KR100660509B1 - 표지된 글루타민 및 라이신 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 검출가능한 잔기로 표지된 경우에도 피브린-안정화 효소 인자 XIIIa에 대한 기질로 작용하는 라이신 및 글루타민의 합성 유사체를 제공한다. 적합한 보호기를 이용하면 생체내 대사, 특히 펩티다제에 의한 대사에 대해 감응성이 적어지기 때문에 혈전증, 색전증, 아테롬성경화증, 염증 또는 암 진단에 있어서 유용한 물질인 본 발명의 화합물이 얻어진다.
혈전 영상화, 인자 XIIIa, 혈병, 검출가능한 잔기.
Description
본 발명은 정맥 및 동맥 혈전, 색전 또는 감염 부위의 진단에 유용한 일군의 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물, 질병의 진단에 있어서 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
혈전 영상화 방사성 약물에 대한 선행 연구에는 방사성 표지된 피브리노겐 또는 플라스미노겐, 인간 피브린의 방사성 표지된 단편 E1, 방사성 표지된 플라스미노겐 활성제, 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA) 및 표지된 항-피브린 항체에 대한 연구가 있다. 또한, 혈소판 축적 부위의 검출을 토대로 한 방법, 예를 들어 방사성 표지된 혈소판(예를 들어, 111In 옥사인을 사용함) 또는 방사성 표지된 항-혈소판 항체를 투여하는 방법도 연구되어 왔다. 보다 최근의 연구는 방사성 표지된 펩티드 또는 폴리펩티드, 예를 들어 세포 부착 모티프 RGD(여기서, R, G 및 D는 각각 아미노산인 아르기닌, 글리신 및 아스파라긴산의 표준 약자임), 혈소판 인자 4 또는 그의 단편, 또는 디스인테그린과 같은 항응고 펩티드에 초점을 맞추고 있다.
인자 XIII은 혈중 및 몇몇 조직에서 촉매에 의해 실활된(또는 자이모겐) 형태로 존재하는 혈장 당단백질이다. 인자 XIII은 칼슘 이온의 존재하에 트롬빈에 의해 그의 활성 형태인 인자 XIIIa로 변형된다. 또한, 인자 XIIIa는 혈장 트랜스글루타미나제, 피브리노리가제 또는 피브린-안정화 인자로 알려져 있다. 혈병 형성의 마지막 단계는 트롬빈에 의한 피브리노겐 단백질의 가수 분해 절단에 의해 형성된 피브린의 공유 가교형성 단계이다. 피브린 분자들이 정렬되면 효소 인자 XIIIa는 라이실 및 글루타미닐 잔기 각각의 NH2 및 CONH2기의 공유 가교형성을 촉진시켜 혈병이 구조적 강도를 갖게 된다. 이 가교는 피브린 혈병 구조를 안정화시키고 섬유소용해에 대한 저항성을 부여한다. 가교 형성은 정상적인 혈액 응고 및 상처 치유, 및 혈전증과 같은 병리학적 증상에 있어서 중요한 면이다. 아테롬성 혈전 뇌 경색증이 뇌졸중의 공통적인 아형이기 때문에, 인자 XIIIa 기질로 뇌졸중을 진단할 수 있다. 인자 XIIIa는 아테롬성 경화증, 염증 작용, 종양 증식 및 전이와 관련되기도 한다. WO 91/16931에는 인자 XIII의 방사성 표지된 유사체(여기서, 활성 부위는 아미노산 치환에 의해 실활화됨)가 혈전 영상화 방사성 약물로 유용하다고 개시되어 있다.
또한, 인자 XIIIa는 저분자량 아민의, 단백질의 γ-글루타민 부위로의 결합을 촉매하는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 인자 XIIIa는 또한 저분자량 글루타민 유사체의 라이실 잔기로의 결합을 촉매한다. 따라서, 이러한 저분자량 아민(또는 글루타민 유사체)은 단백질의 인자 XIIIa-유도 라이실/글루타미닐 가교에 대 한 경쟁적인 저해제로 작용한다. 돼지 간 트랜스글루타미나제에 의해 촉매되는 표지된 푸트레신(1,4-부탄디아민)의 N,N'-디메틸카세인으로의 흡수(uptake)에 대한 경쟁적인 저해제인 합성 아민의 종류가 로란드(L.Lorand) 등의 문헌[Biochem., 18, 1756 (1979)]에 개시되어 있다.
WO 89/00051(Cytrx Biopool Ltd.)에는 인자 XIIIa에 의해 피브린에 공유 결합하는 표지된 화합물을 사용하여 피브린 침착물을 표적화하는 방법이 개시되어 있다. 이 피브린 결합 화합물은 "통상적으로 인자 XIIIa로 알려진 혈중 효소에 대해 기질인 임의 펩티드"인 것으로 기재되어 있다. 펩티드는 테트라펩티드 서열 -Asn-Gln-Glu-Gln-(또는 표준 아미노산 약자 표시로는 NQEQ임)을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 알파-2 안티플라스민 효소의 NH2 말단 유래의 12-머 펩티드 서열 NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH와 합성 유사체 NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Tyr-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH(각각, NQEQVSPLTLTLLK 및 NQEQVSPYTLTLLK로 표시됨)가 함께 개시되어 있다. 후자는 125I로 방사성 표지되며 시험관내의 트롬빈 혈병 중에 흡수되는 것으로 나타나 있다.
본 발명에 이르러, 적합한 검출가능한 잔기로 표지된 라이신 및 글루타민의 합성 유사체가 효소 인자 XIIIa의 기질로 작용할 수 있음이 밝혀졌다. 적합한 보호기를 이용하면 생체내 대사, 특히 펩티다제에 의한 대사에 대해 감응성이 적어지기 때문에 보다 유용한 표적화 물질인 화합물이 얻어진다.
본 발명은 하기 화학식 I 화합물을 제공한다.
식 중, X는 C=O 또는 CR2이고,
n은 1 내지 6의 정수이고,
Y는 L(A)m- 또는 R1R2CR-인데, 여기서 L은 금속 복합기(metal complexing agent)이고, A는 -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, C4-8시클로헤테로알킬렌기, C4-8시클로알킬렌기, C5-12아릴렌기, C3-12헤테로아릴렌기 또는 폴리알킬렌글리콜, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 잔기이고, m은 0 내지 10의 정수이며, 여기서 R1 및 R2 중 하나가 -NH(B)pZ1이면 다른 하나는 CO(B)qZ2[여기서, p와 q는 0 내지 45의 정수이고, 각각의 B는 Q(여기서, Q는 시클릭 펩티드임) 또는 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택됨]이고, Z1 및 Z2는 보호기이며,
J 및 각각의 R기는 H, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시알킬 또는 C1-4히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는데,
단, (i) R1 및 R2기에서 아미노산 잔기의 총수는 45를 초과하지 않고, (ii) X가 CR
2인 경우, Y는 -CRR1R2이고 Z2는 금속 복합기이며, (iii) Y가 -CRR
1R2인 경우, R1 및 R2 중 적어도 하나는 1개 이상의 검출가능한 잔기를 포함한다.
또한, 본 발명은 검출가능한 잔기로 표지된 상기 화합물의 제조용 킷트, 및 혈전증, 색전증, 아테롬성경화증, 염증 또는 암의 진단 또는 치료에 있어 상기 화합물 및 관련 화합물의 용도를 포함한다.
"시클릭 펩티드"라는 용어는 말단의 두 아미노산이 펩티드 또는 디술피드 결합 또는 합성 비펩티드 결합, 예를 들어 티오에테르, 포스포디에스테르, 디실록산 또는 우레탄 결합일 수 있는 공유 결합에 의해 서로 연결된 5 내지 15개의 아미노산 서열을 의미한다.
"아미노산"이라는 용어는 천연 또는 순수 합성물질일 수 있는 L- 또는 D-아미노산, 아미노산 유사체 또는 아미노산 모방체를 의미하며, 광학적으로 순수한, 즉 단일 종의 거울상 이성질체로 키랄이거나 또는 거울상 이성질체의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 아미노산은 광학상 순수한 것이 바람직하다. "아미노산 모방체"라는 용어는 동배체, 즉 천연 화합물의 입체 및 전자 구조를 모방하여 설계한 천연 아미노산의 합성 유사체를 의미한다. 이 동배체는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 뎁시펩티드(depsipeptide), 레트로-인버스(retro-inverso) 펩티드, 티오아미드, 시클로알칸 또는 1,5-이치환 테트라졸[굿맨(M. Goodman)의 문헌[Biopolymers, 24, 137, (1985)]]을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"보호기"라는 용어는 아미노 또는 카르복실 말단에서의 생체내 펩티드 또는 아미노산 대사를 저해 또는 억제하는 생체적합성 기를 의미한다. 이 기는 당업자 에게 잘 알려져 있으며 적합하게는 아민 말단(Z1)의 경우, 아세틸, Boc(여기서, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐임), Fmoc(여기서, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐임), 벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, Dde[즉, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸], Npys(즉, 3-니트로-2-피리딘 술페닐), 또는 금속 복합 기로부터 선택되고, 카르복실 말단(Z2)의 경우, 카르복사미드, tert-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 시클로헥실 에스테르, 아미노 알콜 또는 금속 복합 기로부터 선택된다. 보호기는 금속 복합 기인 것이 바람직하고 금속에 결합된 금속 복합 기 즉, 금속 복합체인 것이 가장 바람직하다. 펩티드의 카르복시 말단은 생체내에서 특히 카르복시펩티다제 효소에 의해 절단되기 쉽다. 따라서, 금속 복합 기 또는 금속 복합체를 카르복실 말단에 부착시키는 것이 바람직하다. R1이 -NH(B)p-1QZ1이거나 R2가 -CO(B)q-1QZ2인 경우, 보호기는 시클릭 펩티드(Q) 고리를 연결하는 공유 결합일 수 있다.
"검출가능한 잔기"는 신호를 방출하거나 또는 인체의 진단 영상화에 적합한 잔기이며, 방사성 약물 영상화 또는 치료용의 방사성 동위원소, MRI 콘트라스트 영상화용의 상자기성 금속 또는 화합물, 엑스-선 콘트라스트 영상화용의 방사선 비투과성 기 또는 금속, 가스 미세기포 초음파 조영제 또는 외부 광선 영상화에 의한 검출에 적합한 염료일 수 있다. 이러한 영상화 잔기는 금속 이온인 것이 바람직하고, 방사성 금속인 것이 가장 바람직하다.
Y가 -CRR1R2인 경우, R1 및 R2중 하나 또는 이들 모두는 α
2-안티플라스민, 피브로넥틴 또는 베타-카세인, 피브리노겐 또는 트롬보스폰딘의 펩티드 단편을 1개 이상 포함한다. 이 펩티드 단편은 3개 이상, 바람직하게는 4개 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함한다. Y가 -CRR1R2이고 -(CR2)-X-NHJ가 -(CH2)
4NH2(즉, 라이신인 아미노산 측쇄)인 경우, R1 및 R2의 하나 또는 이들 모두는 상기 α2-안티플라스민, 피브로넥틴 또는 베타-카세인의 펩티드 단편을 1개 이상 포함하는 것이 바람직하다. α2-안티플라스민, 피브로넥틴 또는 베타-카세인, 피브리노겐 및 트롬보스폰딘의 아미노산 서열은 α2-안티플라스민 전구체[톤(M. Tone) 등의 문헌[J. Biochem, 102, 1033, (1987)]], 베타-카세인[한슨(L. Hansson) 등의 문헌[Gene, 139, 193 (1994)]], 피브로넥틴[구트만(A. Gutman) 등의 문헌[FEBS Lett., 207, 145, (1996)]], 트롬보스폰딘-1 전구체[딕시트(V. Dixit) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 5449, (1986)] 및 둘리틀(R.F.Doolittle)의 문헌[Ann. Rev. Biochem., 53, 195, (1984)]]에서 찾을 수 있다.
아미노산 서열은 (i) α2-안티플라스민, 즉 NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH 또는 1개 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 제거된 이 서열의 변형체, 예를 들어 NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr- Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH, NH2-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH, NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Gly-OH 또는 (ii) 카세인, 즉 Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Gln-Ser-Lys-Val-Ile-Gly의 N-말단으로부터 취하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 펩티드인 경우, 즉 Y가 R1R2CR-인 경우, 아미노산 잔기의 수는 바람직하게는 2개 내지 30개, 가장 바람직하게는 3개 내지 20개, 특히 3개 내지 15개이다.
바람직한 화합물은 J가 H이다. 즉 NH2기로 끝난다. X는 바람직하게는 C=O, 즉 화학식 Y-(CR2)n-CONH2의 화합물이 바람직하다. 가장 바람직한 화합물은 화학식 Y-(CR2)x-(CH2)2CONH2 또는 Y-(CR2)
y-(CH2)4NH2의 화합물인데, 여기서 x는 0 내지 4의 정수이고, y는 0 내지 3의 정수이다. 글루타민과 같은 측쇄를 지닌 화합물, 즉 화학식 Y-(CR2)x-(CH2)2CONH2의 글루타민 유사체가 특히 바람직하다.
본 발명에 사용되는 적합한 비금속 방사성 동위원소에는 방사성 요오드, 예를 들어 123I, 125I, 131I, 바람직하게는 123I, 양전자 방출 원소, 예를 들어 18F, 11C 또는 75Br 및 치료용 방사성 동위원소, 예를 들어 211At가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
금속 복합 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 바람직하게는 단일 형태의 표 적 분자만이, 즉 -(CR2)n-X-NHJ 치환기가 부착된다. 금속 복합 기에 다른 치환기가 존재할 수 있으나, -(CR2)n-X-NHJ 치환기가 생체내 배치(biolocalisation) 특성을 주로 결정하는 것으로 생각되는 치환기이다. 본 발명의 금속 복합체는 동일하거나 상이한 1개 이상의 금속 이온을 포함할 수 있다. 따라서, 경우에 따라 다핵 복합체는 초상자기성 특성을 갖는 몇몇 금속 클러스터와 같이 이로운 특성을 가지며 따라서 MRI 조영제로 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 금속 복합체는 1종의 금속 이온만을 포함한다. 금속 복합체의 금속이 방사성 금속인 경우, 그는 양전자 방출 원소(예를 들어, 68Ga 또는 64Cu) 또는 γ-방출 원소, 예를 들어 99m
Tc, 111In, 113mIn 또는 67Ga일 수 있다. MRI 용으로 적합한 금속 이온은 상자기성 금속 이온, 예를 들어 가돌리늄(III) 또는 마그네슘(II)이다. 진단 영상화 용으로 가장 바람직한 방사성 금속은 γ-방출 원소, 특히 99mTc이다. 몇몇 방사성 핵종의 금속 복합체는 암과 같은 각종 질병의 방사성 요법용 또는 혈전증 또는 재발협착증 치료용의 방사성 약물로 유용할 수 있다. 이러한 방사성 치료 분야에 유용한 방사성 동위원소에는 90Y, 89Sr, 67Cu, 186Re, 188Re,
169Er, 153Sm 및 198Au가 포함된다. 어떤 금속 복합체를 선택하는 경우에도, 인자 XIIIa 기질이 혈중에서 쉽게 대사되지 않아, 표지된 인자 XIIIa 기질이 영상화하고자 하는 생체내 목적 부위에 도달하기 전에 금속 복합체가 인자 XIIIa 기질로부터 분할되는 방식으로 금속 복합체와 인자 XIIIa 기질을 결합시키는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 인자 XIIIa 기질은 바람 직하게는 본 발명의 금속 복합체와 공유 결합한다.
상기 금속 이온은 금속 복합 물질, 보다 바람직하게는 킬레이트제를 사용함으로써 복합화된다. 킬레이트제는 비배위 골격에 의해 서로 공유 결합된 2개 내지 10개의 금속 공여 원자를 포함한다. 바람직한 킬레이트제는 4개 내지 8개의 금속 공여 원자를 가지며, 개방쇄 또는 매크로시클릭 배열, 또는 그의 조합 형태로 금속 공여 원자를 갖는다. 가장 바람직한 킬레이트제는 4개 내지 6개의 금속 공여 원자를 가지며, 금속 중심에 배위결합될 때 5원 또는 6원 킬레이트 고리를 형성한다. 이러한 폴리덴테이트 및(또는) 매크로시클릭 킬레이트제는 생체내에서 금속에 대한 내부 경쟁 리간드의 공격에도 존속할 수 있는 안정한 금속 복합체, 예를 들어 트랜스페린 또는 혈장 단백질을 형성한다. 또는, 금속 배위결합시 킬레이트 고리를 형성하지는 않지만 바람직한 금속 이온과 안정한 복합체를 형성하는 모노덴테이트 복합 물질을 사용할 수 있다. 99mTc를 사용하는 경우에 특히 적합한 상기 종류의 공지된 복합 물질의 예로는 히드라진, 포스핀, 아르신 또는 이소니트릴이 있다.
적합한 킬레이트 물질의 예로는 바이덴테이트, 예를 들어 디아민 또는 디포스핀, 트리덴테이트, 예를 들어 모노아민디티올, 또는 테트라덴테이트, 예를 들어 디아민디옥심(US 4615876) 또는 아미드 공여체(WO 94/08949)를 포함하는 이러한 리간드, WO 94/22816의 테트라덴테이트 리간드, N2S2 디아민디티올, 디아미드디티올 또는 아미드아민디티올, N3S 티오트리아미드, N4 리간드, 예를 들어 테트라아민, 매크로시클릭 아민 또는 아미드 리간드, 예를 들어 시클람, 옥소시클람(옥소시클람은 중성 테크네튬 복합체를 형성함) 또는 디옥소시클람 또는 디티오세미카르바존이 있다. 상기 기재된 리간드는 테크네튬에 특히 적합하지만 다른 금속에도 유용하다. 다른 적합한 리간드는 산도즈(Sandoz)의 WO 91/01144에 개시되어 있는데, 이 리간드에는 인듐, 이트륨 및 가돌리늄, 특히 매크로시클릭 아미노카르복실레이트 및 아미노포스폰산 리간드에 특히 적합한 리간드가 포함된다. 가돌리늄의 비이온성(즉, 중성) 금속 복합체를 형성하는 리간드는 공지되어 있으며 US 4885363에 개시되어 있다. 이 리간드는 짧은 아미노산 서열, 예를 들어 WO 92/13572의 Cys/아미노산/Cys 트리펩티드 또는 EP 0719790 A2에 개시된 펩티드 리간드를 포함할 수도 있다.
바람직한 킬레이트제는 하기 화학식을 갖는다.
RN[(CR2)aN(CR2)bCR=NOH]2
식 중, 각각의 a는 2 또는 3이고, 각각의 b는 1 또는 2이고, 하나의 R은 아미노알킬렌인데, 이를 통해 킬레이트제는 이 분자의 나머지에 연결되고,
각각의 다른 R은 독립적으로 H, C1-C10히드로카르빌, 알콕시, 알콕시알킬, 아민, 아미드, 히드록실, 히드록시알킬 또는 카르복실레이트이거나 또는 2개의 R기가 자신이 결합된 원자와 함께 카르복실 고리, 헤테로시클릭 포화 고리 또는 헤테로시클릭 불포화 고리를 형성한다.
비펩티드계 금속 킬레이트제가 금속 이온의 결합 및 해리에 대한 향상된 조절능을 제공하므로 바람직하다.
또한, 본 발명은 3개 내지 45개의 아미노산을 포함하며 말단에 금속 복합 기를 지닌 α2-안티플라스민, 피브로넥틴, 베타-카세인, 테타누스, 아밀로이드, 트라핀 또는 폴리글루타민의 펩티드 단편을 포함한다.
관능기가 결합되어 있는 킬레이트제("이관능성 킬레이트")를 제조하는 방법은 잘 알려져 있다. 킬레이트제에 결합된 관능기에는 아민, 카르복실산, 시아네이트, 티오시아네이트, 말레이미드 및 활성 에스테르, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드가 포함된다. 디아민디옥심 리간드에 관한 킬레이트-아민 복합체의 예는 WO 95/19187에 개시되어 있다. 원하는 인자 XIIIa 기질 관능기가 아민인 경우, 본 발명의 리간드는 아민기(바람직하게는 당업자에게 공지된 적합한 보호기를 사용하여 보호함)와 반응기, 예를 들어 염화 술포닐, 산 염화물, 활성 에스테르 또는 할로겐화 알킬/벤질을 둘다 포함하는 이관능성 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다. 그 후에, 반응기를 이관능성 킬레이트의 아민 측기에 연결하거나 또는 반응기를 사용하여 N-함유 리간드의 아민 공여 원자 1개 이상을 유도체화할 수 있다. 또는, 1개-보호된 디아민을 활성 에스테르 측기 또는 카르복실기를 지닌 이관능성 킬레이트와 반응시켜 아미드 결합을 통해 리간드계에 연결된 보호된 아민기를 제공할 수 있다. 상기 기재된 2가지 합성 경로에서, 생성된 리간드-보호된 아민 복합체를 적합한 조건하에 보호기를 제거하여 원하는 아민-관능화 리간드를 얻는다. 원하는 인자 XIIIa 기질 관능기가 카르복사미드기인 경우, 예를 들어 적합한 길이의 쇄인 오메가-할로알킬 카르복사미드와, 아민 측기를 지닌 이관능성 킬레이트를 반응시켜 원하는 카르복사미드-연결 리간드를 제공함으로써 원하는 리간드를 제조할 수 있다.
본 발명의 금속 복합체는 적합한 산화 상태의 금속 용액과 리간드를 적합한 pH에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 용액은 바람직하게는 금속과 약하게 복합체를 형성하는 리간드(예를 들어, 클로라이드, 글루코네이트 또는 시트레이트)를 포함할 수 있는데, 즉 금속 복합체는 리간드 교환 또는 킬레이트 교환에 의해 제조된다. 이러한 조건은 원치 않는 부반응, 예를 들어 금속 이온의 가수 분해를 억제하는데 유용하다. 금속 이온이 99mTc인 경우, 일반적인 출발 물질은 99Mo 발생기로부터의 소듐 퍼테크네테이트이다. 테크네튬은 99mTc-퍼테크네테이트 중에 비교적 반응성이 없는 Tc(VII) 산화 상태로 존재한다. 따라서, 낮은 산화 상태의 테크네튬 복합체 Tc(I) 내지 Tc(V)의 제조에서는 일반적으로 적합한 환원제, 예를 들어 주석(I) 이온을 첨가하여 복합체 형성을 촉진해야 한다. 또한, 적합한 환원제는 하기에 기재되어 있다.
또한, 금속 복합체는 바람직하게는 비특이적 혈중 배경방사량을 적게 나타내야 한다.
따라서, 본 발명은 주되게는 효소 인자 XIII는 활성화되고 혈중 단백질, 예를 들어 피브린 또는 콜라겐은 침착되는 포유류 체내 부위를 영상화하는 진단 물질에 관한 것이다. 본 발명의 물질은 인체의 진단 영상화에 있어 특히 유용하다. 본 발명의 물질은 외부 영상화에 적합한 금속 복합체, 예를 들어 방사성 금속(섬광 조영술용) 또는 상자기성 금속 이온(MRI 용)으로 표지된 효소 인자 XIIIa의 기질을 포함한다. 본 발명의 금속 복합체는 효소 인자 XIIIa에 의해 단백질 글루타밀 카르복사미드 또는 라이실 아민기에 각각 공유 결합할 수 있는 아미노 또는 카르복사미드 관능성 측기를 갖는다. 피브린과 인자 XIIIa의 이러한 밀접한 관계는 피브린 침착 또는 축적 및 인자 XIII의 활성화가 모두 나타나는 질병 상태의 진단에 있어서 본 발명의 물질의 잠재적인 용도를 밝혀준다. 피브린 침착의 증가는 혈전증, 아테롬성경화증, 간 섬유증 및 산재성 혈관내 응고증의 특징인 것으로 알려져 있다. 또한, 피브린은 많은 질환 과정, 예를 들어 감염증, 자가면역 질환 또는 암과 관련된 조직 염증 부위에 침착된다. 인자 XIII 및 조직 트랜스글루타미나제는 알려져 있는 생리학적 증상 동안에 활성화된다. 아폽토시스 및 새로운 매트릭스 단백질 구조의 생성 동안에 효소의 수준은 증가하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 물질은 아폽토시스 및 질병 상태, 예를 들어 매트릭스 단백질 침착이 증가하는 관절염의 검출에 사용할 수도 있다. 인자 XIII은 생체내 목적 부위에서 활성화되기 때문에(즉, 혈전, 색전 등), 이로 인해 본 발명의 금속 복합체에 대한 배치 메카니즘이 제공된다. 그 후에, 방사성 핵종 섬광조영술 또는 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 공유 연결된 금속 복합체를 외적으로 영상화하여 질병 부위를 진단하는 비침투성 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 치료 측면에 관련하여, 본 발명자들은 본 발명의 표지된 펩티드의 존재하에 생성된 혈병(하기 실시예 17에 나타낸 바와 같음)이 표지된 펩티드의 부재하에 생성된 혈병보다 적음을 나타내는 생체내 예비실험 데이타(본 명세서에는 자세히 나타내지 않음)를 가지고 있다. 이러한 근거는 통상적으로 4개 내지 30개의 아미노산 잔기, 예를 들어 약 10개의 아미노산 잔기를 포함하는 본 명세서에 정의된 펩티드가 예를 들어 혈병에서 피브린 가교 연결의 강력한 저해제로 작용함으로써 혈병 용해 속도를 증가시키는 약물로 효과적임을 시사한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 치료용 혈전 용해 약물 또는 항응고 약물로서 제약상 용도를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 인자 XIIIa 기질에 연결된 금속 복합체를 제조하는 킷트에 관한 것이다. 이 킷트는 예를 들어 혈류내 주사를 통해 인체 투여에 적합한 무균 생성물을 제공하게끔 설계되어 있다. 가능한 실시태양은 하기에 기재되어 있다. 검출가능한 잔기가 99mTc인 경우, 킷트는 제약상 허용되는 환원제, 예를 들어 소듐 디티오니트, 소듐 비술피니트, 아스코르브산, 포름아미딘 술핀산, 주석(I) 이온, Fe(II) 또는 Cu(I), 바람직하게는 주석(I) 이온, 예를 들어 염화 주석 또는 타르타르산 주석과 함께 이 금속에 대한 유리 리간드 또는 킬레이트제를 포함하는 바이알을 포함한다. 또는, 이 킷트는 방사성 금속 또는 상자기성 금속의 첨가 후에 금속 교환반응(즉, 리간드 교환)이 일어나 원하는 생성물을 제공하는 금속 복합체를 포함할 수 있다. 99mTc의 경우, 킷트는 바람직하게는 동결 건조되며 99mTc 방사성 동위원소 발생기로부터의 무균 99mTc-퍼테크네테이트(TcO4
-)로 녹여서 추가의 조작없이 인체 투여용으로 적합한 용액을 제공하게끔 설계한다.
본 발명의 물질은 인체 주사용의 1회 투여 형태로 제공할 수 있고 예를 들어 미리-충전된 무균 주사기로 제공할 수 있다. 검출가능한 잔기가 방사 활성 동위원소, 예를 들어 99mTc인 경우, 1회 투여량을 포함하는 주사기는 주사기 보호포장(잠재적인 방사 활성 투여량으로부터 조작자를 보호함)에 담겨 공급된다.
상기 킷트 및 미리-충전된 주사기는 경우에 따라 추가의 성분, 예를 들어 완충액, 제약상 허용되는 용해제(예를 들어, 시클로덱스트린 또는 표면활성제, 예를 들어 Pluronic, Tween 또는 인지질), 제약상 허용되는 안정화제 또는 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 겐티스산 또는 파라-아미노벤조산) 또는 동결건조용 벌크화제(예를 들어, 염화 나트륨 또는 만니톨)를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제법 및 영상화에 있어 그의 용도에 대한 설명이다. 본 발명의 특정 화합물의 합성법은 실시예 1-9 또는 실시예 10-12(화합물은 123I 또는 99mTc로 방사성 표지됨)에 기재되어 있다. 화합물 1(선행 기술의 화합물)은 비교 실시예로 포함되어 있다. 시험관내 혈장 안정성의 증가에 관한 증거는 실시예 13에 제시되어 있다. 시험관내 및 생체내 혈병의 흡수에 관한 증거는 실시예 15 및 실시예 17에 각각 제시되어 있으며, 방사성 표지된 화합물의 정상 랫트 생체내 분포는 실시예 16에 보고되어 있다.
123I-화합물 1의 시험관내 혈장 안정성은 불량한데(실시예 13 참조), 이는 프로테아제 활성때문일 것이다. 방사성 표지된 화합물 2-5 및 7-49에 있어 카르복시 말단 및 아미노 말단 모두로의 보호기의 도입은 혈장 안정성의 사실상의 증가를 부 여한다.
대다수의 시험 화합물은 높은 시험관내 혈병 흡수, 즉 혈병에 관한 선호를 나타낸다. 그밖의 화합물의 효능은 낮은데, 화합물 14, 16, 18, 31, 34, 36, 46 및 48은 흡수에서 상당한 감소를 나타낸다. 화합물 14에서와 마찬가지로 α2-안티플라스민 유래의 서열의 위치 2로부터의 Gln 잔기의 제거는 이 추적 물질의 흡수를 크게 감소시키며, 따라서 Gln-2가 이 서열 유형에서 필수 아미노산임을 강하게 시사한다.
정상 랫트, 및 신규 및 오래된 혈병 모델의 생체내 분포의 세부 사항은 실시예 16 및 17에 제시되어 있다. 이 화합물의 혈중 제거 속도는 비교적 빠르며 생체 반감기는 1시간 내지 2시간이다. 99mTc-화합물 3의 생체내 분포가 대표적인 예로 제시되어 있는데, 이 경우 t1/2은 2시간인 것으로 측정되었다. 배경 조직, 예를 들어 혈액, 허파, 심장 및 근육으로부터의 빠른 제거는 본 발명의 물질을 영상화하는데 바람직한 약력학을 가지며 방사성 진단 물질로서 잠재력이 있음을 나타낸다. 이 화합물의 경우 약간의 간담즙성 분비가 나타나지만, 분비의 주 경로는 요도를 통한 경로이다.
랫트 모델에서 많은 방사성 표지된 화합물에 관한 신규 및 오래된 혈병내의 흡수는 매우 우수하며(상대 농도 또는 RC는 5 내지 15임), 배경 조직에 대한 혈병의 비율은 영상화에 매우 바람직하다(> 5). 실시예 18은 99mTc-화합물 5가 랫트 모 델에서 혈병을 영상화하는데 적합함을 보여준다.
99mTc-화합물 2-49는 123I-화합물 1(RC는 1.5임)에 비해 혈장 안정성을 향상시켰으며, 123I-화합물 1은 99mTc-화합물 2-49에서 나타나는 생체내 혈병 흡수 향상의 원인일 수 있다.
신규 및 오래된 혈병에 관한 실시예 17의 혈병 흡수 결과의 비교는 본 발명의 물질이 혈병의 수명과는 독립적이며 항상적인 흡수를 나타냄을 보여준다. 따라서, 본 발명의 물질은 이미-존재하는 혈병, 예를 들어 폐 색전증에서 발견되는 혈병에 대해 향상된 영상능을 가짐이 입증되었다.
실험
하기 표에서, Z는 벤질옥시카르보닐이고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐이고, Ac는 아세틸이고,
Pn44는
Pn216은
Hynic는
<실시예 1>: 화합물 1 및 화합물 2의 합성
Fmoc-Lys(Boc)를 2-클로로트리틸 수지에 고정시킨 다음, 적합한 보호된 아미노산을 사용하여 연속적인 보호기 제거/연결 반응을 반복함으로써[윌리암스(P. Lloyd-Williams), 알베리치오(F. Albericio) 및 기랄드(E. Girald)의 문헌[Chemical Approachs to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, 1997]에 기재된 방법으로], 보호된 펩티드 Ac-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-OH를 수지에 조립하였다. 표제 화합물은 디클로로메탄 중 0.1 % TFA를 사용한 절단, 보호기 제거 및 RP-HPLC(시스템 A)에 의한 정제에 의해 수득하였다.
<실시예 2>: 화합물 3-9, 화합물 12-21, 화합물 28-33, 화합물 35, 37, 42 및 화합물 45-49의 합성
실시예 1과 마찬가지 방법으로, 적합한 보호된 아미노산을 사용하여 적합한 보호된 펩티드를 조립하였다. 보호된 단편을 수지로부터 잘라낸 다음, 연결 물질로 BOP를 사용하여 용액 중 6-아미노메틸-3,3,6,9,9-펜타메틸-4,8-디아자운데칸-2,10-디온 디옥심(WO 95/19187에 개시된 방법으로 제조함), 3,3,11,11-테트라메틸-7-아미노에틸-4,7,10-트리아자트리데칸-2,12-디온디옥심(WO 98/31399에 개시된 방법으로 제조함) 또는 6-Boc-히드라지노피리딘-3-카르복실산 N-히드록시숙신이미드 에스테르(US 특허 제5,206,370호에 개시된 방법으로 제조함)와 함께 연결하였다. TFA/물/트리에틸실란(90/5/5) 중 보호기 제거 반응에 의해 표제 화합물을 수득하여 RP-HPLC(시스템 A)에 의해 정제하였다.
<실시예 3>: 화합물 22-27의 합성
에펜도르프(Eppendorf) 바이알에 화합물 5, 8 또는 9(1 mg), 아세트산 암모늄 완충액(400 ㎕, 0.2 M, pH 4), 요오드화 나트륨(0.5 당량, 0.1 M NaOH 중 15 mg/10 ml) 및 퍼아세트산(1.5 당량, 0.1 M 용액)을 부가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 균질 혼합하고 예비 HPLC에 의해 모노- 및 디-요오드 생성물을 분리 및 수 집하였다. 이 과정을 반복하여 충분한 양의 단리된 생성물을 수득하였다.
<실시예 4>: 화합물 10 및 11의 합성
Fmoc-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly(200 mg, 0.73 mmol), Pn216(30 mg, 0.87 mmol) 및 HBTU(33 mg, 0.87 mmol)를 무수 DMF(2.5 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민(20 ml, 1.15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 피페리딘(0.5 ml)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 반-예비(semi-preparative) HPLC로 정제하여 흰색 고체(171 mg, 82 %)를 수득하였다. ES+-MS: m/z 952.40 (M+3H+)
1-아다만탄카르복실산 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산(1.5 몰 당량), 보호된 펩티드 Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Pn216(1 몰 당량) 및 HBTU(1.2 내지 1.5 몰 당량)를 무수 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(11 몰 당량)을 첨가하고 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후에, 보호된 펩티드 단편을 CH2Cl2 중 95 % 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 정제하였다.
<실시예 5>: 화합물 34의 합성
환원된 펩티드 결합의 합성에 관한 전형적인 방법에 따라 Fmoc-Asn(Trt) 유래의 알데히드를 사용하여 Gln(Trt)을 환원성 아민화함으로써 얻어진 Fmoc-Asn(Trt)-ψ(CH2NH)-Gln(Trt)-OH를 제외하고는, 보호된 펩티드를 문헌의 예와 마찬가지 방법으로 합성하였다[기카르트(G. Guichard) 등의 문헌[Peptide Res., 6(3), 121, (1993)] 및 본 명세서의 참고문헌 참조].
생성된 화합물을 실시예 2와 마찬가지 방법으로 제조 및 정제하였다.
<실시예 6>: 화합물 36, 38 및 39의 합성
Rink 수지를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1과 마찬가지 방법으로 보호된 펩티드를 합성하였다. 글리신 N-보호기를 제거한 다음, 펩티드를 수지 상에 여전히 존재하는 무수 글루타르산과 함께 반응시켰다. BOP/HOBt를 사용하여 글루타레이트 카르복실산을 활성화하고 수지상 6-아미노메틸-3,3,6,9,9-펜타메틸-4,8-디아자운데칸-2,10-디온 디옥심 또는 3,3,11,11-데트라메틸-7-아미노에틸-4,7,10-트리아자트리데칸-2,12-디온디옥심과 연결함으로써 보호된 생성물을 수득하였다. TFA/물(95/5)로 절단하여 조 물질을 산출하고 RP-HPLC(시스템 A)를 사용하여 정제하였다.
<실시예 7>: 화합물 40 및 41의 합성
무수 테트라히드로푸란(5 ml) 중 소정 분자량의 α-N-(tert-부톡시카르보닐)-폴리(에틸렌 글리콜)아미노-ω-숙신이미딜 카르보네이트 및 1몰 당량의 6-아미노메틸-3,3,6,6,9-펜타메틸-4,8-디아자운데칸-2,10-디온 디옥심 또는 3,3,11,11-테트라메틸-7-아미노에틸-4,7,10-트리아자트리데칸-2,12-디온디옥심의 용액을 질소하에 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 환원하여 흰색 고체를 생성하고 이소프로판올/암모니아/물(10:1:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중 빙냉 용액에 적가된 37 % HCl을 사용하여 Boc 보호기를 제거하였다. 그 후에, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 4 M NaOH(4.18 ml)을 첨가하여 이 반응 혼합물을 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 반-예비 HPLC(시스템 D)에 의해 생성물을 단리하였다.
상기 반응으로부터의 고체를 DMF 중 용해시키고 이 용액에 보호된 펩티드 단편을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 및 HBTU를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC(시스템 E)에 의해 생성물을 정제하여 무색의 검을 수득하였다.
이 검을 디클로로메탄(2 ml) 중에 용해시키고 용액을 TFA(0.2 ml)로 5시간 동안 처리하였다. 반응물을 1 M NaOH(2 ml)으로 염기성화하고 휘발성 물질을 감압 제거하였다. MeOH(2.5 ml)를 잔류물에 첨가하고 아크로디스크(Acrodisc) 필터(LC13 PVDF 0.45 m)를 사용하여 혼합물을 여과하였다. HPLC(시스템 E)에 의해 메탄올 용액으로부터 생성물을 단리하였다.
<실시예 8>: 화합물 43의 합성
상기 기재된 방법으로 12-N-Fmoc-아미노도데칸산을 ,3,11,11-테트라메틸-7-아미노에틸-4,7,10-트리아자트리데칸-2,12-디온디옥심에 연결하였다. DMF 중 20 % 피페리딘에 의해 Fmoc 보호기를 제거하고 HPLC(시스템 F)에 의해 생성물을 정제하였다.
상기 기재된 방법으로 이 생성물과 보호된 펩티드 단편을 연결한 다음, 보호기를 제거하였다. HPLC(시스템 G)에 의해 생성물을 정제하였다.
<실시예 9>: 화합물 44의 합성
Fmoc를 기초로 한 전략에 의해 BOP/HOBt를 사용하여 단계적으로 연장함으로써 부분적으로 보호기가 제거된 펩티드 H-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-OH를 2-클로로트리틸 클로라이드 수지에 조립하였다. 피페리딘 처리에 의해 N-말단 보호기를 제거하고 디클로로메탄 용액 중 0.5 % TFA에 의해 고체 지지체로부터 부분적으로 보호된 펩티드를 잘라내었다. 공지된 방법[예를 들어, 로드리게스(Rodriguez) 등의 문헌[Int. J. Dept. Protein Res., 35, 441, 1990] 참조]에 따라 고체 중탄산 나트륨의 존재하에 축합 반응 시약으로 BOP를 사용하여 DMF 중 10 mM 농도의 용액에서 시클릭화를 수행하였다.
TFA/물/에탄 디티올(90/5/5)의 혼합물 중 최종 보호기 제거 반응으로 조 표 제 화합물을 산출하여 RP-HPLC(시스템 A)에 의해 정제하였다.
<실시예 10>: 화합물 1-2 및 화합물 44의 I-123 표지화 반응
아세트산 암모늄 완충액(200 ㎕, 0.2 M, pH 4.0)을 에펜도르프 튜브내 리간드 용액(20 ㎕, 20 ㎍) 및 Na127I(10 ㎕, 1.5 ㎍)에 첨가하였다. 이 용액을 균질 혼합한 다음, Na123I(5-50 ㎕, 111 MBq)를 첨가하였다. PAA 용액(10 ㎕, 0.01 M)을 첨가하기에 앞서 용액을 균질 혼합한 다음 추가로 혼합하였다. 이 제제의 활성을 측정하였다. 모든 경우에서, HPLC에 의해 반응 부산물 및 표지되지 않은 기질로부터 요구 생성물을 분리하였다.
<실시예 11>: 화합물 3, 화합물 5-43, 화합물 45-49의 Tc-99m 표지화 반응
H2O(1 mg/ml) 중 용해된 화합물 0.1 ml 분획을 탈산소화된 염수(0.9 %(w/v), 1 ml) 및 0.035 ml NaOH 수용액(0.1 M)과 함께 질소-충전된 10 ml 글래스 바이알에 넣었다. 이 용액에 테크네튬 발생기 용출물(1 ml, 대략 0.4 GBq)을 첨가한 다음, 염화 주석(I) 수용액(0.1 ml, ca. 10 ㎍)을 첨가하였다. 표지화 반응의 pH는 9.0 내지 10.0이었다. 바이알을 주변 실험실 온도(15 내지 25 ℃)에서 30분 동안 인큐베이션하여 표지화 반응을 수행하였다. 생성된 제제를 원하는 방사 활성 농도로 희석하거나 또는 HPLC 정제를 수행하여(시스템 B) 테스트에 앞서 표지되지 않은 출발 물질 및 방사 활성 불순물을 제거하였다. 정제 후에, 유기 용매를 감압 제거하 고 샘플을 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.4) 약 5 ml 중에 재용해시켜 6 내지 9 MBq/ml의 작업 농도를 산출하였다. 사용하기 전에 하기 기재된 박막 크로마토그래피(TLC) 시스템에 의해 방사성 화학 물질의 순도를 평가하였다.
i) 0.9 %(w/v) 염수로 용출된 ITLC SG 2 cm×20 cm
ii) 50:50(v/v) 아세토니트릴:H2O로 용출된 Whatman No.1 2 cm×20 cm
표지된 기질은 TLC 시스템(i)의 시작점 또는 시작점 가까이에 있으며 시스템(ii)에서 용매 프론트 가까이로 이동하였다. 적절한 검출 장비에 의해 분석한 경우, 방사성 화학 물질의 순도는 통상적으로 표지된 화합물 85 %를 초과하였다.
<실시예 12>: 화합물 4의 Tc-99m 표지화 반응
물(1 mg/ml) 중에 용해된 화합물 0.1 ml 분획을 물(0.5 ml, 37.5 mg) 중에 용해된 트리신 및 물(0.1 ml, 10 mg) 중에 용해된 포스핀디네트리스(벤젠술폰산)트리스 소듐 염과 함께 질소-충전된 10 ml 글래스 바이알에 넣었다. 이 용액에 테크네튬 발생기 용출물(1 ml, 대략 0.4 GBq)을 첨가한 다음, 0.1 M HCl(0.02 ml, ca 2 ㎍) 중 염화 주석(I) 용액을 첨가하였다. 표지화 반응의 pH는 4.5 내지 5.5이었다. 바이알을 60 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 표지화 반응을 수행하였다. 실시예 10과 마찬가지 방법으로 방사성 화학 물질 순도의 정제 및 평가를 수행하였다.
<실시예 13>: 시험관내 혈장 안정성
화합물의 분획(50 ㎕, 10 MBq/ml)에 동부피의 혈장(랫트 또는 인간) 또는 염수를 첨가하였다. 이 혼합물을 37 ℃에서 인큐베이션하고 HPLC(시스템 C)에 의해 0분, 30분 및 120분에 안정성을 측정하였다.
| 화합물 | 종 | 120분에서 무손상(%) |
| 123I-Cmpd 1 (선행 기술 화합물) | 인간 | 0 |
| 123I-Cmpd 2 | 인간 | 98 |
| 랫트 | 99 | |
| 99mTc-Cmpds 3, 4, 5, 7, 12, 16, 17; 123I-Cmpd 44 | 인간 | >90 |
| 랫트 | >90 | |
| 99mTc-Cmpds 8-11, 13-15, 19-21, 28-36, 38, 39, 45-49 | 랫트 | >90 |
| 99mTc-Cmpds 22-27 | 랫트 | >60 |
<실시예 14>: HPLC 시스템
유속: 모든 시스템에서 1 ml/분
시스템 A
컬럼 Waters C18 250×4.5 mm. 입도: 4 미크론
구배: 25분 후 용출 프로필 10 내지 60 % B
용출액 A: 0.1 % TFA 수용액
용출액 B: 아세토니트릴 중 0.1 % TFA
시스템 B
컬럼 Waters C18 150×3.9 mm. 입도: 4 미크론
구배: 22분 후 용출 프로필 0 내지 100 % B
용출액 A: 0.1 % TFA 수용액
용출액 B: 아세토니트릴 중 0.1 % TFA
시스템 C
컬럼 Waters C18 150×3.9 mm. 입도: 4 미크론
구배: 20분 후 용출 프로필 0 내지 100 % B
용출액 A: 50 mM NH4OAc 완충액(pH 5.6)
용출액 B: 아세토니트릴
시스템 D
컬럼 Hamilton PRP-1, 305 mm×7.0 mm.
구배: 10분 후 용출 프로필 0 내지 65 % B
용출액 A: 5 % 암모니아 수용액
용출액 B: 아세토니트릴
시스템 E
컬럼 Hamilton PRP-1, 150 mm×4.1 mm.
구배: 15분 후 용출 프로필 0 내지 100 % B
용출액 A: 5 % 암모니아 수용액
용출액 B: 아세토니트릴
시스템 F
컬럼 Polymer Laboratories PLRP-S, 150 mm×2.5 mm.
구배: 15분 후 용출 프로필 0 내지 100 % B
용출액 A: 5 % 암모니아 수용액
용출액 B: 아세토니트릴
시스템 G
컬럼 Hamilton PRP-1, 150 mm×4.1 mm.
구배: 15분 후 용출 프로필 0 내지 100 % B
용출액 A: 0.1 % TFA 수용액
용출액 B: 아세토니트릴 중 0.1 % TFA
<실시예 15>: 인간 혈장 혈병내의 결합
하기와 같은 방식으로 시험관내 인간 혈장 혈병을 유도함으로써 방사성 표지된 기질의 피브린으로의 결합을 조사하였다. 실리콘 처리한 5 ml 글래스 바이알에 (a) 염화 칼슘(50 mM Tris, 150 mM 염화 나트륨, 4 mM 염화 칼슘)을 함유하는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충 염수(pH 7.5) 800 ㎕, (b) ml 당 트롬빈 100 단위를 함유하는 생리 염 용액 약 40 ㎕, 및 (c) 통상적으로 10 kBq/ml 농도의 방사성 표지된 기질을 함유하는 인간 혈장 약 400 ㎕를 첨가하였다. 혈병의 유도를 촉진하기 위해, 거친 표면의 유리 막대를 반응 바이알에 넣었다. 트롬빈 및 염화 칼슘의 사용은 생략한 마찬가지의 방법으로 대조 바이알을 준비하였다.
시험 용액을 주변 실험실 온도(ca. 20 ℃)에서 60분 동안 인큐베이션한 다 음, 33.5 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 디소듐 염의 차가운 용액 약 400 ㎕를 첨가하여 반응물을 분산시켰다. 0.45 μM 니트로셀룰로스 필터(0.1 % Tween 20을 함유하는 1.5 % BSA/트리스(히드록시메틸)아미노에탄 완충 염수(pH 7.5) 중에 미리 액침함) 상 감압 여과에 의해 혈청으로부터 혈병을 분리하고 Tween 20을 함유하는 트리스/(히드록시메틸)아미노메탄 완충 염수(pH 7.5) 약 2×10 ml로 세척하여 0.1 %(v/v)의 최종 농도에 도달케 하였다. 적합한 검출 장치로 계수하여 총 방사 활성도 비율을 계산하였다.
대조군으로부터 측정된 비특이적 결합을 뺀 후에, 필터 상 보유된 방사 활성도 비율이 여과된 혈병에 결합된 양이다.
<실시예 16>: 정상 랫트의 생체내 분포
혈병 영상의 해상도는 방사성 약물의 결합 속도 및 그의 혈중/조직내 제거 속도의 조합에 따라 좌우된다. 이러한 이유 때문에, 랫트에서 몇몇 화합물의 생체내 분포를 측정하였다. 수컷 Wistar(100 내지 150 g) 랫트들의 정맥내에 방사성 표지된 추적 물질 용액(8 MBq/ml)을 0.1 내지 0.2 ml 주사한 다음, 여러 시간대에서 이 랫트들을 해부하였다. 선택된 조직 각각의 ID(%)를 측정하였다. 동물 몇마리를 대사 우리(metabolism cage)에서 유지하여 요 및 배설물 중에 분비된 ID(%)를 결정할 수 있었다. 이 물질에 대해 사용한 해부 시간은 15분, 30분, 60분 및 240 분이었다. 데이타는 ID(%)(n=3)의 평균으로 나타나 있다.
99m
Tc-화합물 3
| 15분 | 30분 | 60분 | 240분 | |
| 근육 | 14.7 | 10.4 | 5.1 | 2.9 |
| 혈중 | 5.3 | 1.8 | 1.6 | 0.6 |
| 신장 | 7.6 | 4.9 | 4.6 | 3.4 |
| 요 | 14.9 | 34.3 | 37.0 | 42.0 |
| 폐 | 0.7 | 0.4 | 0.3 | 0.3 |
| 간 | 6.2 | 4.1 | 4.0 | 3.0 |
| GI 선 | 13.5 | 15.1 | 18.0 | 20.7 |
| 심장 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 0.04 |
<실시예 17>: 랫트 모델에서 유도된 혈병내의 결합
랫트 하대 정맥 모델(IVC)
랫트(수컷 Wistar, 250 내지 350 g)를 15 % 우레탄으로 마취하였다. 개복 수술 후에, 랫트 하대 정맥을 단리하여 주변의 지방 조직을 제거하였다. 백금선(1.5 cm×0.5 mm)을 랫트 하대 정맥에 삽입하고 5분 후에, 미리 캐뉼라를 삽입한 대퇴 정맥을 통해 수술용 엘라지산(1.2×10-4 M) 0.4 ml를 정맥내로 주입하여 혈병을 형성시켰다. 이 모델에서 형성된 혈병의 평균 중량은 대략 27 mg이었고, n은 32이었다(5 내지 50 mg 범위). 유도 후 5분(신규 혈병) 및 60분(오래된 혈병)에 화합물을 주입하였다. 60분 후에, 동물을 도살하여 혈병을 제거하고 칭량하고 계수하였다. 또한, 다른 조직, 예를 들어 혈액, 폐, 심장을 해부하여 계수하였다. 혈병내 추적 물질의 흡수는 배경 조직에 대한 상대 농도(cpm/투여량까지의 혈병(g)/동물(g)) 및 혈병으로 결정하였다.
결과:
<실시예 18>: 랫트 모델에서 유도된 혈병의 영상화
이 실험의 경우, 백금선을 경정맥내에 배치한 점을 제외하고는 실시예 17에 기재된 방법에 따라, 수컷 Wistar 랫트(250 내지 350 g)에서 혈병을 유도하였다. 60분 후에 이 화합물을 주사하고 주사 후 15분 내지 180분사이에서 평면 영상을 얻 었다. 이 실험에는 파크 메디칼 이소캄(Park medical Isocam) I 감마 카메라를 사용하였고, 300 K 또는 150 K 계수는 흉곽에 관한 수치였으며, LEUHR 또는 LEPH 콜리메이터를 사용하여 수집하였다. 주사 후 15분부터 혈병을 시각화하였다. 본 발명의 화합물의 빠른 제거로 인해 주사 후 180분에서 배경 비율에 대한 혈병의 비율이 최고점에 도달하였다.
약어
Ac 아세틸
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Cmpd 화합물
DMF 디메틸포름아미드
ES 일렉트로스프레이
FAB 고속 원자 충격법
Fmoc 플루오레닐메톡시카르보닐
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MALDI-TOF 매트릭스 보조 레이저 제거 이온화-비행시간법
Nal 나프틸알라닌
RCP 방사성 화학 물질 순도
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박막 크로마토그래피
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>R1R2CH-(CH2)n-X-NHJ식 중,X는 C=O 또는 -CH2-이고,n은 1 내지 6의 정수이고,R1 및 R2 중 하나는 -NH(B)pZ1이고 다른 하나는 -CO(B)qZ2 [여기서, p와 q는 0 내지 20의 정수이고, 각각의 B는 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되고, Z1 및 Z2는 금속 복합 기(metal complexing agent)(L) 또는 상기 펩티드의 생체내 대사를 저해 또는 억제하는 생체적합성 기인 보호기임]이고,J는 H, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시알킬 또는 C1-4히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되되,단, (i) R1 및 R2는 함께 α2-안티플라스민의 펩티드 단편을 구성하고, 상기 펩티드 단편은 3 내지 20개의 아미노산 잔기를 가지며,(ii) X가 CH2인 경우, Z2는 금속 복합 기(L)이며,(iii) R1 및 R2 중 적어도 하나는 방사성 약물 영상화에 적합한 방사성 동위원소 또는 방사성 금속에서 선택되는 하나 이상의 검출 가능한 잔기를 포함한다.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 펩티드 N-말단으로부터 2-위치의 아미노산이 글루타민인 화합물.
- 제1항에 있어서, J가 H인 화합물.
- 제5항에 있어서, 화학식 R1R2CH-(CR2)x-(CH2)2CONH2 또는 R1R2CH-(CR2)y-(CH2)4NH2(여기서, x는 0 내지 4의 정수이고, y는 0 내지 3의 정수임)의 화합물.
- 삭제
- 제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나가 금속 복합 기인 화합물.
- 제8항에 있어서, Z2가 금속 복합 기이고, Z1은 금속 복합 기가 아닌 화합물.
- 제8항의 화합물의 금속 복합체.
- 제10항에 있어서, 금속이 방사성 금속인 금속 복합체.
- 제11항에 있어서, 방사성 금속이 99mTc인 금속 복합체.
- 삭제
- 제10항의 금속 복합체의 제조에 유용한, 제9항의 화합물을 포함하는 킷트.
- 혈전증 또는 색전증의 위치를 진단하기 위한, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물을 포함하는 제제.
- 혈전증 또는 색전증의 위치를 진단하기 위한, 제11항에 정의된 방사성 금속 복합체(여기서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 금속 복합 기임)를 포함하는 제제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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