KR100653592B1

KR100653592B1 - Ｓ 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르화합물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100653592B1
Application number: KR1020050102674A
Authority: KR
Inventors: 다까유끼 가와구찌; 스미히로 노무라; 겐지 쓰지하라
Original assignee: 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 2005-10-29
Publication date: 2006-12-05
Also published as: EP1236728A3; DE69724081D1; TW464652B; MX9708343A; US6114529A; DE69724081T2; ATE247120T1; US5932732A; DK0845464T3; US20030135049A1; DE69736308T2; US6277992B1; KR20060086818A; EP0845464A2; CN1183414A; ES2267879T3; HK1050356B; CN1915995A; CA2533685C; DE69736308D1

Abstract

2-치환 히드록시-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 1 의 2-에틸화를 포함하는, 항종양 활성을 지닌 캄프토테신 (camptothecin) 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 유용한, S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (2) 의 제조 방법:

[식중, R⁰ 는 절대배열 "R" 의 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산의 잔기이고 (여기에서, 질소 원자는 보호된다), R¹ 및 R² 는 저급 알킬기이고, E는 에스테르 잔기이다],

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다].

Description

Ｓ 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 및 이의 제조 방법 {S TYPE 2-SUBSTITUTED HYDROXY-2-INDOLIDINYLBUTYRIC ESTER COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}

본 발명은 S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 이것은 항종양 활성의 캄프토테신 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 및 고수율 및 고입체선택성으로 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

프리들랜더(Friedlander) 반응에 의해 항종양 활성의 캄프토테신 유도체의 공지된 제조 방법(참조. EP-A-540099, EP-A-296597, JP-A-6-87 746, WO 90/03169, EP-A-418099)이 있으며, 여기에서 중간체로서 중요한 하기 화학식 8 의 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물의 제조 방법의 발견을 조사해 왔다:

이외에, 예를 들어, EP-A-220601 에서 하기 화학식 21 의 S 형 2-[(R)-N-토실-프롤릴옥시]-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물은 하기 화학식 20 의 2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물의 2-위치에서 브롬화:

및 생성물을 (R)-N-토실프롤린과 반응 및 추가로 반응 생성물의 2-위치에서 에틸화에 의해 제조될 수 있고, 추가로 캄프토테신 유도체는 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8) 을 거쳐 상기 화합물로부터 제조되는 것이 보고되었다.

그러나, 본 방법에 있어서, 원하는 S 형 2-[(R)-N-토실프롤릴옥시]-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (21) 은 동시에 제조되는 2-위치에서 절대배열 "R" 의 부분입체이성질체의 양보다 2.6∼4.6 배 많은 (44∼64 % d.e.) 양으로 다만 수득될 수 있고, S 형 화합물은 분별 재결정에 의해, 추가로 낮은 수율, 단지 56 % 로, 이로부터 단리된다[참조. 유기 합성 화학, vol.49, No.11, pp.1013∼1020, 1991].

본 발명은 고수율 및 고입체선택성으로 캄프토테신 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 있어서, 하기 화학식 2 의 원하는 S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물은 하기 화학식 3 의 2-할로-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물을 하기 화학식 4 의 R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물과 반응하여 하기 화학식 1 의 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물을 얻으며, 그 다음 생성 화합물 (1) 의 2-위치를 에틸화하여 제조될 수 있다:

[화학식 2]

[식중, X 는 할로겐원자이고, R¹ 및 R² 는 저급 알킬기이며, E 는 에스테르 잔기이다]

R⁰OH

[식중, R⁰ 는 상기 카르복실산 화합물 또는 그들의 염의 카르복실기에서 히드록시기 제거에 의해 수득된 절대배열 "R" 의 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산의 잔기이다(여기에서, 잔기에 함유된 질소 원자는 보호된다)]

[화학식 1]

[식중, 기호는 상기 정의된 것과 동일하다].

본 발명의 방법은 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물(1) 이 아세탈 부분에서 입체적으로 부피가 크고 이의 2-위치에서 광학적 활성인 질소함유 융합 헤테로고리를 함유한 입체적으로 부피가 큰 치환체를 갖고 그러므로 2-위치에서 고수율 및 고입체선택성으로 에틸화되며, 이에 의해 원하는 S 형 2 치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (2) 은 2-위치에서 절대배열 "R" 의 부분입체이성질체보다 9 배 이상 더 높은 (80 % d.e. 이상) 것과 같은 고선택성으로 수득된다는 것을 특징으로 한다. 특히, 화합물(1) 내 치환체 R⁰ 에서 "Y" 기가 4-니트로페닐술포닐기 또는 4-비페닐술포닐기인 경우, 원하는 화합물은 각각, 20 배 (90 % d.e.) 의 훨씬 더 높은 입체선택성 또는 15.2 배 (88 % d.e.) 이상이고, 각각 75 % 또는 76 % 의 훨씬 더 높은 단리 수율로 수득된다.

본 발명에서 R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (4) 는 카르복실기를 질소함유 융합 헤테로고리(상기 화합물에 함유된 질소 원자는 보호된다)에 결합시킨 화합물을 의미하고, 카르복실기와 함께 결합된 탄소원자는 절대배열 "R" 을 지니며, 질소함유 융합 헤테로고리는 벤젠융합 질소함유 헤테로고리, 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린 고리, 테트라히드로퀴놀린 고리, 디히드로퀴놀린 고리 또는 인돌린 고리를 포함한다.

절대배열 "R" 의 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물의 적당한 예는 하기 화학식 19 의 화합물이다:

[식중, n 은 0 또는 1 이고, Y 는 치환 또는 비치환 아릴술포닐기 또는 저급 알킬술포닐기이다].

n 이 1 인 상기 화합물 (19) 는 N-치환-1,2,3,4-테트라히드로-3-일퀴놀린카르복실산을 의미하고, n 이 0 인 화합물 (19) 는 N-치환 2-인돌린카르복실산을 의미한다. 상기 화합물 (19) 의 질소원자상의 치환체 "Y" 는 페닐술포닐, 나프틸술포닐 또는 비페닐술포닐기(이것은 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기, 할로겐원자 또는 티에닐기로부터 선택된 하나에 의해 선택적으로 치환될 수 있다) 또는 저급 알킬술포닐기, 예를 들어, 페닐술포닐기, 토실기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기, 4-니트로페닐술포닐기, 4-클로로페닐술포닐기, 4-메톡시페닐술포닐기, 4-시클로헥실페닐술포닐기, 4-(3-티에닐)페닐술포닐기, 2-나프틸술포닐기, 4-비페닐일술포닐기, 메틸술포닐기 및 에틸술포닐기를 포함한다.

상기중에서, 바람직한 화합물은 질소원자상의 치환체 "Y" 가 토실기, 2-나프 틸술포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기, 4-비페닐일술포닐기 또는 4-니트로페닐술포닐기이고 n 이 1 인 화합물 (19) 및 질소원자상의 치환체 "Y" 가 토실기이고 n 이 0 인 화합물 (19) 이다. 특히 바람직한 화합물은 질소원자상의 치환체 "Y" 가 4-비페닐일술포닐기 또는 4-니트로페닐술포닐기이고 n 이 1 인 화합물 19 이다.

R¹ 및 R² 가 저급 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기이고; X 는 할로겐원자, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드이다. E 는 임의의 종래 에스테르 잔기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 또는 이소부틸기와 같은 저급 알킬기이다. 이들중, 바람직한 기는 R¹ 및 R² 가 메틸기이며, X 는 염소원자 또는 브롬원자이고, E 는 메틸기 또는 에틸기이다.

2-할로-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (3) 과 R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (4) 또는 이의 염의 반응은 적당한 용매에서 실행한다.

*R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (4) 의 염은 알칼리 금속염(예컨대, 칼륨염, 나트륨염), 알칼리 토금속염(예컨대 마그네슘염, 칼슘염)을 포함한다.

2-할로-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (3) 과 R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (4) 또는 이의 염의 반응은 산 스캐빈저의 존재 또 는 부재하 바람직하게 실행한다. 산 스캐빈저의 적당한 예는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 히드리드(예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨), 알칼리 금속 아미드(예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드), 알칼리 금속 카보네이트(예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨), 탄산수소 알칼리 금속(탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 히드록시드(예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬), 및 유기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 알콕시드(예컨대 에톡시화나트륨, t-부톡시화칼륨), 알칼리 금속 알킬아미드(예컨대 리튬 디이소프로필아미드), 트리알킬아민(예컨대 트리에틸아민, 트리메틸아민), N,N-디알킬아닐린(예컨대 N,N-디메틸아닐린), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔이다.

*반응에 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 종래 용매를 포함하고, 적당한 예는 아미드형 용매(예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르,디옥산)이다. 반응은 통상 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 70 ℃ 의 온도에서 실행한다.

계속되는 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (1) 의 2-에틸화는 산 스캐빈저의 존재하 적당한 용매에서 실행한다.

에틸화제는 바람직하게는 에틸 할리드(예컨대 요오드화에틸, 브롬화에틸), 더욱 바람직하게는 요오드화에틸이다. 산 스캐빈저는 2-할로-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (3) 과 R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (4) 또는 이의 염의 반응에 대해 상기와 동일한 제제이고 특히 바람직한 제제는 수 소화나트륨이다.

반응에 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 종래 용매를 포함하며, 적당한 예는 아미드형 용매(예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 술폭시드 용매(예컨대 디메틸술폭시드), 에테르 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르), 방향족 탄화수소 용매(예컨대 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠) 또는 이의 혼합물이고, 특히 바람직한 용매는 디메틸아세트아미드와 톨루엔의 혼합물이다. 반응은 통상 -10 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온의 온도에서 실행한다.

이렇게 수득된 원형으로 원하는 화합물 (2) 은 쉽게 재결정으로 정제되어 고정제된 화합물 (2) 을 얻는다.

이렇게 수득된 S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (2) 은 촉매 환원하여 이의 시아노기를 환원시킨후 알카노일화하여 하기 화학식 5 의 S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 아미노메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물을 얻고, 생성물은 니트로화 반응 및 전위 반응을 하여 하기 화학식 6 의 S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)-부티르산 에스테르 화합물을 얻는다:

[식중, R³ 는 저급 알카노일기이고, 다른 기호는 상기 정의와 동일하다],

[식중 기호는 상기 정의와 동일하다]. 화합물 (6) 은 그 다음 분자내 고리화 반응을 하며, 고리화 반응 이후 또는 동시에, 이의 아세탈기는 케톤기로 전환하여 하기 화학식 7 의 S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물을 얻는다:

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다].

상기 화합물 (7) 은 종래 방식으로 하기 화학식 14 의 o-아실아닐린 화합물 과 프리드랜더 반응을 하여 20-히드록시기상에 치환체를 지닌 하기 화학식 15 의 캄프토테신 화합물을 얻으며 화합물 (15) 은 R⁰ 기를 제거하며 추가로, R⁵∼R⁹ 기가 보호되는 경우, 보호기를 제거하고, 추가 선택적으로 이의 염으로 전환하여 하기 화학식 16 의 캄프토테신 또는 이의 염을 얻는다:

[식중, R⁵∼R⁹ 기는 각각 수소원자 또는 선택적으로 보호되는 치환체이다]

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다],

[식중, R⁵¹∼R⁹¹ 기는 각각 수소원자 또는 비보호 치환체이다].

그 밖에, S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 의 상기 분자내 고리화 반응에서, 하기 화학식의 화합물을 생산함이 추측되었다:

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다].

캄프토테신 화합물 (16) 또는 이의 염은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a-1) S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7) 의 R⁰ 기 제거하는 단계, 또는

(a-2) S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 을 에스테르 가수분해하여 하기 화학식 9 의 S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물을 얻는 단계:

[식중, 기호는 상기 정의와 같다], 화합물 (9) 를 분자내 고리화 반응하는 단계 및 고리화 반응 이후 또는 동시에 아세탈기를 케톤기로 전환하는 단계, 및 추가 선택적으로 생성물을 이의 염으로 전환하여 하기 화학식 8 의 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계:

[화학식 8]

(b) 종래 방식으로 화합물 (8) 을 o-아실아닐린 화합물 (14) 과 프리드랜더 반응시켜 하기 화학식 17 의 캄프토테신 화합물을 얻는 단계:

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다],

(c) R⁵∼R⁹ 기가 보호기를 함유하는 경우, 화합물 (17) 을 R⁵∼R⁹ 기의 보호기를 제거하는 단계 및 추가로

(d) 선택적으로 생성물을 이의 염으로 전환시키는 단계.

대신으로, 캄프토테신 화합물 (16) 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(ⅰ) S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 을 에스테르 가수분해시켜 S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 이의 염을 얻는 단계,

(ⅱ) 화합물 (9) 을 분자내 고리화 반응 및 추가 선택적으로 생성물을 이의 염으로 전환시켜 하기 화학식 10 의 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계:

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다],

(ⅲ) 화합물 (10) 을 하기 화학식 11 의 저급 알칸산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 12 의 S 형 4-알카노일옥시피라노인돌리딘 화합물을 얻는 단계:

R⁴OH

[식중, R⁴ 는 저급 알카노일기이다],

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다],

(ⅳ) 상기 화합물 (12) 의 아세탈기를 케톤기로 전환시켜 하기 화학식 13 의 S 형 4-알카노일옥시피라노인돌리딘 화합물을 얻는 단계:

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다],

(ⅴ) 종래 방식으로 화합물 (13) 을 o-아실아닐린 화합물 (14) 와 프리드랜더 반응을 시켜 20-히드록시기상의 치환체를 지닌 하기 화학식 18 의 캄프토테신 화합물을 얻는 단계:

[식중, 기호는 상기 정의와 동일하다],

(ⅵ) 화합물 (18) 의 R⁴ 기를 제거 및 추가로 R⁵∼R⁹ 기가 보호기를 함유하는 경우, R⁵∼R⁹ 기의 보호기를 제거하는 단계, 및 추가로

(ⅶ) 선택적으로 생성물을 이의 염으로 전환하는 단계.

상기 화합물에서, R⁵∼R⁹ 기는 공지된 캄프토테신 유도체(참조. 예컨대, EP-A-540099, EP-A-296597, JP-A-6-228141, WO 90/03169, EP-A-418099) 에서 뿐만 아니라 유럽 특허 공개 Nos. 757049 및 781781 에 기재된 것과 같은 캄프토테신 유도체에서처럼 임의의 치환체, 예를 들어 하기의 기를 포함한다:

(a) 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 형성하는 R⁵∼R⁹ 결합중 인접한 2 기, 또는 모두 수소원자이고, 잔기중 하나는 -Q_q-Alk_p-R¹⁰ 이고, 잔기중 다른 2 기는 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 또는 할로겐원자,

(b) 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 형성하는 R⁵∼R⁹ 결합중 인접한 2 기, 및 알킬렌기에서 임의의 한 탄소원자는 하기 화학식: -Q_q-Alk_p-R¹⁰ 의 기에 의해 치환되고, R⁵∼R⁹ 의 나머지 3 기는 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 또는 할로겐 원자이며,

상기 (a) 및 (b) 에서, 알킬렌기중 하나 또는 두 개의 메틸렌기는 -O-, -S- 또는 -NH- 에 의해 대체될 수 있고,

Q 는 -O- 또는 -NH- 이며,

Alk 는 산소원자에 의해 선택적으로 간섭될 수 있는, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이며,

R¹⁰ 은 보호 아미노기, 보호 저급 알킬아미노기, 보호 피페라지노기 또는 보호 히드록시기이며,

p 및 q 는 모두 0 또는 1, 또는 p 가 1 인 경우, q 는 0 이다.

R⁵¹∼R⁹¹ 은 보호기의 제거에 의해 R⁵∼R⁹ 로부터 유래된 기, 특히 R⁵∼R⁹ 로 정의된 것과 같은 기로부터 유래된 기이며, 이중 R¹⁰ 은 보호기의 제거에 의해 수득된 기, 즉, R¹⁰ 은 아미노기, 저급 알킬아미노기, 피페라지노기 또는 히드록시기이다.

R⁵¹∼R⁹¹ 기의 바람직한 결합은 하기와 같다:

(ⅰ) R⁷¹ 은 3-아미노프로필옥시이고, R⁵¹ 은 에틸이며, R⁶¹, R⁸¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이고,

(ⅱ) R⁵¹ 은 피페라지노메틸이고, R⁶¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이며, R⁷¹ 및 R⁸¹ 은 결합하여 에틸렌디옥시를 형성하고,

(ⅲ) R⁵¹ 은 아미노메틸이고, R⁷¹ 및 R⁸¹ 은 결합하여 에틸렌디옥시를 형성하며, R⁶¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이고,

(ⅳ) R⁵¹ 은 아미노메틸이고, R⁷¹ 및 R⁸¹ 은 결합하여 메틸렌디옥시를 형성하며, R⁶¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이고,

(ⅴ) R⁶¹ 은 아미노이고, R⁵¹, R⁷¹, R⁸¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이며,

(ⅵ) R⁵¹ 및 R⁶¹ 은 결합하여 아미노-치환 트리메틸렌을 형성하고, R⁷¹ 은 메틸이며, R⁸¹ 은 불소원자이고, R⁹¹ 은 수소원자이며,

(ⅶ) R⁵¹ 및 R⁶¹ 은 결합하여 트리메틸렌을 형성하고, R⁷¹ 은 3-아미노프로필옥시이며, R⁸¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이고,

(ⅷ) R⁷¹ 은 3-아미노프로필옥시이며, R⁵¹, R⁶¹, R⁸¹ 및 R⁹¹ 은 각각 수소원자이다.

S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8), S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (10) 의 염은 알칼리 금속염(예컨대 나트륨염, 리튬염)을 포함하고, 캄프토테신 화합물 (16) 의 염은 무기산의 염(예컨대 염산염, 황산염) 또는 유기산의 염(예컨대 옥살산염, 토실산염)을 포함한다.

캄프토테신 화합물의 제조를 위한 상기 방법에서, S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (2) 의 환원 및 알카노일화는 적당한 용매에서 실행한다. 환원은 수소대기하 실온 내지 60 ℃ 에서 촉매(예컨대 라니니켈(Raney nickel))를 이용하여 통상 실행한다. 알카노일화는 실온 내지 60 ℃ 에서 종래 알카노일화제(예컨대 저급 알칸산, 저급 알칸산 할로겐화물, 저급 알칸산 무수물)를 이용하여 통상 실행한다. 이들 반응에서 사용되는 용매는 저급 알칸산 무수물(예컨대 아세트산 무수물), 저급 알칸산(예컨대 아세트산) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 저급 알칸산 무수물, 저급 알칸산 또는 이들의 혼합물을 환원 반응에서 사용하는 경우, 이들은 알카노일화제로서 또한 사용될 수 있고, 이런 경우, 환원 및 알카노일화는 한 단계로 진행할 수 있다.

S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 아미노메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (5) 의 니트로화 및 전위 반응은 적당한 용매에서 Journal of Medicinal Chemistry, vol.23, pp.554∼560(1980)에 기재된 유사한 방법에 의해 실행될 수 있다. 니트로화는 0 ℃ 에서 종래 니트로화제(예컨대 니트르산나트륨, 니트르산칼륨)를 지닌 산성 조건하 실행한다. 이 반응에서 사용되는 용매는 저급 알칸 산 무수물(예컨대 아세트산 무수물), 저급 알칸산(예컨대 아세트산) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

이어지는 전위 반응은 60 내지 70 ℃ 의 온도에서 상기 니트로화에 의해 수득된 생성물을 가열하여 실행할 수 있다. 전위 반응에서 사용되는 용매는 할로겐화 탄화수소(예컨대 사염화탄소, 클로로포름, 염화메틸렌), 에스테르 용매(예컨대 아세트산에틸), 비방향족(non-aromatic) 탄화수소 용매(예컨대 n-헥산), 방향족 탄화수소 용매(예컨대 톨루엔)을 포함한다.

S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 의 에스테르 가수분해는 염기의 존재하 적당한 용매에서 에스테르 가수분해를 위한 종래 방법에 의해 실행할 수 있다.

에스테르 가수분해에서 사용되는 염기는 무기염기, 예를 들어 알칼리금속 히드록시드(수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리토금속 히드록시드(예컨대 수산화칼슘), 수산화암모늄, 알칼리금속 카르보네이트(예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨), 탄산수소알칼리금속(예컨대 탄산수소나트륨), 유기 염기, 예를 들어 알칼리금속 알콕시드(예컨대 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨), 알칼리금속 페녹시드(예컨대 페녹시화나트륨), 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예컨대 메틸아민, 에틸아민, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민)을 포함한다. 용매는 알콜 용매(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올), 술폭시드 용매(예컨대 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대 염화메틸렌), 에테르 용매(예컨대 테트라히드라푸란) 또는 유기 용매와 물의 혼합물을 포함한다. 염기가 액체인 경우, 이것은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 실행할 수 있다.

S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 또는 S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 이의 염의 분자내 고리화 반응 및 아세탈기가 케톤기로의 전환은 동시에 실행되는 경우, 이들은 화합물을 적당한 산으로 처리하여 1 단계로 실행할 수 있다. 산은 무기산(예컨대 염산, 황산), 유기산(예컨대 트리플루오로아세트산), 물과 이들의 혼합물을 포함한다. 산은 또한 용매로서 사용될 수 있다.

다른 한편으로, S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 또는 S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 이의 염의 분자내 고리화 반응을 먼저 실행하고 이후 아세탈기가 케톤기로의 전환을 실행하는 경우, 반응은 화합물을 상기 1 단계 반응에서 사용된 산보다 약한 산(예컨대 아세트산, 시트르산)으로 처리하고 그 다음 생성물을 상기 1 단계 반응에서 사용된 것과 같은 동일 강산으로 처리하여 실행할 수 있다. 예를 들어, S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 이의 염을 약산으로 처리하는 경우, S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (10) 을 수득하고, 이것을 강산으로 처리하여 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8) 로 전환된다.

S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (10) 또는 이의 염과 저급 알칸산 (11) 또는 이의 반응성 유도체의 반응은 염기의 존재하 실행할 수 있다.

저급 알칸산 (11)은 예를 들어, 아세트산을 포함하고, 이의 반응성 유도체는 산 무수물(예컨대 아세트산 무수물), 산 할리드(예컨대 염화아세트산), 활성 에스테르(예컨대 p-니트로페닐 에스테르)를 포함한다. 염기는 알칼리금속 히드리드(예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨), 알칼리금속 카르보네이트(예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨), 탄산수소알칼리금속(예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 피리딘 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 반응은 통상 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 실행한다.

케톤기로의 S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (12) 의 아세탈기의 계속되는 전환은 화합물을 적당한 산으로 처리하여 실행할 수 있다. 산은 S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 또는 S 형 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 이의 염의 분자내 고리화 반응 및 1 단계에서 아세탈기가 케톤기로의 전환을 실행하는 경우에 사용된 것과 동일한 산일 수 있다.

S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7), S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8) 또는 이의 염, 또는 S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8) 과 o-아실아닐린 화합물 (14) 의 반응은 공지된 프리드랜더 반응에 의해 실행될 수 있다[참조, Organic Reactions, vol.28, pp.37∼202, John Wiley & Sons Inc., 뉴욕(1982)].

4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7) 및 4-알카노일옥시피라노인돌리딘 화합물 (13) 은 S 형 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8) 또는 이의 염보다 안정하고 추가로 프리드랜더 반응동안 o-아크릴아닐린 화합물 (14) 의 분해상에 더 적은 영향을 주며 이에 의해 불순물을 함유하는 바람직하지 않은 부산물을 감소시킬 수 있으며, 그러므로, 이들 화합물은 o-아실아닐린 화합물 (14) 의 소량으로, 정제와 같은 단순한 반응후 처리로 반응에서 바람직하게 사용되고 고수율로 원하는 캄프토테신 화합물 (16) 또는 이의 염을 얻을 수 있다.

더욱이, 4-알카노일옥시피라노인돌리딘 화합물 (13) 은 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7) 의 분자량보다 훨씬 적으며, 그러므로, 이것은 작은 반응 용기에 소량으로 프리드랜더 반응에서 사용될 수 있다.

R⁵∼R⁹ 기에 함유된 보호기의 제거는 이에 함유된 보호기에 적당한 종래 방법으로 실행할 수 있다. 예를 들어, 아미노 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 이것은 적당한 용매(에컨대 테트라히드로푸란, 메탄올)에서 팔라듐-탄소의 존재하 촉매 환원에 의해 제거될 수 있고, 아미노 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 이것은 적당한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 메탄올, 디옥산, 염화메틸렌)에서 산(예컨대 염산, 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 제거될 수 있다.

S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7) 또는 20-치환 히드록시기를 지닌 캄프토테신 화합물 (15) 로부터 R⁰ 잔기의 제거는 적당한 용매에서 염기의 존재하 종래 에스테르 가수분해에 의해 실행될 수 있다. 염기 및 용매는 S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 의 에스테르 가수분해에서 사용된 것과 동일한 것이다. 반응은 냉각하, 실온에 서, 또는 가열하면서 실행할 수 있다.

그 밖에, 20-알카노일화 히드록시기를 지닌 캄프토테신 화합물 (18) 로부터 R⁴ 기의 제거는 S 형 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 에서 또는 S 형 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7) 로부터 또는 20-치환 히드록시기 (15) 를 지닌 캄프토테신 화합물로부터 R⁰ 잔기의 제거에서와 동일한 방식으로 실행될 수 있다.

상기 응축 반응에서 사용되는 o-아실아닐린 화합물 (14) 은 하기 반응식 1 에서 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다:

[식중, 기호는 상기 정의와 같다].

즉, 히드록실 화합물 (22) 을 산화제(예컨대 활성 이산화망간, 중크롬산피리디늄)로 처리하여 케톤 화합물 (23) 을 얻고, 이후 이것을 적당한 용매내 적당한 촉매(예컨대 팔라듐-탄소)의 존재하 촉매 환원시켜 원하는 o-아실아닐린 화합물 (14) 를 얻는다. 더욱이, R⁵∼R⁹ 중 보호기(들)가 촉매 환원에 의해 제거되는 경우, 생성물은 보호기를 지니고 재도입되어 o-아실아닐린 화합물 (14) 를 얻을 수 있다. 그 밖에, R⁵ 가 저급 알킬기인 o-아실아닐린 화합물 (14) 는 R⁵ 가 산화제를 지닌 저급 알케닐기인 히드록실 화합물 (22) 을 처리, 이후 촉매 환원에 의해 또한 제조될 수 있다.

추가로, R⁵∼R⁹ 기가 보호 아미노기, 보호 저급 알킬아미노기, 보호 피페라지노기 또는 보호 히드록시기인 히드록실 화합물 (22) 은 보호기를 종래 방법에 의해 비호기(들)를 지닌 대응 화합물에 도입하여 또한 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 2-할로-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (3) 은 신규이고 하기 반응식 2 에서 나타낸 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

[식중, 기호는 상기 정의와 같다].

즉, 인돌리딘 화합물 (24) 을 산(예컨대 p-톨루엔술폰산) 또는 루이스산(예컨대 트리메틸실릴 클로리드)의 존재하 1,3-프로판디올 화합물 (25) 과 반응시켜 인돌리디닐메탄 화합물 (26) 을 얻고, 적당한 용매(예컨대 톨루엔, 테트라히드라푸란)에서 염기(예컨대 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨)의 존재하 화합물 (26) 을 디에스테르 카르복실산 (27) 으로 처리하여 2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (28) 을 얻고, 이것을 종래 방법으로 추가로 할로겐화하여 원하는 2-할로-2-인돌리디닐아세트산 에스테르 화합물 (3) 을 얻는다.

R 형 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (4) 또는 이의 염중, 질 소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (19) 또는 이의 염은 신규이고 하기 화학식 29 의 N-비치환 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 30 의 술폰산, 또는 반응성 유도체 또는 이의 염의 반응에 의해 종래 술폰아미드 형성 반응으로, 예를 들어, 염기(예컨대 수산화알칼리금속)의 존재하 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 화합물 (29) 및 술폰산 (30) 의 할로겐화물(예컨대 염화물) 의 반응에 의해 제조될 수 있다:

[식중, 기호는 상기 정의와 같다],

YOH

[식중, 기호는 상기 정의와 같다].

본 상세한 설명 및 청구범위에서, 용어 "S 형" 은 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (2), 2-치환 히드록시-2-(6-치환 아미노메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (5), 2-치환 히드록시-2-(6-치환 히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 에스테르 화합물 (6) 또는 2-히드록시-2-(6-히드록시메틸인돌리디닐)부티르산 화합물 (9) 또는 이의 염의 2-위치에서 절대배열, 또는 4-치환 히드록시피라노인돌리딘 화합물 (7), 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (8) 또는 이의 염 , 4-히드록시피라노인돌리딘 화합물 (10) 또는 이의 염, 4-알카노일옥시피라노인돌리딘 화합물 (12), 또는 4-알카노일옥시피라노인돌리딘 화합물 (13) 의 4 위치에서 절대배열; 및 2-[(R)-N-토실프롤릴옥시]-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 (21) 의 2 위치에서 절대배열이 모두 "S" 배열임을 의미한다.

본 상세한 설명 및 청구범위를 통해, 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하고, 용어 "저급 알카노일기" 및 "저급 알칸산" 은 각각, 탄소수1 내지 7 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기 및 알칸산을 의미한다. 용어 "알킬렌기" 는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 의미한다.

실시예

본 발명은 하기 실시예 및 참조예에 의해 더욱 자세히 설명되지만, 여기에 제한되게 해석되는 것은 안된다.

실시예 1

(1) 디메틸포름아미드 (220 ㎖) 중 에틸 2-브로모-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트(22.21 g), (3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (24.70 g) 및 탄산칼륨 (5.11 g) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 70 분간 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 수성 포화 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름:아세트산에틸 = 10:1→6:1) 로 정제하여 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐 옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (35.41 g) 을 무색 분말로 얻는다.

수율: 92 %

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1750, 1665, 1615

MS (m/z): 738 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.89 및 0.90 (3H, s), 1.10 및 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 및 1.35 (3H, s), 2.45∼2.60 (2H, m), 3.25∼3.40 (2H, m), 3.61∼3.76 (4H, m), 3.95∼4.22 (4H, m), 4.58 및 4.68 (1H, d, J = 16 Hz), 4.72 및 4.75 (1H, d, J = 16 Hz), 5.22 및 5.29 (1H, dd 및 t, J = 3.6 및 5 Hz), 6.01 및 6.04 (1H, s), 6.58 및 6.65 (1H, s), 7.02∼7.20 (4H, m), 7.37∼7.51 (3H, m), 7.54∼7.60 (2H, m), 7.62∼7.68 (2H, m), 7.85∼7.93 (2H, m)

(2) 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (33.63 g) 을 건조 디메틸아세트아미드-톨루엔 (1:1)(330 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨의 60 % 유(油)분산액 (2.21 g)(1.2 당량) 을 첨가하며, 혼합물을 실온에서 75 분간 교반한다. 혼합물에 요오드화에틸 (36.5 ㎖)(10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하며, 추출물을 시트르산 수용액 및 수성 포화 염수로 세척하고, 밤새 황산나트륨-황산마그네슘으로 건조시킨후, 활성탄 (5 g) 으로 처리한다. 감압하 용매를 증발제거한 후, 잔류물 (35.69 g)[2S 화합물 및 2R 화합물의 부분입체선택성 = 15.2 : 1.0 (88 % d.e.), 이것은 NMR 스펙트럼에서 δ: 6.71 및 6.46 의 피크에서 적분값의 비율을 기재로 계산됨] 을 아세톤 (60 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하여, 여기에 헥산 (76 ㎖) 을 부분별로 첨가하며 원하는 부분입체이성질체의 씨결정을 또한 첨가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 아세톤-헥산 (60 : 76)(약 100 ㎖) 으로 세척하여 에틸 (2S)-2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (26.64 g) 를 무색 결정으로 얻는다.

수율: 76 %

m.p.: ＞82 ℃ (점진적 분해)

[α]D²⁶: -43.3° (c = 1.02, 클로로포름)

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1755, 1660, 1615

MS (m/z): 766 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.70 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.85 (3H, brs), 1.02 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 (3H, brs), 2.16∼2.55 (4H, m), 3.35 (1H, dd, J = 6.5 및 16 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 3 및 16 Hz), 3.55∼3.70 (4H, m), 3.70∼3.90 (2H, m), 3.93∼4.16 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 16 Hz), 4.76 (1H, d, J = 16 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 3 및 6.5 Hz), 6.71 (1H, s), 7.02∼7.10 (1H, m), 7.10∼7.20 (3H, m), 7.36∼7.50 (3H, m), 7.54∼7.59 (2H, m), 7.63∼7.68 (2H, m), 7.85∼7.96 (2H, m)

(3) 에틸 (2S)-2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (23.71 g) 및 라니 니켈 (W-4)(49 g) 을 아세트산 무수물-아세트산 (460 ㎖ - 190 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 수소대기하 50∼60 ℃ 에서 교반한다. 반응 종결후, 결정을 여과제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 100:1→70:1→60:1) 로 정제하여 에틸 (2S)-2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술 포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-[(아세틸아미노)메틸]-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (22.10 g) 를 담황색 분말로 얻는다.

수율: 87 %

[α]D²⁶: -14.9° (c = 1.01, 클로로포름)

IR (Nujol, cm^-1): 3405, 3295, 1750, 1660

MS (m/z): 812 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.69 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.88 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.12∼2.55 (4H, m), 3.31 (1H, dd, J = 6.5 및 16 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 3 및 16 Hz), 3.59 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.84 (1H, dq, J = 11 및 7 Hz), 3.94∼4.14 (3H, m), 4.54 (1H, dd, J = 14 및 5.5 Hz), 4.58∼4.68 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 15 Hz), 4.71 (1H, d, J = 15 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 3 및 6.5 Hz), 6.74 (1H, s), 7.00∼7.19 (5H, m), 7.37∼7.50 (3H, m), 7.54∼7.64 (4H, m), 7.83∼7.89 (2H, m)

(4) 에틸 (2S)-2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-[(아세틸아미노)메틸]-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (30.16 g) 을 아세트산무수물-아세트산 (450 ㎖ - 150 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 냉각하 아질산나트륨 (13.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 빙수조에서 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름(1.5 ℓ)에 붓고, 미분해 물질을 여과제거한다. 여과액을 감압하 증발건조시키고, 잔류물을 아세트산에틸 (900 ㎖) 과 혼합하며, 혼합물을 13 시간 동안 60 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (700 ㎖) 로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척, 황산나트륨으로 건조한 후 활성탄으로 처리한다. 감압하 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화하여 에틸 (2S)-2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-아세톡시메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (16.77 g) 을 무색 프리즘으로 얻는다.

수율: 55 %

m.p.: 145∼148 ℃

[α]D²⁶: -9.6° (c = 1.0, 클로로포름)

IR (Nujol, cm^-1): 1755, 1659, 1614

MS (m/z): 813 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.54 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.24 (2H, q 유사, J = 7.6 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 3.27 (2H, m), 3.65 (4H, m), 3.91∼4.17 (4H, m), 4.64 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 5.3 및 3 Hz), 5.25 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.01∼7.20 (4H, m), 7.37∼7.50 (3H, m), 7.55∼7.59 (2H, m), 7.65 (2H, d 유사, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d 유사, J = 8.6 Hz)

(5) 에틸 (2S)-2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-아세톡시메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (1.457 g) 을 빙냉하 80 % 트리플루오로아세트산 수용액 (15 ㎖) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하며, 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 추출물을 감압하 용매를 증발제거하여 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온 (1.145 g) 을 무색 거품으로 얻는다.

수율: 100 %

IR (Nujol, cm^-1): 1746, 1661

MS (m/z): 639 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.78∼2.09 (4H, m), 2.66∼2.90 (2H, m), 3.23 (2H, d 유사, J = 4.6 Hz), 4.07 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.01 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 18 Hz), 5.49 (1H, d, J = 17.9 Hz), 6.58 (1H, s), 7.01∼7.18 (4H, m), 7.38∼7.56 (5H, m), 7.62 (2H, d 유사, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d 유사, J = 8.6 Hz)

(6) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온 (1.145 g) 및 1-[5’-(3”-(t-부톡시카르보닐아미노프로필옥시)-2’-아미노페닐]프로판-1-온 (867 ㎎) 을 아세트산(15 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 47 시간 동안 60 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세트산에틸 = 2:1→1:1) 로 정제한 후 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 (20S)-7-에틸-10-[3-(t-부톡시카르보 닐아미노)프로필옥시]-20-O-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐]캄프토테신 (1.11 g) 을 무색 결정으로 얻는다.

*수율: 67 %

m.p.: 213∼216 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 3407, 1763, 1753, 1709, 1669, 1614

MS (m/z): 925 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.88∼2.18 (4H, m), 2.94∼3.20 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.42 (2H, q 유사, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.90 (1H, d, J = 18.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 18.7 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.51 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.01∼7.18 (4H, m), 7.22∼7.29 (2H, m), 7.30∼7.42 (6H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.3 및 2.7 Hz), 7.89 (2H, d 유사, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz)

(7) (20S)-7-에틸-10-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필옥시]-20-O-[[(3R)- N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐]캄프토테신 (991 ㎎) 을 물-메탄올 (6 ㎖-30 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 빙냉하 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (180 ㎎) 을 첨가하며, 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반하고 추가로 4 시간 동안 50 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 여기에 클로로포름 (20 ㎖) 및 아세트산 (4 ㎖) 을 첨가하며, 혼합물을 19 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 물로 희석하고, 클로로포름층을 물 및 수성 포화 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발제거하여 (20S)-7-에틸-10-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필옥시]캄프토테신을 얻는다.

(8) 수득된 (20S)-7-에틸-10-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필옥시]캄프토테신을 물-에탄올 (5 ㎖-15 ㎖) 에 용해시키고 여기에 6.6 N 염산-에탄올 (5 ㎖) 을 첨가하며 혼합물을 23 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발건조시키고 잔류물을 아세트산에틸 및 물에 용해시킨다. 아세트산에틸층을 감압하 추가로 물로 추출하고, 수성층을 배합 및 증발건조시킨다. 잔류물을 이소프로판올-물로부터 결정화시켜 (20S)-7-에틸-10-(3-아미노프로필옥시)캄프토테신 히드로클로리드 (240 ㎎) 를 담황색 침상으로 얻는다.

수율: 상기 (7) 및 (8) 에서 전체 44 %

m.p.: ＞218 ℃ (분해)

[α]D²⁵: +9.8° (c = 1.0, 물)

MS (m/z): 450 (M-Cl⁺)

IR (Nujol, cm^-1): 3450, 3370, 1745, 1660

NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.78∼1.95 (2H, m), 2.08∼2.19 (2H, m), 3.0∼3.1 (2H, m), 3.13∼3.25 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6 Hz), 5.32 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50∼7.56 (2H, m), 7.99 (3H, brs), 8.11 (1H, d, J = 10 Hz)

실시예 2

(1) 실시예 1-(5) 에서 수득한 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온을 실시예 1-(7) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H )-트리온을 얻는다.

(2) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10 (4H)-트리온을 실시예 1-(6) 및 -(8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-[3-아미노프로필옥시]-캄프토테신 히드로클로리드를 황색 분말로서 얻는다.

실시예 3

(1) 에틸 2-브로모-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (1.28 g), (3R)-N-(4-니트로페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (1.63 g) 및 탄산칼륨 (357 ㎎) 을 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 혼합하고, 혼합물을 20 분 동안 70 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 1-(1) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 에틸 2-[[(3R)-N-(4-니트로페닐술포닐)1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (2.10 g) 를 무색 분말로 얻는다.

수율: 99 %

IR (Nujol, cm^-1): 2225, 1750, 1665, 1615

MS (m/z): 707 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.89 및 0.90 (3H, s), 1.10 및 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 및 1.36 (3H, s), 2.54∼2.63 (2H, m), 3.30∼3.42 (2H, m), 3.60∼3.75 (4H, m), 4.00∼4.22 (4H, m), 4.50 및 4.57 (1H, d, J = 15 Hz), 4.78 및 4.83 (1H, d, J = 15 Hz), 5.22∼5.32 (1H, dd, J = 3 및 6 Hz), 5.90 및 5.95 (1H, s), 6.48 및 6.54 (1H, s), 7.00∼7.23 (4H, m), 8.01 및 8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 8.29 및 8.31 (2H, d, J = 9 Hz)

(2) 에틸 2-[[(3R)-N-(4-니트로페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[-시아노-1,1-(2,2-디메틸트로메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (25.09 g) 을 건조 디메틸아세트아미드-톨루엔 (1:1)(240 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 수소화나트륨의 60 % 유분산액(1680 ㎎)(1.2 당량) 및 요오드화에틸 (54.58 g)(10 당량)을 이용하여 실시예 1-(2) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 반응시키고, 추출물을 시트르산 수용액 및 수 성 포화 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸-디에틸에테르로부터 분말을 만들어 에틸 2-[[(3R)-N-(4-니트로페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (부분입체이성질체 혼합물)(22.04 g) 을 무색 분말로서 얻는다. NMR 스펙트럼의 피크 δ:6.85 및 6.41 에서 적분값의 비율에 대해 계산되는 2S 화합물 및 2R 화합물의 부분입체선택성 = 20.0 : 1.0 (90 % d.e.). 무색 분말은 이소프로판올로부터 재결정되어 순 생성물 (19.32 g) 을 무색 결정으로 얻는다.

수율: 75 %

m.p.: 181∼182 ℃

[α]D²⁶: -128.39° (c = 0.5, 클로로포름)

IR (Nujol, cm^-1): 2217, 1755, 1665, 1615

MS (m/z): 735 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.77 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.85 (3H, s), 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (3H, s), 2.13 (1H, dq, J = 7.3 및 15 Hz), 2.27 (1H, dq, J = 7.3 및 15 Hz), 2.52∼2.57 (2H, m), 3.45∼3.66 (7H, m), 3.80∼3.90 (1H, m), 4.16 (1H, dq, J = 7.3 및 13 Hz), 4.36 (1H, dq, J = 7.3 및 13 Hz), 4.52 (1H, d, J = 15 Hz), 4.87 (1H, d, J = 15 Hz), 5.48 (1H, dd,J = 3 및 6 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00∼7.10 (1H, m), 7.12∼7.23 (3H, m), 8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9 Hz)

(3) 상기 (2) 에서 수득된 화합물을 실시예 1-(3)-(8) 또는 실시예 1-(3)-(5), (7), (6) 및 (8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-(3-아미노프로필옥시)캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

실시예 4

(1) 에틸 2-브로모-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (363 ㎎), (3R)-N-(4- 비페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (472 ㎎) 및 탄산칼륨 (95 ㎎) 을 디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 40 분간 70 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 1-(1) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로- 7-인돌리디닐]아세테이트 (579 ㎎) 을 무색 분말로 얻는다.

수율: 94 %

IR (Nujol, cm^-1): 2225, 1750, 1665, 1615

MS (m/z): 766 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.84 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11 및 1.16 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20∼1.30 (2H, m), 1.77∼1.86 (2H, m), 2.45∼2.60 (2H, m), 3.27∼3.40 (2H, m), 3.60∼3.65 (2H, m), 3.75∼3.90 (2H, m), 4.00∼4.20 (4H, m), 4.55 및 4.80 (2H, m), 5.21 및 5.28 (1H, dd, J = 3 및 6 Hz), 6.02 및 6.06 (1H, s), 6.57 및 6.63 (1H, s), 7.00∼7.20 (4H, m), 7.40∼7.70 (7H, m), 7.88 및 7.90 (2H, d, J = 8 Hz)

(2) 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (564 ㎎) 을 건조 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 수소화나트륨의 60 % 유분산액 (35 ㎎)(1.2 당량) 및 요오드화에틸 (1150 ㎎)(10 당량) 을 이용하여 실시예 1-(2) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 반응시켜 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3- 이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (부분입체이성질체 혼합물)(522 ㎎) 을 무색 분말로 얻는다. NMR 스펙트럼의 피크 δ:6.67 및 6.43 에서 적분값의 비율에 대해 계산되는 2S 화합물 및 2R 화합물의 부분입체선택성 = 10.8 : 1.0 (83 % d.e.).

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1750, 1660, 1615

MS (m/z): 794 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.69 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 1.22 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.20∼2.45 (4H, m), 3.34 (1H, dd, J = 6.5 및 16 Hz), 3.48∼3.58 (3H, m), 3.70∼3.85 (4H, m), 3.98∼4.10 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 15 Hz), 4.76 (1H, d, J = 15 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 3 및 6.5 Hz), 6.43 및 6.67 (1H, s), 7.00∼7.20 (4H, m), 7.40∼7.50 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9 Hz)

(3) 상기 (2) 에서 수득된 화합물을 실시예 1-(3)-(8) 또는 실시예 1-(3)- (5), (7), (6) 및 (8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-(3-아미노프로필옥시)캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

실시예 5

실시예 1-(4) 에서 수득된 에틸 (2S)-[[(3R)-N-(4비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-아세톡시메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트 (1.00 g) 를 물-메탄올-테트라히드로푸란 (5 ㎖ + 20 ㎖ + 5 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (265 ㎎) 을 첨가하며, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하여 리튬 (2S)-2-히드록시-2-[6-히드록시메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트를 얻는다.

(2) 상기에서 수득된 리튬 (2S)-2-히드록시-2-[6-히드록시메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트를 클로로포름 (20 ㎖) 및 아세트산 (4 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하며, 반응 혼합물에 물을 첨가하며, 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추 출한다. 추출물을 수성 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하며, 감압하 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 클로로포름) 에 의해 정제되고 아세트산에틸로부터 재결정되어 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-6,6-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,10-디온 (276 ㎎) 을 무색 침상으로 얻는다.

수율: 상기 (1) 및 (2) 에서 전체 64 %

m.p.: 208∼210 ℃

[α]D²⁷: +88.2° (c = 0.99, 클로로포름)

IR (Nujol, cm^-1): 3340, 2924, 1744

MS (m/z): 350 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.88 (3H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, s), 1.70∼1.92 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.65∼3.69 (4H, m), 3.71 (1H, s), 4.14 (2H, dt, J = 3.7 및 7.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.81 (1H, s)

(3) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-6,6-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,10-디온을 실시예 1-(5) 에 기재된 것과 동일한 방 식으로 처리하여 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온을 얻는다.

(4) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10 (4H)-트리온을 실시예 1-(6) 및 (8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-[3-(아미노프로필옥시)-캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

실시예 6

(1) 실시예 5-(1) 에서 수득된 리튬 (2S)-2-히드록시-2-[6-히드록시메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]부티레이트를 실시예 1-(5) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온을 얻는다.

(2) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10 (4H)-트리온을 실시예 1-(6) 및 (8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-[3-(아미노프로필옥시)-캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

실시예 7

(1) 실시예 5-(2) 에서 수득된 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-6,6-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,10-디온 (50 ㎎) 을 아세트산 무수물 (1 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 빙냉하 피리딘 (1 ㎖) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (4 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물을 23 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름, 물 및 수성 포화 염수로 희석하며, 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하 용매를 증발제거후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1) 에 의해 정제하여 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-6,6-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-4-아세톡시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,10-디온 (56 ㎎) 을 무색 결정으로 얻는다.

수율: 99 %

m.p.: 185∼188 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2922, 2852, 1743, 1617, 1613

MS (m/z): 392 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.87 (3H, s), 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, s), 1.95∼2.10 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.15∼2.28 (1H, m), 2.40∼2.61 (2H, m), 3.55∼3.73 (4H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 17 Hz), 5.52 (1H, d, J = 17 Hz), 6.31 (1H, s)

(2) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-6,6-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-4-아세톡시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,10-디온을 실시예 1-(5) 에 기재된 동일한 방식으로 처리하여 (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-아세톡시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6, 10(4H)-트리온을 무색 결정으로 얻는다.

m.p.: 197∼203 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 1742, 1732, 1661, 1610

ESI-MS (0.02 M 아세트산암모늄/메탄올, m/z): 323 (MNH₄ ⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.94∼2.25 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.32 (2H, td, J = 6.9 및 0.8 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 18.1 및 0.5 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 18.1 및 0.4 Hz), 6.76 (1H, s)

(3) (4S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-아세톡시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10 (4H)-트리온을 실시예 1-(6) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-20-O-아세틸-7-에틸-10-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필옥시]캄프토테신을 무색 분말로 얻는다.

m.p.: 173∼176 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 3370, 1765, 1749, 1696, 1657

ESI-MS (m/z): 592 (MNH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.05∼2.32 (4H, m), 2.21 (3H, s), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.41 (2H, q 유사, J = 6.3 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77 (1H, br), 5.23 (2H, d, J = 1.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.68 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.2 및 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.3 Hz)

(4) (20S)-20-O-아세틸-7-에틸-10-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필옥시]캄프토테신을 실시예 1-(7) 및 (8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-(3-아미노프로필옥시)캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

실시예 8∼12

(1) 대응 출발 화합물을 실시예 1-(1) 및 (2) 에 기재된 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 1 에 나타낸 것과 같은 화합물을 제조한다.

(2) 상기 (1) 에서 수득된 화합물을 실시예 1-(3)-(8) 또는 실시예 1-(3)-(5),(7),(6) 및 (8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-(3-아미노프로필옥시)캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

실시예 13∼16

(1) 대응 출발 화합물을 실시예 1-(1) 및 (2) 에 기재된 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 2 에 나타낸 것과 같은 화합물을 제조한다.

실시예 17∼23

대응 출발 화합물을 실시예 1, 2, 5 또는 7 에 기재된 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 3 에 나타낸 것과 같은 화합물을 제조한다.

실시예 24

(1) 디메틸포름아미드 (350 ㎖) 중 에틸 2-클로로-2-[6-시아노1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (34.11 g), (3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (42.33 g) 및 탄산칼륨 (8.67 g) 을 45 분 동안 60 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 희석하며, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (300 ㎖) 및 추가로 물 (500 ㎖) 을 첨가한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 세척, 건조, 활성탄으로 처리 및 여과한다. 용매를 증발제거하여 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (66.20 g) 을 담황색 거품으로 얻는다.

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1750, 1665, 1615

MS (m/z): 738 (MNH⁺)

(2) 상기 (1) 에서 수득된 에틸 2-[[(3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀릴]카르보닐옥시]-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트를 실시예 1-(2)-(8) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 (20S)-7-에틸-10-(3-아미노프로필옥시)캄프토테신 히드로클로리드를 얻는다.

참조예 1

(1) 6-시아노-7-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리딘 (1.0 g), 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (6.64 g) 및 p-톨루엔술폰산 (15 ㎖) 을 디클로로에탄 (25 ㎖) 에 혼합하고, 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 탈수장치가 제공된 환류기로 17 시간 동안 환류하 가열한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 로 정제하고 메탄올로부터 재결정시켜 6-시아노-7-메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리딘 (1.05 g) 을 무색 침상으로 얻는다.

수율: 72 %

*m.p.: 225∼226 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2222, 1645, 1610

MS (m/z): 275 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.87 (3H, s), 1.30 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.53(2H, t, J = 7 Hz), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 3.69 (2H, d, J = 11 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7 Hz), 6.42 (1H, s)

(2) 6-시아노-7-메틸-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리딘 (14.43 g) 을 건조 톨루엔 (300 ㎖) 에서 혼합하고 여기에 수소화나트륨 60 % 유분산액을 첨가하며, 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 베쓰(bath)에서 교반한다. 반응 혼합물에 디에틸 카르보네이트 (24.85 g, 4 당량) 및 에탄올 (0.97 g, 0.4 당량) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃ 에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하는 동안, 50 % 아세트산 (80 ㎖) 을 여기에 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 수성 포화 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조한다. 감압하 용매를 증발제거후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하고 아세트산에틸-에테르로부터 재결정하여 에틸 2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (14.63 g) 을 무색 침상으로 얻는다.

수율: 80 %

m.p.: 150∼151 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1725, 1650, 1610

MS (m/z): 347 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.87 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 3.68 (2H, d, J = 11 Hz), 3.79 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 7 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 6.54 (1H, s)

(3) 에틸 2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (14.60 g) 를 건조 테트라히드로푸란 (240 ㎖) 중 수소화나트륨의 60 % 유분산액의 현탁액 (2.02 g, 1.2 당량) 에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 브롬 (8.76 g, 1.3 당량) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하며, 여기에 빙수를 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 티오황산나트륨 수용액 및 수성 포화 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조한다. 감압하 용매를 증발제거후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하고 아세트산에틸-에테르로부터 재결정하여 에틸 2-브로모-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (15.66 g) 을 무색 침상으로 얻는다.

수율: 87 %

m.p.: 117∼119 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2217, 1725, 1650, 1610

MS (m/z): 427 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.89 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 4.09∼4.22 (2H, m), 4.24∼4.35 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.90 (1H, s)

참조예 2

(1) 6-시아노-7-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리딘 (5.93 g), 2,2-디에틸-1,3-프로판디올 (49.97 g) 및 p-톨루엔술폰산 (180 ㎖) 을 디클로로에탄 (150 ㎖) 에 혼합하고, 혼합물을 딘-스탁 탈수장치가 제공된 환류기로 22 시간 동안 환류하 가열한다. 반응 혼합물을 참조예 1-(1) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하고 메탄올로부터 재결정하여 6-시아노-7-메틸-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리딘 (6.67 g) 을 무색 침상으로 얻는다.

수율: 70 %

m.p.: 197∼198 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2219, 1655, 1610

MS (m/z): 303 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7 Hz), 3.64 (2H, d, J = 11 Hz), 3.78 (2H, d, J = 11 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7 Hz), 6.39 (1H, s)

(2) 참조예 1-(2) 의 과정을 6-시아노-7-메틸-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리딘 (4.75 g), 건조 톨루엔 (80 ㎖), 수소화나트륨의 60 % 유분산액 (2.76 g, 4.4 당량), 디에틸 카르보네이트 (7.42 g, 4 당량) 및 에탄올 (0.37 ㎖, 0.4 당량) 을 이용하여 반복하고, 생성물을 아세트산에틸-에테르로부터 재결정하여 에틸 2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (3.71 g) 을 무색 침상으로 얻는다.

수율: 63 %

m.p.: 127∼129 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1745, 1660, 1605

MS (m/z): 375 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 3.79 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 6.50 (1H, s)

(3) 에틸 2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (3.52 g) 을 건조 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 수소화나트륨의 60 % 유분산액의 현탁액 (451 ㎎, 1.2 당량) 에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 처리한다. 반응 혼합물에 브롬 (1.95 g, 1.3 당량) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하며, 반응 혼합물을 참조예 1-(3) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하고 아세트산에틸-에테르로부터 재결정하여 에틸 2-브로모-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디에틸트리메틸렌디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (2.45 g) 를 무색 침상으로 얻는다.

수율: 58 %

m.p.: 106∼108 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2220, 1735, 1660, 1610

MS (m/z): 455 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 2 및 12 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 2 및 12 Hz), 4.16 (2H, m), 4.25∼4.35 (2H, m), 5.61 (1H, s), 6.85 (1H, s)

참조예 3

수산화나트륨 (13.6 g) 을 물 (300 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 (3R)-1,2,3,4 -테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (30.0 g) 을 현탁시키며 여기에 테트라히드로푸란 (120 ㎖) 를 첨가한다. 생성 용액에 4-비페닐일술포닐 클로리드 (42.9 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하 10 % 염산으로 산성화하고, 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 2 회 추출한다. 추출물을 물 및 수성 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후 활성탄으로 처리한다. 미용해 물질을 추출물로부터 여과제거하고, 용매를 감압하 증발제거한다. 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 (3R)-N-(4-비페닐일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (36.5 g) 을 무색 결정으로 얻는다.

수율: 55 %

m.p.: 195∼202 ℃

[α]D²⁹: +8.02°(c = 1.08, 디메틸포름아미드)

IR (Nujol, cm^-1): 3300, 2924, 1743, 1456

MS (m/z): 394 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.10∼3.15 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.93 (1H, dd, J = 4.0 및 5.3 Hz), 6.95∼7.20 (4H, m), 7.40∼7.53 (3H, m), 7.56∼7.69 (4H, m), 7.83∼7.88 (2H, m)

참조예 4

(3R)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (5.32 g) 및 수산화나트륨 (2.40 g) 을 염화메틸렌-물 (200 ㎖ - 200 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 여기에 염화메틸렌 (100 ㎖) 중 4-니트로페닐술포닐 클로리드 (6.62 g) 의 용액을 30 분 이상 빙냉하 적가한다. 혼합물을 3 시간 동안 빙냉하 교반하고, 여기에 추가로 수산화나트륨 (1.20 g) 및 염화메틸렌 (60 ㎖) 중 4-니트로페닐술포닐 클로리드 (3.32 g) 순서로 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 빙냉하 교반하고, 추가로 17 시간 동안 실온에서 교반하며, 반응 혼합물을 클로로포름 및 10 % 염산으로 희석한다. 클로로포름층을 수집하고 물 및 그 다음 수성 포화 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조한 후 활성탄으로 처리한다. 미용해 물질을 클로로포름층으로부터 여과제거하고, 용매를 감압하 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 클로로포름) 로 정제하고 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 (3R)-N-(4-니트로페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (4.01 g) 을 무색 결정으로 얻는다.

수율: 37 %

m.p.: 140 ℃

[α]D²⁵: +27.2°(c = 0.5, 에탄올)

IR (Nujol, cm^-1): 3316, 1743, 1531, 1169

MS (m/z): 361 (M-H⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.15∼3.30 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 15 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 3.7 및 5.7 Hz), 7.04∼7.20 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz)

참조예 5

테트라히드로푸란 (600 ㎖) 중 에틸 2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸렌디옥시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (43.41 g) 의 현탁액에 -4 ℃ 에서 아르곤 대기하 트리에틸아민 (13.94 g) 을 첨가하고 여기에 추가로 5 분 이상 -4 내지 -3 ℃ 에서 트리메틸실릴 클로리드 (14.41 g) 를 적가한다. 혼합물을 55 분 동안 실온에서 교반하고 여기에 7 분 이상 -4 내지 4 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (400 ㎖) 중 N-클로로숙신이미드 (17.00 g) 의 현탁액을 적가한다. 반응 혼합물을 추가로 4.5 시간 동안 0 ℃ 내지 4 ℃ 의 실온에서 교반하고, 여기에 0 ℃ 에서 물 (1 ℓ) 를 첨가하며, 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 활성탄으로 처리, 여과한 후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 아세트산에틸-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 에틸 2-클로로-2-[6-시아노-1,1-(2,2-디메틸트리메틸린디옥시)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리디닐]아세테이트 (40.28 g) 를 무색 침상으로 얻는다.

수율: 84 %

m.p.: 153∼155 ℃

IR (Nujol, cm^-1): 2227, 1749, 1662, 1615, 1541, 1311, 1241, 1202, 1179, 1161, 1143, 1065, 967, 835, 715

APCIMS (m/z): 381 및 383 (MH⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.88 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52∼2.58 (2H, m), 3.60∼3.70 (4H, m), 4.13∼4.21 (2H, m), 4.22∼4.37 (2H, m), 5.63 (1H, s), 6.77 (1H, s)

참조예 6

(1) 3-아미노프로판올 (6.0 g) 을 염화메틸렌 (50 ㎖) 에 용해시키고 여기에 빙냉하 교반하면서 디-t-부틸 디카르보네이트 (18.3 g) 를 적가한다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-t-부톡시카르보닐아미노프로판올 (13.98 g) 을 무색 오일로 얻는다.

수율: 99.9 %

IR (Neat), v_maxcm^-1: 3380, 1790

MS (m/z): 176 (M+H⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.45 (9H, s), 1.62∼1.72 (2H, m), 3.0 (1H, brs), 3.29 (2H, dd, J = 12 Hz 및 6 Hz), 3.66 (2H, dd, J = 12 Hz 및 6 Hz), 4.80 (1H, brs)

(2) 3-t-부톡시카르보닐아미노프로판올 (10.0 g) 을 염화메틸렌 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 빙냉하 교반하면서 트리에틸아민 (8.66 g) 및 토실 클로리드(16.3 g) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물-아세트산에틸에 용해시키며, 유기층을 분리, 수성 포화 염수로 세척, 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-t-부톡시카르보닐아미노프로필 토실레이트 (15.37 g) 를 담황색 오일로 얻는다.

수율: 82 %

IR (Neat), v_maxcm^-1: 3400, 3340, 1700, 1600

MS (m/z): 352 (M+Na⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.42 (9H, s), 1.78∼1.90 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.11∼3.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6 Hz), 4.5∼4.65 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77∼7.83 (2H, m)

(3) 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 (6.0 g) 를 건조 테트라히드로푸란 (90 ㎖) 에 용해시키고 여기에 -78 ℃ 에서 교반하면서 비닐마그네슘 브로미드 (2.3 당량) 을 적가한다. 반응 혼합물의 온도는 점진적으로 올라간다. 반응 종결후, 1N HCl 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 분리, 수성 포화 염수로 세척, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5’-히드록시-2’-니트로페닐)-2-프로펜-1-올 (5.09 g) 을 황갈색 분말로 얻는다.

수율: 73 %

m.p.: 126∼130 ℃

IR (Nujol), v_maxcm^-1): 3440, 1600

MS (m/z): 195 (M⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.4 (1H, br), 5.19 (1H, dd, J = 10.5 Hz 및 1.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 17 Hz 및 1.5 Hz), 5.89 (1H, m), 6.08 (1H, ddd, J = 17 Hz, 10.5 Hz 및 5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9 Hz 및 3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 9.90 (1H, brs)

(4) 1-(5’-히드록시-2’-니트로페닐)-2-프로펜-1-올 (2.0 g) 을 건조 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고 여기에 요오드화나트륨 (1 당량) 및 탄산칼륨 및 3-t-부톡시카르보닐아미노프로필 토실레이트 (1.5 당량) 를 첨가한다. 혼합물을 6 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하고, 여기에 아세트산에틸을 첨가한다. 혼합물을 수성 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발제거후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[5’-(3’-t-부톡시카르보닐아미노프로필옥시)-2’-니트로페닐]-2-프로펜-1-올 (3.53 g) 을 담갈색 카라멜로 얻는다.

수율: 98 %

IR (Neat), v_maxcm^-1: 3400, 1690, 1680

MS (m/z): 375 (M+Na⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.44 (9H, s), 1.96∼2.06 (2H, m), 2.80 (1H, brs), 3.33 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6 Hz), 4.8 (1H, brs), 5.24 (1H, dd, J = 10.5 Hz 및 1.5 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 17 Hz 및 1.5 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5 Hz), 6.08 (1H, ddd, J = 17 Hz, 10.5 Hz 및 5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9 Hz 및 3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9 Hz)

(5) 1-(5’-(3’-t-부톡시카르보닐아미노프로필옥시)-2’-니트로페닐)-2-프로펜-1-올 (9.66 g) 을 클로로포름 (300 ㎖) 에 용해시키고 여기에 활성 망간 디옥시드 (7.2 g) 를 첨가하며, 혼합물을 환류하면서 가열한다. 반응 종결후, 무기 물질을 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 농축하며, 여기에 아세트산에틸을 첨가한다. 유기층을 분리, 수성 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[5’-(3”-t-부톡시카르보닐아미노프로필옥시)-2’-니트로페닐]-2-프로펜-1-온 (6.01 g) 을 담황색 결정으로 얻는다.

m.p.: 65∼71 ℃

수율: 63 %

IR (Neat), v_maxcm^-1: 3350, 1700

MS (m/z): 351 (M+H⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.44 (9H, s), 1.98∼2.18 (2H, m), 3.28∼3.37 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.08∼4.16 (2H, m), 4.67 (1H, brs), 5.85 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.5 Hz 및 10.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9 Hz 및 3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9 Hz)

(6) 1-[5’-(3”-t-부톡시카르보닐아미노프로필옥시)-2’-니트로페닐)-2-프로펜-1-온 (325 ㎎) 을 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (40 ㎎) 을 첨가하며, 혼합물을 1.5 시간 동안 수소 대기하 교반시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[5’-(3”-t-부톡시카르보닐아미노프로필옥시)-2’-아미노페닐]프로판-1-온 (248 ㎎) 을 황색 분말로 얻는다.

m.p.: 112∼115 ℃

수율: 83 %

IR (Nujol), v_maxcm^-1: 3450, 3400, 3340, 1700, 1650

MS (m/z): 323 (M+H⁺)

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.90∼2.01 (2H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.33 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.48 (1H, brs), 5.96 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J = 9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9 Hz 및 3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3 Hz)

본 발명의 방법에 의해 제공된 S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물은 고수율 및 고입체선택성으로 캄프토테신을 제조하기 위한 중간 체로서 매우 유용하다.

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하기 화학식 19 의 절대배열 "R" 의 질소함유 융합 헤테로고리 카르복실산 또는 이의 염:

[화학식 19]

[식 중, Y 는 니트로기, C_1-6 알킬기, C_1-6알콕시기, C_3-6 시클로알킬기, 할로겐원자 또는 티에닐기로부터 선택된 하나에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 비페닐일술포닐기, 나프틸술포닐 및 페닐술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 기 또는 C_1-6 알킬술포닐기이고, n 은 0 또는 1 이다].
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