KR100647951B1 - 리보플라빈의 정제 및 결정화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 강력하게 혼합시키면서 약 30℃를 초과하지않는 온도에서 수성 무기산 용액중의 안정한 변형 A인 바늘형 리보플라빈을 용해시키는 단계, 생성된 용액에 활성 차콜을 첨가하는 단계, 용액에서 나온 용해된 불순물을 활성 차콜상에 흡착시킨후, 활성 차콜을 함유하는 매질을 약 20 내지 약 200nm의 공극 크기를 갖는 세라믹 막에 대해 역류 여과시키는 단계, 생성된 여액을 약 30℃를 초과하지않는 온도에서 5 내지 10배의 양(v/v)의 물로 처리하는 단계, 및 생성된 침전된 구형의 리보플라빈 결정을 원심분리 또는 여과에 의해 분리하는 단계를 포함하는, 리보플라빈의 정제 및 결정화 방법에 관한 것이다. 경우에 따라, 이렇게 수득된 리보플라빈의 구형 결정은 물로 세척되고 후속적으로 건조될 수 있다. 이렇게 정제되고 결정화된 리보플라빈은 약학 및 식료품 용도에 적합하다.

Description

리보플라빈의 정제 및 결정화 방법{PURIFICATION AND CRYSTALLIZATION PROCESS FOR RIBOFLAVIN}
본 발명은 약학 및 식료품 용도용 리보플라빈을 정제 및 결정화시키는 신규한 방법에 관한 것이다.
오늘날 시판되는 리보플라빈은 부분적으로는 합성적으로 및 부분적으로는 생물공학적으로 생산되고, 생물공학적 생산 방법이 최근에 증가하고 있다. 특히 발효 생산 방법에서는, 약학 및 식료품 용도에 필요한 정도로 가능한 완전하게 정제 및 농축하는 것은 매우 어렵다. 이런 용도를 위해서는, 리보플라빈을 통상적으로 산성 또는 알칼리성 매질에서 용해시킨다. 기질에 따라 세포 잔사, 단백질, 펩티드 및 아미노산이 용해되거나 비용해된 형태로 존재할 수 있고, 리보플라빈 자체가 용해된 후에는 종종 여러 상이한 특정한 조작의 조합에 의해서 비교적 어렵게만 분리될 수 있다. 용해된 리보플라빈은 일반적으로 안정한 변형 A(예를 들면 미국 특허 제 2,324,800 호, 제 2,797,215 호 및 제 4,687,847 호를 참조할 수 있다)에 상응하는 바늘형 결정으로서 주로 30℃이상에서 상이한 방법에 의해 결정화된다. 또한, 리보플라빈은 이제까지 안정한 결정 변형 A로서 배타적으로 제조되고 시판되어왔다. 이 형태의 리보플라빈은 매우 한정된 정도로만 물에 용해되고, 약학 및 식료품 용도에 필요한 용해도 행동은 비교적 열악하다. 따라서, 오랜기간동안, 리보플라빈의 용해도 행동 및 동시에 생체이용율을 개선시킬 필요가 존재하였다.
알칼리성 용액에서의 침전에 의해 형성되는, 리보플라빈의 상이한 안정한 결정 변형에 관해 문헌에서 다양하게 보고되었으나 이런 보고 이후로 이제까지 실질적인 조작 방법이 개발되지는 않았으며, 이는 아마 알칼리성 매질에서 리보플라빈이 화학적으로 분해되기 때문이다(예를 들면 미국 특허 제 2,603,633 호를 참조할 수 있다).
오늘날 시판되는 리보플라빈은 부분적으로는 매우 고운 분말 형태이고 부분적으로는 긴 황색 바늘의 형태이다. 미세 분말은 상당한 분진성, 매우 낮은 벌크 밀도 및 나쁜 유동 행동을 갖고, 매우 쉽게 하전되어 예를 들면 정제로의 압축이 힘들고, 유동 및 압축 행동을 개선시키기위해 첨가제가 필요하다. 유사하게는, 바늘형은 가공될 때 강한 분진 발생을 나타내고, 추가의 가공, 예를 들면 밀가루의 비타민화와 같은 추가의 공정동안 문제가 된다. 또한, 결정화동안 수행되는 다양한 응집 공정은 이제까지 리보플라빈의 대규모 생산에는 사용되지않았다(예를 들면, 캐나다 특허 제 633,852 호 및 유럽 특허 제 307,767 호를 참조할 수 있다). 변형 A인 바늘형 결정을 이용한 건조 동안 추가의 응집 공정을 수행한다(독일 특허 제 4,014,262 호). 따라서, 상당히 더 우수한 물성, 예를 들면 더 우수한 유동 및 용해성 및 내마멸성을 갖고, 98% 이상의 순도(리보플라빈 함량)를 갖는 리보플라빈 형태를 생산할 필요가 계속 존재한다.
본 발명의 목적은 합성적으로 또는 생물공학적으로 생산되는 안정한 변형 A에 상응하는 바늘형 리보플라빈으로부터 출발하여 명확하게 현재 사용가능한 물질보다 더 우수한 유동 및 용해성을 나타내는 더 순수한 리보플라빈을 98%이상의 리보플라빈 함량으로 제조하는 것이다. 일반적으로, 새로운 리보플라빈은 개선된 생체이용률 및 예를 들면 정제화에서의 개선된 물성을 갖는다.
이런 리보플라빈의 생산을 가능하게하는 비교적 단순한 공정이 이제 발견되었다. 이 공정은 기본적으로 소위 예비정제 및 결정화로 구성되고, 결정화 후에 건조시킨다.
본 발명에 따른 공정은 리보플라빈의 정제 및 결정화 공정이고, 이는 강력하게 혼합시키면서 약 30℃를 초과하지않는 온도에서 수성 무기산 용액중에 안정한 변형 A인 바늘형 리보플라빈을 용해시키는 단계, 생성된 용액에 활성 차콜을 첨가하는 단계, 용액에서 나온 용해된 불순물을 활성 차콜상에 흡착시킨후, 활성 차콜을 함유하는 매질을 약 20 내지 약 200nm의 공극 크기를 갖는 세라믹 막에 대해 역류 여과시키는 단계, 생성된 여액을 약 30℃를 초과하지않는 온도에서 5 내지 10배의 양(v/v)의 물로 처리하는 단계, 및 생성된 침전된 구형의 리보플라빈 결정을 원심분리 또는 여과에 의해 분리시키는 단계를 포함한다.
리보플라빈 결정이 이 방식으로 수득된 후에, 경우에 따라 결정을 물로 세척하고 후속적으로 공지된 방법에 따라 건조시킬 수 있다. 이런 연장된 공정은 상기 정의된 본 발명에 따른 공정의 추가의 양태를 나타낸다.
본 발명에 따른 공정에서 사용하기위한 출발 물질은 예를 들면 식료품의 생산에서 수득되는 바와 같은 변형 A인 바늘형 리보플라빈이다. 이 리보플라빈은 일반적으로 약 85 내지 약 98%의 함량, 및 그의 제조 방법에 따라 약 2중량%이상인 화학적 부산물 및/또는 발효 잔사 및 또한 물을 갖는다.
공정의 제 1 단계에서, 건조 또는 필터-함습 형태의 출발 물질을 수성 무기산 용액에 용해시킨다. 용해는 양성자화 반응에 의해 발생한다. 용해 과정에서 단백질, 펩티드 및 아미노산과 같은 발효 잔사 및/또는 화학적 부산물이 유리된후 부분적으로는 용해되고 부분적으로는 고형인 형태로 존재한다. 무기산으로는 염산 또는 질산이 특히 적합하고, 염산이 바람직하며, 이의 농도는 일반적으로 약 10% 내지 약 65%(중량%)이다.
바람직한 수성 염산 용액의 경우, 농도는 통상적으로 약 18 내지 약 24%이다. 약 19%까지의 무수 리보플라빈이 이런 수성 염산 용액에 용해된다. 따라서 용액은 거의 포화된다. 일반적으로, 수성 무기산의 양에 대한 리보플라빈의 양은 무기산의 성질, 용액의 농도 및 용해 온도에 의존한다.
더욱이, 수성 무기산 용액중의 바늘형 리보플라빈의 용해는 최대 30℃, 일반적으로 약 5 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 20℃의 온도에서 예를 들면 강력한 교반에 의해 통상적으로 강력하게 혼합하여 수행된다.
용해 시간은 온도의 증가 및/또는 혼합에 의해 감소될 수 있다. 총 용해 공정은 일반적으로 온도 및 혼합 정도에 따라 약 30분이 걸린다.
공정의 다음 단계에서는, 활성 차콜을 수성 무기산 용액중의 리보플라빈의 용액에 첨가한다. 결론적으로 용해된 형태로 존재하는 불순물은 활성 차콜상에 흡착된다. 이는 분말이거나 과립일 수 있다. 통상적으로 리보플라빈의 함량을 기준으로 약 0.5 내지 약 9%(중량%), 바람직하게는 약 3%의 활성 차콜이 용해된 불순물의 흡착 제거를 위해 첨가된다. 불순물에 따라, 활성 차콜은 약 12시간까지, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3시간동안 용액에 남겨진다. 약 250 내지 약 400kg/m3, 바람직하게는 약 300kg/m3의 벌크 밀도, 약 1200 내지 약 1600m2/g, 바람직하게는 약 1400m2/g의 비표면적 및 약 20 내지 약 70㎛의 평균 입자 크기를 갖는 산-세척된 활성 차콜이 활성 차콜로서 적합하다. 활성 차콜의 예는 노리트(등록상표, Norit) CA1, 벤토노리트(등록상표, Bentonorit) CA1(이는 용해된 생물학적 불순물의 흡착에 특히 적합하다), 및 또한 노리트 SX2(이는 화학적 불순물의 분리에 특히 적합하다)이다.
경우에 따라, 활성 차콜에 추가하여 수성 무기산 용액에 리보플라빈 함량을 기준으로 통상적으로 약 2 내지 약 9중량%의 여과 보조제가 사용된다. 적합한 여과 보조제는 예를 들면 레텐마이어 앤드 쇤 게엠베하 앤드 캄파니(Rettenmaier & Sohne GmbH & Co.)의 아르보셀(등록상표, Arbocel) BWW 40 및 B800이다.
활성 차콜, 존재할 수 있는 여과 보조제 및 존재하는 비용해된 발효 잔사의 분리는 후속적인 역류 여과에 의해 수행된다. 놀랍게도 흡착에 추가하여 활성 차콜은 또한 막상에 형성된 피복 층에 대한 마멸 작용을 나타내는 것으로 발견되었다. 이 작용에 의해, 이제 막을 활성 차콜이 없는 경우에 비해 거의 2배의 처리량으로 더 장기간동안 안정한 방식으로 조작하는 것이 가능하다. 따라서 활성 차콜은 마멸성뿐만 아니라 흡착성을 갖는다. 역류 여과는 약 20 내지 약 200nm, 바람직하게는 약 50nm의 공극 크기를 갖는 세라믹 막상에서 수행된다. 순환되어 펌핑되는 활성 차콜은 마멸에 의해 막상에 형성된 발효 잔사 및 탄소의 피복 층을 세정시킨다. 통상적으로, 막에 대한 역류 속도는 비교적 높고, 이는 통상적으로 약 5 내지 약 6m/s이다. 피복층을 과다하게 압착시키지 않기 위해서는, 막의 통과압은 통상적으로 1 내지 2바(0.1 내지 0.2MPa)이다.
역류 여과후에, 존재할 수 있는 여과 보조제 뿐만 아니라 활성 차콜 및 모든 불순물이 거의 없는 리보플라빈 용액을 결정화시키고, 이는 5 내지 10배의 양의 물을 첨가하여 수행된다. 수용액에 존재하는 리보플라빈의 결과적인 탈양성자화는 이를 침전시킨다.
결정화가 수행되는 매질의 온도는 리보플라빈의 생산 방법 및 불순물 정도에 따라 0 내지 30℃의 범위로 다양할 수 있다. 특히 합성적으로 제조된 물질의 경우, 온도는 30℃로 증가될 수 있고, 발효적으로 또는 비교적 깨끗한 물질의 경우, 10℃ 미만의 온도가 일반적으로 충분하다. 그러나, 바람직하게는, 4 내지 10℃의 온도가 선택된다. 결정화는 배치 방식 또는 연속적으로, 바람직하게는 연속적으로 수행될 수 있다. 캐스캐이드 또는 개별적인 용기가 결정화 장치로서 사용될 수 있다. 특히 개별적인 용기의 경우, 리보플라빈 용액을 용기의 상이한 위치에 도입하는 것이 권장될 수 있다. 결정화 장치 내에, 매우 우수한 거시적 혼합이 모든 경우 설정되어야만한다. 이는 예를 들면 180°치환되는 공급 용액이 상부 및 하부 교반기 수준으로 공급되는 2단계 교반 장치를 이용함으로써 실현될 수 있다. 통상적으로 이를 수행하기위해서는, 물은 상부 수준에 첨가되고, 리보플라빈의 무기산 용액은 하부 수준에 첨가된다. 교반은 결정을 손상시키지않도록 매우 조심스럽게 수행되어야만한다. 잔류 시간은 적합하게는 약 5 내지 약 20분이고, 바람직하게는 약 10 내지 13분이다. 후속적인 여과는 필터 또는 원심분리기를 이용하여 수행되고 바람직하게는 세척이 매우 효과적으로 수행될 수 있는 밴드 필터가 이용된다. 건조는 당분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다.
결정화 장치에서의 초기의 비교적 과포화는 결정화 장치로 흘러가는 물을 이용한 세척으로부터 모액을 재순환시킴으로써 조절될 수 있다. 모액 대 물의 비는 통상적으로 약 1:1 내지 약 1:8이다. 상대적인 과포화는 결정화 장치에 존재하는 전도도에 의해 추정될 수 있고, 약 170 내지 약 222mS/cm의 범위가 이상적이다. 전도도에 따라 모액의 재순환은 불필요할 수 있다. 재순환의 경우, 결정화 장치에 존재하는 전도도에 의한 조절이 바람직하다.
혼합 비율, 온도, 혼합 및 잔류 시간을 적합하게 선택함으로써 본 발명에 따른 공정의 결정화 단계에서 뾰족한 표면을 갖는 구형이어서 실질적으로 변형 A인 공지된 바늘형 결정보다 상당히 더 큰 표면적을 갖는 리보플라빈의 보다 불안정한 변형을 결정화시키는 것이 가능하다. 놀랍게도, 구형 결정은 구형 결정에 대한 문헌에서 일반적으로 이제까지 제시된 바와 같은 응집 공정에 의해 생성되지않고(예를 들면 유럽 특허 제 307,767 호 및 문헌[Can. J. Chem. Eng. 47, 166-170(1969)]을 참조할 수 있다), 오히려, 새로운 공정의 경우 바늘형 결정의 성장은 초기에 결정화되는 소형의 가능하게는 무정형의 결정 시드(seed)로부터 생성된다. 이렇게 수득된, 보다 안정한 변형 B 또는 C에 상응하는 나무가지 모양의 결정은 적절한 저장 안정성을 갖고, 또한 보다 불안정한 변형 및 더 큰 표면적 때문에, 우수한 용해성을 갖고, 이들의 구형 형태에 의해 뛰어난 유동성을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 공정은 응집체의 경우에서보다 더 큰 내마멸성을 갖는 리보플라빈 결정을 제공한다.
상기 언급된 바와 같이, 결정체는 여과 또는 원심분리에 의해 분리된다. 그런 다음, 여과 압분체는 바람직하게는 물로 세척되고, 이후에 함습된 여과 압분체는 건조된다.
본 발명에 따른 공정은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
이후에 개시되는 공정을 위해 사용되는 출발 물질은 97.02%(HPLC에 따르면)의 리보플라빈 함량, 0.80%의 잔류 수분 함량(H2O), 및 또한 1.11%의 아미노산 함량 을 갖고, 이는 안정한 변형 A인 바늘형 결정으로 존재할 수 있는, 발효적으로 생산된 리보플라빈이다.
350.0g의 이 출발 물질을 22℃에서 교반하면서 1708.6g의 24% 염산에서 용해시켰다. 약 15 내지 20분의 용해 기간후에 약 17%의 리보플라빈을 함유하는 흑갈색 용액이 존재하였다.
16g(리보플라빈 양의 약 3%)의 활성 차콜(노리트 CA1)을 후속적으로 용액에 첨가하고 혼합물을 추가로 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 실험실 막 장치의 이중 자켓 공급 탱크에 충진시켰다. 35℃의 최대 온도를 유지하도록 탱크를 냉각시켰다. 원심분리 펌프를 이용하여 용액을 0.0055m2의 유효 표면적을 갖는 세라믹 막상으로 펌핑하였다. 막투과압을 1.5바(0.15MPa)로 조절하였고 막상의 역류 속도를 6m/s로 조절하였다. 이는 약 100ℓ/㎡/hr의 투과 처리량을 생성하였고, 이는 거의 여과 말기까지 유지될 수 있었다.
그런 다음, 염산중의 리보플라빈 용액을 연속적으로 조작되는 침전 결정화 장치에서 결정화시켰다.
3ℓ의 침전 결정화 장치를 먼저 약 2ℓ의 물로 충진시키고 액체를 2단계 경사진 평면 블레이드 패들 교반기를 이용하여 100rpm에서 교반하고 후속적으로 10℃로 냉각시켰다. 그런다음, 약 10℃에서 1590g/h의 염산중의 리보플라빈 용액을 연속적으로 상부 교반기에 투여하고 동시에 및 연속적으로 약 9000g/h의 물을 하부 교반기에 투여하였다. 시작한 지 약 2 내지 4분후에 리보플라빈이 오렌지-황색 결정으로 결정화되기 시작하였다. 초기에 분리된 결정은 솜털처럼 보이지만, 20 내지 30분후에는, 이들은 과립형 입자로 변화되었다. 그런 다음, 결정화 장치내에서 3ℓ 표지(이중 자켓 말단)에 이를 때까지(즉, 약 7분후) 결정 현탁액을 연속적으로 배수하였다. 수준이 약 3ℓ 표지에 머무르도록 밸브를 조절하였다. 방출된 현탁액을 P3 흡인 필터에 직접 첨가하고, 여기서 고형물이 용액으로부터 분리되었다.
약 2500ml의 현탁액을 매 15분마다 수집하고 약 1cm 두께의 여과 압분체를 수득하였다. 그런 다음, 이를 pH가 약 5가 될 때까지 1300ml의 물로 부분적으로 세척하였다.
함습된 황색 결정(65 내지 75%의 잔류 수분)을 후속적으로 건조시켰다.
실시예 2
실시예 1에 개시된 바와 같이 리보플라빈 용액을 제조하고 활성 차콜로 처리하였다. 실시예 1과는 대조적으로 용액을 약 50nm의 공극 크기를 갖는 막상에서 정제하였다. 막 투과압은 1.5 내지 1.7바(0.15 내지 0.17MPa)이고, 역류 속도는 5 내지 6m/s이었다. 이는 약 70ℓ/㎡/hr의 투과 처리량을 생성하였다. 결정화, 여과 및 세척은 실시예 1과 유사하게 수행되었다. 결정화 온도는 9 내지 10℃이고, 건조는 100℃에서 실험실 건조 오븐에서 수행되었다.
실시예 3
사용되는 출발 물질은 98%의 함량을 갖는 화학적으로 제조된 리보플라빈이 다. 출발 물질을 실시예 1에 개시된 바와 같이 용해시켰다. 역류 여과를 실시예 2에 개시된 바와 같이 수행하였다. 결정화는 1030g/h의 염산중의 리보플라빈 및 15060g/h의 물을 투여함으로써 20℃에서 수행되었다. 여과 및 세척을 실시예 1과 유사하게 수행하였다. 건조를 실시예 2와 유사하게 수행하였다.
상기 3가지 실시예의 결과를 하기 표 1에 나타낸다:
각각의 건조된 최종 생성물의 순도 및 성질
실시예 변형 (X-선 구조 분석에 따라) 리보플라빈 함량 (HPLC에 따라) 루미크롬 함량 (HPLC에 따라) 루미플라빈 함량 (HPLC에 따라) 아미노산 함량
1 B 98% 0.08% - 0.1%
2 B 98.9% 0.15% - 0.06%
3 B 99% 0.15% 0.25% -
각각의 빠진 %는 물 함량 및 추가의 존재하는 약간의 불순물을 포함한다.
본 발명에 의하면, 개선된 생체이용률 및 개선된 물성을 갖는 더 순수한 리보플라빈을 생산할 수 있다.

Claims (1)

  1. 30℃를 초과하지 않는 온도에서 수성 무기산 용액 중에 안정한 변형 A인 바늘형 리보플라빈을 강력하게 혼합시키면서 용해시키는 단계, 생성된 용액에 활성 차콜을 첨가하는 단계, 용액에서 나온 용해된 불순물을 활성 차콜상에 흡착시킨 후, 활성 차콜을 함유하는 매질을 20 내지 200nm의 공극 크기를 갖는 세라믹 막에 대해 역류 여과시키는 단계, 생성된 여액을 30℃를 초과하지 않는 온도에서 5 내지 10배의 양(v/v)의 물로 처리하는 단계, 및 생성된 침전된 구형의 리보플라빈 결정을 원심분리 또는 여과에 의해 분리하는 단계를 포함하는, 리보플라빈의 정제 및 결정화 방법.
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