KR100591605B1 - 기저 이완 특성을 갖는 (벤조디옥산, 벤조퓨란 또는벤조피란) 유도체 - Google Patents

기저 이완 특성을 갖는 (벤조디옥산, 벤조퓨란 또는벤조피란) 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염:
[화학식 I]
Figure 112000006940137-pct00046
상기식에서,
Alk1 은 하이드록시, C1-4알킬옥시, 또는 C1-4알킬카보닐옥시로 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고;
-Z1-Z2- 는 이가 라디칼이며;
R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 할로 등으로부터 선택되거나;
R1 및 R2 가 인접한 탄소 원자인 경우, R1 및 R2 는 함께 이가 라디칼을 형성할 수 있고;
R4 는 수소 또는 C1-6알킬이며;
A 는 화학식 -NR6-Alk2-(b-1), 또는 -N피페리디닐-(CH2)m(b-2)의 이가 라디칼이고(여기에서, m은 0 또는 1이다);
R5 는 화학식
Figure 112000006940137-pct00047
의 라디칼이다(여기에서,
n 은 1 또는 2이고;
p1 은 0 이고 p2 는 1 또는 2 이거나;
p1 은 1 또는 2 이고 p2 는 0 이며;
X 는 산소, 황, 또는 =NR9 이고;
Y 는 산소 또는 황이며;
R7 은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 페닐메틸이고;
R8 은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
R9 는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카 보닐이고;
R10 은 수소 또는 C1-6알킬이며;
Q 는 이가 라디킬이다).
상기 생성물, 상기 생성물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법 및 의약으로서의 그의 용도가 개시되고, 특히, 손상된 기저 이완과 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

기저 이완 특성을 갖는 (벤조디옥산, 벤조퓨란 또는 벤조피란) 유도체 {(Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties}
본 발명은 기저 이완(fundic relaxation) 특성을 갖는 신규의 아미노메틸크로만 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법 뿐만 아니라 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
구조적으로 관련된 아미노메틸크로만 유도체가 항정신병제로서 유용한 선택적 자동수용체(autoreceptor) 효현제로서 미국특허 제5,541,199호에 개시되어 있다. 5-HT1 형의 대뇌 5-하이드록시트립트아민 수용체에 대한 친화성을 갖고 따라서 중추신경계 장애의 치료에 적합한, 다른 구조적으로 관련된 아미노메틸크로만 유도체가 미국 특허 제5,137,901호에 개시되어 있다.
1993. 6. 16일자로 공개된 유럽 특허 제0,546,388호는 5-HT1 형의 대뇌 5-하이드록시트립트아민 수용체 및 D2 형의 도파민 수용체에 대한 친화성을 갖는 구조적으로 관련있는 아미노메틸크로만 유도체를 개시하였다. 1994. 12. 14일자로 공개 된 유럽특허 제0,628,310호는 동일한 아미노메틸크로만 유도체의 HIV-프로테아제 억제를 위한 용도를 포함한다.
1974. 7. 18일자로 공개된 DE-2,400,094는 혈압저하 활성을 갖는 1-[1-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-하이드록시에틸]-4-피페리딜-2-벤즈이미다졸리논을 개시한다.
1993. 9. 2일자로 공개된 WO-93/17017은 혈관확장, 예를 들어, 편두통, 군발성두통(cluster headache), 및 혈관 장애와 관련있는 두통과 관련된 상태를 치료하는데 유용한 선택적 혈관수축제로서 [(벤조디옥산, 벤조퓨란 또는 벤조피란)알킬아미노]알킬-치환된 구아니딘을 개시한다.
1995. 2. 23일자로 공개된 WO-95/05383은 또한 혈관수축 활성을 갖는 디하이드로벤조피란피리미딘 유도체를 포함한다.
다른 구조적으로 관련있는 아미노메틸크로만 유도체가 1997. 8. 7일자로 공개된 WO-97/28157에 변성 신경학적 상태의 치료에 유용한 α2-아드레날린성 수용체 길항제로서 개시되어있다.
본 발명의 화합물은 인용된 공지 기술의 화합물과 R5 치환기의 특성에 의하여 구조적으로 다르고, 뜻밖에도 이러한 화합물이 기저 이완 특성을 갖는다는 사실에 의하여 약물학적으로 다르다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들이 거의 또는 전혀 혈관수축 활성이 없다는 점에서 추가로 유리한 약물학적 특성을 갖는다.
음식물을 소화하는 동안, 기저, 즉, 위의 기부(proximal part)는 이완되고, "저장" 기능을 제공한다. 음식물 섭취시 저부의 적합한 이완이 손상된 환자는 위의 팽창에 과민성을 나타내고, 소화불량의 증상을 나타낸다. 따라서, 손상된 기저 이완을 정상화할 수 있는 화합물이 상기 소화불량 증상의 환자의 고통을 경감시키는데 유용할 것으로 여겨진다.
본 발명은 화합식 I의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112000006940137-pct00001
상기식에서,
Alk1 은 C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐C1-4알킬, 카보닐, 카보닐C1-4알킬, 또는 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시로 임의로 치환된 C 1-6알칸디일이고;
-Z1-Z2- 는 화학식
Figure 112000006940137-pct00002
의 이가 라디칼이며;
R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C 1-6알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C 1-4알킬옥시카보닐옥시로부터 선택되거나;
R1 및 R2 가 인접한 탄소 원자상에 있는 경우, R1 및 R2 는 함께 화학식
Figure 112000006940137-pct00003
의 이가 라디칼을 형성할 수 있고(여기에서, 동일한 또는 상이한 탄소 원자상의 1 또는 2개의 수소 원자는 하이드록시, C1-4알킬, 또는 CH2OH 로 임의로 치환될 수 있다);
R4 는 수소, C1-6알킬, 또는 이가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식 (e-6), (e-7), 또는 (e-8)인 경우 직접결합이며;
A 는 화학식
Figure 112000006940137-pct00004
의 이가 라디칼이고(여기에서,
질소 원자는 Alk1 에 결합되고,
m은 0 또는 1이며;
Alk2 는 C1-6알칸디일이고;
R6 은 수소, C1-6알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐메틸, C1-4알킬아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이다);
R5 는 화학식
Figure 112000006940137-pct00005
의 라디칼이다(여기에서,
n 은 1 또는 2이고;
p1 은 0 이고 p2 는 1 또는 2 이거나;
p1 은 1 또는 2 이고 p2 는 0 이며;
X 는 산소, 황, NR9 또는 CHNO2 이고;
Y 는 산소 또는 황이며;
R7 은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 페닐메틸이고;
R8 은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
R9 는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이고;
R10 은 수소, 또는 C1-6알킬이며;
Q 는 화학식
Figure 112000006940137-pct00006
의 이가 라디킬이거나(여기에서, 동일한 또는 상이한 탄소 원자상의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-4알킬, 하이드록시, 또는 페닐로 임의로 치환될 수 있다);
화학식
Figure 112000006940137-pct00007
의 이가 라디칼이다).
상기 정의에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등으로 정의되며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 이보다 더 높은, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하고; C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실의 일반명이며; C3-6알케닐은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐 등으로 정의되고; C1-2알칸디일은 메틸렌 또는 1,2-에탄디일로 정의되고; C2-4알칸디일은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 이가의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 및 그의 분지 이성체로 정의되며; C1-5알칸디일은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 이가의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일 및 그의 분지 이성체로 정의되고; C1-6알칸디일은 C1-5알칸디일 및 이보다 더 높은 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 1,6-헥산디일 등을 포함한다. 용어 "CO" 는 카보닐기를 나타낸다.
R5 부위의 일부 예는 다음과 같다:
Figure 112000006940137-pct00008
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태" 는 화학식 I의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물, 기본 분자 구조의 부분입체이성체 및/또는 에난티오머(enantiomer)를 포함하는 상기 혼합물을 나타낸다. 더욱 특히 입체중심 탄소(stereogenic center)는 R 또는 S 배열 (configuraton)을 가질 수 있고; 이가 사이클릭의 (부분적으로) 포화된 라디칼의 치환기는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물 은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 용이하게 수득할 수 있다. 적합한 산은 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.
역으로 상기 염 형태는 적합한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기 사용된 용어 "부가 염" 은 또한 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를 들어, 수화물, 알콜레이트 등이다.
공지 기술의 방법으로 제조할 수 있는 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 형태는 화학식 A의 이가 라디칼이 화학식 (b-1)의 라디칼(여기에서, R6 은 수소가 아니다)을 나타내거나 화학식 A의 이가 라디칼이 화학식 (b-2)의 라디칼을 나타내는, 질소 원자가 N-옥사이드로 산화된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
관심있는 화합물은 하기의 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:
a) 이가 라디칼 -Z1-Z2- 가 화학식 (e-4) 의 라디칼이고;
b) R1, R2, 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 선택되며;
c) R4 는 수소이고/이거나;
d) Alk1 은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-2알칸디일이고, 특히 Alk1 은 CH2 이다.
특별한 화합물의 첫번째 그룹은 이가 라디칼 A가 화학식 (b-1)인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
특별한 화합물의 두번째 그룹은 이가 라디칼 A가 화학식 (b-2)인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물은 R5 가, X 가 산소이고 Q 가 (d-1) 또는 (d-2)의 라디칼(여기에서, 동일한 또는 상이한 탄소 원자상의 1 또는 2개의 수소 원자가 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있다)인 화학식 (c-1)의 라디칼인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R4 가 수소이고; A 가 화학식 (b-1)의 라디칼이며(여기에서, R6 은 수소 또는 C1-6알킬이고, Alk2 는 C2-4알칸디일이다); R5 는 화학식 (c-1)의 라디칼(여기에서, X 는 산소이고, R7 은 수소이며, Q 는 (d-2)이다)인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 R4 가 수소이고, A 가 화학식 (b-2)의 라디칼이며, R5 가 화학식 (c-1)의 라디킬(여기에서, X 는 산소이고, R7 은 수소이며, Q 는 (d-2)이다)인 화학식 I의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논; 그의 입체이성체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염;
(R)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염; 및
(R)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 [R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식 III의 중간체를 화학식 II의 중간체로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 임의로 적합한 염기, 예를 들어, 소듐 카보네 이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘옥사이드 또는 트리에틸아민 존재하에 수행할 수 있다. 교반은 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있고, 원하는 경우, 반응을 증가된 압력의 오토클레이브 중에서 수행할 수 있다.
Figure 112000006940137-pct00009
상기식에서 W 는 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 나타내거나 어떤 경우에는 W 가 또한 설포닐옥시기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 반응성 이탈기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체로 공지된 환원성 알킬화 방법에 따라 환원성 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112000006940137-pct00010
상기식에서 Alk1' 은 직접결합 또는 C1-5알칸디일을 나타낸다.
상기 환원성 알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔, 또는 그의 혼합물 중에서, 환원제, 예를 들어, 보로하이드라이드, 예컨대, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 또는 트리아세톡시 보로하 이드라이드 존재하에 수행할 수 있다. 또한 적합한 촉매, 예를 들어, 차콜 (charcoal)상-팔라듐, 탄소상-로듐 또는 차콜상-플라티늄과 혼합하여 수소를 환원제로 사용하는 것이 용이할 수 있다. 수소가 환원제로 사용되는 경우, 반응 혼합물에 탈수제, 예를 들어, 알루미늄 t-부톡사이드를 가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물 중의 어떠한 작용기의 원치 않는 추가의 수소화를 예방하기 위해서, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독(catalyst-poison), 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-황을 가하는 것이 유리할 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위해서, 온도를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위에서 올릴 수 있고, 임의로 수소 기체의 압력을 올릴 수 있다.
또한, 대안으로 화학식 V의 산 클로라이드를 적합한 반응 조건하에 화학식 III의 중간체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112000006940137-pct00011
상기식에서 Alk1 은 C1-5알칸디일 또는 직접결합을 나타낸다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트 중에서 마그네슘옥사이드 존재 하에 수소 기체와의 수소화 조건 하에 적합한 촉매, 예를 들어, 차콜상-팔라듐, 차콜상-로듐, 또는 차콜상-플라티늄 존재 하에 수행할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물 중의 어떠한 작용기의 원치 않는 추가의 수소화를 예방하기 위해서, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독, 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-황을 가하는 것이 유리할 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위해서, 온도를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위에서 올릴 수 있고, 임의로 수소 기체의 압력을 올릴 수 있다.
R5 이 화학식 (c-1)의 라디칼(여기에서, R7 은 수소이고, X1 은 산소 또는 황을 나타내며, Q 는 화학식 (d-2)의 이가 라디칼이다)인 화학식 I의 화합물로서 정의되는 화학식 I-a의 화합물은 화학식 VI의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 등 중에서 화학식 VII의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
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화학식 I의 화합물은 또한 공지된 기 변환(tranformation) 반응에 따라 화학식 I의 화합물을 서로 전환시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R6 이 페닐메틸인 화학식 I의 화합물은 공지된 데벤질화(debenzylation) 방법에 의하여 R6 이 수소인, 대응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 데벤질화는 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 등 중에서 공지된 방법, 예를 들어, 적합한 촉매, 예를 들어, 차콜상 플라티늄, 차콜 상 팔라듐을 사용하는 촉매성 수소화에 따라 수행할 수 있다. 또한, R6 이 수소인 화학식 I의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 적합한 알데하이드 또는 케톤과의 환원성 N-알킬화를 사용하여 알킬화할 수 있거나, R6 이 수소인 화학식 I의 화합물을 아실 할라이드 또는 산 무수물과 반응시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 공지 기술의 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물일 수 있다.
출발 물질 및 일부 중간체는 공지된 화합물이며, 상업적으로 이용할 수 있거나 당업계에 일반적으로 공지된 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II, VI, 또는 V 의 다수의 중간체는 WO-93/17017 및 WO-95/053837 에 기술된 공지 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간체 일부는 그의 구조식에서 R 또는 S 배열 (configuraton)로 존재하는 1개 이상의 입체 중심(stereogenic center), 예를 들어, R4 치환기를 포함하는 탄소 원자 및 -Alk1-A-R5 부위와 결합된 탄소 원자를 가질 수 있다.
상기 기술한 제조 방법에서 제조한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 공지된 분리 방법에 따라 서로 분리 가능한 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성할 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄(chiral) 산과 반응시켜 대응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 부분입체이성체 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정에 의해서 분리될 수 있고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그들로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 또한 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특이적 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 순수한 에난티오머 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체 형태는 약물학적 실시예 C-1 "의식이 있는 개에서의 전자 압력조절기 (barostat)에 의하여 측정된 위의 긴장" 시험에서 입증된 바와 같이 유리한 기저 이완 특성을 갖는다.
또한, 약물학적 실시예 C.2 "뇌저동맥(basilar artery)상에서의 혈관수축 활성" 에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이들이 거의 또는 전화 혈관수축 활성이 없다는 점에서 추가로 유익한 약물학적 특성을 갖는다. 혈관수축 활성은 원치 않는 부작용, 예를 들어, 흉통을 유도할 수 있는 관상 경련(coronary spasm)을 야기시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 기저부 이완 능력을 고려할 때, 주제 화합물은 기저부의 이완 손상 또는 방해와 관련된 상태, 예를 들어, 소화불량, 조기 포만감(early satiety), 고장증(bloating), 및 식욕부진을 치료하는데 유용하다.
소화불량은 운동성 장애로 기술된다. 증상은 지연된 공복에 의해서 또는 음식물 섭취에 대한 기저부의 손상된 이완에 의해서 야기될 수 있다. 지연된 공복의 결과로서 소화불량 증상이 있는, 인간을 포함하는 온혈동물(여기에서는 일반적으로 환자라 칭한다)은 통상적으로 정상의 기저 이완을 가지며, 프로키네틱(prokinetic) 약제, 예를 들어, 시사프라이드를 투여함으로써 이들의 소화불량 증상을 경감시킬 수 있다. 환자는 공복 장애 없이 소화불량 증상을 가질 수 있다. 이들의 소화불량 증상은 순응도의 감소 및 적합한 기저 이완의 비정상을 일으키는 과수축된 기저부 또는 과민성으로부터 야기될 수 있다. 과수축 기저부는 위의 순응도의 감소를 일으킨다. "위의 순응도"는 위벽에 의해 미치는 압력에 대한 위의 부피의 비로 표현될 수 있다. 위의 순응도는 위의 긴장(gastric tone)과 관련있으며, 이는 위 기저부의 근육 섬유의 긴장성 수축(tonic contraction)의 결과이다. 이러한 위의 기 저부는 규칙적인 긴장성 수축(위의 긴장)의 발휘에 의하여 위의 저장 기능을 달성한다.
조기 포만감이 있는 환자는 이들이 정상적인 식사를 마칠 수 있기 전에 포만감을 느끼므로 상기 정상적인 식사를 마칠 수 없다. 통상적으로 주체가 식사를 시작하는 경우, 위는 적합한 이완을 나타낼 것이다. 즉, 위가 섭취되는 음식물을 수용하기 위하여 이완될 것이다. 위의 순응도가 방해받는 경우 기저부의 이완이 손상되어 이러한 적합한 이완이 불가능하다.
화학식 I의 화합물의 유용성을 고려할 때, 본 발명은 음식물 섭취에 대한 기저부의 이완이 손상된, 인간을 포함하는 온혈동물(여기에서는 일반적으로 환자라 칭한다)을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 환자의 상태, 예를 들어, 소화불량, 조기 포만감, 고장증, 및 식욕부진을 경감하기 위한 치료 방법이 제공된다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 의약으로서의 용도가 제공되고, 특히 음식물 섭취에 대한 기저부의 손상된 이완과 관련된 상태 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 예방 및 치료 처치 모두가 예견된다.
손상된 기저 이완의 증상은 화학적 물질, 예를 들어, 선택성 세레토닌 재흡수 저해제(SSRI), 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람 및 세르트랄린의 섭취에 의하여 일어날 수 있다.
다른 작용성 위장관 장애는 과민성 대장 증후군으로서, 이에 의하여 그의 특징 중 하나는 팽창에 대한 장의 과민성과 관련된 것으로 여겨진다. 따라서, 기저 이완 특성을 갖는 본 발명의 화합물에 의한 상기 과민성의 조정이 IBS가 있는 주체 의 증상의 감소를 가져올 것으로 여겨진다. 따라서, IBS(과민성 대장 증후군) 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해도를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 산부가염은 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 명백히 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 코팅정 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
경구 투여를 위하여 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 결합제(예: 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예: 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 또는 칼슘 포스페이트); 활택제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상의 방법으로 제조하는 고형 제형, 예를 들어, 정제(삼키는 형태 및 저작정 형태 모두), 캅셀제 또는 젤캅(gelcap) 형태를 취할 수 있다. 정제는 해당 기술 분야에 공지된 방법으로 코팅할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제는 예를 들어, 액제, 시럽제, 또는 현탁제의 형태를 취하거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 담체와의 구성을 위한 건조 생성물로 존재할 수 있다. 그러한 액상 제제는 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어, 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 또는 경화 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아라비아 고무 (acacia)); 비-수성 담체(예: 아몬드유, 오일 에스테르, 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 함께 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미제(sweetener)는 바람직하게는 적어도 하나의 강력 감미제, 예를 들어, 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐(alitame), 디하이드로찰콘(dihydrochalcone) 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크랄로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 벌크 감미제, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글로코스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 벌꿀을 포함한다.
강력 감미제는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 총 부피에 대하여 0.04% 내지 0.1% (w/v) 범위일 수 있고, 바람직하게 저-투여량 제제에 있어서는 약 0.06%, 고-투여량 제제에 있어서는 약 0.08% 이다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15% (w/v) 범위의 대용량으로 유효하게 사용될 수 있다.
저-투여량 제제에 있어서 성분의 쓴 맛을 차단할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제(flavour)는 바람직하게 과일 향미, 예를 들어, 체리, 나무딸기 (raspberry), 검은 건포도(black currant), 또는 스트로베리 향미제이다. 두가지 향미제의 배합이 매우 좋은 결과를 가져올 수 있다. 고-투여량 제제에 있어서, 강한 향미, 예를 들어, 카라멜 초코렛 향미제, 민트 쿨 향미제, 판타지 향미제 등의 약제학적으로 허용되는 강한 향미제가 필요할 수 있다. 각각의 향미제는 최종 조성물에 0.05% 내지 1% (w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 배합이 유리하게 사용된다. 바람직하게는 제제의 산성 조건하에서 다른 변화, 즉 맛이나 색의 손실을 일으키지 않는 향미제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 저장(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 그러한 지속형(long acting) 제제는 이식(예: 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물이 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 적합한 오일에 있어서의 유제로서) 또는 이온 교환 수지과 함께, 또는 조금 녹는 유도체로서, 예를 들어, 조금 녹는 염으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 통상적으로 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속적인 정맥내 점적주사에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가한 보존제화 함께 단위 제형, 예를 들어, 앰풀 또는 복수투여(multidose) 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 담체내의 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예를 들어, 등장화제, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안으로 활성 성분이 사용 전에 적합한 담체, 예를 들어, 멸균 비파이로젠 물과의 구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어, 예컨대 카카오지 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 포함하는 좌제 또는 보존 관장제 (retention enema)로 제제화될 수 있다.
비내 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 액체 스프레이, 분말 또는 점적 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 임의로 구풍제(anti-flatulent), 예를 들어, 시메치콘, 알파-D-갈락토시다제 등을 포함할 수 있다.
일반적으로 치료학적 유효량이 약 0.001mg/kg 내지 약 2mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.02mg/kg 내지 약 0.5mg/kg 체중일 것으로 예상된다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 2 내지 4회 용법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험부분
이하에서 기술되는 제조방법에서 하기 약어가 사용된다: "ACN" 은 아세토니트릴을 의미하고; "THF" 는 테트라하이드로퓨란을 의미하며; "DCM" 은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPE" 는 디이소프로필에테르를 의미하며; "DMF" 는 N,N-디메틸포름아마이드를 의미한다.
일부 화학물질에 대해서, 화학식이 사용된다. 예를 들어, H2 는 수소 기체, N2 는 질소 기체, CH2Cl2 는 디클로로메탄, CH3OH 는 메탄올, NH3 는 암모니아, HCl 은 염산, NaOH 는 수산화나트륨을 나타낸다.
입체화학적 이성체 형태의 경우, 실제 입체화학적 배열에 관계 없이, 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A" 로, 두번째를 "B"로 표시한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 에탄올(100ml) 중의 (+)-(R)-α-메틸벤질아민(0.37mol) 용액을 에탄올 (200ml) 중의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산(0.36mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 4회 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, HCl 10% 로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 8.6g의 (-)-(R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산(융점 85.8℃, [α]20 D=-6.7°(c=100mg/10ml 메탄올))(중간체 1)을 수득하였다.
b) 중간체 (1) (2.14mol)을 톨루엔(1280ml) 중에서 불활성 대기 하에 교반하였다. 에탄올(640ml) 및 황산(21ml, 96%)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기하에서 3.5시간 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(1900ml) 중의 NaHCO3 (68g) 용액을 천천히 가하고, 이 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 여액을 600ml 부피로 농축 시켰다. 농축물, 에틸 (-)-(R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실 에스테르를 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다(중간체 2)
c) 톨루엔(1000ml) 및 에탄올(무수, 520ml)의 혼합물을 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.13mol)을 실온에서 불활성 대기하에 가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하였다. 중간체 (2)(2.14mol)을 50℃에서 90분간 적가하였다(발열 온도 15℃ 상승; 냉각 필요). 반응 혼합물을 50℃에서 90분간 교반하였다. 물(1500ml)을 교반하면서 가하였다. 이후, 2-프로판온(100ml)을 약간 냉각하에 적가하였다. 혼합물을 HCl(180ml)로 분해하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 295g의 (-)-(R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올(중간체 3)을 수득하였다.
d) 톨루엔(110ml) 중의 중간체 (3)(0.18mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(29ml) 혼합물을 교반하고, 빙욕 상에서 냉각시켰다. 메틸설포닐 클로라이드(0.20ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공) 31.4g(72.0%)의 (R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올 메탄설포네이트 (에스테르) (중간체 4)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) DIPE(350ml) 및 N,N-디메틸아세트아마이드(150ml) 중의 (±)-3,4-디하이 드로-2H-벤조피란-2-카보닐클로라이드(0.5mol) 혼합물을 메탄올 중의 티오펜 용액 (4%, 4ml) 존재 하에 촉매로서 활성탄소 상의 팔라듐(10%, 5.0g)으로 수소화하였다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하였다. 포타슘 아세테이트(5g)을 여액에 가하였다. 메탄올(100ml)을 가하여 혼합물 (A)를 수득하였다. 메탄올(500ml) 중의 [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.45mol) 혼합물을 촉매로서 활성탄소 상의 팔라듐(10%, 5g)으로 수소화하였다. 수소 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물 (B)를 수득하였다. 혼합물 (A) 중의 잔류물 (B) 및 메탄올(100ml) 의 혼합물을 메탄올 중의 티오펜 용액(4%, 3ml) 존재 하에 촉매로서 활성탄소 상의 팔라듐(5g)으로 수소화하였다. 수소 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 여액을 활성탄으로 처리하고, 디칼라이트(dicalite)로 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 64.4g(41.8%)의 생성물(분획 1)을 수득하였다. 이 분획의 일부(6.3g)를 DIPE 로 재결정화하고, 여과하고, 건조시켜, 4.53g의 생성물을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 35g(22.4%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리디닐]카바메이트(분획 2) (중간체 5)를 수득하였다.
b) 메탄올(1300ml) 중의 중간체 (5)(분획 1+2) 및 2-프로판올(400ml) 중의 염산 용액 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 72.4g의 생성물을 수득하였다. 이 분획의 일부를 물에 용해시키고, 알칼리화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 36.9g의 (±)-1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리딘아민 (중간체 6)을 수득하였다.
c) 에탄올(250ml) 중 아크릴로니트릴(0.047mol) 밍 중간체 (6)(0.047mol)의 혼합물을 밤새 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상의 실리카겔(용리액 : CH2Cl2/CH3OH 95/5 내지 90/10)로 정제하였다. 목적 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고, 회전식 증발기에서 공비시켜 (azeotrope) 11.5g(81.9%)의 (±)-3-[[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리디닐]아미노]프로판니트릴 (중간체 7)을 수득하였다.
d) 메탄올(200ml) 중의 암모니아 용액 중의 중간체 (7)(0.013mol)의 혼합물을 촉매로서 레이니 니켈(3.0g)로 수소화시켰다. 수소(2당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 3.6g의 (±)-N-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-프로판디아민 (중간체 8)을 수득하였다.
실시예 A.3
a) 톨루엔(100ml) 중 에탄디오산 디에틸 에스테르(0.11mol) 및 1-[2-하이드록시-3-메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-에탄온(0.098mol)의 혼합물을 톨루엔(150ml) 중의 소듐 메톡사이드(0.22mol) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세트산(150ml) 및 염산(50ml) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반, 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜(진공; 70℃) 29g(95.4%)의 8-메틸-4-옥소-7-(페닐메톡시)-4H-1-벤조피란-2-카복실산 (중간체 9)을 수득하였다.
b) 중간체 (9)(0.093mol) 및 메탄올(500ml) 중의 메탄설폰산(11g)의 혼합물을 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(3g)으로 수소화시켰다. H2 (4당량) 흡수 후, 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 19.2g의 (±)-메틸-3,4-디하이드로-7-하이드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실레이트 (중간체 10)을 수득하였다.
c) N2 흐름 하에 반응. 톨루엔(25%) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 THF(20ml) 및 톨루엔(250ml) 중의 중간체 (10)(0.077mol)의 혼합물에 적가하고, -70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 교반하고, 메탄올(35ml)로 분해하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이 혼합물을 염산으로 산성화하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 13g(87.8%)의 (±)-3,4-디하이드로-7-하이드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스알데하이드 (중간체 11)을 수득하였다.
실시예 A.4
a) 1,4-디옥산(250ml) 중의 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,3-프로판디아민(0.035mol) 및 2,2-디옥사이드 1,3,2-벤조디옥사티올(0.035mol)의 혼합물을 밤새 교반, 환류시키고, 2일간 20℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN/H2O에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 7.65g의 테트라하이드로-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-1,2,6-티아디아진, 1,1-디옥사이드 (중간체 12)를 수득하였다.
b) 메탄올(150ml) 중의 중간체 (12)(0.021mol)의 혼합물을 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2.0g)으로 수소화시켰다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 ACN 으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2.3g(50.3%)의 생성물을 수득하였다. 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 가하고, 회전식 증발기에서 공비시켜 1.4g(30.6%)의 테트라하이드로-2-(4-피페리디닐)-2H-1,2,6-티아디아진, 1,1-디옥사이드 (중간체 13)를 수득하였다.
실시예 A.5
a) 에탄올(250ml) 중의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄아민(0.076mol) 및 아크릴로니트릴(0.076mol)의 혼합물을 4시간 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켜 20.0g (102.4%, 조 잔류물, 다음 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용)의 3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]아미노]-프로판니트릴(중간체 14)을 수득하였다.
b) 메탄올(400ml) 중의 암모니아 용액 중의 중간체 (14)(0.078mol)의 혼합물 을 촉매로서 레이니 니켈(3g)으로 수소화시켰다. 수소 (2당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 20.2g(99.4%, 다음 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용)의 N-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1,3-프로판디아민(중간체 15)을 수득하였다.
c) 중간체 (15)(0.027mol) 및 1.1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.027mol)의 혼합물을 밤새 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7)로 정제하였다. 목적 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 2.9g의 생성물을 수득하였다. 이 분획의 일부(0.5g)을 ACN으로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조시켜 0.14g의 테트라하이드로-1-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(1H)-피리미디논(중간체 16)을 수득하였다.
d) 메탄올(150ml) 중의 중간체 (16)(0.0084mol)의 혼합물을 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(1g)으로 수소화시켰다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 1.25g(75.9%)의 테트라하이드로-1-(4-피페리디닐메틸)-2(1H)-피리미디논(중간체 17)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
THF(50ml) 중의 중간체 (4)(0.011mol), 1-(3-아미노프로필)-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.011mol) 및 산화칼슘(1g)의 혼합물을 밤새 100℃(오토클레이 브)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트로 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 에탄디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공) 2.2g(50.8%)의 (R)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 에탄디오에이트 (1:1); [α]=-54.56° (c=0.1%/DMF) (화합물 3)를 수득하였다.
실시예 B.2
메탄올(150ml) 중의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복스알데하이드 (0.015mol) 및 1-(3-아미노프로필)테트라하이드로-2(1H)-피리미딘티온(0.01mol)의 혼합물을 2일간 실온에서(대기압) 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2g)으로 수소화시켰다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.3g)을 에탄올(30ml)에 용해시키고, 에탄디오산(0.3g;0.0124mol)을 사용하여 에탄디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공) 0.3g(7%)의 (±)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2-(1H)-피리미딘티온 에탄디오에이트 (1:1); 융점 217.6℃ (화합물 14)를 수득하였다.

실시예 B.3
에틸 아세테이트(350ml) 중의 (-)-(R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐 클로라이드(0.2mol) 및 산화마그네슘(40g)의 혼합물을 25℃에서 메탄올(5ml) 중의 티오펜 용액(4%) 존재하에 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(10%, 5g)으로 수소화시켰다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 메탄올(200ml) 중의 포타슘 아세테이트(7g)의 혼합물에서 모았다. 메탄올(200ml) 중의 1-(3-아미노프로필)-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.2mol) 혼합물을 가하고, 혼합물을 메탄올(3ml) 중의 티오펜 용액(4%) 존재하에 (25℃에서 16시간; 50℃에서 16시간) 촉매로서 활성 탄소상의 로듐(5%, 3g)으로 수소화시켰다. 수소 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반하고, 50% NaOH 로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 찬류믈을 2-프로판온(500ml) 중에서 밤새 방치시켰다. 상등액을 따르고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 목적 분획을 모으고, 그 용매를 증발시켜 (R)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (화합물 2)를 수득하였다.
실시예 B.4
1.1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.02mol)을 THF(100ml) 중의 (±)-N-(3-아미노 프로필)-N'-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(페닐메틸)-1,3-프로판디아민(0.02mol) 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 잔류물에 가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 3.3g(42%)의 (±)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸](페닐메틸)아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (융점 94.7℃) (화합물 13)을 수득하였다.
실시예 B.5
시아노카본이미드 산 디페닐 에스테르(0.01mol)를 DCM(100ml) 중의 (±)-N-(3-아미노프로필)-N'-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-1,3-프로판디아민(0.01mol) 용액에 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 에탄디오산(1.27g; 0.01mol)을 사용하여 에탄디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공) 2.5g(59.9%)의 (±)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]헥사하이드로-2-피리미디닐리덴]시안아마이드 에탄디오에이트(1:1); 융점 177.5℃ (화합물 21)를 수득하였다.
실시예 B.6
메탄올(150ml) 중의 화합물 (13)(0.009mol) 용액을 50℃에서 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2g)으로 수소화시켰다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(100ml)에 용해시키고, 에탄디오산(1.16g; 0.009mol)을 사용하여 에탄디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 건조시켜 2.8g(79.1%)의 (±)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 에탄디오에이트(1:1); 융점 226.3℃ (화합물 1)를 수득하였다.
실시예 B.7
메탄올(150ml) 중의 화합물 (2)(0.0125mol) 및 2-프로파논(0.017mol) 혼합물을 메탄올(2ml) 중의 티오펜 용액(4%) 존재하에 50℃에서 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2g)으로 수소화시켰다. H2 (1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/CH3OH/(CH 3OH/NH3) 94/5/1)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 2.226g의 (R)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸](1-메틸에틸)아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (화합물 12)를 수득하였다.
실시예 B.8
에탄올(70ml) 중의 (RR,SS)-3,4-디하이드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(2.5g) 및 1-(4-피페리디닐)-2-이미다졸리디논(2.4g) 용액을 환류 온도에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 증발 건조시켜 3.7g의 (RR,SS)-1-[1-[2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)-2-하이드록시에틸]-4-피페리디닐]-2-이미다졸리디논(화합물 20)을 수득하였다.
실시예 B.9
THF(160ml) 중의 N''-시아노-N-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리디닐]-N'-(2,2-디메톡시에틸)구아니딘(0.0153mol) 및 HCl(0.5N, 46ml) 혼합물을 100분간 교반, 환류시켰다. 얼음물을 가하였다. Na2CO3를 조금씩 가하여 투명한 분리물을 수득하였다. 유기층을 분리하고, DCM을 가하고, 전체를 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(제1차 분리 화합물 : 용리액 : CH2Cl2/CH3OH 95/5; 제2차 분리 화합물 : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)로 정제하였다. 2개의 순수한 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켰다. 각각의 잔류물을 ACN으로부터 결정화하였다. 각각의 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.75g의 [1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란 -2-일)메틸]-4-피페리디닐]-1H-이미다졸-2-일]시안아마이드 (화합물 59) 및 0.48g의 (±)-[1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리디닐]-1H-이미다졸-2-일]우레아 (화합물 66)를 수득하였다.

실시예 B.10
화합물 (139)(0.0039mol), BBr3(0.03mol, 1M/DCM, 30ml) 및 DCM(50ml)을 혼합하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 H2O/NH4OH (50/50; 100ml)로 분해하면서 빙욕상에서 냉각시켰다. 혼합물을 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.60g의 (±)-(R*,S*)-1-[1-[2-[(3,4-디하이드로-8-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-일)-2-하이드록시에틸]-4-피페리디닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (화합물 141)을 수득하였다.
실시예 B.11
메탄올(100ml) 중의 화합물 (150)(0.0028mol) 혼합물을 촉매로서 Pd/C(10%, 1.0g)으로 수소화하였다. 수소(1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/DIPE에 용해시키고, 에탄디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.56g(46.7%)의 [R(R*,R*)-1-[3-[[2-[(3,4-디하이드로 -2H-1-벤조피란-2-일)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 에탄디오에이트 (1:1) (화합물 145)를 수득하였다.
실시예 B.12
THF(100ml) 중의 화합물 (34)(0.0066mol), Pd(OAc)2 (0.050g), 1,3-프로판디일-비스[디페닐포스핀](DPPP)(0.200g) 및 NH3 (20g; 기체)의 혼합물을 0.51 106 Pa(5atm) 압력의 일산화탄소 하에 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (±)-2-[[[3-(헥사하이드로-2-옥소-1-피리미디닐)프로필](페닐메틸)아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-카복스아마이드 (화합물 51)를 수득하였다.
실시예 B.13
트리에틸아민(0.01mol)을 DCM(50ml) 중의 화합물 (3)(0.0066mol)에 가하였다. 아세틸클로라이드 (0.0066mol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 1.91g의 에틸 (R)-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸][3-(헥사하이드로-2-옥소-1-피리미디닐)프로필]카바메이트 (화합물 56)를 수득하였다.
화학식 I의 화합물 중의
Figure 112000006940137-pct00013
부위의 넘버링은 다음과 같다:
Figure 112000006940137-pct00014
표 F-1 내지 F-8 은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 실었다. 하기의 약어가 표에서 사용되었다:
.C4H6O5 는 2-하이드록시부탄디오산염(말산염)을 나타내고, .C2H 2O4 는 에탄디오에이트 염을 나타내며, .C4H6O6 은 [R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시-부탄디오산염(L-타르타르산염)을 나타내고, .(E)-C4H4O4 는 (E)-2-부텐디오산염(푸마르산염)을 나타내며, .(Z)-C4H4O4 는 (Z)-2-부텐디오산염(말레산염)을 나타내고, .C2H6O 는 에탄올레이트를 나타내며, .C3H8O 는 2-프로판올레이트를 나타내고, c.C6H11 은 사이클로헥실을 나타낸다.
표 F-1
Figure 112000006940137-pct00015
Figure 112000006940137-pct00016
Figure 112000006940137-pct00017
Figure 112000006940137-pct00018
표 F-2
Figure 112000006940137-pct00019
표 F-3
Figure 112000006940137-pct00020
Figure 112000006940137-pct00021
Figure 112000006940137-pct00022
표 F-4
Figure 112000006940137-pct00023
Figure 112000006940137-pct00024
Figure 112000006940137-pct00025
Figure 112000006940137-pct00026
표 F-5
Figure 112000006940137-pct00027
Figure 112000006940137-pct00028
표 F-6
Figure 112000006940137-pct00029
Figure 112000006940137-pct00030
Figure 112000006940137-pct00031
Figure 112000006940137-pct00032
(*): R7 기를 포함하는 질소와의 결합점
표 F-7
Figure 112000006940137-pct00033
표 F-8
Figure 112000006940137-pct00034
C. 약물학적 실시예
C-1, 의식이 있는 개에서의 전자 압력조절기(barostat)에 의하여 측정된 위의 긴장
위의 긴장(gastric tone)은 압력계(manometer) 방법으로 측정할 수 없다. 따라서, 전자 압력조절기를 사용하였다. 이것은 의식이 있는 개에서 위의 긴장의 생리학적 패턴 및 조절 및 이러한 긴장에 대한 시험 화합물의 영향의 연구를 가능케 한다.
압력조절기는 이중-내강(lumen) 14-프렌치 폴리비닐 튜브에 의하여 매우 얇고 유연한 백(bag, 최대 부피 : ±700ml)에 연결된 공기 주입 시스템으로 구성된다. 일정한 압력에서 또는 변화하는 압력 수준에서 유지되는 위내(intragastric)의 백의 공기 부피의 변화를 기록함으로써 위의 긴장의 변화를 측정하였다. 압력조절기는 위에 도입된 유연한 공기-충전 백 내의 (미리 선택된) 일정 압력을 유지하고, 백의 공기 부피를 전자 피드백 시스템에 의하여 변화시켰다.
따라서, 압력조절기는 일정한 위내 압력에서 위내 부피가 변화함(감소 또는 증가)에 따라 위의 운동 활성(각각 수축 또는 이완)을 측정한다. 압력조절기는 전자적 계전기(relay)에 의하여 공기 주입 흡기 시스템에 연결된 긴장 계량기(strain gauge)로 구성된다. 긴장 계량기 및 주입 시스템 모두 이중-내강 폴리비닐 튜브의 수단의 의하여 매우 얇은 폴리에틸렌 백에 연결된다. 압력조절기의 눈금판은 압력 수준의 선택이 가능하도록 하여 위내 백에서 유지된다.
7-17kg의 암컷 비글견을 파블로프 틀에서 조용히 있도록 훈련시켰다. 이들 에게 통상의 마취 및 방부 처리 하에서 위 카눌라로 이식하였다. 중앙 개복 후, 위벽을 통하여 세로 방향으로 큰 곡선과 작은 곡선 사이로, 라타제트(Lartarjet) 신경 2cm위를 절개하였다. 카눌라를 이중 주머니의 봉합사 수단에 의하여 위벽에 튼튼하게 하고, 늑하부(hypochondrium)의 왼쪽 사분면의 작은 상처를 통하여 내놓았다. 개에게 2주의 회복기간을 주었다.
실험 초기, 다른 위액 또는 혈액 잔류를 제거하기 위하여 카눌라를 열었다. 필요한 경우, 위를 40 내지 50ml의 미지근한 물로 세척하였다. 위 카눌라를 통하여 압력조절기의 매우 얇은 백을 위의 기저부로 위치시켰다. 실험하는 동안 위 내부 백을 쉽게 펴기 위하여, 잠시 압력을 최대 14mmHg(약 1.87kPa)로 올려 150-200ml 부피를 백으로 주입하였다. 이러한 과정을 2회 반복하였다. 1시간의 안정화 기간이 주어졌다.
2mmHg(약 0.27kPa)의 위내 압력에서의 30분의 안정화 기간 후, 위내 압력을 2mmHg(0.27kPa) 단계씩 (최대 14mmHg(약 1.87kPa)) (2mmHg(약 0.27kPa에서 11분, 각 압력 단계에서 3분) 증가시켜 압력-부피 곡선을 작성하였다. 이러한 압력 변화는 수동으로 세팅하거나 컴퓨터 프로그램(LabVIEW)으로 설치할 수 있다. 약물 투여 전 적어도 2개의 안정한 곡선이 관찰되어야 한다.
이후, 시험 화합물을 2mmHg(0.27kPa)에서 처음 3-5분 사이에 피하 투여하였다. 시험 화합물을 0.63mg/kg s.c.에서 스크리닝하였다. 스크리닝 과정 중에 시험 화합물이 활성을 나타낸 경우, 다른 투여량 및 경로로 시험하였다. 화합물에 의하여 유도된 효과를 측정하기 위하여 4개의 새로운 압력-부피 곡선을 작성하였 다. 표 C-1에 시험 화합물 투여 후 1시간에서 기저부의 이완에 대한 백분율 효과를 요약하였다.
표 C-1
Figure 112000006940137-pct00035

C.2 뇌저동맥(basilar artery)상의 혈관 수축 활성
돼지로부터 취한(소듐 펜토바비탈로 마취) 뇌저동맥 단편을 기관 배스(organ bath) 중에서 동일 크기의 장력을 기록하기 위한 표본으로 하였다. 표본을 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액 조에 두었다. 용액을 37℃에서 보관하고, 95% O2 - 5% CO2 혼합 기체를 공급하였다. 표본을 2그람의 안정한 기초 장력을 얻을 때까지 늘였다.
표본을 세로토닌(3×10-7M)으로 수축시켰다. 세로토닌 첨가에 대한 반응을 측정하고, 이어서 세로토닌을 세척하였다. 안정한 반응을 얻을 때까지 이러한 과정을 반복하였다. 이어서, 시험 화합물을 기관 배스에 투여하고, 표본의 수축을 측정하였다. 이러한 수축 반응을, 이전에 측정한 세로토닌에 대한 반응의 백분율 로 표현하였다.
ED50-치(몰 농도)는 시험 화합물이 세로토닌으로 얻은 수축 반응의 50%를 야기하는 농도로 정의된다. 상기 ED50-치는 3가지 다른 표본에 대한 실험으로부터 측정된다. 많은 화합물이 측정되었다. 하기 화합물은 1.00×10-06M보다 높은 ED50-치를 갖는다: 1, 3, 6, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 141, 143, 147, 148, 156, 164. 화합물 10은 1.13×10-06M의 ED50-치를 갖고, 화합물 21은 5.90×10-07M의 ED50-치를 갖는다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112005058570026-pct00036
    상기 식에서,
    Alk1 은 카보닐, 또는 하이드록시나 C1-4알킬옥시로 치환되거나 비치환된 C1-6알칸디일이고;
    -Z1-Z2- 는 화학식
    -CH2- (e-1),
    -O-CH2- (e-2),
    -CH2-CH2- (e-4), 또는
    -CH= (e-6)
    의 이가 라디칼이며;
    R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시로부터 선택되거나;
    R1 및 R2 가 인접한 탄소 원자상에 있는 경우, R1 및 R2 는 함께 화학식
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2) 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-4)
    의 이가 라디칼을 형성할 수 있고;
    R4 는 수소, C1-6알킬, 또는 이가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식 (e-6)인 경우 직접결합이며;
    A 는 화학식
    Figure 112005058570026-pct00039
    의 이가 라디칼이고 (여기에서,
    질소 원자는 Alk1 에 결합되고,
    m은 0 또는 1이며;
    Alk2 는 C1-6알칸디일이고;
    R6 은 수소, C1-6알킬 또는 페닐메틸이다);
    R5 는 화학식
    Figure 112005058570026-pct00048
    의 라디칼이며 (여기에서,
    X 는 산소, 황 또는 NR9 이고;
    Y 는 황이며;
    R7 은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고;
    R8 은 C1-6알킬이며;
    R9 는 시아노이고;
    R10 은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    Q 는 1 또는 2개의 C1-4알킬, 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 화학식
    -CH2-CH2- (d-1),
    -CH2-CH2-CH2- (d-2),
    -CH=CH- (d-4),
    -CH2-CO- (d-5) 또는
    -CO-CH2- (d-6)
    의 이가 라디칼이거나,
    화학식
    Figure 112005058570026-pct00049
    의 이가 라디칼이다);
    단, 이가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식 (e-2)이고 이가 라디칼 Q가 화학식 (d-1) 또는 (d-2)이면, 상기 이가 라디칼 (d-1) 또는 (d-2) 중의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-4알킬, 하이드록시 또는 페닐로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 이가 라디칼 A가 화학식 (b-1)인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 이가 라디칼 A가 화학식 (b-2)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R4 가 수소이고; A 가 화학식 (b-1)의 라디칼(여기에서, R6 은 수소 또는 C1-6알킬이고, Alk2 는 C2-4알칸디일이다)이거나; A 가 화학식 (b-2)의 라디칼이고; R5 가 화학식 (c-1)의 라디칼(여기에서, X 는 산소이고, R7 은 수소이며, Q 는 1 또는 2개의 C1-4알킬로 치환되거나 비치환된 (d-1) 또는 (d-2)이다)인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물이 1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논; 그의 입체이성체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 화합물이 (R)-1-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 [R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트인 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 활성량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 소화불량, 조기 포만감, 고장증, 식욕부진 또는 과민성 대장 증후군 치료용 약제학적 조성물.
  8. 치료학적 활성량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접하게 혼합시키는, 제 7 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 삭제
  10. a) 화학식 II의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 화학식 III의 중간체로 알킬화시키거나;
    b) 화학식 IV의 중간체를 화학식 III의 중간체로 환원성 알킬화시키거나;
    c) 화학식 V의 중간체를 화학식 III의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006018988273-pct00043
    Figure 112006018988273-pct00044
    Figure 112006018988273-pct00045
    상기 반응식에서,
    라디칼 Alk1, -Z1-Z2-, A, R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Alk1' 은 직접결합 또는 C1-5알칸디일을 나타내며,
    W 는 적합한 이탈기이다.
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