KR100581309B1 - 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 BEC1 칼륨 채널 저해제를 유효성분으로 하는 항치매약에 관한 것이다.
BEC1 칼륨 채널 저해제는 학습장해의 개선작용을 가지고, BEC1 칼륨 채널이 관여하고 있다고 생각되는 질환, 바람직하게는 치매의 예방 또는 치료제로서 유용한 것을 실증했다.
구체적으로는 BEC1 칼륨 채널 저해제가, 생체내 시험에 있어서 학습장해를 개선하는 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
또, 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진을 가지는 화합물이 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 것을 발견했다.
BEC1 칼륨 채널 저해작용, 항치매약, 트리아미노, 트리아진 유도체, 저급 알킬, 알킬렌, 아릴, 함 질소 헤테로환, 치환기

Description

2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 {2,4,6-TRIAMINO-1,3,5-TRIAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질을 유효성분으로 하는 항치매약, 바람직하게는 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질이 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 치매약, 및 신규 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
칼륨 채널은 세포의 형질막에 존재하며 칼륨 이온을 선택적으로 통과시키는 단백질로, 세포의 막전위 제어에 중요한 역할을 담당하고 있다고 생각되고 있다. 특히, 신경·근세포에 있어서는 활동 전위의 빈도나 지속성 등을 조절함으로써, 중추·말초 신경의 전달기구, 심장의 페이스메이킹, 근육의 수축 등에 기여하고 있다.
칼륨 채널을 채널의 개폐기구로부터 분류하면, 현재까지 전위 의존성 칼륨 채널, 내향 정류성 칼륨 채널, 칼슘 의존성 칼륨 채널, 또는 수용체 공역형 칼륨 채널 등이 동정되어 있다. 이 중, 전위 의존성 칼륨 채널은 막전위가 탈 분극했을 때에 개구하는 특성을 가지고 있다. 통상, 칼륨이온은 세포외가 약 5mM, 세포내가 약 150mM으로 비평형상태로 존재한다. 이 때문에, 탈 분극에 의해 전위 의존성 칼륨 채널이 개구하면, 세포내에서 세포외로 칼륨 이온이 유출되고, 결과적으로 막전위의 회복(막분극)을 야기한다. 그 때문에, 전위 의존성 채널의 개구에 따라 신경·근세포의 흥분성의 저하가 유도되게 된다 [비특허문헌 1].
전위 의존성 채널의 개구를 수식하는 화합물은, 신경·근세포 등의 흥분성을 조정함으로써 다양한 생리현상을 조정하고, 나아가서는 여러 가지 질환의 치료약이 될 가능성을 가지고 있다.
예를 들면, 신경세포에 인지되는 A형 전위 의존성 칼륨 채널의 저해제인 4-아미노피리딘은 신경의 흥분성을 향상시킴으로써 간질을 야기하는 것이 알려져 있다[비특허문헌 3]. 또한, 전위 의존성 칼륨 채널 중 심장에 발현되는 HERG 칼륨 채널 저해제인 도페틸라이드(dofetilide)는 심근세포의 흥분성을 제어하는 것에 근거한 부정맥 치료약으로서 이용되고 있다 [비특허문헌 4].
미국 특허 제6,326,168호 (대응특허 국제공개 팜플렛 WO99/37677호) [특허문헌 1]의 실시예 1 중 서열번호 2에 기재되어 있는 칼륨 채널(이하, BEC1 또는 BEC1 칼륨 채널로 표기한다)은 뇌에 국한된 발현분포를 나타내는 전위 의존성 칼륨 채널이다. 그 발현은 특히 해마 또는 대뇌피질에 있어서 현저하다. 해마는 기억·학습과의 관련성이 강하게 시사되고 있는 영역이다 [비특허문헌 5].
그 중에서도, 해당 칼륨 채널의 발현이 확인된 치상회의 과립세포, CA1 및 CA3 추체세포는 신경회로를 형성하고 있고, 각종 기억 입력은 치상회의 과립세포로부터 CA1추체세포를 거쳐 CA3추체세포로 글루탐산을 신경전달물질로 하는 흥분성 시냅스를 통해서 전달된다. 각각의 시냅스로 인지되는 장기증강, 장기억압이라고 하는 시냅스 전달효율의 장기변화는 기억·학습에 깊게 관여하고 있다고 여겨지고 있다. 이들 장기변화는 신경세포의 흥분 빈도나 흥분 강도에 의해 조절되고 있다. 또한, 전위 의존성 칼륨 채널은 일반적으로 신경세포의 흥분성을 컨트롤할 수 있는 가능성을 가지고 있다.
따라서, BEC1은 신경세포의 흥분성 제어를 통해서 기억·학습의 형성에 관여하고 있다고 생각되는데, 현재까지 구체적으로 실증은 되어 있지 않다.
현재 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체는 다수 알려져 있지만 그 용도는, 항 HIV약 [비특허문헌 6], 아데노신 A3 안타고니스트[특허문헌 2], 항균제 ([비특허문헌 7], [비특허문헌 8], [비특허문헌 9] 및 [특허문헌 3])으로서 개시되어 있다. 현재까지 많은 칼륨 채널 저해약 또는 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체가 보고되어 있지만 ([특허문헌 3], [특허문헌 10]), BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가진다고 하는 보고나 시사는 없다.
본 발명의 과제는 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질(이하 BEC1 칼륨 채널 저해제라고 한다)을 유효성분으로 하는 항치매약, 바람직하게는 BEC1 칼륨 채널 저해제가 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 항치매약, BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 신규 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 해당 신규 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기의 과제를 달성하기 위해서 연구를 행한 바, BEC1 칼륨 채널 저해제가 항치매약이 될 수 있는 것을 발견했다. 또한, 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 구조를 가지는 화합물이 예상 외로 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Figure 112004034913299-pct00001
본 발명은 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질을 유효성분으로 하는 항 치매약에 관한 것이다.
바람직하게는, BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질이 하기 화학식 (I)로 나타내는 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 항치매약이다.
Figure 112004034913299-pct00002
상기식에서,
R1 및 R2는 동일 또는 상이하고, H, 0H, 알킬-O-, 아릴-CO-, H2N, OH로 치환될 수 있는 알킬-NH-, (알킬)2N, 치환될 수 있는 탄화수소기, 치환될 수 있는 헤테로환, 또는 R1, R2 및 인접하는 N과 일체가 되어 함질소 헤테로환을 형성할 수 있고, 해당 환은 치환될 수 있으며,
R3, R4, R5 및 R6는 동일 또는 상이하고, (i)H, (ii)CN, (iii)NO 2, (iv)할로겐, (v)(1)CN, (2)할로겐 또는 (3)OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, (vi)시클로알킬, (vii)저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴, (ix)저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로환, (x)R7R8N-(R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, (1)H, (2)아릴 또는 R9-O-CO-으로 치환될 수 있는 저급 알킬(R9는 (1)H, 또는 아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬이다), (xi)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 H0으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (3)아릴이고, T1은 O 또는 S이다), 또는 (xii)R11-T2-(R 11은 (1)OH, (2)R7R8N-, (3)저급 알킬-O-, (4)저급 알킬, (5)아릴, 또는 (6)헤테로환(T2는 CO 또는 SO2이다)이다)이거나,
또한 R3, R4 및 인접하는 C 또는 R5, R6 및 인접하는 C와 일체가 되어 헤테로환, 환상 탄화수소환을 형성하여 벤젠환과 축합할 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서는 상기 화학식 (I)로 나타내는 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 서열번호 2에 기재된 BEC1 칼륨 채널 저해제다.
또, 본 발명의 다른 양태로서는 화학식 (II)로 나타내는 2,4,6-트리아미노 1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112004034913299-pct00003
상기식에서,
R1 및 R2는 동일 또는 상이하고, H, OH, 알킬-O-, 아릴-CO-, H2N, OH로 치환될 수 있는 알킬-NH, (알킬)2N, 치환될 수 있는 탄화수소기, 치환될 수 있는 헤테로 환, 또는 R1, R2 및 인접하는 N과 일체가 되어 함질소 헤테로환을 형성할 수 있고, 해당 환은 치환될 수 있으며,
R3, R4, R5 및 R6은 동일 또는 상이하고, (i)H, (ii)CN, (iii)NO 2, (iv)할로겐, (v)(1)CN, (2)할로겐 또는 (3)0H로 치환될 수 있는 저급 알킬, (vi)시클로알킬, (vii)저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴, (ix)저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로환, (x)R7R8N-(R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, (1)H, (2)아릴 또는 R9-O-CO-으로 치환될 수 있는 저급 알킬(R9는 (1)H, 또는 아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬이다), (xi)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)아릴, H0-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (3)아릴이고, T1은 O 또는 S이다), 또는 (xii)R11-T2-(R11 은 (1)OH, (2)R7R8N-, (3)저급 알킬-O-, (4)저급 알킬, (5)아릴, 또는 (6)헤테로환(T2는 CO 또는 SO2이다)이다)이거나,
또한 R3, R4 및 인접하는 C 또는 R5, R6 및 인접하는 C와 일체가 되어 헤테로환, 환상 탄화수소환을 형성하여 벤젠환과 축합할 수 있으나,
단, 상기 화학식 (II)중 R1 및 R2가 동일 또는 상이하고, H, NH2, 시클로헥실, 치환될 수 있는 페닐, Ra-(CH2)2-(Ra는 HS, HO, R7R8N, COOH, 에톡시, CN, 모르폴리노 또는 클로로이다), 이하 ① 내지 ⑤의 치환기로 치환될 수 있는 알킬(①HOOC, ②알킬-O-CO-, ③치환될 수 있는 페닐, ④R7R8NCONHCO, 또는 ⑤R7R8NCSNHCO-), 알케닐, 페닐-S-, 페닐-SO2-, 치환될 수 있는 페닐NHCS-, 치환될 수 있는 페닐NHCO-, 알킬-O-CO-, H2NCS, 클로로-COCH2-, 치환될 수 있는 1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸이거나, 또는 R1, R2 및 인접하는 N과 일체가 되어 피라졸-1-일, 인돌-1-일, 인다졸-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이며 또한 R3, R4, R5 및 R6이 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, NO2, 아세틸, HO, 저급 알킬-O-, HOOC-, 저급 알킬-O-CO-, H2NSO2-, 또는 저급 알킬인 경우는 제외한다.
또한 본 발명의 다른 양태로서는, 상기 화학식 (II)에 기재된 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약이다.
본 발명의 바람직한 양태로서는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)중의 치환기가 이하의 것인 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다;
①R1 및 R2가 상이하고, H, 및 치환될 수 있는 탄화수소기, 보다 바람직하게는 탄화수소기가 알킬이며, 더욱 바람직하게는 치환될 수 있는 헤테로환 치환 알킬이고,
②R1 및 R2가 상이하고, H, 및 치환될 수 있는 헤테로환, 더욱 바람직하게는 해당 헤테로환이 S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 4 내지 6원 단환이고,
③R3, R4, R5, 및 R6이 H,
④R3, R4, R5, 및 R6이 동일 또는 상이하고, H 및 할로겐,
⑤R3, R4, R5, 및 R6이 동일 또는 상이하고, H 및 [(1)할로겐 또는 (2)0H]으로 치환될 수 있는 저급 알킬,
⑥R3, R4, R5, 및 R6이 동일 또는 상이하고, H, 할로겐 및 [(1)할로겐 또는 (2)OH]으로 치환될 수 있는 저급 알킬,
⑦R3, R4, R5, 및 R6이 동일 또는 상이하고, H 및 R10 -T1-, 또는
⑧R3, R4, R5, 및 R6이 동일 또는 상이하고, H, 할로겐 및 R 10-T1-.
특히 바람직하게는 상기 ① 내지 ② 중 어느 하나와 ③ 내지 ⑧ 중 어느 하나를 조합시킨 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화합물은 아래 표에 나타내어지는 어느 하나의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112004034913299-pct00004
또한, 본 발명의 다른 양태로서는 상술의 BEC1 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치매의 치료법이다.
또한 다른 양태로서는 BEC1 칼륨 채널을 발현시킨 세포에 피험 화합물을 접촉시켜 해당 채널활성을 저해하는 것을 동정하는 스크리닝법으로 얻어진 화합물을 포함하는 의약, 특히 치매 치료용 의약 조성물의 조제법이다.
이하 본 명세서 중에 있어서의 기호는 같은 의미를 나타낸다.
화학식 (I) 또는 (II)로 나타내어지는 화합물에 대해서 더 설명하면, 다음과 같다.
본 명세서의 화학식의 정의에 있어서, 특별히 단서가 없는 한 「저급」이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다.
「할로겐」이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 들 수 있다.
「탄화수소기」란 탄소수 1-15, 바람직하게는 탄소수 1-10의 직쇄 또는 분지상 탄화수소기 또는 탄소수 3-15의 환상 탄화수소기다. 직쇄 또는 분지상 탄화수소기로서 「알킬」, 「알케닐」 또는 「알키닐」이다. 구체적으로는 「알킬」로서는 메틸, 에틸, 이소프로필, 헥실, 데실, 테트라데실 또는 펜타데실 등이다. 「알케닐」이란 하나 이상의 2중 결합을 가지는 탄화수소기이며, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 또는 헥세닐 등이다. 「알키닐」이란 하나 이상의 3중 결합을 가지는 탄화수소기이며, 에티닐, 프로피닐, 또는 부티닐 등이다. 환상 탄화수소기로서 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」 또는 「아릴」이다. 구체적으로는 「시클로알킬」은 단환식 포화환이고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 및 시클로데실 등이다. 해당 시클로알킬은 가교할 수 있고, 벤젠과 축합할 수 있다. 예를 들면 이하에 나타내는 C3-10시클로알킬이 바람직하다. 「시클로알케닐」은 하나 이상의 2중 결합을 가지는 탄화수소환이며, 해당 시클로알케닐은 헤테로환, 아릴 또는 C3-10시클로알킬과 축합될 수 있다. 예를 들면 이하에 나타내는 C3-8시클로알케닐이 바람직하다. 「아릴」이란 방향성의 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 C6-14아릴, 즉 페닐, 나프틸, 또는 안트릴 등이다.
해당 아릴은 헤테로환, C3-10시클로알케닐, C3-10시클로알킬 또는 벤젠축합 시 클로알킬과 축합할 수 있다. 예를 들면 이하에 나타내는 2 내지 3환식이 바람직하다.
특히 R3, R4 및 인접하는 C 또는 R5, R6 및 인접하는 C와 일체가 되어 벤젠환과 축합한 2 내지 3환식 아릴은 치환될 수 있다.
해당 치환기로서는 옥소(=O), 저급 알킬, 아릴, OH-아릴, 저급 알킬-O-아릴을 들 수 있다.
Figure 112004034913299-pct00005
「헤테로환」 이란 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 7원 단환식, 2환식 또는 3환식의 지방족 환 또는 방향족 환이다. 해당 환은 가교할 수 있고, 또 C3-10시클로알킬 또는 아릴과 축합할 수 있다. 예를 들 면 이하에 나타내는 헤테로환이 바람직한 구체예다.
Figure 112004034913299-pct00006
상기 헤테로환 중, 방향족 함질소 헤테로환인 것은, 해당 환 위의 질소원자는 4급화되거나 또는 N-옥시드를 형성할 수 있다.
「함질소 헤테로환」이란, 1개 이상의 질소원자를 가지는 상기 헤테로환이다.
「치환될 수 있는 탄화수소기」의 치환기로서는 바람직하게는 하기 a군의 치환기를 들 수 있다.
[치환될 수 있는 헤테로환」 및 「R1, R2 및 인접하는 N과 일체가 되어 형성할 수 있는 함질소 헤테로환」의 치환기로서는 바람직하게는 하기 a군의 치환기를 들 수 있다.
a군:(i)CN, (ii)NO2, (iii)할로겐, (iv)R7R8N-(R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, (1)H, (2)아릴 또는 R9-O-CO-으로 치환될 수 있는 저급 알킬(R9는 (1)H, 또는 아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬이다), (3)CN 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴, (4)헤테로환, (5)저급 알킬-CO-, (6)저급 알킬-O-CO-, (7)HS- 또는 저급 알킬-S-로 치환될 수 있는 시클로알킬, (8)NO2로 치환될 수 있는 아릴-SO2- 또는 (9)헤테로환-SO2-이다), (v)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (3)아릴이고, T1은 O 또는 S이다),
(vi)R11-T2-(R11은 (1)OH, (2)R7R8N-, (3)저급 알킬-O-, (4)저급 알킬, (5)아릴, 또는 (6)헤테로환(T2는 CO 또는 SO2이다)이다), (vii)하기 (1) 내지 (6)의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬 ((1)할로겐, (2)CN, (3)OH, (4)R10CO-, (5)R7R8N- 또는 (6)아릴), (viii)저급 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬, (ix)시클로알케닐, (x)시클로알키닐, (xi)하기 (1) 내지 (5)의 치환기로 치환될 수 있는 아릴((1)할로겐, (2)NO2, (3)R12-T1-(R12는 R10 또는 OH로 치환될 수 있는 저급 알킬-아릴이다), (4)H2NO2S-, 또는 (5)할로겐 또는 0H로 치환될 수 있는 저급 알킬), 또는 (xii)하기 (1) 내지 (9)의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로환((1)할로겐, (2)옥소(=O), (3)NO2, (4)[R7R8N-, R10-T1-, (OH, 할로겐 또는 저급 알킬-O-)로 치환될 수 있는 아릴]로 치환될 수 있는 저급 알킬, (5)할로겐으로 치환될 수 있는 아릴, (6)OH, (7)저급 알킬-O-, (8)R7R8N-, 또는 (9)헤테로환).
「BEC1」 및 「BEC1 칼륨 채널」 이란 서열번호 2에 나타내어진 전장의 단백질, 또는 해당 단백질과 동일한 기능을 가지는 해당 단백질의 단편, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환 결실 삽입될 수 있는 해당 단백질의 단편 또는 전장의 단백질을 의미한다.
「BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질」 은 피험 화합물을 대표적인 스크리닝법, 예를 들면 미국 특허 제6,326,168호에 기재된 방법에 제공함으로써 얻을 수 있다.
a)볼티지 클럼프(Voltage-clump)법을 이용한 스크리닝 방법
BEC1 칼륨 채널 단백질의 채널활성은 전세포 볼티지 클램프(whole-cell voltage-clamp)법에 의해 측정하는 것이 가능하다. 동 채널 단백질을 발현시킨 세포를 전세포 볼티지 클램프법에 의해 막전위 고정하고, 전 세포 전류를 측정한다. 세포외액에는 145mM NaCl, 5.4mM KCl, 2mM CaCl2, 0.8mM MgCl2를 포함하는 용액, 세포내액(패치 전극액)은 155mM KCl을 포함하는 용액 등을 이용한다. 탈 분극 자극, 즉, 막전위를 유지 전위(예를 들면 -70mV)로부터 탈 분극측(예를 들면 -80mV)으로 시프트시킴으로써 생기는 외향 전류를 피검약 존재하와 비존재하에서 비교함으로써, BEC1 칼륨 채널 단백질의 활성을 수식하는 화합물 및 펩티드를 스크리닝할 수 있다.
b)Rb+이온의 방출을 이용한 스크리닝 방법
일반적으로 칼륨 채널은 K+이온과 마찬가지로 Rb+이온을 통과시킬 수 있으므로, 방사성 동위 원소 86Rb+의 방출을 지표로 하여 그 채널 활성을 측정할 수 있다. 신규 칼륨 채널 단백질을 발현시킨 세포를 86RbCl과 인큐베이트(예를 들면 18hr, 37℃)함으로써, 86Rb+를 동 세포내에 받아들이게 할 수 있다. 세포는 저농도 K+ 생리식염수(예를 들면 4.5mM K+)로 세정한 후 동일액에 현탁한다. 세포 현탁액에 고농도 K+용액(예를 들면 최종농도 100mM)을 첨가하면, 세포의 막전위가 탈 분극하여 칼 륨 채널이 활성화된다. 이에 따라, 세포내의 86Rb+가 세포외로 방출되므로, 세포외액의 방사활성을 채널활성의 지표로 할 수 있다. 피험약 존재하와 비존재하에서 고농도 K+용액을 첨가했을 때의 세포외로 방출된 방사활성을 비교함으로써, BEC1 칼륨 채널 단백질의 활성을 수식하는 화합물 및 펩티드를 스크리닝하는 것이 가능하다.
c)막전위 감수성 색소 또는 세포내 K+ 검출색소를 이용한 스크리닝 방법
막전위 감수성 색소 또는 세포내 K+ 검출색소는 칼륨 채널의 개구에 따른 막전위 또는 세포내 K+ 농도의 변화를 광학적으로 검출하는 것이 가능하다. 막전위 감수성 색소로서 RH155, WW781, Di-4-ANEPPS, 또는 그것들의 유도체 등을 이용할 수 있다. 또한, 쉐이커(Shaker)형의 막전위 의존성 칼륨 채널의 C말단 세포내 영역에 녹색 형광 단백질(green fluorescent protein)의 아미노산 서열을 삽입한 키메라 단백질을 막전위의 검출에 이용할 수도 있다(Siegel, M.S. and lsacoff, E.Y.(1997) Neuron 19, 735-741). 세포내 K+ 검출색소로서는, K+-결합 벤조푸란 이소프탈레이트 등을 이용할 수 있다. 이들의 색소를 이용함으로써 BEC1 칼륨 채널의 채널활성을 측정할 수 있고, 피험약 존재하와 비존재하에서 변화량을 비교함으로써 BEC1 칼륨 채널 단백질의 활성을 수식하는 화합물 및 펩티드를 스크리닝하는 것이 가능하다.
바람직한 스크리닝법으로서는 후술의 86Rb 이온 방출량을 지표로 한 화합물의 BEC1 저해활성 측정법이다.
또한, 대표적인 본 발명 화합물인 실시예 13과 피험 화합물을 경합적으로 BEC1 칼륨 채널 저해시킴으로써 해당 작용을 가지는 물질을 얻을 수 있다.
피험 화합물은 구체적으로는 해당 저해활성이 있으면 어느 것이라도 좋지만 시판물 또는 케미컬 파일에 등록되어 있는 공지 화합물, 콤비너트리얼·케미스트리(combinatrial chemistry) 기술에 의해 얻어진 화합물군, 미생물의 배양 상청, 식물이나 해양 생물 유래의 천연성분, 동물조직 추출물, 또는 항체나 도미넌트네가티브한 단백질을 들 수 있다. 또한 해당 물질을 당업자에게는 통상적인 화학변환에 의해 치환기 등을 수식한 것도 들 수 있다.
본 발명 화합물은 기의 종류에 따라서는 광학 이성체(광학 활성체, 디아스테레오머 등)가 존재한다. 또한, 본 발명 화합물은 아미드 결합 또는 2중 결합을 가지는 화합물도 있고, 아미드 결합에 근거하는 호변이성체나 기하이성체도 존재한다. 본 발명에는 이들 이성체의 분리된 것 또는 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성한다. 산과의 염으로서는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크린산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 메그르민, 에탄올아민 등의 유기염기 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 또는 암모늄염을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물은 수화물, 에탄올 등과의 용매화물이나 결정다형을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명 유효성분 또는 본 발명 화합물에는 생체내에서 대사되어 변환되는 화합물, 이른바 프로드럭(prodrug)도 모두 포함된다. 본 발명의 프로드럭을 형성하는 기로서는 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985) 또는 「의약품의 개발」 제7권 (히로가와 서점, 1990년) 분자설계 163-198페이지에 기재된 기]등을 들 수 있다.
(제조법)
본 발명 화합물 및 그의 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 그 기본골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하여 여러 가지 공지의 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 예를 들면, 산화, 환원, 아미노화, 알킬화, 아미드화, 술폰아미드화, 에스테르화 및 우레아화 등의 반응은 일본화학회편 「실험화학강좌 」제4판(1991)(마루젠) 등의 문헌기재의 조건을 참고로 해서 행할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 관능기로서는 예를 들면 아미노기, 0H(수산기) 및 COOH(카르복시) 등이며, 그들의 보호기로서는 예를 들면 그린(Greens) 및 우츠 (Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이것들을 반응조건에 따라 적당히 선택해서 이용할 수 있다. 이러한 방법에서는 해당 보호기를 도입해서 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 소망의 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명 화합물의 원료 및 본 발명 화합물의 제조법을 상술한다. 본 발명 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들면 블리팅드라 소시에테 케미카드 프랑스, 6권, 2112페이지(1973년)(Bull. Soc, Chim. Fr., 6, 2112(1973)) 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준한 방법 등에 의해 제조할 수 있는데, 대표적인 제조법을 이 하에 나타냈다.
Figure 112004034913299-pct00007
이탈기로서는 (i)할로겐, (ii)메틸술파닐, (iii)메틸술피닐, (iv)1 내지 3의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6알칸술포닐옥시기(예를 들면, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 또는 (v) 1 내지 4의 C1-6알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C6-10알렌술포닐옥시기(예를 들면, p-톨루엔술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시 등을 들 수 있다.
A 제법
본 발명 화합물의 원료화합물 (IV) 또는 (VII)은 어그리컬쳐 앤드 바이올로지컬 케미스트리, 51권, 2563페이지(1989년)(Agric. Biol. Chem., 51, 9, 2563(1989)), 져널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티, 116권, 4326페이지(1994년)(J. Am. Chem. Soc., 116, 4326(1994))에 기재된 공지의 방법 또는 그것들에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.
B 제법
본 발명 화합물의 원료화합물 (V), (VI) 또는 (VIII)은 져널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티, 116권, 2382페이지(1994년)(J. Am. Chem. Soc., 116, 2382(1994)), 미국 특허 제2,476,548호(USP-2476548), 져널 오브 케미컬 소사이어티, 561페이지(1948년)(J. Chem. Soc., 561.(1948)) 유기합성 화학협회지, 18권, 332페이지(1960년)에 기재된 공지의 방법 또는 그것들에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.
C 제법
본 제법은 화합물 (IV), (V), (VI) 또는 (VIII)과 아민 화합물 (IX) 또는 아닐린 화합물 (X) 또는 (XI)을 반응시켜 본 발명 화합물 (1-a) 또는 (1-b)를 얻는 방법이다. 반응은 무용매 중 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈, 아세트산에틸, 또 는 아세토니트릴 등의 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (IV), (V), (VI) 또는 (VIII)과 화합물 (IX), (X) 또는 (XI)을 등몰 내지 한쪽을 과잉량 이용하여 냉각 내지 가열 환류하에서 행하여진다. 반응온도는 화합물에 따라 적절히 설정할 수 있다. 화합물에 따라서는 유기염기(바람직하게는, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘) 또는 금속염 염기(바람직하게는 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨)의 존재하에 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 또한, 화합물에 따라서는 염기의 비존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는데 유리한 경우가 있다.
본 발명 화합물 (1)은 공지의 수단, 예를 들면 용매 추출, 액성 변환, 전용, 정출(晶出), 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다. 또한, 화합물 (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 원료 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 상기와 동일한 공지의 수단 등에 의해 단리 정제할 수 있는데, 단리하지 않고 그대로 반응 혼합물로서 다음 공정의 원료로서 제공될 수 있다.
또한, 상기 제조법은 식중의 치환기로 한정되는 것이 아니라, 본 발명 화합물이 동일한 치환기를 가지는 경우에 넓게 적용된다.
이렇게 해서 제조된 본 발명 화합물은 유리된채로, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 단리·정제된다.
단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작을 적용해서 행하여진다.
각종의 이성체는 적당한 원료화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리적 성질의 차이를 이용해서 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 적당한 원료를 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학 활성인 염기와의 디아스테레오머 염으로 유도하여 광학분할하는 방법 등)에 의해 입체 과학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.
본 발명은 BEC1 칼륨 채널 저해제를 유효성분으로 하는 항치매약에 관한 것이다.
BEC1 칼륨 채널이 해마, 대뇌피질에 있어서 고발현하는 트랜스제닉·마우스를 작성하여 그 행동을 해석한 결과로부터, 해당 마우스는 후술의 모리스형 물 미로 학습시험, 수동적 회피 학습시험 및 공포조건 부여 학습시험에 있어서, 학습능력이 저하되어 있는 것이 분명했다. 또, BEC1 칼륨 채널에 대한 항체를 이용해서 알츠하이머병 환자 뇌의 면역염색시험을 행한 바, 해마, 대뇌피질의 신경세포에 있어서 그 발현이 증가되어 있는 것이 시사되었다. 이것은 알츠하이머병 환자의 해마, 대뇌피질에 있어서의 BEC1 칼륨 채널의 발현증가가, 신경세포의 흥분성을 저하시킴으로써 기억학습에 관여하는 신경전달을 억제하고 있을 가능성을 시사하고 있다.
더욱 예의연구를 행한 결과, BEC1 칼륨 채널 저해제, 대표적인 화합물로서 실시예 744에 나타내는 화합물이, 마우스 수동적 회피 학습시험에 있어서 전격경련(ECS)으로 유발되는 학습장해를 개선하는 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
이상으로부터, BEC1 칼륨 채널 저해제는 학습장해의 개선작용을 가지고, BEC1 칼륨 채널이 관여하고 있다고 생각되는 질환, 바람직하게는 치매의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 실증되었다.
BEC1 칼륨 채널 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종이상을 유효성분으로서 함유하는 제제는, 통상 제제화에 이용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용해서 조제된다.
제제용의 담체나 부형제로서는 고체 또는 액체 중 어느 것일 수 있고, 예를 들면 유당, 스테아르산 마그네슘, 스타치, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오버터, 에틸렌글리콜 등 또는 기타 상용의 것을 들 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 물약 등에 의한 경구투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구투여 중 어느의 형태일 수 있다. 투여량은 증상, 투여대상의 연령, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라서 적절히 결정되는데, 통상 성인 1인당, 하루에 1 내지 1,000㎎, 바람직하게는 50 내지 200㎎의 범위에서 하루 1회에서 수회로 나누어 경구투여되거나 또는 성인 1인당, 하루에 1 내지 500㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회로 나누어 정맥내 투여되거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건으로 변동되므로, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명에 따른 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 가루약, 과립제 등을 이용할 수 있다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질이, 하나 이상의 불활성의 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적으로 불활성의 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글루콜산 칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 용해 보조제를 함유할 수 있다.
정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성의 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트80 등이 있다. 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산약, 안정화제(예를 들면 락토오스), 용해 보조제(예를 들면 글루탐산, 아스파르트산)와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이것들은 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이것들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
다음에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서 이용되는 원료 화합물의 제조방법을 참고예로서 설명한다.
이하에 기재된 %는 특별히 기재하지 않는 한 중량 퍼센트를 의미한다. 그 밖의 본문 중에서 이용하고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
표중의 기호는 이하와 같다.
Ex:실시예 번호
Ref:참고예 번호
F:플루오로, Cl:클로로, NO2:니트로, OH:히드록시, CN:시아노, Me:메틸, Et:에틸, Ph:페닐, Py:피리딘, Py-2-ylCH2NH:피리딘-2-일메틸아미노, Py-3-ylCH2NH:피리딘-3-일메틸아미노, Py-4-ylCH2NH:피리딘-4-일메틸아미노, CF3:트리플루오로메틸, iPr:이소프로필, Pen:펜틸, cPr:시클로프로필, cHex:시클로헥실, Bzl:벤질, Bz:벤조일, diMePhNH:디메틸페닐아미노, diMeOPhNH:디메톡시페닐아미노, diClPhNH:디클로로페닐아미노, diCF3PhNH:디트리플루오로메틸페닐아미노, Ac:아세틸, AcOEt:아세 트산 에틸, free: 유리체,
NMR:핵자기 공명 스펙트럼(테트라메틸실란(TMS) 내부 표준으로 측정(ppm으로 표시))
1H-NMR 스펙트럼은 TMS를 내부 표준물질로 했을 때의 케미컬 시프트 값으로 나타내고, 시그널을 이하의 약호로 나타낸다. s:단일선, d:이중선, t:삼중선, q:사중선, br:넓음, m:다중선
m.p.:융점 [℃](융점은, 야나기모토제 융점측정기 야나코 MP-S3을 이용해서 측정하고, 미보정값을 나타냈다.)
MS:FAB-MS, MSS:ESI-MS, HPLC rt:HPLC 보유시간
측정장치:HPLC WATERS제 2790세퍼레이션 모듈
MS micromass제 ZMD
PDA검출기 WATERS제 996 포트다이오드 어레이 검출기
측정조건:컬럼 와코쥰야쿠공업제 WAKOSlL-2 5C18AR
2.0밀리미터 I.D.×30밀리미터
컬럼 온도 35℃
이동상 A액=5mM 트리플루오로아세트산 수용액, B액=메탄올
검출파장 254㎚ 또는 210㎚
시료도입량 5μL
유속 1.2㎖/min
또한, 이동상의 혼합비는 초기 용매조건을 10% 이동상 B로 하고, 그 후 4분에 걸쳐서 100% 이동상 B까지 직선구배로 증가시키고, 계속해서 0.5분을 100% 이동상 B로 했다.
원료화합물을 참고예에 나타낸다.
참고예 1
2,4-디클로로-6-아닐리노-1,3,5-트리아진 2.41g을 아세토니트릴 20㎖에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 2.09㎖, p-플루오로아닐린 1.23g을 가하고, 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 1M 염산, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 아세트산 에틸:n-헥산(1:9)으로 용출시키고, 얻어진 조제물(粗製物)을 벤젠으로 결정화함으로써, 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 2.25g을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 1과 같이 해서 아래 표 4에 나타내는 참고예 2 내지 5의 화합물을 합성했다.
참고예 6
4,6-디클로로-N-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진 2.59g을 아세토니트릴 20㎖에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 2.09㎖, p-톨루이딘 1.18g을 가하고, 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 1M 염산, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시 켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 아세트산 에틸:n-헥산(1:9)으로 용출시키고, 얻어진 조제물을 벤젠으로 결정화함으로써, 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 2.74g을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 6과 같이 해서 아래 표 4에 나타내는 참고예 7 내지 12의 화합물을 합성했다.
실시예 1
6-클로로-N,N'-디페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 200㎎을 아세토니트릴 10.0㎖에 용해시키고, 여기에 4-(아미노메틸)피리딘 145㎎, 디이소프로필에틸아민 0.585㎖를 가하고, 80℃에서 밤새도록 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 아세트산 에틸:n-헥산(2:1)으로 용출시키고, 얻어진 조제물을 아세트산 에틸/n-헥산으로 결정화함으로써, N,N'-디페닐-N''-(4-피리딜메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 107㎎을 담적색 결정으로서 얻었다.
실시예 1과 같이 해서 아래 표 5 내지 7 및 아래 표 28 내지 35에 나타내는 실시예 2 내지 38 및 실시예 740 내지 815의 화합물을 합성했다.
실시예 39
(4.6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)이소프로필아민 207㎎을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고, 여기에 4-메톡시아닐린 369㎎을 가하고, 80℃에서 3일간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1M 염산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피르 하고, 아세트산 에틸:n-헥산(2:1)으로 용출시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 4M 염산 아세트산 에틸 용액을 가하고, 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 결정화함으로써, N-이소프로필-N',N''-비스(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-1,3,5-트리아민염산염 332㎎을 무색결정으로서 얻었다. 실시예 39와 같이 해서 아래 표 7에 나타내는 실시예 40 내지 44의 화합물을 합성했다.
실시예 45
참고예 1에서 합성한 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 316㎎을 아세토니트릴 10.0㎖에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 0.523㎖, 이소프로필아민 0.170㎖를 가하고, 80℃에서 밤새도록 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 아세트산 에틸:n-헥산(2:1)으로 용출시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 4M 염산 아세트산 에틸 용액을 가하고, 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 결정화함으로써, N-(4-플루오로 페닐)-N'-이소프로필-N''-페닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민염산염 327㎎을 무색 결정으로서 얻었다. 실시예 45와 같이 해서 아래 표 8에 나타내는 실시예 46 내지 50의 화합물을 합성했다.
실시예 51( 콤비나트리얼·케미스트리에 의한 합성예 )
6-클로로-N,N'-디페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 8.9㎎(30μ㏖)의 아세토니트릴 400㎕와 N-메틸피롤리돈 120㎕의 혼합용액에 p-플루오로벤질아민을 7.5㎎(60μ㏖)과 디이소프로필에틸아민 52㎕를 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과 후, 분취용 LC-MS 장치에 주입하고, 원하는 분자량을 포함하는 분획을 모았다. 용매를 증류 제거하고, N,N'-디페닐-N''-(4-플루오로벤질)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 6.1㎎(수율 45%)을 얻었다. 분석용 LC-MS에 의해 보유시간 2.77분, 순도 93%를 결정했다.
실시예 51과 같이 해서 아래 표9 내지 18에 나타내는 실시예 52 내지 418의 화합물을 합성했다.
실시예 419
6-클로로-N,N'-디페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 8.9㎎(30μ㏖)의 아세토니트릴 400㎕와 N-메틸피롤리돈 120㎕의 혼합용액에 2-플루오로아닐린을 6.7㎎(60μ㏖) 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과 후, 분취용 LC-MS장치에 주입하고, 원하는 분자량을 포함하는 분획을 모았다.
용매를 증류 제거하고, N, N'-디페닐-N''-(2-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 6.O㎎(수율 54%)을 얻었다. 분석용 LC-MS에 의해, 보유시간 3.01 분, 순도 94%를 결정했다. 실시예 419와 같이 해서 아래 표 19 내지 22에 나타내는 실시예 420 내지 583의 화합물을 합성했다.
실시예 584
2,6-디클로로-N-이소프로필-1,3,5-트리아진-4-아민 10㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 600㎕에 용해시키고, 여기에 2-플루오로아닐린의 0.5mM N,N-디메틸포름아미드 용액 400㎕, 디이소프로필에틸아민 26㎕을 가하고, 120℃에서 3일간 교반했다. 반응액에 아르고노트사의 PS-트리스아민(4.27m㏖/g) 50mg을 가하고, 다시 120℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 50℃까지 냉각한 후, 아르고노트사의 PS-벤즈알데히드(1.53m㏖/g) 50㎎을 가하고, 다시 50℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 가해서 교반했다. 용액을 여과한 후에 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거해서 N,N'-디-(2-플루오로페닐)-N''-이소프로필-1,3,5-트리아진-2.4,6-트리아민 7㎎을 갈색 수지상 물질로서 얻었다.
실시예 584와 같이 해서 아래 표 23 내지 24에 나타내는 실시예 585 내지 636의 화합물을 합성했다.
실시예 637
6-클로로-N-이소프로필-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 14㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 800㎕에 용해시키고, 여기에 2-플루오로아닐린의 0.5mM N,N-디메틸포름아미드 용액 200㎕, 4M 염산/디옥산 50㎕을 가하고, 80℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 60℃까지 냉각한 후, 반응액에 아르고노트사의 PS-트리스아민(4.27m㏖/g) 50㎎, PS-벤즈알데히드(1.53m㏖/g) 50㎎을 가하고, 다시 60℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 가해서 교반했다. 용액을 여과한 후에 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거해서 N-(2-플루오로페닐)-N'-이소프로필-N''-페닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 13㎎을 갈색 수지상 물질로서 얻었다. 실시예 637과 같이 해서 아래 표 24 내지 27에 나타내는 실시예 638 내지 739에 나타내는 화합물을 합성했다.
실시예 816
실시예 753에서 합성한 N-(4-플루오로페닐)-N'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N''-페닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염 565㎎에 25% 브롬화 수소산 아세트산 용액 5㎖ 및 48% 브롬화 수소산 수용액 1㎖를 가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응용액을 감압 증류제거한 뒤, 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 순차 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 클로로포름:메탄올(99:1)로 용출시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 4M 염산 아세트산 에틸 용액을 가하고, 생긴 결정을 여별 건조시킴으로써, 5-[({4-아닐리노-6-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)메틸]피리딘-2(1H)온 염산염 195㎎을 무색결정으로서 얻었다.
실시예 816과 같이 해서 아래 표 35에 나타내는 실시예 817 및 818의 화합 물을 합성했다.
실시예 819
실시예 758에서 합성한 tert-부틸{6-[({4-아닐리노-6-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 염산염 250㎎을 아세트산 에틸 10.0㎖에 용해시키고, 여기에 4M 염산 아세트산 에틸 용액 10.0㎖를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 생긴 담황색 결정을 여별 건조시킴으로써, N-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-N'-(4-플루오로페닐)-N''-페닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염 190㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 820
실시예 767에서 합성한 N-(4-플루오로페닐)-N'-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}-N''-페닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염 360㎎을 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시키고, 70℃에서 밤새도록 교반했다. 반응용액을 감압 증류제거한 뒤, 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 순차 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 클로로포름:메탄올(92:8)로 용출시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 4M 염산 아세트산 에틸 용액을 가하고, 생긴 결정을 여별 건조시킴으로써, N-(4-플루오로페닐)-N'-페닐-N''-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 염산염 268㎎을 무색결정으로서 얻었다.
실시예 821
[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]아민 678㎎을 아세토니트릴 10.0㎖에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 0.52㎖ 및 참고예 1에서 합성한 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 316㎎을 가하고, 80℃에서 3일간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 시트르산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 클로로포름:메탄올(99:1)로 용출시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 아세트산 9㎖ 및 물 1㎖에 용해시키고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응용액을 감압 증류제거한 뒤, 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 순차 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 하고, 클로로포름:메탄올(90:10)로 용출시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 4M 염산 아세트산 에틸 용액을 가하고, 생긴 결정을 여별 건조시킴으로써, N-(4-플루오로페닐)-N'-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N''-페닐-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민염산염 306㎎을 무색결정으로서 얻었다.
이하에 참고예 및 실시예 화합물의 구조 및 물성값을 표 4 내지 35에 나타낸다.
또한, 상기 실시예와 같이 해서 아래 표 36 내지 39에 나타내는 화합물도 합 성할 수 있다. 표중의 기호 No는 화합물 번호를 나타낸다.
실시예 822
(시험법)
86Rb이온 방출량을 지표로 한 화합물의 BEC1 저해활성 측정법
BEC1의 채널 활성은 WO99/37677 기재의 방법에 준해서 BEC1 발현세포로부터의 방사성 동위원소 86Rb이온의 방출을 지표로 하여 측정했다. 즉, 86Rb이온을 받아 들이게 한 BEC1 발현세포를 100mM KCl로 자극했을 때에 동 세포로부터 방출되는 방사활성을 BEC1의 채널 활성으로 했다. 86Rb이온은 BEC1 안정 발현세포를 86RbCl(O.5μCi/㎖) 존재하에서 배양(3시간, 37℃)함으로써 세포에 받아 들이게 하고, HEPES 완충 생리식염수(pH7.4, 2.5mM KCl)로 3회 세정함으로써 받아들여진 86Rb이온을 제거했다. 동 세포는 피검화합물을 포함하는 HEPES 완충 생리식염수로 15분간 실온하에서 인큐베이트하고, 그 후 동 화합물을 포함하는 100mM KCl 함유 HEPES 완충액(pH7.4)으로 다시 5분간 실온하에서 인큐베이트했다. 세포외액을 회수한 후, 남은 세포를 0.1N NaOH로 용해시켜 회수했다.
세포외액과 세포용해액의 첼렌코프 방사활성을 각각 측정하고, 그 합계를 총방사활성으로 했다. 86Rb이온 방출량은 총방사활성에 대한 세포외액 방사활성의 백분률로 나타냈다. 화합물 존재하에서 얻어진 값을 검사값, 화합물 비존재하에서 얻어진 값을 컨트롤 값, 100mM KCl로 자극하지 않았을 때에 얻어진 값을 블랭크 값 으로 했다. 화합물의 저해작용은 저해% 즉 (컨트롤 값-검사값)×100/(컨트롤 값-블랭크 값), 또는 저해%로 구한 IC50값으로 나타냈다. 대표적인 화합물의 시험결과를 아래 표 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 해당 화합물은 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 것이 확인되었다.
또한, BEC1 발현세포는 챠이니스·햄스터 난소세포의 디히드로 엽산 리덕타아제(dhfr) 결손주를 이용해서 WO99/37677 기재의 방법에 준해서 작성한 BEC1 안정 발현세포를 이용했다.
Figure 112004034913299-pct00008
Figure 112004034913299-pct00009
실시예 823
전기 생리적 방법을 이용한, 화합물에 의한 BEC1 전류 저해활성의 평가
BEC1 발현세포를 전세포 볼티지 클램프법에 의해 막전위 고정하고, 전 세포전류를 측정했다. 세포외액은 140mM NaCl, 5.4mM KCl, 2mM CaCl2, O.8mM MgCl2, 15mM Glucose, 10mM HEPES(NaOH를 첨가해서 pH=7.4), 세포내액(패치 전극액)은 125mM KCl, 1mM CaCl2, 2mM MgCl2, 11mM EGTA, 10mM HEPES(KOH를 첨가해서 pH=7.2)를 이용했다.
막전위를 -90mV로부터 0mV로 탈 분극함으로써 지속적인 외향 전류가 야기된다. 이 외향 전류의, 약제 비존재하에서의 강도(컨트롤 값)와 피검 화합물 투여시의 전류강도(검사값)를 비교함으로써, 저해%[(검사값/컨트롤 값)×10O]를 구했다.
시험결과
그 결과, 실시예 13의 화합물에서는 1μM의 농도에서 50%이상의 저해를 나타냈다.
실시예 824
트랜스제닉·마우스의 작성
<BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스 작성용 도입 유전자의 구축>
서열번호 2 기재의 아미노산 서열을 가지는 BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스를 작성하기 위한 도입 유전자는, α-칼슘카르모듈린 의존성 키나아제 II 유전자의 프로모터 영역의 하류에 5'인트론과 폴리A 부가 시그널을 가진, BEC1 cDNA(서열 번호 1)를 연결한 유전자를 포함하고 있다. α-칼슘카르모듈린 의존성 키나아제 II의 프로모터 영역은, C57BL/6 마우스의 게놈 DNA를 주형으로 한 PCR에 의해 서로 오버 랩하는 부분을 가지는 2단편으로서 취득했다. C578L/6 마우스의 게놈 DNA는, 동 마우스의 혈액으로부터 게놈 DNA 추출 키트(QIAamp DNA Blood Midi Kit, QIAGEN사)를 이용해서 정제했다. 프라이머는 유전자 데이터 베이스 GenBank에 등록되어 있는 서열(A㏄ession No. AJ222796)을 기초로 설계했다. 포워드 프라이머로서 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 사용하고, 리버스 프라이머로서 서열번호 4로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 이용해서 4.6kb의 유전자 단편을 얻었다. 상기 포워드 프라이머의 5'말단측에는 Aatll 인식서열이 부가되어 있다. 또한, 포워드 프라이머로서 서열번호 5로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 사용하고, 리버스 프라이머로서 서열번호 6으로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 이용해서 3.7kb의 유전자 단편을 얻었다. 상기 리버스 프라이머의 5' 말단측에는 SaII 염기서열이 부가되어 있다. 각각의 PCR은 DNA 폴리머라제(Pfu Turbo, Stratagene사)를 이용해서 99℃(1분) 열 변성 후, 99℃(15초), 58℃(15초), 75℃(10분)를 45사이클, 또는 95℃(1분) 열 변성 후, 95℃(15초), 62℃(15초), 75℃(8분)를 40사이클 실시하고, 얻어진 유전자 단편은 클로닝 벡터(pCR-XL-TOPO plasmid, Invitrogen사)에 클로닝했다. 4.6-kb단편과 3.7-kb단편의 오버 랩하는 부분에는 내재성의 Xmal 인식서열이 존재한다. 4.6-kb단편을 제한효소 Aatll 및 Xmal로 소화하고, 3.7-kb단편을 제한효소 Xmal 및 Sall로 소화했다. 얻어진 각 단 편을 라이게이션하고, Aatll 및 Sall 인식서열을 이용해서 플라스미드 pUC18(도요방적사)에 클로닝했다. 이상의 조작에 의해 목적의 α-칼슘카르모듈린 의존성 키나아제 II 프로모터 영역을 얻을 수 있었다. 한편, BEC1 cDNA(서열번호 1)는 5'인트론과 폴리A 부가 시그널을 포함한 단편으로서, 칼륨 채널 발현 벡터 pME-E1(WO 99/37677에 기재)을 주형으로 해서 PCR에 의해 취득했다. 포워드 프라이머로서 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를, 리버스 프라이머로서 서열번호 8로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를, 각각 5'인트론의 상류서열과 폴리A 부가 시그널의 하류서열로 설계했다.
상기 포워드 프라이머에는 Sall 인식서열을, 리버스 프라이머에는 Kpnl, Notl 인식서열을 부가하고 있다. PCR은 DNA 폴리머라제(Pfu Turbo, Stratagene사)를 이용해서 96℃(1분) 열 변성 후, 96℃(15초), 60℃(15초), 75℃(8분)를 30사이클 실시했다. 얻어진 3.7-kb단편은 클로닝 벡터(pCR-XL-TOPO plasmid, Invitrogen사)에 클로닝했다. 동 단편은 Spel 인식서열 및 Kpnl 인식서열을 이용해서 플라스미드 pUC18(도요방적사)에 서브크로닝하고, 또한 그 상류에 Aatll 인식서열 및 Sall 인식서열을 이용해서 상기 α-칼슘카르모듈린 의존성 키나아제 II의 프로모터 영역을 서브클로닝했다. 이상의 조작에 의해 최종적인 BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스 작성용 도입 유전자(12kb)를 가지는 플라스미드(pCM-E1 plasmid라고 명명했다)를 얻을 수 있었다.
<BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스의 제작 및 동정>
BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스 제작용 도입 유전자(12kb)는, pCM-E1로부 터 Aatll 및 Notl 제한효소를 이용해서 잘라낸 후 단리 정제했다. 얻어진 동 유전자를 C57BL/6과 DBA2 마우스의 F1 교잡 마우스의 수정란 283개에 마이크로인젝션한 후, 동 수정란을 가친 ICR마우스의 난관에 이식했다(Hogan. B. et al.(1986), Manipulating the mouse embryo:a laboratory manual, Plainview, New York:Cold Harbor Press). 임신 마우스를 자연분만시키고, 얻어진 새끼 마우스 81마리에 대해서 트랜스제닉 마우스를 동정했다.
트랜스제닉 마우스를 동정하기 위해서, 새끼 마우스의 꼬리로부터 단리한 게놈 DNA를 주형으로 해서 PCR을 했다. 게놈 DNA는 마우스의 꼬리로부터 게놈 DNA추출 키트(MagExtractor -Genome-, 도요방적사)를 이용해서 정제했다. BEC1 cDNA서열(서열번호 1)로부터 포워드 프라이머로서 서열번호 9로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드, 리버스 프라이머로서 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 설계하고, 이것을 이용해서 PCR을 행하면, 도입 유전자로부터는 245-bp단편이, 마우스 게놈 DNA로부터는 마우스 BEC1이 93-bp 인트론을 포함한 338-bp단편으로서 증폭된다. 동 프라이머를 이용해서, 얻어진 새끼 마우스 유래 게놈 DNA에 대해서 PCR을 했다.
PCR은 DNA 폴리머라제(AmpliTaq. Roche사)를 이용해서 94℃(1분) 열 변성을 행한 후, 94℃(15초), 60℃(15초), 72℃(30초)를 35사이클 실시했다. 그 결과, 새끼 마우스 81마리 중 16마리가 트랜스제닉 마우스인 것이 동정되었다.
<BEC1 mRNA의 정량>
도입된 유전자가 실제로 기능해서 BEC1 mRNA가 과잉 발현되어 있는 것을 확 인하기 위해, 트랜스제닉 마우스의 뇌에서의 BEC1 mRNA의 발현을 해석했다. 뇌 적출용의 F1마우스를 얻기 위해서, 트랜스제닉 마우스 16마리 중 11마리에 대해서 C57BL/6마우스와 교배시켰다. 그 결과, 5마리의 트랜스제닉 마우스에 있어서 F1마우스로의 도입 유전자의 전파가 확인되었다. 얻어진 F1트랜스제닉 마우스(4주령)로부터 전뇌와 소뇌를 적출하고, 각각 RNA를 단리했다.
각 RNA는 게놈 DNA의 혼입을 막기 위해서 DNase(Promega사)로 소화했다. 얻어진 RNA 중의 BEC1 mRNA 카피 수를 PRISM7700(ABI사)과 형광 시약 SYBR Green(Molecular Probes사)을 이용한 리얼 타임 PCR에 의해 정량했다. 리얼 타임 PCR의 주형으로서 각 RNA로부터 역전사 효소-폴리머라제 연쇄반응 키트(Advantage RT-for-PCR kit, 클론텍사)에 의해 합성한 1개쇄 cDNA를 이용했다. 포워드 프라이머로서 서열번호 11로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드, 리버스 프라이머로서 서열번호 12로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를, 도입 유전자인 인간 BEC1과 래트 및 마우스의 BEC1에 공통되는 서열로 설계했다.
리얼 타임 PCR의 결과, 5계통의 트랜스제닉 마우스 중 3계통(#6-5, #7-7, #9-5)에 야생형의 약 10배의 전뇌 선택적인 BEC1 mRNA 과잉 발현이 인지되었다. 계통 #9-5를 선택하고, 또한 뇌 각 부위(대뇌피질, 해마, 선조체, 시상하부, 시상, 중뇌, 뇌간, 소뇌)의 BEC1 mRNA 발현량을 야생형 마우스와 트랜스제닉 마우스에서 비교했다. 그 결과, 트랜스제닉 마우스에서의 BEC1 mRNA 과잉 발현은 야생형에서도 발현이 인지된 대뇌피질, 해마, 선조체에 있어서 현저한 것이 확인되었다.
실시예 825
<BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스의 모리스식 물 미로 시험에 있어서의 학습행동해석>
BEC1 과잉 발현이 학습행동에 미치는 작용을 해석하기 위해서, #9-5계통의 트랜스제닉 마우스와 야생형 마우스의 모리스식 물 미로에 있어서의 학습행동을 비교했다.
생후 10주령 수컷 트랜스제닉 마우스(12마리)와 야생형 마우스(15마리)를 이용했다. 직경 100㎝의 원형의 풀에 그림 물감을 이용해서 백탁시킨 물을 채우고, 수면하 5㎜의 위치에 직경 10㎝의 원형의 플랫폼을 설치했다. 실험시의 실온 및 수온은 23℃였다. 풀에 넣은 마우스의 수영의 궤적을 물 미로 화상 해석장치(NIH image 오바라 의과 산업)에 의해 기록해석하고, 플랫폼의 도달시간, 풀을 4분할했을 때의 각 영역에의 체재시간을 측정했다. 트레이닝의 1시행은 70초로 하고, 1일 3시행의 트레이닝을 5일간 했다. 트레이닝 첫날의 플랫폼 도달 소요시간은 양쪽 군 모두 거의 같은 값이었지만, 트레이닝 개시 3일째 이후는 트랜스제닉 마우스의 소요시간은 야생형보다도 연장되었다. 트레이닝 최종일에는, 플랫폼 도달 소요시간(평균치±표준오차)은 야생형 6.9±1.O초에 대해서 트랜스제닉 마우스 18.1±6.4초가 되어 통계적으로 유의한 차이가 인지되었다(p<0.05:이원 배치 분산분석).
트레이닝 종료 후, 플랫폼을 제거한 풀에 40초간 마우스를 넣고, 마우스의 플랫폼 존재영역에 체재하는 시간을 측정했다. 그 결과, 트랜스제닉 마우스의 체재시간은 야생형보다도 통계적으로 유의하게 짧았다(p<0.01:Student t 검정).
이상의 결과는 트랜스제닉 마우스에서는 플랫폼 위치의 기억학습이 저하되어 있는 것을 나타낸다.
실시예 826
<BEC1 과잉 발현 트랜스제닉 마우스의 수동적 회피시험에 있어서의 학습행동해석>
생후 8주령 암컷 #9-5계통 트랜스제닉 마우스(6마리)와 야생형 마우스(8마리)를 이용했다. 마우스용 명암 실험장치(오바라 의과산업)의 명상자부분에 마우스를 넣고, 마우스가 암상자에 진입한 시점에서 60V, 2초간의 정전압자극을 주었다. 24시간 후에 다시 마우스를 명상자에 넣고, 이 때의 암상자 진입 시간을 측정했다.
그 결과, 트랜스제닉 마우스의 암상자 진입 시간은 167초(중앙값)이며 야생형 마우스의 600초(중앙값)에 비해서 유의하게 짧았다(p<O.05:Wilecoxon rank sum test).
트랜스제닉 마우스에서는 암상자에 관련된 전기자극을 학습하는 능력이 저하되어 있는 것이 나타났다.
실시예 827
전격 경련 쇼크(ECS) 유발 학습장해(마우스 수동 회피 반응시험)
기보(Eur J Pharmacology, 321;273-278, 1997)를 참고로 이하와 같이 평가를 했다.
동물;ddY계 웅성 마우스(SLC, 훈련시 5주령)를 이용했다. 1군 31-32마리로 했다.
<실험 수순>
약제 조제
평가 화합물은 생리식염수 중에 0.5%가 되도록 메틸셀룰로오스를 용해시킨 용액(이하, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액)에 현탁했다. 투여 용량은 체중 1㎏당 10㎖로 했다. 평가 화합물의 위약으로서 체중 1㎏당 10㎖의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 (이하, Vehicle)을 투여했다.
훈련
(1)실험 1일째에 마우스를 실험실에 1시간 이상 방치했다.
(2)마우스를 수동 회피 반응시험 실험장치의 명실에 넣고, 30초간 방치했다. 그 후, 길로틴 도어를 풀었다. 마우스가 암실에 들어가면 전기 쇼크(세기 60V, 지연시간 1sec, 지속시간 3sec)를 받고 명실로 되돌아오면 길로틴 도어를 닫고, 명실에 30초간 방치했다.
(3)마우스를 꺼내어 재빠르게(1분 이내) 각막 전극을 주고, 전격 경련 쇼크(ECS, 50Hz, 간격 20ms, 지속시간 1Oms, 진폭 20 mA, 게이트(gate) 1sec)를 주었다.
(4)평가 화합물을 복강내 투여했다.
(5)홈 케이지로 되돌렸다.
(6)훈련 종료 후, 60분 이상 실험실에 방치하고, 그 후 사육실로 되돌렸다.
시험(훈련 24시간 후)
(1)실험실에 1시간 이상 동물을 방치했다.
(2)마우스를 명실에 넣고, 30초간 방치한 후, 길로틴 도어를 풀었다.
(3)길로틴 도어를 풀고 나서 마우스가 암실의 센서를 가로 지를 때까지의 시간(step-through latency)을 기록했다. 최장 측정시간은 600초로 했다.
(4)스텝 스루 레이턴시(step-through latency)를 학습형성의 지표로서 채용했다. 평가화합물의 학습장해 개선작용은 (ECS 부하+Vehicle 투여)군과 (ECS 부하+평가 화합물 투여)군의 다군간에서 양측 Steel 검정에 의한 비교에 근거해서 판정했다. p<0.05에서 유의한 차이가 있다고 판정했다. 실시예 744에서 나타내어지는 화합물을 복강내 투여했을 경우의 최소 유효용량은 3㎎/㎏이었다.
이상의 결과로부터, 대표적인 화합물로서 실시예 744에 나타내는 화합물이, BEC1 칼륨 채널 저해 활성을 가지고, 또한 마우스 수동적 회피 학습시험에 있어서 전격 경련(ECS)으로 유발되는 학습 장해를 개선하는 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
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실시예 41의 화합물
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DATA
1염산염
m.p.:184-186
1H-NMR:1.20(6H, d, J=6.8Hz), 3.85-4.40(1H, m), 6.02(4H, s), 6.77- 7.07(4H, s), 7.10-7.55(2H, m), 8.55(1H, brs), 9.85-10.85(2H, m)/DMSO-d6
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서열목록 전자파일 첨부

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 (I)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 BEC1 칼륨 채널 저해작용을 가지는 물질을 포함하는 항치매약.
    <화학식 I>
    Figure 112006021323944-pct00047
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일 또는 상이하고, H이거나, 또는 하기 a군의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환으로 치환될 수 있는 C1-6알킬이며, 이때 상기 a군의 치환기는,
    (i)CN,
    (ii)NO2,
    (iii)할로겐,
    (iv)R7R8N-(R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, (1)H, (2)C6-14아릴 또는 R9-O-CO-으로 치환될 수 있는 C1-6알킬(R9는 (1)H, 또는 C6-14아릴로 치환될 수 있는 C1-6알킬이다), (3)CN 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 C6-14아릴, (4)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환, (5)C1-6알킬-CO-, (6)C1-6알킬-O-CO-, (7)HS- 또는 C1-6알킬-S-로 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬, (8)NO2로 치환될 수 있는 C6-14아릴-SO2- 또는 (9)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환-SO2-이다),
    (v)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)C6-14아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 또는 (3)C6-14아릴이고, T1은 O 또는 S이다),
    (vi)R11-T2-(R11은 (1)OH, (2)R7R8N-, (3)C1-6알킬-O-, (4)C1-6알킬, (5)C6-14아릴, 또는 (6)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환이고, T2는 CO 또는 SO2이다),
    (vii)하기 (1) 내지 (6)의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6알킬 ((1)할로겐, (2)CN, (3)OH, (4)R10-CO-, (5)R7R8N- 또는 (6)C6-14아릴),
    (viii)C1-6알킬로 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬,
    (ix)C3-10시클로알케닐,
    (x)C3-10시클로알키닐,
    (xi)하기 (1) 내지 (5)의 치환기로 치환될 수 있는 C6-14아릴 ((1)할로겐, (2)NO2, (3)R12-T1-(R12는 R10 또는 OH로 치환될 수 있는 C1-6알킬-C6-14아릴이다), (4)H2NO2S-, 또는 (5)할로겐 또는 0H로 치환될 수 있는 C1-6알킬), 또는
    (xii)하기 (1) 내지 (9)의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환 ((1)할로겐, (2)옥소(=O), (3)NO2, (4)[R7R8N-, R10-T1-, (OH, 할로겐 또는 C1-6알킬-O-)로 치환될 수 있는 C6-14아릴]로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (5)할로겐으로 치환될 수 있는 C6-14아릴, (6)OH, (7)C1-6알킬-O-, (8)R7R8N-, 또는 (9)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환)이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 동일 또는 상이하고, (i)H, (ii)CN, (iii)NO2, (iv)할로겐, (v)(1)CN, (2)할로겐 또는 (3)0H로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (vi)C3-10시클로알킬, (vii)C1-6알킬로 치환될 수 있는 C6-14아릴, 또는 (viii)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)C6-14아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 또는 (3)C6-14아릴이고, T1은 O 또는 S이다)이다.
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112006021323944-pct00048
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일 또는 상이하고, H이거나, 또는 하기 a군의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환으로 치환될 수 있는 C1-6알킬이며, 이때 상기 a군의 치환기는,
    (i)CN,
    (ii)NO2,
    (iii)할로겐,
    (iv)R7R8N-(R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, (1)H, (2)C6-14아릴 또는 R9-O-CO-으로 치환될 수 있는 C1-6알킬(R9는 (1)H, 또는 C6-14아릴로 치환될 수 있는 C1-6알킬이다), (3)CN 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 C6-14아릴, (4)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환, (5)C1-6알킬-CO-, (6)C1-6알킬-O-CO-, (7)HS- 또는 C1-6알킬-S-로 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬, (8)NO2로 치환될 수 있는 C6-14아릴-SO2- 또는 (9)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환-SO2-이다),
    (v)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)C6-14아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 또는 (3)C6-14아릴이고, T1은 O 또는 S이다),
    (vi)R11-T2-(R11은 (1)OH, (2)R7R8N-, (3)C1-6알킬-O-, (4)C1-6알킬, (5)C6-14아릴, 또는 (6)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환이고, T2는 CO 또는 SO2이다),
    (vii)하기 (1) 내지 (6)의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6알킬 ((1)할로겐, (2)CN, (3)OH, (4)R10-CO-, (5)R7R8N- 또는 (6)C6-14아릴),
    (viii)C1-6알킬로 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬,
    (ix)C3-10시클로알케닐,
    (x)C3-10시클로알키닐,
    (xi)하기 (1) 내지 (5)의 치환기로 치환될 수 있는 C6-14아릴 ((1)할로겐, (2)NO2, (3)R12-T1-(R12는 R10 또는 OH로 치환될 수 있는 C1-6알킬-C6-14아릴이다), (4)H2NO2S-, 또는 (5)할로겐 또는 0H로 치환될 수 있는 C1-6알킬), 또는
    (xii)하기 (1) 내지 (9)의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환 ((1)할로겐, (2)옥소(=O), (3)NO2, (4)[R7R8N-, R10-T1-, (OH, 할로겐 또는 C1-6알킬-O-)로 치환될 수 있는 C6-14아릴]로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (5)할로겐으로 치환될 수 있는 C6-14아릴, (6)OH, (7)C1-6알킬-O-, (8)R7R8N-, 또는 (9)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환)이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 동일 또는 상이하고, (i)H, (ii)할로겐, (iii)(1)CN, (2)할로겐 또는 (3)0H로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (iv)C3-10시클로알킬, (v)C1-6알킬로 치환될 수 있는 C6-14아릴, 또는 (vi)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)C6-14아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 또는 (3)C6-14아릴이고, T1은 O 또는 S이다)이고,
    단, 화학식 (II)중 R1 및 R2가 동일 또는 상이하고, H, NH2, 시클로헥실, 치환될 수 있는 페닐, Ra-(CH2)2-(Ra는 HS, HO, R7R8N, COOH, 에톡시, CN, 모르폴리노 또는 클로로이다), 이하 ① 내지 ⑤의 치환기로 치환될 수 있는 알킬(①HOOC, ②알킬-O-CO-, ③치환될 수 있는 페닐, ④R7R8NCONHCO, 또는 ⑤R7R8NCSNHCO-), 알케닐, 페닐-S-, 페닐-SO2-, 치환될 수 있는 페닐NHCS-, 치환될 수 있는 페닐NHCO-, 알킬-0-CO-, H2NCS, 클로로-COCH2-, 또는 치환될 수 있는 1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸이거나, 또는 R1, R2 및 인접하는 N이 일체가 되어 피라졸-1-일, 인돌-1-일, 인다졸-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성하며, 또한 R3, R4, R5 및 R6이 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, NO2, 아세틸, H0, C1-6알킬-O-, HOOC-, C1-6알킬-O-CO-, H2NSO2-, 또는 C1-6알킬인 경우는 제외하며,
    R1 및 R2가 동시에 H인 경우, R3, R4, R5 및 R6이 동일 또는 상이하고, CF3인 경우는 제외한다.
  5. 제4항 기재의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항치매약.
  6. 제4항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 동일 또는 상이하고, (i)H, (ii)할로겐, (iii)(1)CN, (2)할로겐 또는 (3)0H로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (iv)C3-10시클로알킬, (v)C1-6알킬로 치환될 수 있는 C6-14아릴, 또는 (vi)R10-T1-(R10은 (1)H, (2)C6-14아릴, HO-C1-10알킬렌-O- 또는 HO로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 또는 (3)C6-14아릴이고, T1은 O이다)인 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2가 상이하고, H이거나, 또는 전술한 a군의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환으로 치환될 수 있는 C1-6알킬인 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 상이하고, H이거나, 또는 전술한 a군의 치환기로서 하기 (1) 내지 (9)의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환 ((1)할로겐, (2)옥소(=O), (3)NO2, (4)[R7R8N-, R10-T1-, (OH, 할로겐 또는 C1-6알킬-O-)로 치환될 수 있는 C6-14아릴]로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (5)할로겐으로 치환될 수 있는 C6-14아릴, (6)OH, (7)C1-6알킬-O-, (8)R7R8N-, 또는 (9)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환)으로 치환될 수 있는 C1-6알킬인 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 상이하고, H이거나, 또는 전술한 a군의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 상이하고, H이거나, 또는 전술한 a군의 치환기로서 하기 (1) 내지 (9)의 치환기로 치환될 수 있는 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환 ((1)할로겐, (2)옥소(=O), (3)NO2, (4)[R7R8N-, R10-T1-, (OH, 할로겐 또는 C1-6알킬-O-)로 치환될 수 있는 C6-14아릴]로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (5)할로겐으로 치환될 수 있는 C6-14아릴, (6)OH, (7)C1-6알킬-O-, (8)R7R8N-, 또는 (9)N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로환)으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, 하기 표로 나타내는 화합물군으로부터 선택된 어느 하나인 화학식 (II)의 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112006021323944-pct00049
    Figure 112006021323944-pct00050
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