KR100546450B1 - 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염 및 안정화제로서 시클로덱스트린류, 필요에 따라 또한당류로 이루어지는, 액제로서 조제될 수 있으며, 장기 또는 골수 이식시 거부 반응의 억제 혹은 그 면역억제 유지 요법 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

Description

약학 조성물{MEDICINAL COMPOSITIONS}
본 발명은 활성 성분으로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 함유하는 약학 조성물 및 키트용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 장기(예, 신장, 간장, 심장, 소장 등) 또는 골수 이식시 거부 반응의 억제, 그 면역억제 유지 요법 및 자가면역 질환의 치료에 적합한, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 안정화제로서 시클로덱스트린류를 배합하는 것을 특징으로 하는 액제로서 제제화할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염은, 예컨대 WO 94/08943호에 의해 장기 또는 골수 이식에 있어서 거부 반응의 억제제로서, 그리고 건선, 베세트 증후군 등 각종 자가면역 질환 및 류머티즘 질환의 치료제로서 유용한 것으로 알려져 있다.
상기 화합물은, 경구 투여용 제제로서 개발되어 있지만, 장기 또는 골수 이식시 거부 반응의 억제제로서 사용하는 경우, 될 수 있는 한 조속히 효과를 발휘시키기 위해서는 이식직후에 투여하는 것이 바람직하나, 환자의 상태로 볼 때 경구 투여는 곤란하므로, 주사에 의하여야 한다. 또한, 상기 화합물을 베세트 증후군 등의 안질환에 사용하는 경우, 점안액으로서 적용해야 할 필요가 있다.
상기 WO 94/08943호에는 이 화합물을 주사제로서 조제하는 것이 기재되어 있고, 그 용해보조제로서 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올을 사용하는 것이 개시되어 있다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜은 국소 자극성이나 용혈 현상 등 바람직하지 못한 효과를 보이므로, 그 사용에는 문제가 있다. 또한, 에탄올도 국소 자극성으로 인해, 주사제에는 적당치 않다.
또한, WO 97/24112호에는, 상기 화합물의 외용제로서, 계면활성제인 수소화 폴리옥시에틸렌 피마자유를 용해보조제로서 이용한 해당 화합물의 점안제가 기재되어 있다.
상기 화합물, 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염(이하, 명세서를 통해서 본 발명의 화합물로 칭하기도 함)을 증류수에 용해한 경우, 그 수용액은 용혈 현상을 보이며, 본 발명의 화합물 자체가 갖는 계면활성작용에 의해서 거품이 일고, 본 발명의 화합물이 수용성임에도 불구하고 본 발명 화합물 특유의 용해 메카니즘에 의해 특정 농도에서 본 발명 화합물의 결정이 수용액 중에 석출된다고 하는 문제점이 있었다. 또한, 주사제나 점안제와 같은 액제에 통상 사용되는 첨가제로서, 등장화제(예, 염화나트륨 등) 및/또는 용해보조제(예, 수소화 폴리옥시에틸렌 피마자유 등) 또는 점착제(예, 폴리비닐피롤리돈 등)를 배합한 본 발명의 화합물의 수용액에 있서도, 용혈 현상, 거품 발생 또는 결정 석출과 같은 전술한 문제점이 있는데, 전술한 문헌 중 어느 것도 만족스럽지 않았다.
JP-A-7-316065호에는 용혈 현상 및 국소 자극성을 경감시키는 시클로덱스트린 함유 FR901469 제제와, JP-A-7-228532호에는 난수용성 약제의 수용해성 및 수중 안정성을 개선시키는 시클로덱스트린 함유 수성 액제가 각각 개시되어 있으며, 또한 JP-A-133960/1976호에는 발포한 공업용 계면활성제 수용액에 시클로덱스트린을 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 계면활성제에 의한 형성 거품의 제거 방법이 개시되어 있다.
전술한 상황을 감안하여, 본 발명자 등은, 용혈 현상 등의 부작용이나 국소 자극성이 적고, 소포성이 우수하며, 활성 성분 화합물이 결정으로서 석출하지 않는 주사제나 점안제 등의 액제로 제제화할 수 있는, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 함유하는 약학 조성물을 얻도록, 여러가지 연구를 수행한 결과, 시클로덱스트린류를 배합함으로써, 그 목적이 달성되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 시클로덱스트린류를 배합하는 것을 특징으로 하는 제제화가 용이하고, 또한 용혈 작용과 같은 부작용이 경감되거나, 국소 자극성이 적고, 소포성이 우수하며, 활성 성분 화합물이 결정으로서 석출하지 않는 액제로 적합한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에서는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 안정화제로서 시클로덱스트린류를 배합함으로써, 상기한 모든 문제점이 동시에 해결되는 것을 특징으로 하며, 소포성이 우수하고, 또한 활성 성분 화합물이 결정으로서 석출하지 않는 액제를 제공하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 해당 조성물에 단당류, 이당류 또는 당 알콜 중에서 선택된 당류를 배합함으로써 국소 자극성이 일층 개선된 액상 조성물을 얻을 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분으로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염 및 안정화제로서 시클로덱스트린류, 그리고 필요에 따라 당류로 이루어진다.
또한, 본 발명은 시클로덱스트린류를 함유하는 활성 성분 화합물의 결정 석출이 방지된 약학 조성물, 시클로덱스트린류를 함유하는 약학 조성물 중 활성 성분화합물의 결정 석출 방지제 및 약학 조성물 내 활성 성분 화합물의 결정 석출이 방지된 약제의 조제에 시클로덱스트린류를 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에서의 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 WO 94/08943호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 화합물은, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염이다. 그 밖의 산부가염으로서, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염, 시트르산염, 말산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 등이 있다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 배합량은 조성물의 총 중량에 대해 0.01 ∼ 20 중량%, 특히 0.1 ∼ 10 중량%가 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 시클로덱스트린류는, 천연 시클로덱스트린, 분지된 시클로덱스트린, 알킬 시클로덱스트린 또는 히드록시알킬 시클로덱스트린이며, 구체적으로는 α-시클로덱스트린(예, 상품명: Cerdex A-100(일본 식품 화학 공업(주) 제조)], β-시클로덱스트린[예, 상품명: Cerdex B-100(일본 식품 화학 공업(주) 제조)], γ-시클로덱스트린[예, 상품명: Cerdex G-100(일본 식품 화학 공업(주) 제조)], 도테카키스-2,6-O-메틸-α-시클로덱스트린, 테트라데카키스-2,6-O-메틸-β-시클로덱스트린, 헥사데카키스-2,6-O-메틸-γ-시클로덱스트린, 테트라데카키스-2,6-O-에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필기에 의해서 부분적으로 에테르화된 α-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필기에 의해서 부분적으로 에테르화된 β-시클로텍스트린(HP-β-CyD)[예, 상품명: Cerdex HP-β-CD(일본 식품 화학 공업(주) 제조)], 글루코스 및 말토스가 α-1,6-글루코시드 결합한 분지된 α-시클로덱스트린 및 분지된 β-시클로덱스트린 등이 있다. 이들 시클로덱스트린의 배합량은 상기 활성 성분 1 중량부에 대하여 1∼50 중량부, 특히 10∼30 중량부가 바람직하다.
본 발명으로 사용하는 당류로는 단당류, 이당류 또는 당 알콜 중에서 선택되는데, 구체적으로는 글루코오스, 과당, D-말토스, 젖당, 백당, D-만니톨, D-크실리톨, D-소르비톨을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 배합물로서 사용할 수 있다. 이들 당류의 배합량은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염 1 중량부에 대하여 1∼100 중량부, 특히 5∼80 중량부가 바람직하다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염(특히, 염산염)을 수용액으로 만드는 경우, O.O1 ∼ 20 중량%의 농도에서는 거품이 형성되며, 또한 용혈 현상 및 국소 자극성이 야기된다. 또한, 본 발명의 화합물은 O.1 중량%보다 높은 농도의 수용액인 경우 미셀(micelle)을 형성한 후 용해하고, 한편 0.05 중량%보다 낮은 농도의 수용액인 경우에는 미셀을 형성하지 않고 용액으로서 용해한다고 하는 본 발명 화합물 특유의 용해 메카니즘을 갖는다. 이러한 특유의 용해 메카니즘의 영향에 의해서 0.05∼0.1 중량%의 농도의 수용액에서는 결정의 석출이 일어난다. 해당 수용액에 시클로덱스트린류를 배합함으로써, 미셀 형성으로 인한 결정 석출을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 거품 형성, 용혈 현상 및 국소 자극이라고 하는 문제점도 동시에 해결할 수 있는 것이 본 발명의 특징이다.
본 발명의 약학 조성물의 제제 형태는, 액제로서, 구체적으로는 주사제, 점안제, 점비제, 점이제, 침제(infusion), 경구 투여용 액제, 흡입제용 액제, 로션용 액제 등이 있으며, 바람직하게는 주사제(정맥용, 피하용, 근육내용 등), 점안제, 침제가 있다. 이들 제제 형태는 치료하고자 하는 질환, 그 증상, 환자의 성별·연령, 적용 부위 등에 의해서 적합하게 선택되어, 당업자에게 공지된 방법으로 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물은 액상 제제 완성품으로서 시판할 수 있거나 또는 활성 성분 등을 함유한 분말 또는 동결 건조물과 용해액의 키트로서 시판할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염(특히, 염산염)을 정제수 중에 용해하여 얻은 용액을 무균 여과한 후, 바이알에 충전하고, 계속해서 진공 동결 건조하여 동결 건조물로 만든다. 한편, 본 발명에 사용하고자 하는 시클로덱스트린 및 필요에 따라서 당류를 증류수에 용해한 수용액을 조제한다. 전술한 동결 건조물을 사용시 용해액에 용해할 수 있다. 이들 용해액은, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여, 5배 내지 2OOO배(중량부) 분량으로 이용한다. 여기서, 증류수는 주사제의 경우 주사용 증류수가 바람직하다. 전술한 동결 건조물은 통상 바이알에 충전되며, 질소 치환 후, 고무마개로 봉입하여, 알루미늄 시일한 후, 실온에서 그대로 장기 보존할 수 있다. 또한, 시클로덱스트린류 및 필요에 따라서 더 첨가되는 당류는, 전술한 바와 같이 용해액에 배합하는 대신에, 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염과 함께 동결 건조물에 배합할 수도 있다. 상기 시클로덱스트린류의 배합량은 상기 활성 성분 1 중량부에 대하여 1∼50 중량부, 특히 10∼30 중량부가 바람직하다. 또한, 필요에 따라 더 첨가되는 당류는 상기 활성 성분 1 중량부에 대하여 1∼100 중량부, 특히 5∼80 중량부가 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물에는, 상기 성분외에도, 예컨대 용해보조제, 등장화제, pH 조절제, 완충제, 항산화제, 증점제, 계면활성제, 보존제, 보습제, 방향제 및 착색제 등도 적절하게 배합할 수 있다. 이들 첨가물은, 본 발명의 조성물을 제제화할 때 배합하거나 또는 상기 키트 제제에 있어서 사용시 용해하기 위한 용해액에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 장기 또는 골수 이식 후 거부 반응의 억제나 그 면역억제 유지 요법 또는 베세트 증후군 또는 포도막염 등의 안질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 알레르기성 피부염을 비롯한 피부염의 치료 등에 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 의약 제제는 종래 경구 제제로 행해지고 있었던 각종 적용 가능한 증상, 예를 들면 장기 또는 골수 이식에 있어서의 면역억제, 각종 자가면역 질환, 각종 알레르기 질환 등의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은, 액제로서 기관 또는 조직 이식(예, 심장, 신장, 간장, 폐, 골수, 각막, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 지방 골수, 십이지장, 피부, 췌장도 세포 등의 동종 이식을 비롯한 이식)시의 저항 또는 거부 반응, 골수 또는 소장 이식에 의한 이식편 대 숙주(GvH) 질환, 자가면역성 질환(예, 류마티스양 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 신증(腎症) 증후군 루푸스, 하시모도 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, II형 성인발증형 당뇨병, 포도막염, 신증 증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드 저항성 신증, 수장족척 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염 등) 및 병인성 미생물에 의한 감염증의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 또한, 염증성, 증식성 및 초증식성 피부 질환 및 면역 매개 피부 질환의 발증, 예컨대 건선, 건선양 관절염, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉성 피부염, 나아가 습진성 피부염, 지누성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피수포증, 두드러기, 맥관부종, 맥관염, 홍반, 피부의 호산구증가증, 여드름, 원형탈모증, 호산구성 근막염 및 죽상 경화증의 치료에도 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 보다 구체적으로는 탈모를 예방하여, 모아를 형성시키고/시키거나 모발을 발생시켜, 성장시킴으로써 여성형 혹은 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증의 치료와 같이 모발을 회복시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 호흡기 질환, 예컨대 유육종증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴 및 가역적 폐색성 기도 질환, 예컨대 기관지 천식, 소아 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 먼지성 천식, 특히 만성 혹은 난치성 천식(예, 지발성 천식 및 기도과민) 및 기관지염 등을 포함하는 천식과 같은 증상의 치료에도 적용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 허혈에 관련된 간 장애의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 특정한 안질환, 예컨대 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베세트 증후군과 관련한 포도막염, 헤르페스성 각막염, 원추각막, 각막 상피 변성증, 각막 백반, 안천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 눈병, 중증 안내염증 등에도 유효하다.
또한, 본 발명의 조성물은 점막 혹은 혈관의 염증[예, 류코트리엔 B4 매개 질환, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 기인하는 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환(예, 크론병 및 궤양성 대장염) 및 괴사성 소장 결장염] 및 열성 열상에 관련된 장 손상의 예방 또는 치료에도 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 간질성 신장염, 굿파스튜어 증후군, 용혈성 뇨독성 증후군 및 당뇨병성 신증과 같은 신장 질환; 다발성 근염, 귈랑-바레 증후군, 메니에르병 및 신경근증 중에서 선택된 신경 질환; 갑상선기능항진증 및 바세도우씨병과 같은 내분비 질환; 순수 적혈구 무형성증, 재생 불량성 빈혈, 선천성 형성 부전성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 과립구 감소증 및 적혈구 생성 결여와 같은 혈액 질환; 골다공증과 같은 뼈 질환; 유육종증, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴과 같은 호흡기 질환; 피부근염, 심상성 백반, 심상성 어린선, 광알레르기성 민감증 및 피부 T 세포 림프종과 같은 피부 질환; 동맥 경화, 대동맥염, 결절성 다발성 동맥염 및 심근증과 같은 순환기 질환; 공피증, 베그너 육아종증 및 쇼그렌 증후군과 같은 교원질(collagen) 질환; 지방증; 호산성 근막염; 치주 질환; 신증 증후군; 용혈성 뇨독성 증후군; 및 근이소증의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 장의 염증/알레르기, 예컨대 복강 질환(Coeliac disease), 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병 및 궤양성 대장염; 및 식품 관련 알레르기성 질환으로서, 위장관에는 직접적인 관계가 없는 증상을 보이는 것, 예컨대 편두통, 비염 및 습진의 예방 또는 치료에도 적합한다.
본 발명의 약학 조성물의 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염은, 간장 재생 활성 및/또는 간세포의 비대 및 과형성을 촉진하는 활성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 면역원성 질환(예, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 경화성 담관염을 비롯한 만성 자가면역성 간질환), 부분적 간절제, 급성 간장 괴사(예, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 산소 결핍에 의한 괴사), B형 바이러스성 간염, 비-A형/비-B형 간염 및 간경변과 같은 간 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 항균제용 조성물로서도 사용할 수 있으므로 병인성 미생물 등으로 인한 질환의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 악성 류마티스양 관절염, 아밀로이드증, 전격성 간염, 샤이-드레거 증후군, 국한성 농포성 건선, 베세트 증후군, 전신성 원판상 홍반성 루푸스, 내분비성 안질환, 진행성 전신성 경화증, 혼합성 결합조직 질환, 대동맥염 증후군, 베그너 육아종증, 활동성 만성 간염, 에반스 증후군, 화분증, 특발성 부갑상선 기능 저하증, 아디손병(자가면역성 부신염), 자가면역성 고환염, 자가면역성 난소염, 한냉혈구 응집소증, 발작성 한냉혈색소뇨증, 악성 빈혈, 성인성 T세포 백혈병, 자가면역성 위축성 위염, 루포이드 간염, 세뇨관 간질성 신장염, 막성 신장염, 근위축성 측색 경화증, 류마티스성 열, 심근경색후 증후군, 교감성 안염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 경우에 따라서는 다른 면역억제제(들), 스테로이드제(들)(예, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손 등) 또는 비스테로이드성 항염증약 등과 함께 사용할 수 있다. 다른 면역억제제로서 특히 바람직한 것은, 아자티오퓨린, 브리퀴나르 나트륨, 데옥시스페르구알린, 미조리빈, 미코페놀산 2-모르폴리노에틸 에스테르, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스 1수화물, 레플루노마이드 및 OKT-3 중에서 선택된다.
본 발명의 조성물은, 치료하고자 하는 질환, 그 증상, 환자의 성별 및 연령, 적용 부위 등에 따라 다르게 처리되나, 본 발명의 화합물 등의 활성 성분을 0.00001 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 10 중량% 포함하는 것을, 1일 일회 또는 수회(예, 2회 ∼ 5회)에 나눠 적용함으로써, 임상적으로 바람직한 효과를 얻을 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최적 형태
이하 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
이하의 실시예에 있어서, 특별한 기재가 없는 한, 비율은 모두 중량에 기초하며, w/v%로 도시한다. 또한, 실시예 중, 본 발명의 화합물이란 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염을 의미하는 것은 상기한 바와 같다.
실시예 1
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 주사제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 O.1%
α-시클로덱스트린(상품명: Cerdex A-100) 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다. 필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있다.
실시예 2
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 주사제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 O.1%
2-히드록시프로필에 의해서 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린(상품명: Cerdex HP-β-CD) 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다. 필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있다.
실시예 3
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 주사제를 제조한다.
본 발명의 화합물 O.1%
α-시클로덱스트린(상품명: Cerdex A-100) 1.0%
상기 조성물을 주사용 증류수(필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있음)로 용해시켜, 무균 여과한 후, 총 1O ㎖을 바이알 병에 충전하고, 통상의 방법에 따라서 동결 건조하여, 주사제로 만들었다.
실시예 4
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 주사제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 O.1%
2-히드록시프로필에 의해서 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린(상품명: Cerdex HP-β-CD) 1.0%
상기 조성물을 주사용 증류수(필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있음)로 용해시켜, 무균 여과한 후, 총 1O ㎖을 바이알 병에 충전하고, 통상의 방법에 따라서 동결 건조하여, 주사제로 만들었다.
실시예 5
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 주사제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 O.1%
2-히드록시프로필에 의해서 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린(상품명: Cerdex HP-β-CD) 2.0%
염화나트륨 0.9%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 10 ㎖의 주사제로 만들었다. 필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있다.
실시예 6
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 점안제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 O.1%
α-시클로덱스트린(상품명: Cerdex A-100) 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 멸균 정제수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 점안제로 만들었다. 필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있다.
실시예 7
하기 조성의 본 발명의 화합물 함유 점안제를 제조하였다.
본 발명의 화합물 O.1%
2-히드록시프로필에 의해서 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린(상품명: Cerdex HP-β-CD) 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 멸균 정제수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 점안제로 만들었다. 필요에 따라, 보존제 등 통상의 첨가제를 배합할 수 있다.
비교예 1
본 발명의 화합물 O.1%
본 발명의 화합물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다.
비교예 2
본 발명의 화합물 O.1%
염화나트륨 0.9%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다.
비교예 3
본 발명의 화합물 0.1%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다.
비교예 4
본 발명의 화합물 0.1%
D-만니톨 5.0%
라우릴황산나트륨 1.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다.
비교예 5
본 발명의 화합물 O.1%
D-만니톨 5.0%
폴리소르베이트 80 1.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다.
비교예 6
본 발명의 화합물 O.1%
D-만니톨 5.0%
수소화된 폴리옥시에티렌 피마자유 60(HCO-60) 1.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 10 ㎖의 주사제로 만들었다.
비교예 7
본 발명의 화합물 O.1%
D-만니톨 5.0%
폴리비닐피롤리돈 12 PF 1.0%
상기 조성물을 주사용 증류수로 용해시켜, 총 1O ㎖의 주사제로 만들었다.
실험예 1: 용혈성 시험
실시예 1 및 2의 제제에 대하여, 약안(藥安) 제2호(주사제의 국소 장애성에 관한 시험법(안), 1979년 1월12일 후생성 약무국 안전과)에 따라서 시료 용액을 조제하고, 잉글롯트(Inglot) 등의 방법(Biochem. Pharmaco1. 제17권, 269면, 1968년)에 의해 540 nm에서의 흡광도를 측정한 결과, 실시예 1 및 2의 제제는 용혈성이 현저히 감소되어 있다는 것을 알았다. 대조적으로, 비교예 1∼7의 제제는 용혈성을 보였다.
실험예 2: 국소 자극성 시험
실시예 1의 제제에 관해서, 5 주령의 LEW 레트에 5일간 반복하여 정맥내 투여하여, 꼬리의 종창율(腫脹率){(약품 투여군의 꼬리 직경 - 대조군의 꼬리 직경) ÷ 대조군의 꼬리 직경 x 100}을 지표로 하여 국소 자극성의 유무를 확인한 결과, 실시예 1에서는 O%가 되었으므로, 실시예 1의 제제는, 국소 자극성을 보이지 않는 다는 것을 알았다.
실험예 3: 결정 석출성 시험
실시예 1 및 2의 제제를 무균 여과한 후, 앰플에 충전하고, 용융 밀봉한 뒤, 121℃에서 20분간 가열 멸균하여 총 2 ㎖의 주사제를 조제했다. 이들 제제에 관해서, 실온으로 일주일간 방치시킨 결과, 실시예 1 또는 2의 제제는 결정 석출이 관찰되지 않았다. 또한, 실시예 1 또는 2의 제제를 냉장고 속에서 1주일간 방치시킨 결과, 어느쪽의 제제에서도 결정 석출은 볼 수 없었다. 대조적으로, 비교예 1, 2, 3, 4 및 7의 제제는 실온 및 냉장 중 어느 쪽에서도 결정 석출이 관찰되었다.
실험예 4: 거품 발생 시험
앰플을 세운 후, 눕히고, 다시 세우는 조작을 1회로 하여, 실시예 1 및 2의 제제에 관해서, 이 조작을 10회 반복한 결과, 실시예 1 및 2의 제제는 발생한 거품이 1분 이내에 소실하여, 소포 시간이 현저히 짧다는 것을 알았다. 대조적으로, 비교예 1∼7의 제제는 발생한 거품이 적어도 5분 이상 소실하지 않았다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 안정화제로서 시클로덱스트린류를 배합함으로써, 제제화가 용이하고, 또한 용혈성 등의 부작용이 경감되어, 국소 자극성이 적고, 소포성이 우수하여, 활성 성분 화합물의 결정 석출을 방지하는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 함유하는, 액제로 적합한 약학 조성물이 제공된다. 이 조성물에 당류를 배합하면 국소 자극성이 한층 감소된다.
본 출원은, 일본에서 출원된 1998년 특허원 제8045호를 기초로 하고, 그 내용이 본 명세서에 전부 포함되어 있는 것이다.

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서 0.05 중량% 내지 0.1 중량%의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 시클로덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 천연 시클로덱스트린, 분지된 시클로덱스트린, 알킬 시클로덱스트린 또는 히드록시알킬 시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 당류를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 당류는 단당류, 이당류 및 당 알콜 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 당류는 D-만니톨, 글루코오스, D-크실리톨, D-말토스, D-소르비톨, 젖당(lactose), 과당(fructose) 및 백당(sucrose) 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 당류를 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그 약학적으로 허용 가능한 산부가염 1 중량부에 대해 1 내지 100 중량부로 배합한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분을 조성물 중에 0.O5 내지 0.1 중량%로 함유하며, 상기 활성 성분 1 중량부에 대해 상기 시클로덱스트린을 1 내지 50 중량부로 배합한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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