KR100523986B1 - 내성균에 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에 대해 항생작용을 갖는 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 카바페넴 유도체는 항균효과가 매우 우수하여 MRSA 및 오플록사신 내성균주(QRSA)를 비롯한 난치성 내성균의 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.

상기 식에서,

X는 황 또는 질소 원자를 나타내고;

Y는 페닐기의 특정한 위치에 존재하는, 수소, 니트로기 또는 아민기를 나타내며;

M은 수소 원자 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타낸다.

Description

내성균에 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의 제조방법{CARBAPENEM DERIVATIVES WITH AN ANTIBACTERIAL ACTIVITY AGAINST RESISTANT STRAINS AND PREPARATION THEREOF}

본 발명은 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.

1940년대에 현대적인 개념의 항생제로서 처음으로 임상에서 사용된 페니실린은 감염질환을 가진 수많은 환자의 생명을 구함으로써 기적의 약으로 알려져 왔다. 그러나, 페니실린이 사용된 지 얼마 되지 않아, 이에 대해 내성을 가지는 포도상 구균이 등장하였다. 1960년대에 들어서는 반합성 페니실린인 메티실린이 개발되어 페니실린 내성 포도상 구균 감염증 치료에 사용되기 시작하였으며, 1973년에는 세팔로스포린계 세파졸린이 개발된 바 있다. 그러나, 이후 메티실린이나 세파졸린에 내성을 가지는 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)이 발생하기 시작하여 또 다른 문제를 야기하게 되었다. 이어, 1980년대에는 각종 세팔로스포린 제제와 퀴놀론, 카바페넴, 모노박탐, 글리코사이드 등 수많은 항생제가 개발되어 실제 임상에서 사용되었다. 그러나, 이 시기에는 페니실린 내성 페렴구균, MRSA 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에는 반코마이신 내성 구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균의 문제가 세계 의약계의 관심사로 대두되었다.

1996년, 일본에서 처음으로 반코마이신 내성 포도상 구균(VRSA)이 출현하여 마지막 보루라고 여겨지던 글리코사이드 제제의 효용성이 심각하게 흔들리기 시작하였으며, 광범위한 베타락타마제(ESBL)를 생성하는 그람음성균의 빈도도 증가하기 시작하였다.

최근에는, 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴 화합물(L-695256 및 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며(Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)), 국제공개번호 WO 99/62906호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도, MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.

이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.

이에 본 발명자들은 MRSA를 비롯한 내성균의 감염에 대한 치료효과를 갖는 항생제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, 새로운 카바페넴 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 내성균에 대해 항생작용을 갖는, 2-위치에 2-벤조티아졸로 피롤리딘 또는 2-벤즈이미다졸로 피롤리딘 유도체가 치환된 카바페넴 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리작용으로 허용가능한 염을 제공한다.

화학식 1

상기 식에서,

X는 황 또는 질소 원자를 나타내고;

Y는 페닐기의 특정한 위치에 존재하는, 수소, 니트로기 또는 아민기를 나타내며;

M은 수소 원자 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타낸다.

또한, 본 발명에서는 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 카바페넴 에스테르 유도체를 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기, 아민 보호기 및 임의적으로 히드록시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 화학식 1의 카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다:

상기 식에서, R₁은 수소원자, 또는 tert-부틸디메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기와 같은 히드록시 보호기이고;

R₂는 p-니트로벤질기, 알릴기 또는 p-메톡시벤질기와 같은 카복시 보호기이며;

R₃는 p-니트로벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기 또는 알릴옥시카보닐기와 같은 아민 보호기이며;

X'는 황 원자, 또는 p-니트로벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기 또는 알릴옥시카보닐기와 같은 아민 보호기로 보호된 질소 원자이며;

Y는 상기 정의한 바와 같다.

상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.

본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체는 특히,

나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,

나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,

나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트, 및

나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-4-니트로벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 등이 바람직하다.

본 발명에서, 화학식 1의 카바페넴 유도체는 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조한 다음, R₁이 수소원자인 경우에는 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기인 R₂와 아민 보호기인 R₃를 동시에 제거함으로써 제조할 수 있고, R₁이 히드록시 보호기인 경우에는 화학식 4의 화합물에서 히드록시 보호기인 R₁, 카복시 보호기인 R₂ 및 아민 보호기인 R₃를 동시에 또는 순서대로 제거함으로써 제조할 수 있다.

구체적으로는, 화학식 3의 화합물을 건조된 유기용매(예: 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 또는 아세톤, 바람직하게는 아세토니트릴)에 용해시키고, -30 내지 -20℃로 냉각시킨 다음, 유기염기(예: N,N-디이소프로필에틸아민)를 천천히 가한다. 이어, 여기에 화학식 2의 화합물을 가하고, -5 내지 5℃에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.

이렇게 얻어진 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기(R₂)와 아민 보호기(R₃)의 제거는 통상의 방법에 따라 동시에 수행될 수 있다. 예를 들면 R₂가 p-니트로벤질기 또는 p-메톡시벤질기이고 R₃가 p-니트로벤질옥시카보닐기 또는 p-메톡시벤질옥시카보닐기인 경우에는 수소화 촉매반응으로 환원하여 동시에 제거할 수 있고, R₂가 알릴기이고 R₃가 알릴옥시카보닐기인 경우에는 유기산 또는 그의 염(예: 아세트산, 2-에틸헥사논산, 또는 이들의 나트륨염 또는 칼륨염)의 존재 하에서 트리페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시켜 동시에 제거할 수 있다.

또한, 화학식 3에서 X'가 아민 보호기로 보호된 질소원자인 화합물은 R₃와 같은 종류의 아민 보호기를 질소 원자에 치환하여 제조하며, 이러한 보호기는 화학식 4에서 R₂ 보호기를 제거하는 조건에서 동시에 제거할 수 있다.

R₁이 히드록시 보호기인 경우, 화학식 4의 화합물에서의 히드록시 보호기의 제거 또한 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, R₁이 tert-부틸디메틸실릴기인 경우에는, N-메틸피롤리디논 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 상온에서 약 3일 동안 암모늄비플루오라이드와 반응시켜 제거할 수 있고, R₁이 트리에틸실릴기인 경우에는, 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 상온에서 약 5시간 동안 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)와 반응시켜 제거할 수 있다.

상기 보호기의 제거 반응 후 수득된 반응물을 역상 C18-실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 비결정성 고체상태의 최종 생성물인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 2의 화합물은 통상적인 방법으로 용이하게 제조할 수 있으며, 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₃, X, X' 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응식 1에 따른 화학식 3의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다; i) 출발물질인 화학식 5의 화합물은 알려진 방법을 이용하여 L-프롤린 메틸에스테르로부터 5 단계를 거쳐서 제조하였으며(Bioorg. & Med. Chem. 5: 2069-2087, 1997), 이 화합물을 요오드화 나트륨과 함께 아세톤 용매 하에서 40 내지 48 시간동안 가열 환류하여 정량적인 수율로 화학식 6의 요오드화메틸 화합물을 제조하고, ii) 이를 유기용매(예: 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 아세톤) 중에서 탄산칼륨 및 화학식 7의 티올 화합물과 함께 3 내지 5시간 동안 가열 환류하여 화학식 8의 화합물을 제조한다. 화학식 8의 화합물 중 X가 질소원자인 경우에는 이를 보호하기 위하여, 화학식 8의 화합물을 메틸렌클로라이드 용매 중에서 트리에틸아민 및 알릴옥시카보닐클로라이드(또는 p-메톡시벤질옥시카보닐클로라이드 또는 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드)와 0℃에서 2시간 동안 반응시켜 질소원자가 알릴옥시카보닐기(또는 p-메톡시벤질옥시카보닐기 또는 p-니트로트로벤질옥시카보닐기)로 보호된 화합물을 제조하여 다음 반응에 이용한다. iii)이렇게 제조한 화학식 8의 화합물의 히드록시 보호기를 제거하는 반응으로, 화학식 8의 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드와 실온으로 18시간 동안 반응시켜 정량적인 수율로 화학식 9의 화합물을 얻고, iv) 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 공지된 미쯔노브(mitznobu) 반응에 의해 티오아세틸기로 전환하여 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있는데, 본 발명에서는 유기용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 화학식 9의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실산(DEAD)(또는 디이소프로필아조카복실산)과 -5 내지 5℃에서 30분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 티오아세트산을 가하여 상온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하고, v) 화학식 10의 화합물을 염기(예: 수산화나트륨)와 반응시켜 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 화합물은 메티실린 내성균주(MRSA), 오플록사신 내성균주(QRSA), 페니실린 내성균주(PRSA), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 및 뉴모코쿠스(Pneumococcus)와 같은 그람양성 미생물에 대해 우수한 항 박테리아 활성을 갖는다.

따라서, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성 성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%의 양으로 함유될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼륨염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸세룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비 경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 용액 또는 현탁액이 바람직하다.

상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.

유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.

이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 알릴 (2R,4R)-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(아이오도메틸)-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 6의 화합물)

알릴 (2R,4R)-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(메탄설포닐메틸)-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(700mg, 1.78밀리몰)을 아세톤 8ml에 녹이고 요오드화나트륨(347mg, 2.3밀리몰)을 가한 후 48시간동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압 하에서 농축한 후, 반응액에 에틸에테르와 물을 가해 유기층을 분리하고 이 유기층을 나트륨티오설페이트 수용액, 소금물 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축 후, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:1)로 정제하여 정량적인 수율로 목적 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.8-1.85 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (t, J = 6.4, 16.6 Hz, 1H) 3.8-4.0 (m, 1H), 4.3 (s, 1H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.1-5.3 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 425 (M⁺).

제조예 2: 알릴 (2R,4R)-2-{[(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-tert-부틸디메틸 실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 8의 화합물, X'=S, Y=H)

알릴 (2R,4R)-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(아이오도메틸)-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 1의 화합물) (850mg, 2.00밀리몰)을 아세톤 17mL에 녹이고 2-머갑토벤조티아졸(330 mg, 2.00 밀리몰) 및 탄산칼륨(300mg, 2.2밀리몰)를 가한 후 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거한 후 반응액에 초산에틸과 물을 가해 유기층을 분리하여 취하고 이 유기층을 포화 중조수용액으로 세척 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=2:1)로 정제하여 목적 화합물을 72%의 수율로 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.5-1.7 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.3-4.4 (q, J = 6.2, 14.7 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.15-5.35 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.7-7.9 (dd, J = 12.6, 19.6 Hz, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 464 (M⁺).

제조예 3: 알릴 (2R,4R)-2-{[4-아미노-(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-tert- 부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 8의 화합물, X'=S, Y=4-아미노)

알릴 (2R,4R)-tert-부틸디이메틸실릴옥시-2-(아이오도메틸)-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 1의 화합물)(100mg, 0.24밀리몰)을 아세톤 5mL에 녹이고 6-아미노-2-머갑토벤조티아졸(44mg, 0.24밀리몰) 및 탄산칼륨(36mg, 0.26밀리몰)을 가한 후 3시간 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거한 후 반응액에 초산에틸과 물을 가해 유기층을 분리한 후 이 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:2)로 정제하여 목적 화합물을 81%의 수율로 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.2-1.3 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.3-4.4 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.15-5.35 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 6.8-6.9 (dd, J = 12.6, 19.6 Hz, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.5-7.7 (d, J =6.4 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 479 (M⁺), 422, 298, 284, 240, 196, 182, 156, 142, 108, 73, 59.

제조예 4: 알릴 (2R,4R)-2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)메틸]-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 8의 화합물, X'=N, Y=H)

알릴 (2R,4R)-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(아이오도메틸)-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 1의 화합물)(1.8g, 4.24밀리몰)을 아세톤 30mL에 녹이고 2-머갑토벤즈이미다졸(530mg, 3.53밀리몰) 및 탄산칼륨(536mg, 3.88밀리몰)을 가한 후 3시간 동안 가열교반하였다. 이후 제조예 3과 같이 처리하여 목적 화합물을 99%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.8-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 2H), 3.5-3.6 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.2-5.4 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 447 (M⁺), 390, 346, 298, 284, 240, 200, 150, 108, 88, 75, 61.

제조예 5 : 알릴 (2R,4R)-2-[(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)메틸]-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 8의 화합물, X'=N, Y=4-니트로)

알릴 (2R,4R)-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(아이오도메틸)-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 1의 화합물)(1.8g, 4.24밀리몰)을 아세톤 30mL에 녹이고 2-머캅토-5-니트로벤즈이미다졸(530mg, 3.53밀리몰) 및 탄산칼륨(536mg, 3.88밀리몰)을 가한 후 3시간 동안 가열교반하였다. 이후 제조예 3과 같이 처리하여 목적 화합물을 99%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.8-2.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.1-5.3 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 2H), 5.8-6.1 (m, 1H), 7.2-7.4 (dd, J = 6.8, 14.7 Hz, 1H), 7.5-7.7 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.1-8.2 (d, J = 6.6 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 492 (M⁺), 435, 391, 329, 298, 284, 240, 196, 156, 142, 108, 86, 75, 59.

제조예 6: 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 8의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=H)

알릴 (2R,4R)-2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)메틸]-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 4의 화합물)(3.53밀리몰)을 디클로로메탄 15mL에 녹이고 트리에틸아민(1.48ml, 10.59밀리몰)을 가한 후 0℃에서 알릴옥시카보닐 클로라이드(0.45ml, 4.24밀리몰)를 서서히 적가하였다. 2시간 교반 후 여과하여 고체를 제거하고 용매를 농축하였다. 반응 농축액에 초산에틸과 물을 가해 유기층을 분리하여 취하고 이 유기층을 포화 중조수용액으로 세척 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 노란색 액상의 목적 화합물을 80%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.8-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 2H), 3.5-3.6 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 4.5-4.6 (m, 4H), 5.2-5.4 (m, 4H), 5.8-6.0 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.5-7.7 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 1H), 7.8-7.9 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 531 (M⁺), 516, 474, 430, 390, 329, 298, 284, 234, 196, 175, 156, 142, 108, 73

제조예 7: 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 8의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=4-니트로)

알릴 (2R,4R)-2-[(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)메틸]-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 5의 화합물)(3.53밀리몰)을 디클로로메탄 15mL에 녹이고 트리에틸아민(1.48ml, 10.59밀리몰)을 가한 후 0℃에서 알릴옥시카보닐 클로라이드(0.45ml, 4.24밀리몰)를 서서히 적가하였다. 2시간 교반 후 여과하여 고체를 제거하고 용매를 농축하였다. 반응 농축액에 초산에틸과 물을 가해 유기층을 분리하여 취하고 이 유기층을 포화 중조수용액으로 세척 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 노란색 액상의 목적 화합물을 86%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 6H) 0.8 (s, 9H) 1.8-2.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H) 4.5-4.6 (m, 4H), 5.1-5.3 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 4H), 5.8-6.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (dd, J = 6.8, 14.7 Hz, 1H), 7.5-7.7 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.1-8.2 (dd, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 576 (M⁺), 561, 519, 475, 435, 377, 329, 298, 284, 240, 196, 156, 142, 108, 73.

제조예 8: 알릴 (2R,4R)-2-{[(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-4-히드록시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 9의 화합물, X'=S, Y=H)

알릴 (2R,4R)-2-{[(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 2의 화합물)(660mg, 1.42밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 8.5ml에 녹이고 0℃에서 초산(0.85ml, 14.2밀리몰) 및 테트라하이드로암모늄플루오라이드(5.68ml, 5.68밀리몰/1몰 테트라하이드로퓨란 용액)을 가한 후 실온으로 온도를 올려서 18시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수용액을 가하여 반응을 종료하고 초산에틸과 물을 가해 유기층을 추출하고 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 100%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.5-1.7 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.3-4.4 (q, J = 6.2, 14.7 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.15-5.35 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.7-7.9 (dd, J = 12.6, 19.6 Hz, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 350 (M⁺)

제조예 9 : 알릴 (2R,4R)-2-{[4-아미노-(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-4-히드록시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 9의 화합물, X'=S, Y=4-아미노)

알릴 (2R,4R)-2-{[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 3의 화합물)(1.26g, 2.63밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 13ml에 녹이고 0℃에서 초산(1.51ml, 26.3밀리몰) 및 테트라하이드로암모늄플루오라이드(10.51ml, 10.51밀리몰/1몰 테트라하이드로퓨란 용액)을 가한 후 실온으로 온도를 올려서 18시간 교반하였다. 반응액을 제조예 8과 같이 처리하여 목적 화합물을 86%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.2-1.3 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.3-4.4 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.15-5.35 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 6.8-6.9 (dd, J = 12.6, 19.6 Hz, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.5-7.7 (d, J = 6.4 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 365 (M⁺), 196, 182, 170, 151, 137, 126, 108, 61.

제조예 10: 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-히드록시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 9의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=H)

알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 6의 화합물) (1.50g, 2.82밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15ml에 녹이고 0℃에서 초산(1.61ml, 28.2밀리몰) 및 테트라하이드로암모늄플루오라이드(11.281ml, 11.28밀리몰/1몰 테트라하이드로퓨란 용액)을 가한 후 실온으로 온도를 올려서 18시간 교반하였다. 반응액을 제조예 8과 같이 처리하여 목적 화합물을 89%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.8-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 2H), 3.5-3.6 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 4.5-4.6 (m, 4H), 5.2-5.4 (m, 4H), 5.8-6.0 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.5-7.7 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 1H), 7.8-7.9 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 417 (M⁺), 360, 316, 298, 284, 259, 248, 234, 201, 190, 175, 150, 137, 126, 108, 90, 68.

제조예 11: 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 9의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=4-니트로)

알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 7의 화합물)(1.75g, 3.04밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15ml에 녹이고 0℃에서 초산(1.61ml, 28.2밀리몰) 및 테트라하이드로암모늄플루오라이드(11.281ml, 11.28밀리몰/1몰 테트라하이드로퓨란 용액)을 가한 후 실온으로 온도를 올려서 18시간 교반하였다. 반응액을 제조예 8과 같이 처리하여 목적 화합물을 49%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.8-2.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H) 4.5-4.6 (m, 4H), 5.1-5.3 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 4H), 5.8-6.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (dd, J = 6.8, 14.7 Hz, 1H), 7.5-7.7 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.1-8.2 (dd, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 462 (M⁺), 445, 405, 377, 361, 321, 267, 246, 220, 195, 183, 170, 154, 138, 126, 108, 80, 68.

제조예 12: 알릴 (2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-2-[(1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]- 1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 10의 화합물, X'=S, Y=H)

알릴 (2R,4R)-2-{[(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-4-히드록시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 8의 화합물)(500mg, 1.43밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 8.0ml에 녹이고 트리페닐포스핀(600mg, 2.28밀리몰)을 가한 후 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(0.38ml, 2.42밀리몰)를 가하여 30분간 교반하였다. 동 온도에서 티오아세트산(0.16ml, 2.28밀리몰)을 적가하여 10분간 교반한 후 실온에서 20분간 교반한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸= 1:1)로 정제하여 목적 화합물을 42%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.5-1.7 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.3-4.4 (q, J = 6.2, 14.7 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.15-5.35 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.7-7.9 (dd, J = 12.6, 19.6 Hz, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 408 (M⁺)

제조예 13: 알릴 (2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-2-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(화학식 10의 화합물, X'=S, Y=4-아미노)

알릴 (2R,4R)-2-{[4-아미노-(1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐]메틸}-4-히드록시-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 9의 화합물)(822mg, 2.25밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 10ml에 녹이고 트리페닐포스핀(708mg, 2.70밀리몰)을 가한 후 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(0.39ml, 2.48밀리몰)를 가하여 30분간 교반하였다. 동 온도에서 티오아세트산(0.21ml, 2.93밀리몰)을 적가하여 10분간 교반한 후 실온에서 20분간 교반한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 85%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.2-1.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.3-4.4 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 2H), 5.15-5.35 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 6.8-6.9 (dd, J = 12.6, 19.6 Hz, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.5-7.7 (d, J = 6.4 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 423 (M⁺), 348, 242, 196, 182, 163, 152, 137, 123, 108, 80.

제조예 14: 알릴 2-[({(2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-1-[(알릴옥시)카보닐]피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 10의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=H)

알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-히드록시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 10의 화합물)(1.05g, 2.52밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15ml에 녹이고 트리페닐포스핀(793mg, 3.02밀리몰)을 가한 후 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(0.44ml, 2.77밀리몰)를 가하여 30분간 교반하였다. 동 온도에서 티오아세트산(0.23ml, 3.28밀리몰)을 적가하여 10분간 교반한 후 실온에서 20분간 교반한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸= 1:1)로 정제하여 목적 화합물을 78%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.8-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 2H), 3.5-3.6 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 4.5-4.6 (m, 4H), 5.2-5.4 (m, 4H), 5.8-6.0 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.5-7.7 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 1H), 7.8-7.9 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 475 (M⁺), 432, 400, 356, 243, 234, 201, 190, 175, 166, 152, 131, 118, 108, 90, 80, 68.

제조예 15: 알릴 2-[({(2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-1-[(알릴옥시)카보닐]피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 10의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=4-니트로)

알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 11의 화합물)(656mg, 1.42밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15ml에 녹이고 트리페닐포스핀(793mg, 3.02밀리몰)을 가한 후 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(0.44ml, 2.77밀리몰)를 가하여 30분간 교반하였다. 동 온도에서 티오아세트산(0.23ml, 3.28밀리몰)을 적가하여 10분간 교반한 후 실온에서 20분간 교반한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:1)로 정제하여 목적 화합물을 59%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.8-2.0 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H) 4.5-4.6 (m, 4H), 5.1-5.3 (q, J = 7.2, 12.4 Hz, 4H), 5.8-6.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (dd, J = 6.8, 14.7 Hz, 1H), 7.5-7.7 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.1-8.2 (dd, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H) . ; MS (EI, 70 eV) m/z 520 (M⁺), 432, 377, 361, 243, 201, 190, 166, 153, 131, 118, 108, 80, 68.

제조예 16 : 알릴 (2R,4R)-2-[(1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]-4-머갑토-1-피롤리딘카복실산 에스테르(화학식 3의 화합물, X'=S, Y=H)

알릴 (2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-2-[(1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 12의 화합물)(250mg, 0.59밀리몰)을 메탄올 1.3ml에 녹이고 0℃에서 2N-수산화나트륨(0.30ml, 0.59밀리몰)를 가한 후 20분간 교반하였다. 반응액에 초산(35mg, 0.59밀리몰)과 초산에틸(15ml) 및 물(5ml)의 혼합용액을 가하여 반응을 종료하고 유기층을 추출한 후 10% 중조수용액, 소금물 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 농축한 후 다음 반응에 바로 사용하였다.

TLC : Rf = 0.80 (초산에틸/n-헥산=3/1)

제조예 17: 알릴 (2R,4R)-2-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]-4-머르캅토-1-피롤리딘카복실산 에스테르(화학식 3의 화합물, X'=S, Y=4-아미노)

알릴 (2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-2-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]-1-피롤리딘-1-카복실산 에스테르(제조예 13의 화합물)(814mg, 1.92밀리몰)을 메탄올 8ml에 녹이고 0℃에서 2N-수산화나트륨(1.06ml, 2.11밀리몰)를 가한 후 20분간 교반하였다. 반응액에 초산(125mg, 2.11밀리몰)과 초산에틸(30ml) 및 물(10ml)의 혼합용액을 가하여 반응을 종료하고 유기층을 추출한 후 10% 중조수용액, 소금물 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 농축한 후 다음 반응에 바로 사용하였다.

TLC : Rf = 0.79 (초산에틸/n-헥산=3/1)

제조예 18: 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-머르캅토피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 3의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=H)

알릴 2-[({(2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-1-[(알릴옥시)카보닐]피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 14의 화합물)(555mg, 1.17밀리몰)을 메탄올 5ml에 녹이고 0℃에서 2N-수산화나트륨(0.52ml, 0.59밀리몰)를 가한 후 20분간 교반하였다. 반응액에 초산(33mg, 0.59밀리몰)과 초산에틸(15ml) 및 물(5ml)의 혼합용액을 가하여 반응을 종료하고 유기층을 추출한 후 10% 중조수용액, 소금물 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 농축한 후 다음 반응에 바로 사용하였다.

TLC: Rf = 0.40(초산에틸/n-헥산=1/1)

제조예 19: 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-머르캅토피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 3의 화합물, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=4-니트로)

2-[({(2R,4R)-4-(아세틸설파닐)-1-[(알릴옥시)카보닐]피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 15의 화합물)(200mg, 0.38밀리몰)을 메탄올 2ml에 녹이고 0℃에서 2N-수산화나트륨(0.16ml, 0.32밀리몰)를 가한 후 20분간 교반하였다. 반응액에 초산(0.32밀리몰)과 초산에틸(10ml) 및 물(5ml)의 혼합용액을 가하여 반응을 종료하고 유기층을 추출한 후 10% 중조 수용액, 소금물 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 농축한 후 다음 반응에 바로 사용하였다.

TLC : Rf = 0.44(초산에틸/n-헥산=1/1)

실시예 1: 알릴 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-5-[(1,3-벤즈티아졸-2-일설파닐)메틸]피롤리딘일}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R₁=H, R₂=알릴, R₃=알릴옥시카보닐, X'=S, Y=H)

알릴 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-2-카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(299mg, 0.60밀리몰)을 아세토니트릴 1.5mL에 녹이고 0℃에서 알릴 (2R,4R)-2-[(1,3-벤조티아 졸-2-일설파닐)메틸]-4-머르캅토-1-피롤리딘카복실산 에스테르(제조예 16의 화합물)(200mg, 0.55밀리몰)을 아세토니트릴 1.5mL에 녹인용액을 적가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.19ml. 1.09밀리몰)을 가하였다. 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 유기층을 추출하고, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=2:1)로 정제하여 목적 화합물을 35%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.16-1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.79-1.97 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.27-3.28 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.14-4.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 4.56-4.57 (m, 1H), 4.58-4.64 (t, J = 5.6, 19.0 Hz, 1H) 4.65-4.67 (m, 4H), 5.13-5.33 (m, 4H), 5.84-5.88 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 615 (M⁺)

실시예 2: 알릴 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-5-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]피롤리딘일}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R₁=H, R₂=알릴, R₃=알릴옥시카보닐, X'=S, Y=4-아미노)

알릴 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-2-카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(872mg, 1.75밀리몰)을 아세토니트릴 10mL에 녹이고 0℃에서 알릴 (2R,4R)-2-[(4-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]-4-머르캅토-1-피롤리딘카복실산 에스테르(제조예 17의 화합물)(1.92밀리몰l)을 아세토니트릴 5mL에 녹인용액을 적가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.61ml. 3.50밀리몰)을 가하였다. 동 온도에서 20분동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 유기층을 추출하고, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:2)로 정제하여 목적 화합물을 13%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.16-1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.27-3.28 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.14-4.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 4.56-4.57 (m, 1H), 4.58-4.64 (t, J = 5.6, 19.0 Hz, 1H) 4.65-4.67 (m, 4H), 5.13-5.33 (m, 4H), 5.88-6.00 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.67-7.70 (dd, J = 8.6 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 630 (M⁺).

실시예 3: 알릴 2-({[(2R,4S)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-({(4S,6R)-2-[(알릴옥시)카보닐]-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일}설파닐)피롤리디닐]메틸}설파닐)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R₁=H, R₂=알릴, R₃=알릴옥시카보닐, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=H)

알릴 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-2-카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(531mg, 1.06밀리몰)을 아세토니트릴 6mL에 녹이고 0℃에서 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-머갑토피롤리딘일}메틸)설파닐]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 18의 화합물)(1.17밀리몰)을 아세토니트릴 5ml에 녹인 용액을 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.61ml. 3.50밀리몰)을 가하였다. 동 온도에서 20분동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 유기층을 추출하고, 소금물로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:2)로 정제하여 목적 화합물을 30%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.15-1.19 (td, J = 6.0, 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.1-3.2 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.0-4.1 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14-4.17 (m, 2H) 4.6-4.7 (m, 3H), 4.75-4.95 (dd, J = 6.4 Hz, 3H) 5.09-5.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 5.2-5.4 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 5.8-6.0 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 682 (M⁺), 554, 513, 405, 363, 349, 316, 271, 240, 200, 186, 166, 150, 119, 82, 68.

실시예 4: 알릴 2-({[(2R,4S)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-({(4S,6R)-2-[(알릴옥시)카보닐]-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일}설파닐)피롤리디닐]메틸}설파닐)-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R₁=H, R₂=알릴, R₃=알릴옥시카보닐, X'=N-알릴옥시카보닐, Y=4-니트로)

알릴 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-2-카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(173mg, 0.35밀리몰)을 아세토니트릴 2 mL에 녹이고 0℃에서 알릴 2-[({(2R,4R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-머르캅토피롤리딘일}메틸)설파닐]-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(제조예 19의 화합물)(0.38밀리몰)을 아세토니트릴 1ml에 녹인 용액을 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.12ml. 0.7밀리몰)을 가하였다. 동 온도에서 20분동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 추출하고, 유기층을 소금물로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(컬럼:실리카겔, 이동상:노르말헥산/초산에틸=1:2)로 정제하여 목적 화합물을 47%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.2-1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30-1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.80-1.85 (m, 2H), 3.10-3.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.0-4.1 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H) 4.4-4.5 (m, 3H), 4.70-4.85 (dd, J = 6.4 Hz, 3H) 5.0-5.2 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 5.3-5.4 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 5.8-6.0 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 727 (M⁺) 554, 513, 405, 363, 349, 316, 271, 240, 200, 186, 166, 150, 119, 82, 68.

실시예 5: 나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물, X=S, Y=H)

알릴 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-5-[(1,3-벤즈티아졸-2-일설파닐)메틸]피롤리딘일}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 에스테르(실시예 1의 화합물)(97mg, 0.16밀리몰)을 디클로로메탄 1mL에 녹이고 트리페닐포스핀(8.26mg, 0.032밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.61mg, 0.008밀리몰), 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (53.18mg, 0.32밀리몰)을 순서대로 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 3ml을 가하고, 감압 하에서 유기용매를 제거하고 잔여 수용액을 디에틸에스테르로 세척한 후 불용성 고체를 제거하였다. C18 역상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 10% 아세토니트릴/물)로 정제하여 얻은 수용액을 냉동건조하여 연한 미색의 목적 화합물을 60%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 1.13-1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.2-1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.27-3.28 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.12-4.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 4.56-4.57 (m, 1H), 4.59-4.63 (t, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H) 7.2-7.3 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 535 (M⁺).

실시예 6: 나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)메틸]피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물, X=S, Y=4-니트로)

알릴 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-1-[(알릴옥시)카보닐]-5-[(4-니트로-1,3-벤즈티아졸-2-일설파닐)메틸]피롤리딘일}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 에스테르(실시예 2의 화합물)(149mg, 0.24밀리몰)을 디클로로메탄 2mL에 녹이고 트리페닐포스핀(12.4mg, 0.047밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.4mg, 0.012밀리몰), 나트륨 2-에틸헥사노에이트(79.8mg, 0.48밀리몰)을 순서대로 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 6ml을 가하고, 감압 하에서 유기용매를 제거하고 잔여 수용액을 디에틸에스테르로 세척한 후 불용성 고체를 제거하였다. C18 역상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 10% 아세토니트릴/물)로 정제하여 얻은 수용액을 냉동건조하여 연한 미색의 목적 화합물을 25%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 1.15-1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.23-3.24 (m, 1H), 3.28-3.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.20-4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 4.5-4.6 (m, 1H), 4.58-4.62 (t, J = 6.2, 14.8 Hz, 1H) 7.23-7.26 (m, 2H), 7.60-7.65 (dd, J = 7.6 Hz, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 550 (M⁺).

실시예 7: 나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)메틸]피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물, X= N, Y= H)

알릴 2-({[(2R,4S)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-({(4S,6R)-2-[(알릴옥시)카보닐]-6-[(1 S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일}설파닐)피롤리디닐]메틸}설파닐)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(실시예 3의 화합물) (212mg, 0.31밀리몰)을 디클로로메탄 2mL에 녹이고 트리페닐포스핀(24.39mg, 0.093밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27.94mg, 0.024밀리몰), 나트륨 2-에틸헥사노에이트(155mg, 0.93밀리몰)을 순서대로 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 6ml을 가하고, 감압 하에서 유기용매를 제거하고 잔여 수용액을 디에틸에스테르로 세척한 후 불용성 고체를 제거하였다. C18 역상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 10% 아세토니트릴/물)로 정제하여 얻은 수용액을 냉동건조하여 연한 미색의 목적 화합물을 39%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 1.16-1.18 (td, J = 6.2, 6.4 Hz, 3H), 1.3-1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.8-2.1 (m, 2H), 3.15-3.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.75-3.90 (m, 3H), 4.2-4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.3-4.4 (m, 2H) 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 640 (M⁺).

실시예 8: 나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-4-니트로벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물, X= N, Y= 4-니트로)

알릴 2-({[(2R,4S)-1-[(알릴옥시)카보닐]-4-({(4S,6R)-2-[(알릴옥시)카보닐]-6-[(1 S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일}설파닐)피롤리디닐]메틸}설파닐)-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실산 에스테르(실시예 4의 화합물) (153.4mg, 0.21밀리몰)을 디클로로메탄 2mL에 녹이고 트리페닐포스핀 (16.59mg, 0.063밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.93mg, 0.016밀리몰), 나트륨 2-에틸헥사노에이트(105mg, 0.63밀리몰)을 순서대로 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 6ml을 가하고, 감압 하에서 유기용매를 제거하고 잔여 수용액을 디에틸에스테르로 세척한 후 불용성 고체를 제거하였다. C18 역상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 10% 아세토니트릴/물)로 정제하여 얻은 수용액을 냉동건조하여 연한 미색의 목적 화합물을 29%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 1.18-1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.3-1.4 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 3.0-3.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.7-3.8 (m, 3H), 4.1-4.2 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H) 7.2-7.3 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H). ; MS (EI, 70 eV) m/z 685 (M⁺).

시험예 1

본 발명에 따라 제조한 화학식 1로 표시된 화합물의 그람 양성균인 메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균작용을 다음과 같이 시험하였다.

뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천을 사용하여 2배수 아가(agar)희석법에 의한 한천배지 희석법에 따라 최소성장 억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 실시예 5 내지 8에서 제조된 본 발명의 카바페넴 유도체의 항균작용을 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 대조군으로는 MRSA 감염질환에 유용하게 사용되고 있는 메로페넴((주)유한양행 수입품)과 반코마이신((주)제일제당 수입품)을 사용하였다.

상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체는 대조물질에 비해 MRSA 및 QRSA에 대한 우수한 항균력을 보여주고 있으며, 특히 실시예 5의 화합물이 월등히 우수한 항균력을 나타내었다.

시험예 2

본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체의 생체내 항균활성 및 약물학적 활성도를 측정하기 위하여, 기본 균주로 스트렙토코쿠스 피오게네스 77A(Streptococcus Pyogenes 77A)를 사용하고, 시험동물로서 4내지 5주령의 체중 22 내지 25g인 ICR계 마우스를 사용하였다. 실시예 5에서 제조한 화합물을 증류수에 용해시켜 시험화합물의 양이 40mg/kg(마우스)이 되도록 S.C.로 마우스에 투여하였다. 대조군으로는 시판중인 카바페넴 항생제인 메로페넴((주)유한양행 수입품)을 사용하였다. 투여 전, 투여 후 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간이 경과된 때에 각각 마우스의 심장에서 직접 채혈하였다.

혈액을 12,000rpm에서 원심분리하여 혈장을 얻고, 혈장 200㎕에 400㎕의 아세토니트릴 내부표준액을 가하고 진탕 추출하였다. 이 추출물을 1,000 rpm에서 원심분리한 후, 상등액 50ml를 취하여 마이크로 고압액체크로마토그라피(HPLC)로 측정하였다.

마우스 혈중의 투여된 약물 농도의 시간에 따른 변화(C_max, T_1/2, 및 AUC)을 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

구분	AUC*1(㎍.h/ml)	Tmax *2 (hr)	Cmax *3(㎍/ml)	T1/2 *4(hr)
실시예 5	13.04	0.17	0.48	8.02
메로페넴	14.07	0.25	0.28	7.82
*1: 투여 후 24시간까지의 혈중 농도 곡선 하 면적*2: 최대 혈중 농도에서의 시간*3: 최대 혈중 농도*4: 1/2 혈중 농도에서의 시간

상기 표 2로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 카바페넴 유도체인 실시예 5의 화합물은 대조군인 메로페넴과 동등한 생체이용율을 나타내고 있어서 약물로 사용이 용이하다.

본 발명의 카바페넴 유도체는 메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수하여, MRSA 및 QRSA를 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

1. 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:

   화학식 1

   상기 식에서,

   X는 황 또는 질소 원자를 나타내고;

   Y는 페닐기의 특정한 위치에 존재하는, 수소, 니트로기 또는 아민기를 나타내며;

   M은 수소 원자 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타낸다.
2. 제 1항에 있어서,

   나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,

   나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,

   나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트, 또는

   나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-4-니트로벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트인 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
3. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 카바페넴 에스테르 유도체를 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기, 아민 보호기 및 히드록시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제 1항의 카바페넴 유도체의 제조방법:

   화학식 2

   화학식 3

   화학식 4

   상기 식에서, R₁은 수소원자 또는 히드록시 보호기이고;

   R₂는 카복시 보호기이며;

   R₃는 아민 보호기이며;

   X'는 황 원자, 또는 아민 보호기로 보호된 질소 원자이며;

   Y는 페닐기의 특정한 위치에 존재하는, 수소, 니트로기 또는 아민기이다.
4. 제 3항에 있어서,

   화학식 3의 화합물이,

   i) 화학식 5의 화합물을 요오드화 나트륨과 함께 아세톤 용매 하에서 40 내지 48 시간동안 가열 환류하여 화학식 6의 요오드화메틸 화합물을 제조하는 단계,

   ii) 화학식 6의 화합물을 유기용매 중에서 탄산칼륨 및 화학식 7의 티올 화합물과 함께 3 내지 5시간 동안 가열 환류하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계로서, 여기에서 화학식 7의 화합물 중 X가 질소원자인 경우에는, 생성된 화합물을 메틸렌클로라이드 용매 중에서 트리에틸아민, 및 알릴옥시카보닐클로라이드, p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드 또는 p-메톡시벤질옥시카보닐클로라이드와 0℃에서 2시간 동안 반응시켜 질소원자가 아민 보호기로 보호된 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,

   iii) 화학식 8의 화합물을 테트라하이드로퓨란용매 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드와 실온으로 18시간 동안 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계,

   iv) 화학식 9의 화합물을 유기용매 중에서 트리페닐포스핀, 및 디에틸아조디카복실산 또는 디이소프로필아조카복실산과 -5 내지 5℃에서 30분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 티오아세트산을 가하여 상온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계,

   v) 화학식 10의 화합물을 염기와 반응시켜 가수분해하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:

   상기 식에서,

   X는 황 또는 질소 원자이고,

   R₃, X' 및 Y는 제 3항에서 정의한 바와 같다.
5. 유효량의 제 1항의 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물.