KR100509878B1 - (4-피페리디닐)-1ｈ-2-벤조피란 유도체 및 이를 함유하는 정신병 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 정신병 치료제로서 유용한 (4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란 유도체, 이의 중간체, 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 이들 화합물은 정신병을 치료하는 데 유용하다.

Description

(4-피페리디닐)-1Ｈ-2-벤조피란 유도체 및 이를 함유하는 정신병 치료용 약제학적 조성물{(4-Piperidinyl)-1H-2-benzopyran derivatives and a pharmaceutical composition for treating a psychotic disorder comprising the same}
본 발명은 신규한 화합물을 제조하기 위한 중간체, 신규한 화합물, 신규한 화합물을 투여하여 정신병을 치료하는 방법 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
정신병은 생명의 통상적인 욕구를 충족시키는 능력을 총체적으로 방해하는 질환이다. 개념상으로, 정신병은 현실성 시험에서 총제적 손실 또는 자아 경계 손실이다. 정신병이라는 용어에는 정신분열증 질환, 정신분열병형 질환, 분열정동(***情動) 질환, 망상 질환, 단기 정신병성 질환, 공유 정신병성 질환 일반적인 의학 상태에 기인하는 정신병성 질환, 물질로 유발된 정신병성 질환 및 달리 언급하지 않은 정신병성 질환이 포함된다. 달리 언급하지 않으면, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 문헌으로 정의된다[참조: DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS, FOURTH EDITION, published 1994 by the American Psychiatric Association, Washington D. C. USA].
정신분열증은 포지티브 증상(망상, 환각, 상당히 진기한 거동)과 네가티브 증상(단조로운 감정, 언어의 결핍, 사회적 격리, 성 쾌감 소실증)을 특징으로 하는 사고의 질환이다. 정신분열증의 발전은 뇌에서 과량의 도파민작용성 전이에 기인하는 사고이다. 이러한 이론은 통상적인 정신병 치료제인 블록 D2형 도파민 수용체와 도파민의 양을 증가시키는 약제가 정신분열증의 파라노이드 아류형을 닮은 정신병을 야기한 관찰을 토대로 제안되었다[참조: Losoncyzy, M. F., et al., "The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia", H. Y. Meltzer, ed., Psychopharmacol ogy: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press; 1987: 715-726].
현재, 신경이완제(예: 클로르프로마진, 할로페리돌 및 설프리드)를 환자에게 투여하여 정신병을 치료하는데 이용가능한 치료상 처리법이 있다. 물론, 이러한 약제의 다수는 원하지 않는 부작용[예: 추체외로(錐體外路)증상]을 나타내거나 모든 환자에게 원하는 만큼 효과적이지 않다. 따라서, 상이한 약제 치료상 필요성은 여전히 존재한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 H, C1-6알킬, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 5,5-디메틸-1,1-디옥소-4-티아졸리디논, 인단, C1-6 알킬설포닐, 트리플루오로아세틸 또는 (CH2)mZ(CH2)t-임의 치환된 페닐(여기서, Z는 O 또는 C=O이다)[여기서, 임의 치환되었다는 것은, 잔기가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C(=O)H, C(=O)C1-6알킬, CF3 및 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 적합하게 치환되는 것을 의미한다)이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, CHO 또는 C2-6알케닐이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, C1-6알킬, 할로겐, 아실옥시, C1-6알콕시 또는 벤질옥시이거나, X 및 Y가 인접하여 위치하는 경우, X와 Y는 함께 디페닐메틸렌 케탈, 메틸렌 아세탈, 사이클로헥실리덴 케탈 또는 사이클릭 카보네이트 그룹을 형성하고,
n은 1, 2 또는 3의 정수이며,
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하여 정신병 질환, 특히 정신분열증을 앓는 환자를 치료하는 방법 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 정신병 질환을 치료하는 데 유용한 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 의학적 질환, 특히 정신병 및 특히 정신분열증을 치료하기 위한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용하는 몇몇 용어는 특정한 정의를 가질 것이다:
(1) "아르알킬"은 알킬렌 브릿지(bridge)를 통하여 분자의 잔기에 연결되는 아릴 또는 디아릴 부분을 의미한다. 이러한 알킬렌 브릿지는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 탄소수가 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개이다. "아릴"은 단일 환 시스템(예: 페닐) 또는 융합 환 시스템(예: 1-나프틸, 2-나프틸 등)에서 6개의 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴 또는 디아릴 그룹은 본 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 치환체는 적절하게 o위치, m위치, p위치에 존재할 수 있다. 바람직한 아르알킬의 예는 벤질, 페닐에틸, 프로필페닐 및 디페닐부틸이다.
(2) "임의 치환된"은 바람직한 부분이 동일하거나 상이한 치환체에 의하여 본 명세서에서 정의한 바와 같이 치환된 것을 의미한다. 즉, 수소, 할로겐(불소, 염소, 요오드 또는 브롬), C1-6알킬, C1-6알콕시, C(=O)H, C(=O)C1-6알킬, CF3 또는 하이드록시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 갖는 구조에 적합한다.
(3) "헤테로아르알킬"은 알킬렌 브릿지에 의해 분자의 잔기에 연결된 헤테로아릴을 의미한다. 이러한 알킬렌 브릿지는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 탄소수가 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개이다. "헤테로아릴" 부분은 산소, 질소, 황 또는 이의 조합인 1, 2 또는 3개의 원(member)을 갖는 5원 또는 6원 방향족 부분을 일컫는다. 5원 헤테로아릴의 일부 예는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸 및 이소옥사졸이다. 6원 헤테로아릴의 일부 예는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진이다. 또한, 헤테로아릴은 산소, 질소, 황 또는 이의 조합인 1, 2 또는 3개의 원을 갖는 융합 환 방향족 시스템(예: 벤조티오펜, 크로멘, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린, 이소크로만, 크로만, 1,2-벤젠디카복스이미드 및 벤즈이소옥사졸)일 수 있다. 헤테로아릴알킬은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 이의 헤테로아릴 부분에서 임의로 치환될 수 있다.
(4) "환자"는 개, 고양이, 기니아 피그, 마우스, 랫 또는 사람과 같은 포유류를 의미한다.
(5) "치료" 또는 "치료하기 위함"은 증상을 경감시키거나, 일시적이거나 영구적 원인을 제거하거나, 명명된 질환의 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것을 의미한다.
(6) "정신 질환" 또는 "정신병"은 상호 교환적으로 사용되고, 본 명세서에 정의한 의미를 갖는다.
(7) 단독으로 또는 기타 용어와 조합하여 사용하는 "C1-6알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬(또는 적합하게는 알킬렌)을 의미하는데, 이는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 탄소 또는 이의 범위의 탄소(예: C1-2, C1-3, C1-4, C2-3, C2-4 등)를 갖는다. 일부 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸 등이다. 또한, "C1-6알콕시"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 또는 이의 범위내의 직쇄 또는 측쇄 탄소(예: 메톡시, 에톡시 등)를 가질수 있다.
(8) "입체이성체"는 공간에서의 이들 원자의 배향이 단지 상이한 각각의 분자의 모든 이성체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성체(에난티오머), 기하 이성체(시스/트란스) 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(디아스테레오머)를 포함한다.
(9) "약제학적으로 허용되는 염"은 의도한 용도로 환자의 치료에 적합한 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 나타낸 기본 화합물 또는 이의 중간체의 무독성 유기산 또는 무기산 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 몇몇 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 산 금속염(예: 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예: 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산)이 있다. 이러한 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들의 유리 염기 형태와 비교하면, 산 부가 친수성 유기 염은 일반적으로 고융점을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨), 암모니아 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민(예: 메틸아민, 트리메틸아민) 및 피콜린이 있다.
(10) "치료학적 유효량"은 명명된 질환을 치료하는 데 유효한 화합물의 양을 나타낸다.
인접하여 위치하는 경우, 화학식 I의 치환체 X 및 Y는 아래에 각각 나타낸 디페닐메틸렌 케탈, 메틸렌 아세탈, 사이클로헥실리덴 케탈 또는 사이클릭 카보네이트 그룹을 형성할 수 있다.
산소를 포함하지 않는 이들 그룹들은 종종 "카테콜 보호 그룹"으로 간주된다. 이들의 합성은 본 명세서에 둘 다 참고문헌으로 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, by Greene, T., et al. published by John Wiley and Sons, Inc. 및 J. Med. Chem. 34:2561-2569(1991)]. 본 발명은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 이들 그룹과 기타의 통상적인 보호 그룹을 포함한다.
본 발명의 화합물은 아래에 기재되어 있는 반응식의 합성 경로나 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있는 기타 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 A에서, Y'와 X'는 하이드록시 부분을 제외하고는 이전에 정의한 바와 같은 Y와 X를 나타내고, 바람직하게는 C1-6알콕시이거나, 함께 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하며, 벤조피란의 5위치와 6위치에 위치하는 것이 보다 바람직하다.
단계 A1:
이소시아나이드(1)은 에틸 포르메이트와 반응하여 4-[(N-메틸)포름아미드]피리딘을 형성하고, 이어서 이소시아나이드(1)로 전환되는, 상업적으로 시판되는 4-(아미노메틸)피리딘[제조원: 알드리히(Aldrich)]으로부터 제조할 수 있다. 앞서의 반응을 수행하는 한 가지 방법은 포스겐과 3급 아민을 사용하여 물을 제거하는 것이다. 예를 들면, 트리페닐포스핀과 트리에틸아민을 카본 테트라클로라이드와 디클로로메탄의 존재하에 4-[(N-메틸)포름아딘]피리딘과 반응시켜 이소시아나이드(1)을 수득한다. 이소시아나이드(1)을 벤즈알데하이드(2)와 축합시켜 포름아미드(3)을 수득하고, 산 매질 속에서 가수분해하여 에탄온 4를 수득한다[참조: V. Schollkopf et al., Liebig's Ann. Chem. 1976: pp. 969-977]. 이소시아나이드(1)을 벤즈알데하이드(2)와 축합시켜 비닐포름아미드(3)을 수득하는 것은 알칼리 금속 알콕사이드(예: 칼륨 3급-부톡사이드)를 사용하여 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 반응을 개시하여 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점 사이에서 변할 수 있다. 바람직한 온도는 0℃ 내지 실온이다.
단계 A2:
비닐포름아미드(3)을 4-아실피리딘(4)로 전환시킨다. 반응은 무기산, 바람직하게는 진한 염산을 사용하여 양성자성 용매(예: 메탄올) 속에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점 사이에서 변할 수 있지만, 0 내지 40℃가 바람직하다.
단계 A3:
4-아실피리딘(4)를 적절한 환원제(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드, 알칼리 토금속 보로하이드라이드 등)를 사용하여 알콜(5)로 환원시키는데, 나트륨 보로하이드라이드가 바람직한 환원제이다. 반응은 0℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위(실온인 약 22℃가 바람직하다)에서 적절한 용매(예: 에탄올) 속에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계 A4:
알콜(5)의 피리딘 환을 피페리딘 환으로 환원시켜 피페리딘(6)을 수득하는 것은 산성 조건하에서 촉매의 존재하에 알콜 5를 수소화함으로써 수행한다. 사용할 수 있는 촉매의 예는 로듐, 팔라듐 또는 백금을 함유하는 촉매인데, 산화백금이 바람직하다. 산성 반응 조건은 용매로서의 알칸산 속에서 반응을 수행하여 수득할 수 있다. 사용할 수 있는 알칸산의 예는 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산이다. 아세트산이 바람직하다. 이러한 조건하에, 수소화는 약 대기압 내지 5기압의 수소 압력의 범위에서 수소 압력하에 적절한 속도로 진행된다. 1기압의 수소화 압력이 바람직하다.
단계 A5:
피페리딘(6)을 Lg-Pg[여기서, Lg는 적합한 이탈 그룹(예: 할로겐)이고, Pg는 보호 그룹(예: C1-6알킬설포닐, 트리플루오로아세틸 또는 C(=O)C1-6알킬)이다]와 반응시킨다. Pg가 트리플루오로아세틸, 메틸설포닐 또는 아세틸이고, Lg가 표준 산 클로라이드 형성 기술을 사용하여 형성할 수 있는 염화물 또는 무수물인 것이 보다 바람직하다.
반응식 B는 본 발명의 화합물을 생성하는 데 유용한 중간체 7b를 수득하는 선택적인 방법을 나타낸다.
단계 B1:
에틸 이소니페코테이트(8)을 Lg-Q[여기서, Lg는 적합한 이탈 그룹(예: 할로겐)이고, Q는 잔기(예: 벤질)이다] 및 에탄올과 반응시킨다. 무기 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에, 바람직하게는 용매(예: 에틸 알콜과 같은 알콜)의 존재하에 반응시켜 에스테르 9를 수득한다.
단계 B2:
에스테르(9)를 THF 중의 적합한 환원제(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 환원시켜서 알콜(10)을 수득한다.
단계 B3:
알콜(10)을 산화시켜 알데하이드(11)을 수득한다. 스베른(Swern) 산화가 바람직하다.
단계 B4:
바람직하게는 적합한 용매의 존재하에 알데하이드(11)을 에폭시화하여 에폭사이드(12)를 수득한다. 예를 들면, 알데하이드(11)을 약 실온에서 DMSO 중의 (CH3)3SOI/KOt-Bu 용액에 첨가할 수 있다.
단계 B5:
치환된 페닐(13)을 에폭사이드(12)와 반응시켜 중간체(14)를 수득한다. 특정 X', Y' 및 Q 부분이 사용되는 경우, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 상이한 용매와 상이한 조건을 사용할 수 있다. 예를 들면, X' 및 Y'가 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하는 경우, THF 속에서 염기(예: nBuLi)를 사용할 수 있다.
단계 B6:
Q 부분을 제거하여 중간체(14)를 탈보호하여 피페리딘(15)를 수득한다. 이는 바람직하게는 적합한 촉매와 용매의 존재하에 수소화 공급원을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, Q가 벤질인 경우, 메탄올 존재하의 팔라듐 촉매 및 사이클로헥산을 피페리딘(15)과 반응시킨다. 혼합물을 약 1 내지 10시간 동안 환류하에 가열한다.
단계 B7:
이어서, 보호 그룹(Pg)을 질소에 첨가하여 피페리딘(15)을 선택적으로 보호한다. 적합한 보호 그룹을 사용하여 환화 단계에서 피페리딘(15)을 제조할 수 있다. 한 가지 방법은 보호 그룹으로서 트리플루오로아세틸, C1-6알킬-C(O)- 또는 C1-6설포닐을 제공하는 것인데, 트리플루오로아세틸이 바람직하다. 피페리딘(15)은 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 적합한 무수물(예: 트리플루오로아세트산 무수물)과 반응시킬 수 있다. 산 스캐빈저(예: 트리에틸아민)를 반응물에 첨가하면 유용할 수 있다. 트리플루오로아세틸을 이러한 위치에서 전자 하이드록시 그룹의 질소와 산소 둘 다에 위치시킨다. 하이드록시는 선택적인 탈보호 방법, 바람직하게는 적합한 용매(예: 메탄올) 속에서 무기 염기(예: 탄산칼륨)에 의한 염기성 가수분해에 의해 재형성될 수 있다. 이로써 보호된 질소-탈보호된 하이드록시 중간체 7b가 생성되며, 이는 반응식 C에서 나타낸 환화 단계에 즉시 사용한다.
단계 C1:
(반응식 A의 7a 또는 반응식 B의 7b일 수 있는) 하이드록시피페리딘(7)을 적합한 비양자성 불활성 용매 속에서 아미드(16)과 반응시켜 포름아미드(17)을 생성한다. 적합한 비양자성 불활성 용매의 예는 할로하이드로카본 그룹의 용매의 일원인데, 디클로로메탄이 바람직하다. 이어서, 반응 혼합물을 적합한 루이스산 촉매로 처리한다. 적합한 루이스산 촉매의 예는 트리메틸실릴 트리플레이트 또는 삼불화붕소 에테레이트인데, 삼불화붕소 에테레이트가 바람직하다. 환화는 약 0 내지 약 실온에서 수행할 수 있다. 바람직한 출발 온도는 0℃이고, 반응물을 실온으로 승온시켜 벤조피란(17)을 제공한다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 문헌을 참조한다[참조: M. P. DeNinno et al., Journal of Medicinal Chemistry, Volume 34, pp. 256-2569(1991)].
생성된 포름아미드(17)은 반응식 A에서 Pg를 나타내거나 반응식 B에서 Pg를 나타내는 Pg 잔기를 갖는다. X 및 Y가 둘 다 하이드록시가 아닌 경우, X' 및 Y'는 X 및 Y를 나타내고, 바람직하게는 보호된 형태의 산소(아실옥시, C1-6알콕시 또는 벤질옥시이거나, X 및 Y는 함께 디페닐메틸렌 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 메틸렌 아세탈 또는 사이클릭 카보네이트 그룹을 형성한다)이다. Pg는 C(O)CF3, C(O)CH3 또는 S(O)2CH3가 바람직하다.
포름아미드(17)은 현재 본 발명의 화합물의 일부를 나타내고, 염기로서 작용하여 화학식 I의 기타 화합물을 제조한다. 화학식 I의 모든 변형체를 생성하기 위하여, 본 명세서에서 상당수가 예시되어 있으며 탈보호 단계라고 언급할 수 있는 특정한 추가의 임의 단계를 수행할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 것을 참조한다[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Theodora W. Greene, et al., John Wiley and Sons, Inc.]. "임의의" 또는 "임의로"는 이들 단계를 사용하여 화학식 I의 범주내에 있는 추가의 화합물을 생성할 수 있음을 나타낸다.
단계 C2:
Pg가 목적하는 R1 부분이 아닌 경우, 적합한 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 Pg를 수소로 환원시켜 피페리딘(18)을 생성하거나, Pg가 R1 부위에서 목적하는 적합한 부분인 경우, 잔존하는 아민을 적합한 R2/R3 부분으로 탈보호할 수 있다(단계 C4). 또한, X' 및 Y'를 탈보호할 수 있다(단계 C5).
단계 C3:
수소가 R1 부위로서 바람직한 경우, R2/R3 및 X/Y위치에서 추가의 단계가 발생할 수 있다. 수소가 목적하는 R1위치가 아닌 경우, 화합물 18을 LgR1'와 반응시켜 화합물 19를 수득할 수 있다.
예를 들면, R1위치에서 첨가되는 치환체가 알킬, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬 또는 -(CH2)mC(=O)(CH2)t-임의 치환된 페닐인 경우, 반응에 의해 유리된 산을 중화시키기 위하여 염기의 존재하에 할라이드와 같은 이탈 그룹(Lg)을 갖는 치환체를 선택하여 불활성 용매 속에서 피페리딘을 가열할 수 있다. 적합한 경우, 적합한 촉매 양의 알칼리 토금속 요오다이드를 첨가하여 반응 속도를 촉진시킬 수 있다.
불활성 용매 중에서 방향족 탄화수소(예; 벤젠, 톨루엔 등) 뿐만 아니라 보다 극성 용매(예: 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드)를 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔 또는 아세토니트릴이다.
반응에 사용되는 염기는 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 중탄산염의 그룹으로부터 선택할 수 있는데, 탄산칼륨이 바람직한 무기 염기이다. 바람직한 촉매는 사용되는 알킬화제의 약 0.01 내지 약 0.1mol당량의 양의 요오드화칼륨이다. 22℃ 내지 용매의 비점 이내와 같은 적합한 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 톨루엔이 용매로서 사용되는 경우, 혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. 반응은 환류, 즉 용매의 비점에서 수행한다.
피페리딘 질소에서 상응하는 R1' 그룹을 도입하기 위하여 사용할 수 있는 치환체-이탈 그룹(R1'-Lg)은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있고, 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가들이 제조할 수 있다. 할라이드 이탈 그룹은 염소, 브롬 및 요오드의 그룹으로부터 선택된다. R1'을 사용하여 R1에 포함되는 그룹을 나타내지만 H를 포함하지 않는다.
단계 C4:
목적하는 R2 그룹이 H이고 목적하는 R3 그룹이 CHO인 경우, X 및 Y위치에 관한 기타 단계가 본 단계에서 발생할 수 있다. R2 및 R3위치에서 다른 그룹을 원하는 경우, 다음 단계가 발생할 수 있다. 화합물(19)는 2개의 수소 또는 수소와 C1-6알킬 그룹을 제공하는 포르밀 그룹을 제거함으로써 임의로 탈보호할 수 있다. 포르밀을 제거하기 전에, 화합물을 알킬화시켜야 한다. 이어서, 이 시점에서의 모노알킬화 또는 디알킬화는 1개 또는 2개의 C1-6알킬 그룹을 포함하는 R2/R3을 제공할 수 있다.
예를 들면, 질소 보호 그룹은 산 분해, 바람직하게는 에탄올 속에서 염산과 함께 가열하고, 바람직하게는 환류하에 3.0N 염산과 함께 가열하여 제거할 수 있다. 탈보호시켜 제조되는 아민은 알킬 이탈 그룹을 도입함으로써 모노알킬화할 수 있다. 이러한 과정을 반복하여 디알킬화된 아민을 수득할 수 있다. 또한, 환원제(예: LAH)를 실온 내지 용매의 환류온도에서 첨가하여 모노알킬화된 아민을 수득할 수 있다.
단계 C5:
(존재하는 경우) X' 및 Y'에 의해 나타내는 X 및 Y의 일부로서의 산소 보호 그룹은 당해 기술분야에서 익히 공지된 방법으로 분해되어 하이드록시로서 X" 및 Y"를 제공할 수 있다. 예를 들면, X' 및/또는 Y'가 C1-6알콕시인 경우, 화합물(18 또는 19)를 염화알루미늄을 사용하여 48% 브롬화수소산과 함께 가열하거나, 삼브롬화붕소를 사용하여 분리시킨다. 삼브롬화붕소를 사용하는 알콕시 분해는 할로탄화수소로부터 선택되는 불활성 용매 속에서 -78 내지 0℃의 저온 범위에서 수행할 수 있다. 바람직한 온도 범위는 용매(예: 디클로로메탄)의 존재하에 -78 내지 -30℃이다.
단계 C6:
X 및 Y가 아실옥시(Xa 및 Ya)인 것이 바람직한 경우, 존재하는 하이드록시 그룹을 R-C(=O)할로겐 또는 (RCO)2O(여기서, R은 C1-6알킬이다)을 사용하여 아실화할 수 있다.
각종 출발 물질은 시판되고 있거나 당해 기술분야의 숙련가가 용이하게 제조한다. 예를 들면, 화합물(2)에 대해 시판중인 출발 물질은 2,5-디메틸벤즈알데하이드[제조원: 알드리히(Alrich)], 5-브로모-2-에톡시벤즈알데하이드[제조원: 랭커스터(Lancaster)], 2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데하이드(랭커스터), 2,5-디메틸벤즈알데하이드(알드리히), 2,5-디플루오로벤즈알데하이드(알드리히) 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(랭커스터)를 포함한다. 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드를 2,5-디하이드록시벤즈알데하이드(알드리히), 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(알드리히) 또는 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(알드리히)와 반응시켜 벤질옥시벤즈알데하이드를 제조할 수 있다. 화합물(2)로 나타내는 기타의 시판중인 출발 물질은 (3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드로서도 공지된) 3-플루오로-p-아니스알데하이드(알드리히), 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 3-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 3-클로로-4-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 3-4-디에톡시벤즈알데하이드[제조원: 플라츠 운트 바우어(Pflatz & Bauer)], 4-에톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(랭커스터), 3,4-디메틸벤즈알데하이드(랭커스터), 3,4-디클로로벤즈알데하이드(알드리히), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드(알드리히), 3-클로로-4-플루오로벤질-알데하이드(알드리히), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드(랭커스터), 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 피페로날(알드리히), 디페닐메틸렌케탈벤즈알데하이드[제조원: 살로르(Salor)], 2,4-디메톡시벤즈알데하이드(알드리히), 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드[제조원: 플루오로켐(Fluorochem)], 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드[제조원: 위켐(Wychem)], 2,4-디메틸벤즈알데하이드(알드리히), 2,4-디클로로벤즈알데하이드(알드리히), 2,4-디플루오로벤즈알데하이드(알드리히) 및 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(랭커스터)를 포함한다.
n이 3인 화합물(16)에 대해서는 아미노부티르알데하이드디메틸[제조원: 에어 프러덕츠(Air Products)]를 포름알데하이드와 반응시킬 수 있고, n이 2인 화합물에 대해서는 1,1-디메톡시-3-니트로프로판[제조원: 이-머크(E-Merck)]을 아민으로 환원시키고 포름알데하이드와 반응시키거나, 선택적으로 (H3CO)2CH(CH2)2Br로 출발하여 문헌[참조: J. Med. Chem.(1991) Vol. 34, no. 8, p. 2561-2569]에 따르는 방법을 사용할 수 있다. n이 1인 화합물(16)에 대해서는 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(알드리히)을 포르밀화시킬 수 있다[참조: Chem. Pharm. Bull. 42(8), 1655-1657(1994)].
X 및 Y가 사이클릭 카보네이트를 형성하는 경우, 2,3-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드(알드리히)를 출발 물질로서 사용할 수 있다.
위에서 언급한 단계들은, 적절한 경우, 당해 기술분야의 숙련가들이 조합하거나 연속적으로 변형할 수 있다. 용어 "보호 그룹"을 사용하는 것은, 보호 그룹을 포함하는 부분이 의도된 치료학적 활성이 없음을 의미하지 않는다.
본 명세서에서 참고로 인용된 문헌[참조: M. P. DeNinno et al., J. Med. Chem., 34: pp. 2561-2569(1991)]에 보고된 방법학을 각종 X 및 Y 그룹과 R2 및 R3 그룹을 갖는 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다.
위에서 언급한 공정으로 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 예가 이어진다. 본 발명의 화합물은 다음 실시예로 제한되지 않으며 청구항의 범주내에 있는 다양한 화합물을 단지 설명한다. 또한, 다음 실시예에서 사용하는 단계의 순서를 바꿀 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 약어는 다음 의미를 갖는다: THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고, CH2Cl2는 메틸렌 디클로라이드를 의미하며, TLC는 박층 크로마토그래피를 의미하고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하며, Et2NH는 디에틸 아민을 의미하고, IR은 적외선 스펙트럼을 의미하며, NMR은 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하고, CHCl3는 클로로포름을 의미하며, CDCL3은 중수소클로로포름을 의미하고, MS는 질량 스펙트럼을 의미하며, HCl은 염산을 의미하고, EtOH는 에틸 알콜을 의미하며, NaBH4는 나트륨 보로하이드라이드를 의미하고, C는 섭씨 온도를 의미하며, MeOH는 메틸 알콜을 의미하고, BF3O(Et)2는 삼불화붕소 에테레이트를 의미하며, Na2CO 3는 탄산나트륨을 의미하고, h는 시간을 의미하며, BBr3은 삼브롬화붕소를 의미하고, LAH는 알루미늄 리튬 하이드라이드를 의미한다.
실시예 1A
중간체: N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(4-피리디닐)비닐]포름아미드
4-(아미노메틸)피리딘(54.1g, 0.5mol)과 에틸 포르메이트(44.4mL)의 용액을 2시간 동안 환류시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 방치하였다. 반응물을 증류시켜 N-(4-피리딜메틸)포름아미드를 61.6g 수득하였다.
N-(4-피리딜메틸)포름아미드(27.7g, 0.20mol), 카본 테트라클로라이드(26g, 0.17mol), 트리에틸아민(16.8g), 트리페닐포스핀(52.3g, 0.2mol) 및 디클로로메탄(170mL)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과하면 농축된 여액은 검은 고체로 되었다. 에테르(100mL)를 사용하여 고체를 연마하고, 25℃에서 밤새 방치하였다. 이를 다시 여과하였다. 에테르를 증발시켜 오일 혼합물을 수득하고, 이를 여과하여 N-(4-피리딜메틸)이소시아나이드를 수득하였다.
질소하에 0℃로 냉각시킨 THF(400mL) 중의 칼륨 t-부톡사이드(39.9g, 0.36mol)의 교반된 용액에 THF(100mL)에 용해된 N-(4-피리딜메틸)이소시아나이드(20.8g, 0.17mol)를 적가하고, 이어서 THF(100mL)에 용해된 2,3-디메톡시벤즈알데하이드(28.6g, 0.17mol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도가 되도록 하고, 이어서 HOAc(20.8g)를 적가하였다. 반응물을 물 속에 부어넣고, CH2Cl2를 사용하여 수성 혼합물을 추출하였다. 추출물을 세척(염수)하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 농축시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 메탄올로부터 2회 재결정화하여, 융점이 161 내지 162℃인 백색 고체를 1.2g 수득하였다.
분석:
C16H16N2O3에 대한 계산치: 67.59%C, 5.68%H, 9.85%N
C16H16N2O3에 대한 실측치: 67.50%C, 5.68%H, 9.73%N
실시예 1B
중간체: 2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(4-피리디닐)에탄온
0℃로 냉각시킨 메탄올(400mL) 중의 N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(4-피리디닐)비닐]포름아미드(45.2g, 0.16mol)의 교반된 현탁액에 진한 염산(120mL)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 온도를 2시간 동안 35 내지 40℃로 상승시켰다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 방치하고, 반응물을 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 혼합물이 염기성으로 될 때까지 50% 수성 NaOH를 적가하였다. 물을 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 수거하여 목적하는 케톤을 수득한 다음, 제거하고, 이소프로판올로부터 2회 재결정화하여, 융점이 99 내지 101℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C15H15NO3에 대한 계산치: 70.02%C, 5.88%H, 5.44%N
C15H15NO3에 대한 실측치: 69.86%C, 5.61%H, 5.32%N
실시예 1C
중간체: 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피리딘 하이드로클로라이드
EtOH(25mL) 중의 2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(4-피리디닐)에탄온(2.4g, 0.009mol)의 교반된 용액에 NaBH4(0.005mol)를 분할 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이를 물 속에 부어넣었다. EtOAc를 사용하여 수용액을 추출하고, 추출물을 세척(물)한 다음, 건조(황산마그네슘)하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O로 연마하여 백색 고체를 1.9g 수득하였다. 고체를 EtOH에 용해시키고, 에테르성 HCl을 첨가하여 백색 염산염을 침전시켰다. 염을 EtOH로부터 2회 재결정화하여, 융점이 204 내지 206℃인 알콜을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C15H18ClNO3에 대한 계산치: 60.91%C, 6.13%H, 4.74%N
C15H18ClNO3에 대한 실측치: 60.82%C, 6.39%H, 4.68%N
실시예 1D
중간체: 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피페리딘
아세트산(170mL) 중의 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피리딘 (20.0g, 0.077mol)을 파르 교반기(Parr shaker)에서 1.5g의 PtO2에 대하여 45분 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여액을 또 다른 실험물(21.0g, 0.08mol)과 합하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 물로 희석시켰다. 수용액을 50%의 수성 NaOH를 사용하여 염기성이 되도록 하고, 염기성 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물을 사용하여 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 농축시켜, 방치하면 고화되는 오일을 34.3g 수득하였다. 고체를 제거하고, 5℃에서 이소프로필 에테르로부터 2회 재결정화하여, 융점이 82 내지 84℃인 피페리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C15H23NO3에 대한 계산치: 67.90%C, 8.74%H, 5.28%N
C15H23NO3에 대한 실측치: 67.92%C, 8.77%H, 5.21%N
실시예 2A
중간체: 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(트리플루오로아세틸옥시)에틸]-4-피페리딘 트리플루오로아세트아미드
CH2Cl2(15mL) 중의 실시예 1D로부터의 피페리딘 알콜(1.8g, 6.8mmol)의 질소하의 교반된 용액에 Et3N(2.8mL, 20.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 약 5℃로 냉각(빙욕)시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(3.1g, 2.1mL, 15mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 1.5시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 황색 오일로 농축시켰다. 이것을 물로 희석시키고, Et2O를 사용하여 추출 후처리하여 황색 오일을 수득하였다.
실시예 2B
중간체: 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피페리딘 트리플루오로아세트아미드
4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(트리플루오로아세틸옥시)에틸]피페리딘 트리플루오로아세트아미드 화합물(2.3g, 6.0mmol), K2CO3(분말형, 1.0g, 6.6mmol) 및 무수 메탄올(15mL)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 농후한 황색 오일을 2.3g 수득하였다. Et2O를 사용하여 오일을 연마하였다(백색 고체가 생성됨). 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 농후한 황색 오일을 수득하였다.
실시예 2C
화학식 I에서 R1이 트리플루오로아세틸이고, R2가 H이고, R3이 포르밀이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-N-[3,4-디하이드로-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드
BF3ㆍO(Et)2(39.4mL, 320mmol)를 질소하에 빙욕 속에서 냉각시킨 CH2Cl2(150mL) 중의 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]-1-피페리딘 트리플루오로아세트아미드(19.7g, 54mmol) 및 N-포르밀아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(8.8g, 66mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5.5시간 동안 교반하고, 이어서 거품 발생이 멈춰질 때까지 포화 Na2CO3를 적가하였다. 유기 층을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조(K2CO3)시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 에테르의 존재하에 유리봉을 사용하여 오일을 긁고, 황색 고체를 수거하였다. IPA-물로부터 샘플을 재결정화(2회)하여, 융점이 165 내지 167℃인 담황색 고체를 수득하였다.
분석:
C20H25F3N2O5에 대한 계산치: 55.81%C, 5.85%H, 6.51%N
C20H25F3N2O5에 대한 실측치: 55.86%C, 5.77%H, 6.51%N
실시예 2D
화학식 I에서 R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 포르밀이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-N-[-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸] 하이드로클로라이드
NaBH4(1.5g, 40mmol)를 EtOH-THF(100-100mL) 중의 시스-N-[-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드의 교반된 혼합물(17.3g, 40mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하고, 약 0.5시간 후에 용액이 생성되었다. 6시간 동안 반응시킨 후, TLC(EtOH-NH4OH, 9:1)는 약간 미반응 출발 물질을 나타내고, 따라서 추가량의 NaBH4(0.33g, 8.7mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 추가로 반응시키고, 진공하에 농축시켜 백색의 점성 고체를 수득하였다. 물을 사용하여 고체를 희석시키고, CH2Cl2로 표준 추출 후처리하여 백색의 왁스상 고체를 15.7g 수득하였다. 고체를 무수 EtOH(100mL)에 용해시키고, 용액이 산성으로 될 때까지 에테르성 HCl을 첨가하였다. 에테르(50mL)를 첨가하고, 염산염을 수거한 다음, EtOH-Et2O에 이어서 DMF로부터 재결정화하여, 융점이 219 내지 221℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C18H27ClN2O4에 대한 계산치: 58.29%C, 7.34%H, 7.55%N
C18H27ClN2O4에 대한 실측치: 57.94%C, 7.35%H, 7.76%N
실시예 3A
중간체: 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]-1-피페리딘 메탄설폰아미드
CH2Cl2(75mL) 중의 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피페리딘 (10.0g, 0.037mol) 및 Et3N(5.7mL)의 교반된 용액을 5℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(3.6g, 0.03mol)를 적가하여 온도가 10℃ 이상 상승하지 않도록 하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 방치하고, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 물을 사용하여 잔류물을 처리한 결과, 백색 고체가 형성되는데, 이를 수거하여 설폰아미드를 10g 수득하였다. 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 재결정화하여, 융점이 112 내지 114℃인 분석적으로 순수한 생성물을 백색 고체로서 0.8g 수득하였다.
분석:
C16H25NO5S에 대한 계산치: 55.96%C, 7.34%H, 4.08%N
C16H25NO5S에 대한 실측치: 56.05%C, 7.47%H, 4.27%N
실시예 3B
화학식 I에서 R1이 메틸설포닐이고, R2가 H이고, R3이 CHO이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드
CH2Cl2(150mL) 중의 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]-1-피페리딘 메탄설폰아미드(6.3g, 0.018mol) 및 N-포르밀아세트알데하이드 디메틸아세탈(3.0g, 0.022mol)의 질소하의 교반된 용액을 빙욕 속에서 냉각시키고, BF3ㆍO(Et)2(13.1mL, 0.11mol)를 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 방치하였다. 포화 Na2CO3 용액을 조심스럽게 첨가하고, 유기 층을 분리시켰다. 물을 사용하여 유기 층을 세척하고, 건조(K2CO3)시킨 다음, 용매를 농축시켜 농후한 황색 고체를 수득하였다. Et2O를 사용하여 고체를 연마하고, 약간 황색인 고체를 6.2g 수거하였다. 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 벤조피란을 5.8g(78%) 수득하였다. 샘플 1.5g을 추가로 재결정화하여, 융점이 133 내지 135℃인 표제 화합물을 백색 고체로서 1.5g 수득하였다.
분석:
C19H28N2O6S에 대한 계산치: 55.32%C, 6.84%H, 6.79%N
C19H28N2O6S에 대한 실측치: 55.05%C, 6.61%H, 6.60%N
실시예 3C
화학식 I에서 R1이 메틸설포닐이고, R2 및 R3가 H이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란 하이드로클로라이드
시스-5,6-디메톡시-3,4-디하이드로-3-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸)포름아미드(3.8g, 0.009mol)와 6N HCl(30mL)과의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 방치하였다. 물을 사용하여 반응물을 희석시키고, 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 수성 NaOH를 사용하여 염기성으로 되도록 하였다. 회백색 고체가 용액으로부터 침전되고, 이를 수거하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물을 EtOH에 용해시키고, 에테르성 HCl을 첨가하여 백색 염산염을 형성시켰다. 당해 염을 먼저 EtOH로부터 재결정화하고, 이어서 MeOH-Et2O로부터 재결정화하여, 융점이 277 내지 279℃인 아민 염산염을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C18H29ClN2O5S에 대한 계산치: 51.36%C, 6.94%H, 6.65%N
C18H29ClN2O5S에 대한 실측치: 51.28%C, 6.72%H, 6.55%N
실시예 3D
화학식 I에서 R1이 메틸설포닐이고, R2 및 R3가 H이며, X 및 Y가 하이드록시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 하이드로브로마이드
당해 실시예는 탈메틸화 과정이고, 표제 화합물은 시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란을 출발물질로 하여 실시예 15A에 기재되어 있는 바와 같은 유사한 과정으로 제조한다. 융점: 278 내지 280℃(분해).
분석:
C16H25BrN2O5에 대한 계산치: 43.94%C, 5.76%H, 6.41%N
C16H25BrN2O5에 대한 실측치: 43.74%C, 5.92%H, 6.19%N
실시예 4A
화학식 I에서 R1이 펜에틸(아르알킬)이고, R2가 H이며, R3이 포르밀이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-N-[-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸] 포름아미드 푸마레이트
시스-N-[-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(6.0g, 0.018mol), K2CO3(3.0g, 0.022mol), (2-브로모에틸)벤젠(3.9g, 0.021mol) 및 CH3CN(125mL)의 혼합물을 1시간 동안 질소하에 환류하에 교반하고, 이어서 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 담황색 오일을 7.6g 수득하였다. 화합물을 2개의 실리카 겔 칼럼과 용리액으로서 4%의 Et2NH-EtOAc를 사용하는 예비 HPLC(워터스 어소시에이츠, Prep LC/시스템 500)로 정제하여 백색 기포질을 수득하고, EtOAc(20mL)에 용해시킨 다음, 용액을 환류하에 교반하였다. 뜨거운 25%의 MeOH-EtOAc(4mL) 중의 푸마르산의 용액(0.12g, 1.0mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 냉각시키고, 여과하여 푸마레이트 염을 수득하였다. CH3CN으로부터 제결정화하여, 융점이 192 내지 194℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C30H38N2O8에 대한 계산치: 64.97%C, 6.91%H, 5.05%N
C30H38N2O8에 대한 실측치: 64.98%C, 7.07%H, 5.00%N
실시예 4B
화학식 I에서 R1이 펜에틸이고, R2 및 R3가 H이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란
시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드 하이드로클로라이드(4.7g, 10mmol)와 이의 유리 염기(2.1g, 4.7mmol)의 혼합물을 3N HCl(30mL)-EtOH(30mL)에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 물을 사용하여 반응물을 희석시키고, 50%의 수성 NaOH를 적하하면서 빙욕 속에서 교반한 다음, 냉각시켰다. 백색 고체를 용액으로부터 분리시키고, 이를 수거하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 톨루엔으로부터 재결정화하여, 융점이 100 내지 102℃인 아민을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C25H34N2O3에 대한 계산치: 73.14%C, 8.35%H, 6.82%N
C25H34N2O3에 대한 실측치: 72.93%C, 8.56%H, 6.72%N
실시예 4C
화학식 I에서 R1이 벤질이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-벤질-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란 디푸마레이트
이는 디푸마레이트 염으로 전환되는 실시예 4B의 벤질 형태이다. 이는 시스-N-[-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(벤질-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드로부터 출발하여 실시예 4A 및 실시예 4B와 유사한 과정으로 제조한다.
당해 화합물을 따뜻한 EtOAc(200mL)에 용해시키고 여과하였다. 따뜻한 여액을 50%의 MeOH-EtOAc(25mL)에 용해된 뜨거운 푸마르산의 용액(2.05g, 17.7mmol)으로 처리하고, 염은 점성 고체로서 침전되었다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 긁어서 백색 고체를 수득하고, EtOH로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. EtOH로부터 2회 재결정화하여, 융점이 145 내지 147℃인 디푸마레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C32H40N2O11에 대한 계산치: 61.14%C, 6.41%H, 4.46%N
C32H40N2O11에 대한 실측치: 61.05%C, 6.83%H, 4.66%N
실시예 4D
화학식 I에서 R1이 펜에틸이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y는 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드 1.5수화물
CH2Cl2(31mL, 31mmol) 중의 1M의 BBr3를 질소하에 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2(30mL) 중의 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-펜에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란의 교반된 용액(2.5g, 1.1mmol)에 적가한다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 -78℃로 일단 냉각시키고, 메탄올(30mL)을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 이어서 감압하에 용매를 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 메탄올(30mL)로 연마하고, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 이러한 작업을 1회 이상 반복하고, EtOH를 사용하여 생성된 고체를 연마한 다음, 수거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 MeOH-Et2O로부터 2회 재결정화한 다음, 메탄올로부터 1회 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 고진공하에 110℃에서 2.5시간 동안 건조시켜, 융점이 188 내지 190℃인 카테콜을 디하이드로브로마이드 1.5수화물로서 수득하였다.
분석:
C23H30N2O3ㆍ2HBrㆍ1.5H2O에 대한 계산치: 48.34%C, 6.17%H, 4.90%N
C23H30N2O3ㆍ2HBrㆍ1.5H2O에 대한 실측치: 48.52%C, 6.26%H, 4.88%N
실시예 4E
화학식 I에서 R1이 펜에틸이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 아실옥시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-5,6-디아세톡시-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란 디하이드로브로마이드
아세틸 브로마이드(1.5mL, 20.3mmol)를 CF3CO2H(40mL) 중의 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-펜에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드(5.0g, 9.2mmol)의 교반된 용액에 질소하에 주위 온도에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 물(4 방울)을 첨가하고, 반응물을 농축시켜 베이지색의 고무상 잔류물을 8.3g 수득하였다. 조악한 생성물을 따뜻한 IPA(25mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액이 냉각될 때까지 이를 질소하에 교반하고, Et2O(100mL)를 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 현탁액을 질소하에 2시간 동안 교반하고, 고체를 수거하여 7.0g을 수득하였다. 화합물을 MeOH-Et2O로부터 2회 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 이를 2개의 추가 샘플(총 8.3g)과 합하고, MeOH-Et2O로부터 재결정화하여 화합물을 수득한 다음, 이를 고진공하에 110℃에서 3시간 동안 건조시켜, 융점이 190 내지 193℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C37H36Br2N2O5에 대한 계산치: 51.61%C, 5.77%H, 4.46%N
C37H36Br2N2O5에 대한 실측치: 51.70%C, 5.80%H, 4.42%N
실시예 5
화학식 I에서 R1이 펜에틸이고, R2가 H이며, R3이 CH3이며, X 및 Y는 하이드록시인 경우이다.
시스-1-(N-메틸아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드
당해 화합물은 실시예 4D의 모노알킬화 형태이고, 시스-1-(N-메틸아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(3.2g, 7.5mmol)으로부터 출발하여 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다. 융점: 208 내지 211℃.
분석:
C24H36Br2N2O3에 대한 계산치: 51.63%C, 6.14%H, 5.02%N
C24H36Br2N2O3에 대한 실측치: 51.67%C, 6.16%H, 4.93%N
실시예 6
화학식 I에서 R1이 페닐프로필이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(3-페닐프로필)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드 0.5수화물
당해 화합물은 실시예 4D의 페닐프로필 형태이고, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(3-페닐프로필)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(1.6g, 37mmol)으로부터 출발하여 유사한 과정으로 제조할 수 있다. 융점: 263 내지 265℃.
분석:
C24H34Br2N20O3ㆍO.5H2O에 대한 계산치: 50.80%C, 6.21%H, 4.94%N
C24H34Br2N20O3ㆍO.5H2O에 대한 실측치: 50.97%C, 6.33%H, 4.77%N
실시예 7
화학식 I에서 R1이 벤질이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 하이드록시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-(1-벤질-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마인
당해 화합물은 실시예 4D의 벤질 형태이고, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-벤질-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란(2.2g, 5.5mmol)으로부터 출발하여 유사한 과정으로 제조한다. 융점: 210 내지 213℃.
분석:
C22H30Br2N2O3에 대한 계산치: 49.83%C, 5.70%H, 5.28%N
C22H30Br2N2O3에 대한 실측치: 49.86%C, 5.58%H, 5.15%N
실시예 8
화학식 I에서 R1이 에틸이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-(1-에틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드
당해 실시예는 (화학식 I의 X위치와 Y위치에서의) 탈메틸화 과정이고, 이는 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-(1-에틸-4-피페리디닐)-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란(2.0g, 5.8mmol)으로부터 출발하여 실시예 4D에 기재되어 있는 과정과 유사하게 수행된다(가스 방출). 융점: 302 내지 304℃.
분석:
C17H28Br2N2O3에 대한 계산치: 43.61%C, 6.03%H, 5.98%N
C17H28Br2N2O3에 대한 실측치: 43.67%C, 6.17%H, 5.93%N
실시예 9
화학식 I에서 R1이 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)프로필]피페리딘-4-일]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드
문헌[참조: Liebigs Ann. Chem. 1976, 969-977]에 기재되어 있는 방법에 따라, 에틸 포르메이트와 반응하여 N-(4-피리딜메틸)포름아미드를 형성하는 4-아미노메틸 피리딘(제조원: 알드리치)으로부터 N-(4-피리딜메틸)이소시아나이드를 제조한다. 트리페닐포스핀과 트리에틸아민을 카본 테트라클로라이드와 디클로로메탄의 존재하에 4-[N-메틸포름아미드]피리딘과 반응시켜 N-(4-피리딜메틸)이소시아나이드를 수득한다.
N-(4-피리디메틸)이소시아나이드를 실시예 1A에 따라 2,3-디메톡시벤즈알데하이드(제조원: 알드리히)와 축합시켜 N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(4-피리디닐)비닐]포름아미드를 형성시킨다. 2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(4-피리디닐)에탄온을 실시예 1B의 방법에 따라 제조한다. 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피리딘을 실시예 1C의 방법에 따라 제조한다. 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시-에틸]피페리딘을 실시예 1D의 방법에 따라 제조한다. 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-(트리플루오로아세틸옥시)-에틸]-4-피페리딘 트리플루오로아세트아미드를 실시예 2A에 따라 제조한다. 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸]피페리딘을 실시예 2B의 방법에 따라 제조한다. 시스-5,6-디메톡시-3,4-디하이드로-1-(N-포르밀아미노메틸)-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란을 실시예 2C의 방법에 따라 제조한다. 시스-1-(N-포르밀아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란을 실시예 2D의 방법에 따라 제조한다.
시스-1-(N-포르밀아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란(6.0g, 0.018mol), K2CO3(3.0g, 0.022mol), 1-클로로-3-(6-플루오로벤조[d]이소옥사졸-3-일)-프로판](6.2g, 0.029mol) 및 CH3CN(125mL)를 N2하에 환류하에 6.5시간 동안 교반하고, 실온에서 3.5일 동안 방치한 다음, 4.0시간 동안 다시 환류시켰다. K2CO3 1.0g을 추가로 첨가하고, 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 담갈색의 진한 오일을 12.1g 수득하고, Et2NH-EtOAc를 사용하여 200mL/min으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드를 수득하였다.
위의 화합물(5.5g, 10.8mmol)에 3N의 HCl(30mL)과 무수 EtOH(30mL)를 환류하에 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 사용하여 희석시킨 다음, 빙욕 속에서 냉각시켰다. 50%의 NaOH(10mL)를 적가하고, 초기에 pH 7 내지 8에서 백색 고체를 형성시켰다; 그러나, 추가로 염기화하면, 수성 혼합물로부터 오일이 침전되었다. 오일을 CH2Cl2(3×100mL) 속으로 추출하였다. 물(50mL)을 사용하여 CH2Cl2 추출물을 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 농축시켜 시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란을 5.7g 수득하였다.
CH2Cl2(5mL) 중의 BBr3(2.6mL, 27.5mmol)을 질소하에 -78℃로 냉각시킨 시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(2.4g, 5.2mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 냉각시키고, 무수 메탄올(32mL)을 적가하였다. 용액을 농축시켜 축축한 베이지색 고체를 수득하였다. 무수 메탄올(40mL)을 사용하여 고체를 연마하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 베이지색 점성 고체를 수득하였다. 이러한 과정을 다시 한 번 반복하고, 생성된 베이지색 고체를 무수 에탄올(30mL)을 사용하여 희석시켰다. 용해될 때까지 혼합물을 스팀 욕에서 가열하고, 용액을 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물을 백색 고체로서 수거하였다. MeOH-Et2O로부터 2회 재결정화하여 디하이드로브로마이드 염을 수득하였다. 당해 화합물을 고진공하에 111℃에서 3시간 동안 건조시켜, 물을 약 1.5% 함유하고 융점이 188 내지 190℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C25H32Br2FN3O4에 대한 계산치: 48.64%C, 5.22%H, 6.81%N
C25H32Br2FN3O4에 대한 실측치: 48.77%C, 5.53%H, 6.70%N
실시예 10
화학식 I에서 R1이 메톡시에 의해 치환된 아릴알킬이고, R2가 H이며, R3이 CH3이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.073g, 1.9mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(0.500g, 0.96mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 물과 염화암모늄 포화 용액을 사용하여 반응물을 급랭시키고, 에테르를 사용하여 희석시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 이어서, 당해 생성물을 실온에서 에탄올(8mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 여과하여 고체를 수거하고, 80℃에서 5시간 동안 건조시켜, 융점이 230 내지 232℃인 고체를 수득하였다.
분석:
C25H36Cl2N2O4에 대한 계산치: 60.12%C, 7.26%H, 5.61%N
C25H36Cl2N2O4에 대한 실측치: 59.73%C, 7.40%H, 5.55%N
실시예 11
화학식 I에서 R1이 메톡시에 의해 치환된 아릴알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드
15%의 수성 NaOH 용액(15mL)을 실온에서 시스-N-(5,6-사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸)포름아미드(1.20g, 0.0023mol)에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 물을 사용하여 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 1.08g(95%) 수득하였다. 이어서, 당해 생성물을 실온에서 에탄올(20mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액(20mL)에 첨가하였다. 환류하에 0.5시간 동안 교반한 후, 담황색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 당해 고체를 수거하고, 진공하에 80℃에서 5시간 동안 건조시켜, 융점이 315 내지 317℃인 고체를 수득한다.
분석:
C24H34Cl2N2O4에 대한 계산치: 59.38%C, 7.06%H, 5.77%N
C24H34Cl2N2O4에 대한 실측치: 59.09%C, 7.18%H, 5.73%N
실시예 12
화학식 I에서 R1이 F에 의해 치환된 C(=O)CH2-페닐이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 H인 경우이다.
1-[2-(플루오로페닐)아세틸]-H-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1-(아미노메틸)-1H-2-벤조피란-3-일]피페리딘 하이드로클로라이드
시스-N-[3-[1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(11.5g, 0.024mol), 3.0N HCl(60mL) 및 EtOH(60mL)의 용액을 환류하에 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100mL)을 사용하여 희석시켰다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 50% NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 플라스크를 4℃에서 18시간 동안 저장하면, 갈색 오일이 분리되었다. 대부분의 수성 물질을 경사여과하고, 오일을 CHCl3 속으로 추출하였다. 물을 사용하여 CHCl3 추출물을 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시켜 회백색 검을 10.5g 수득하였다. 생성물을 Et2O(500mL)에 용해시키고, 일부 외래 물질을 여과하였다. 여액을 1.0M의 Et2O-HCl을 사용하여 처리하여, 용액의 pH가 1이 되도록 하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 고체를 수거하여 백색 고체를 9.4g 수득하였다. 고체를 비등하는 CH3CN(40mL)를 사용하여 약 10분 동안 연마하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 8.3g을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 3.8g 수득하였다. 여액을 약 1/3 용적으로 농축시키고, 주위 온도로 냉각시켜 물질을 추가로 3.1g 수득하였다. 두 가지 샘플을 합하고, 물(100mL)에 현탁시킨 다음, 수성 NaOH를 첨가하여 혼합물이 염기성으로 되도록 하였다. CH2Cl2를 사용하여 이를 추출하고, 물을 사용하여 CH2Cl2 추출물을 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켜 백색 기포질을 6.2g 수득하였다. 예비 HPLC(워터스 Prep LC 2000, 실리카 겔 칼럼을 2개 사용하고, 용리액으로서 0.5% NH4OH-7% MeOH-CH2Cl2를 사용함)를 통하여 정제하여 백색 기포질을 수득하고, 이를 Et2O(25mL)에 용해시킨 다음, 이를 여과하였다. 1.0M의 Et2O-HCl을 사용하여 여액을 처리하여 백색 고체를 침전시키고, 이를 수거하였다. 에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 229 내지 231℃인 염산염을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C25H32ClFN2O4에 대한 계산치: 62.69%C, 6.73%H, 5.85%N
C25H32ClFN2O4에 대한 실측치: 62.49%C, 6.67%H, 5.77%N
실시예 13
화학식 I에서 R1이 치환된 펜에틸이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 하이드록시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드
당해 실시예는 (화학식 I의 X위치와 Y위치에서의) 탈메틸화 과정이고, 이러한 화합물은 시스-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(2.0g, 4.7mmol)으로부터 출발하여 실시예 4D에 기재되어 있는 바와 같은 유사한 과정으로 제조할 수 있다. 융점: 182 내지 185℃.
분석:
C23H31Br2FN2O3에 대한 계산치: 49.13%C, 5.56%H, 4.98%N
C23H31Br2FN2O3에 대한 실측치: 49.28%C, 5.50%H, 4.95%N
실시예 14
화학식 I에서 R1이 Cl로 치환된 아릴알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 하이드록시인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-3,4-디하이드로-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드
15%의 수성 NaOH 용액(15mL)을 실온에서 시스-N-(5,6-사이클로헥실리덴디옥시-3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸)포름아미드(1.30g, 0.0025mol)에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 물을 사용하여 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 그 후, 이러한 생성물을 실온에서 에탄올(20mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 0.5시간 동안 교반한 후, 담황색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 수거하고, 80℃에서 5시간 동안 건조시켰다. 융점: 325 내지 326℃.
분석:
C23H31Cl3N2O3에 대한 계산치: 56.39%C, 6.38%H, 5.72%N
C23H31Cl3N2O3에 대한 실측치: 56.11%C, 6.39%H, 5.56%N
실시예 15
화학식 I에서 R1이 Cl로 치환된 아릴알킬이고, R2가 H이고, R3이 CH3이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드 0.5수화물
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.072g, 0.0019mol)를 실온에서 시스-N-(5,6-사이클로헥실리덴디옥시)-3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸)-포름아미드(0.500g, 0.00095mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 반응물을 물과 염화암모늄 포화 용액을 사용하여 급냉시키고, 에테르를 사용하여 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일을 0.390g(80%) 수득하였다. 이어서, 이러한 생성물을 실온에서 에탄올(8mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하여 수거하고, 80℃에서 5시간 동안 건조시켜, 융점이 318 내지 320℃인 고체를 수득하였다.
분석:
C24H33Cl3N2O3ㆍ0.5H2O에 대한 계산치: 56.20%C, 6.68%H, 5.46%N
C24H33Cl3N2O3ㆍ0.5H2O에 대한 실측치: 56.03%C, 6.61%H, 5.48%N
실시예 16
화학식 I에서 R1이 치환된 펜에틸이고, R2가 H이고, R3이 메틸이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란 1.5푸마레이트
LAH/THF(1.0M 용액 40mL)를 20분에 걸쳐 질소하에 그리고 빙욕 속에서 냉각시킨 THF(250mL) 중의 시스-N-[3-[1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(7.2g, 0.015mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물(5mL)을 적가한 다음, 1.0M의 NaOH(2mL)를 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 갈색 오일을 6.6g 수득하였다. 오일(6.4g, 0.014mol)을 에탄올(80mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 교반하고, 승온시킨 다음, 에탄올(20mL) 중의 푸마르산(3.4g, 0.029mol)의 뜨거운 슬러리를 첨가하였다. 용액을 간단하게 환류시키고, 주위 온도에서 질소하에 20시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물을 수거하여 베이지색 고체를 8.0g 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 회백색 고체를 수득하였다. 이러한 공정 동안 인지 가능한 양의 고체가 용해되지 않기 때문에, 이를 수거하여 백색 고체를 추가로 2.1g 수득하는데, 이는 에탄올로부터 재결정화되어, 융점이 118 내지 120℃인 백색 고체로서 1.5푸마레이트 염을 제공하는 재결정화된 물질과 동일한 양이었다.
분석:
C32H41FN2O9에 대한 계산치: 62.31%C, 6.71%H, 4.54%N
C32H41FN2O9에 대한 실측치: 62.71%C, 6.95%H, 4.76%N
실시예 17
화학식 I에서 R1이 F에 의해 치환된 아르알킬이고, R2가 H이고, R3이 CH3이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로브로마이드
당해 실시예는 (화학식 I의 X위치와 Y위치에서의) 탈메틸화 과정이고, 표제 화합물은 시스-1-(N-메틸아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란으로 출발하여 실시예 5에 기재되어 있는 바와 같은 유사한 과정으로 제조할 수 있다. 융점: 216 내지 218℃.
분석:
C24H33Br2FN2O3에 대한 계산치: 50.02%C, 5.77%H, 4.86%N
C24H33Br2FN2O3에 대한 실측치: 50.15%C, 5.74%H, 4.69%N
실시예 18A
중간체: 1-벤질-4-옥시라닐피페리딘
에탄올(5L) 중의 4-피페리디닐 에틸 에스테르(6.36mol), K2CO3(10.98mol) 및 벤질 클로라이드(7.63mol)의 슬러리를 실온에서 48시간 동안 질소하에 교반하였다. 담황색 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(3L) 및 H2O(1.5L)와 함께 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, H2O(2 ×500mL)와 염수(1 ×500mL)를 사용하여 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 에틸 N-벤질 이소니페코테이트를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
THF(4L)를 사용하여 LAH(THF 중의 1M 용액, 4.37mol)를 희석시키고, 용액을 IPA/드라이 아이스 욕을 통해 질소하에 0℃로 냉각시켰다. THF(4L) 중의 에틸 N-벤질 이소니페코테이트(2.95mol)의 용액을 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 환류하에 18시간 동안 가열하기 전에, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 가열 맨틀을 제거하고, EtOAc(110mL), H2O(164mL), 10%의 수성 수산화나트륨(246mL) 및 H2O(410mL)를 적가하여 0℃에서 급랭시키기 전에, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하여 N-벤질-4-하이드록시메틸피페리딘을 수득하였다.
디클로로메탄(3L) 중의 DMSO(7.78mol)의 용액을 -65℃에서 1.75시간에 걸쳐서 옥살릴 클로라이드(3.54mol)의 용액(CH2Cl2 중의 2M 용액 1.77L)에 적가하였다. 25분 동안 교반한 후, CH2Cl2(1L) 중의 N-벤질-4-하이드록시메틸피페리딘의 용액을 -65℃에서 1.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, Et3N(10.43mol)을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 물(7.5L)을 첨가하기 전에, 베이지색 슬러리를 실온에서 교반하였다. 이러한 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시키고, Et2O(2 ×4L에 이어서 1 ×2L)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(1 ×2L)과 염수(2 ×2L)를 사용하여 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 투명한 오렌지색 여액을 농축시켜 조악한 갈색 오일을 수득하고, 이를 헵탄에 이어서 EtOAc로 용리시키면서 SiO2를 통해 중력 여과하여 정제하였다. 분획을 수거하고, 농축시켜 N-벤질-4-피페리디닐 카복스알데하이드를 수득하였다.
DMSO(4L) 중의 KOt-Bu(95%, 2.24mol)의 용액을 40분에 걸쳐서 DMSO(4L) 중의 (CH3)3SOI(98%, 2.24mol)의 용액에 질소하에 실온에서 적가하였다. 투명한 황색 용액을 50℃에서 3.5시간 동안 가열하고, DMSO(1.5L) 중의 N-벤질-4-피페리디닐 카브알데하이드(1.72mol)의 용액을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 계속 가열하고, 이어서 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수(9L) 속에 부어넣고, 헵탄(6×2L)을 사용하여 추출하였다. 추출물을 합하고, 물(2×2L)을 사용하여 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축(40℃/50torr)시켜 투명한 오렌지색 오일을 수득하였다. EtOAc(12L)로 용리시키면서 SiO2(5L)를 통해 중력 여과하여 오일을 정제하였다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 18B
중간체: 스피로[(1,3-벤조디옥솔)-2,1-사이클로헥산]
1,2-디하이드록시벤젠(2.72mol), 사이클로헥산온(2.72mol), 톨루엔(2.3L) 및 p-TsOH(0.55g)의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 환류시켰다. 총 48mL의 물을 딘 스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 수거하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 5%의 NaOH를 사용하여 중화시키고, 물을 사용하여 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조악한 금색 오일을 수득하고, 방치하여 고화시켰다. 조악한 고체를 석유 에테르(400mL, 비점 범위: 35 내지 60℃)로부터 재결정화하여 스피롤 케탈을 수득하였다.
실시예 19
중간체: 2-(1-벤질-4-피페리디닐)-1-스피로(1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로헥산)-2-에탄올
n-부틸리튬(2.5M의 n-BuLi/헥산 용액 14mL, 0.035mol)을 -3℃에서 N2하에 10분에 걸쳐서 THF(40㎖)중의 스피로[(1,3-벤조디옥솔)-2,1'-사이클로헥산](5.5g. 0.029mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 -3℃로 냉각시키고, THF(10mL) 중의 1-벤질-4-옥시라닐피페리딘(5.9g, 0.027mol)의 용액을 10분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(약 70mL) 속으로 부어넣고, Et2O(3×75mL)를 사용하여 수용액을 추출하였다. 수성 NH4Cl을 사용하여 Et2O 추출물을 세척하고, 포화 NaCl을 사용하여 세척한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 점성의 적색 오일을 12.0g 수득하였다. 표제 화합물을 예비 HPLC[2개의 실리카 겔 칼럼과 용리액으로서 5%의 MeOH-CH2Cl2를 사용하는 워터스사 Prep LC 2000]를 통하여 분리시켜 베이지색 고체를 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하고, 에탄올로 다시 재결정화하여, 융점이 120 내지 122℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C26H33NO3에 대한 계산치: 76.62%C, 8.16%H, 3.44%N
C26H33NO3에 대한 실측치: 76.44%C, 8.18%H, 3.31%N
실시예 20A
중간체: 2-(4-피페리디닐-1H)-1-스피로(1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로헥산)-2-에탄올
2-(1-벤질-4-피페리디닐)-1-스피로(1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로헥산)-2-에탄올(3.4g, 8.3mmol), 10% Pd/C(0.5g), 사이클로헥센(13.8g, 168.0mmol) 및 메탄올(72mL)의 혼합물을 N2하에 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 백색 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 융점이 145 내지 147℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C19H27N1O3에 대한 계산치: 71.89%C, 8.57%H, 4.41%N
C19H27N1O3에 대한 실측치: 71.68%C, 8.67%H, 4.34%N
실시예 20B
2-(4-피페리디닐-1H)-1-스피로(1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로헥산)-2-에탄올(141.7g, 0.45mol), 무수 CH2Cl2 및 트리에틸아민(127.1g, 1.26mol)의 혼합물을 N2 하에 교반한다. 용액을 빙-염(ice-salt) 속에서 2시간에 걸쳐서 약 -2℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산 무수물(234.9g 내지 1.12mol)을 4.5시간에 걸쳐서 적가하고, 용액을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응물을 500g으로 농축시키고, 600mL의 물을 사용하여 희석시킨 다음, CH2Cl2(400mL)를 사용하여 추출한다. 물을 사용하여 추출물을 세척하고, K2CO3를 사용하여 건조시킨 다음, 농축시킨다.
실시예 20C
실시예 20B의 화합물을 MeOH(3.75L)에 용해시키고, 주위 온도에서 N2하에 2시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 물(250mL)을 사용하여 농축물을 희석시킨 다음, Et2O를 사용하여 추출한다. NaCl를 사용하여 수성 상을 포화시키고, Et2O(300mL)(3×300mL)를 사용하여 추가로 추출한다. 염수를 사용하여 추출물을 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시킨다.
실시예 21
화학식 I에서 R1이 F에 의해 치환된 (CH2)3C(=O)페닐이고, R2가 H이고, R3이 포르밀이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
N-[3-[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드 하이드로클로라이드
N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조푸란-1-일메틸]포름아미드(4.0g, 12mmol), 4-클로로-1-4'-플루오로부티로펜온-4-플루오로페닐부티로펜온(3.6g, 18.0mmol), K2CO3(2.5g), KI(60mg) 및 톨루엔(150mL)의 혼합물을 교반하고, 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 황색 오일을 8.2g 수득하였다. 오일을 10%의 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용리시키면서, 실리카 겔에서 HLPC로 크로마토그래피하였다. 적합한 분획으로 농축시켜 유리상 오일(glassy oil)을 수득하고, 이를 EtOH에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 첨가하여, 융점이 168 내지 170℃인 백색 염산염을 침전시켰다.
분석:
C28H36ClFN2O5에 대한 계산치: 62.85%C, 6.78%H, 5.24%N
C28H36ClFN2O5에 대한 실측치: 62.77%C, 6.79%H, 4.98%N
실시예 22
화학식 I에서 R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 (C=O)H이며, X 및 Y가 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하는 경우이다.
시스-N-[5,6-사이클로헥실리덴디옥시]-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸)포름아미드
N-[시스-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(39.1g, 0.081mmol)와 50%의 EtOH-THF(390mL)와의 용액을 주위 온도에서 질소하에 교반하고, NaBH4(3.15g, 0.083mol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. H2O를 사용하여 생성물을 연마하고, 여과한 다음, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 10%의 NH4OH-MeOH를 사용하여 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 물질을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 2회 재결정화하여, 융점이 205 내지 207℃인 백색 분말을 수득하였다.
분석:
C22H30N2O4에 대한 계산치: 68.37%C, 7.82%H, 7.25%N
C22H30N2O4에 대한 실측치: 68.64%C, 7.69%H, 7.01%N
실시예 23
화학식 I에서 R1이 (CH2)mZ(CH2)2페닐이고, Z가 0이며, n이 1이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페녹시에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드 0.4수화물
시스-1-(아미노메틸)-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페녹시에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(1.1g, 2.3mol)과 에탄올(20mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액과의 용액을 N2하에 1시간 동안 교반하면 백색 고체가 침전되었다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 생성된 생성물을 수거하였다. 화합물을 메탄올-에테르로부터 재결정화하고, 80℃에서 4시간 동안 건조시켜, 융점이 288 내지 290℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C23H32Cl2N2O4ㆍ0.4H2O에 대한 계산치: 57.71%C, 6.92%H, 5.85%N
C23H32Cl2N2O4ㆍ0.4H2O에 대한 실측치: 57.57%C, 6.97%H, 5.80%N
실시예 24
화학식 I에서 R1이 헤테로아릴알킬이고, R2가 H이고, R3이 포르밀이며, X 및 Y가 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하는 경우이다.
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-(티오펜-2-일)에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조푸란-1-일메틸]포름아미드
시스-[N-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐-1H-2-벤조피란-1-일메틸)-포름아미드(5.0g, 12.9mmol), 메탄설폰산 2-티오펜-2-일 에틸 에스테르(2.9g, 14.0mmol), NaHCO3(1.2g) 및 DMF(100mL)의 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 속으로 부어넣고, EtOAc를 사용하여 추출 후처리하면, 오일이 잔존하고, 이를 고화시켜 백색 고체를 수득하였다. 분석 샘플을 EtOAc-헵탄으로부터 재결정화하여 수득하면서, 생성물을 재결정화하여, 융점이 142 내지 144℃인 포름아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C28H36N2O4S에 대한 계산치: 67.71%C, 7.31%H, 5.64%N
C28H36N2O4S에 대한 실측치: 67.65%C, 7.47%H, 5.60%N
실시예 25
화학식 I에서 R1이 헤테로아릴알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-3-[1-(2-티오펜-2-일)에틸-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피랄-5,6-디올 디하이드로클로라이드 수화물
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3-[1-(2-티오펜-2-일)에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디하이드로-1H-2-벤조푸란-1-일]메틸포름아미드(1.4g, 3.0mmol)와 EtOH(20mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액과의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 10℃에서 16시간 동안 저장하고, 고체를 수거하였다. 이러한 샘플을 이전의 샘플 0.2g과 합하고, 합한 샘플을 EtOH로부터 재결정화하여, 융점이 185 내지 187℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C21H28N2O4ㆍ2HClㆍH2O에 대한 계산치: 52.61%C, 6.73%H, 5.84%N
C21H28N2O4ㆍ2HClㆍH2O에 대한 실측치: 52.69%C, 6.76%H, 5.55%N
실시예 26
화학식 I에서 R1이 메틸에 의해 치환된 아릴알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(2-메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드
시스-1-(아미노메틸)-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(2-메틸페닐)에틸-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(1.2g, 2.5mmol)과 EtOH(15mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액과의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 진행된 후, 백색 고체가 용액으로부터 분리되었다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 방치하고, 백색 고체를 수거하였다. 고체를 진공하에 80℃에서 4시간 동안 건조시켜, 융점이 312 내지 314℃인 생성물을 백색 디하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
분석:
C24H32N2O3ㆍ2HCl에 대한 계산치: 61.40%C, 7.30%H, 5.97%N
C24H32N2O3ㆍ2HCl에 대한 실측치: 61.00%C, 7.48%H, 5.82%N
실시예 27
화학식 I에서 R1이 트리플루오로아세틸이고, R2가 H이고, R3이 (C=O)H이며, X 및 Y가 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하는 경우이다.
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드
4-[1-하이드록시에틸-2-스피로(1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로헥산)]-1-피페리딘(2.1g, 0.051mol), 포르밀아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(8.1g, 0.061mol) 및 무수 CH2Cl2(200mL)를 N2하에 교반하고, -3℃로 냉각시켰다. BFㆍOEt2(37.6mL, 0.306mol)를 -3℃에서 온도를 유지하면서 45분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 -3℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 발포가 멈출 때까지 포화 Na2CO3를 적가하였다. 포화 Na2CO3를 사용하여 유기 상을 세척하고, 물을 사용하여 세척한 다음, K2CO3를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 검은색 오일을 22.9g 수득하였다. Et2O를 사용하여 오일을 연마하면 고체가 생성되는 데, 이를 수거하여 백색 고체를 수득하였다. 여액을 농축시켜 베이지색 기포질을 수득하였다. 두 가지 샘플을 합하고, EtOAc를 사용하여 용리시키면서 1.0kg의 실리카 겔을 통해 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다. 샘플 400mg을 IPA-H2O로부터 재결정화하여, 융점이 72 내지 174℃인 모우상(毛羽狀) 백색 고체를 270mg 수득하였다.
분석:
C24H29F3N2O5에 대한 계산치: 59.74%C, 6.06%H, 5.81%N
C24H29F3N2O5에 대한 실측치: 59.52%C, 6.04%H, 5.80%N
실시예 28
화학식 I에서 R1이 F에 의해 치환된 디페닐 C1-6알킬이고, X 및 Y가 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하며, R2가 수소이며, R3이 포르밀인 경우이다.
시스-N-[3-[1-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드 옥살레이트 0.5수화물
DMF(50mL) 중의 N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란]포름아미드(2.3g, 5.9mmol), 메탄설폰산 4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸 에스테르(2.2g, 6.5mmol) 및 NaHCO3(1.0g, 11.8mmol)의 혼합물을 교반하고, N2하에 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이를 H2O 속으로 부어넣었다. EtOAc를 사용하여 추출 후처리한 후, 3.5g의 갈색 오일이 남았다. 당해 오일을 또 다른 실험물로부터의 샘플과 합하고, 합한 샘플을 CH2Cl2-MeOH(4%)로 용리시키면서 실리카(200g)에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시켜 백색 무정형 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O에 용해시키고, 옥살산(0.58g, 6.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 증기 욕에서 간단히 승온시키고, 백색 옥살레이트 염을 수거하였다. 염을 IPA-Et2O로부터 재결정화하여, 융점이 148 내지 150℃인 옥살레이트 염 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C38H44F2N2O4ㆍC2H2O4 ㆍ0.5H2O에 대한 계산치: 65.82%C, 6.49%H, 3.83%N
C38H44FN2O4ㆍC2H2O4ㆍ0.5H 2O에 대한 실측치: 65.92%C, 6.42%H, 3.73%N
실시예 29
화학식 I에서 R1이 F에 의해 치환된 디페닐 C1-6알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3-[1-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드 2수화물
시스-1-(아미노메틸)-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란(1.0g, 1.6mmol)과 EtOH(20mL) 중의 5M의 HCl의 용액과의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 갈색 오일로 농축시키고, 오일을 무수 EtOH에 용해시켰다. 이어서, 에테르를 첨가하여 백색 고체를 0.8g 침전시켰다. 생성물을 또 다른 실험물로부터의 샘플 0.2g과 합하고, 합한 샘플을 EtOH-Et2O에 이어서 EtOH로부터 재결정화하여 회백색 고체를 수득하였다. 화합물을 80℃에서 진공하에 건조시켜, 융점이 185 내지 187℃인 염을 디하이드로클로라이드 2수화물로서 수득하였다.
분석:
C31H36F2N2O3ㆍ2HClㆍ2H2O에 대한 계산치: 58.95%C, 6.70%H, 4.44%N
C31H36F2N2O3ㆍ2HClㆍ2H2O에 대한 실측치: 59.02%C, 6.69%H, 4.43%N
실시예 30
화학식 I에서 R1이 (CH2)mZ(CH2)t 치환된 페닐이고, X 및 Y가 사이클로헥실리덴디옥시를 형성하며, R2가 H이고, R3이 CHO인 경우이다.
시스-N-[3-[1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드 옥살레이트 3수화물
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(0.14g, 0.00057mol), 탄산칼륨(0.08g, 0.00057mol) 및 요오드화칼륨(0.02g, 0.00010mol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-4-피페리디닐-1H-2-벤조피란-3-일메틸]포름아미드(0.200g, 0.00052mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 물을 사용하여 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 용리시키면서 크로마토트론(2mm의 실리카 겔 판)을 통해 정제하여 백색 기포질을 0.250g 수득하였다. 옥살레이트 염을 형성하고, 이어서 MeOH/에테르로부터 재결정화하여, 융점이 100 내지 103℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C36H46N2O11ㆍ3H2O에 대한 계산치: 58.68%C, 7.11%H, 3.80%N
C36H46N2O11ㆍ3H2O에 대한 실측치: 58.19%C, 6.27%H, 3.59%N
실시예 31
화학식 I에서 R1이 (CH2)mZ(CH2)t 치환된 페닐이고, X 및 Y가 OH이며, R2 및 R3이 H인 경우이다.
시스-1-(3-[3-[4-[1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디하이드록시-1H-2-벤조피란-3-일]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐)에탄온 디하이드로클로라이드 2수화물
시스-1-[3-[3-[4-[1-(아미노메틸)-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-3-일]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온(1.0g, 0.0018mol)을 에탄올(20ml) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 3시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에 농축시켜 갈색 기포질을 수득하였다. 에탄올을 첨가하여 물질을 고화시켰다. 뜨거운 에탄올을 사용하여 고체를 연마하여, 융점이 218 내지 220℃인 회백색 고체를 수득하였다.
분석:
C27H38Cl2N2O6ㆍ2H2O에 대한 계산치: 54.64%C, 7.13%H, 4.72%N
C27H38Cl2N2O6ㆍ2H2O에 대한 실측치: 54.94%C, 6.87%H, 4.63%N
실시예 32
화학식 I에서 R1이 C(O)CH3이고, R2가 H이고, R3이 CHO이며, X 및 Y가 메톡시인 경우이다.
시스-N-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드
무수 아세트산(20mL) 중의 4-(2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드록시에틸)피페리딘(3.8g, 0.014mol)의 용액을 60 내지 65℃에서 5분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 사용하여 반응물을 희석시키고, 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 반응물이 염기성으로 될 때까지 50%의 수성 NaOH를 첨가하였다. EtOAc를 사용하여 추출 후처리하여 오일을 수득하고, 이를 예비 HPLC(3%의 MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 4-(2,3-디메톡시페닐-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-아세트아미드를 무색 오일로서 2.7g 수득하였다.
BF3ㆍO(Et)2(7.9g, 0.047mol)을 5℃로 냉각시킨 CH2Cl2(40mL) 중의 N-포르밀아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(1.2g, 0.0093mol) 및 4-(2,3-디메톡시페닐-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-아세트아미드(2.4g, 0.0078mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 이때 추가적 2.0당량의 BF3ㆍO(Et)2를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 64시간 동안 방치하고, 이를 물 속으로 부어넣었다. 유기 층을 수거하고, 포화 Na2CO3와 염수를 사용하여 세척한 다음, 건조(K2CO3)시키고, 농축시켜 오일을 수득한 다음, 에테르를 사용하여 이를 연마하여 백색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 또 다른 고체와 합하고, 합한 샘플을 톨루엔으로부터 재결정화(2회)하여, 융점이 140 내지 142℃인 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C20H28N2O5에 대한 계산치:63.81%C, 7.50%H, 7.44%N
C20H28N2O5에 대한 실측치: 63.68%C, 7.46%H, 7.24%N
실시예 33
화학식 I에서 R1이 H이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드 0.3수화물
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]-1-포름아미드(0.70g, 1.8mmol)와 에탄올(15mL) 중의 5M의 HCl의 용액과의 용액을 N2하에 1시간 동안 환류시키면 백색 고체가 침전되었다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 생성된 생성물을 수거하여 표제 화합물을 수득한 다음, 이를 메탄올-에테르로부터 재결정화하고, 80℃에서 4시간 동안 건조시켜, 융점이 305 내지 307℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C15H24Cl2N2O3ㆍ0.3H2O에 대한 계산치: 50.50%C, 6.97%H, 7.86%N
C15H24Cl2N2O3ㆍ0.3H2O에 대한 실측치: 50.65%C, 6.93%H, 7.81%N
실시예 34
화학식 I에서 X 및 Y는 OH이고, R1은 헤테로아릴알킬이며, R2 및 R3은 H이다.
시스-1-[3-[4-(1-아미노메틸-3,4-디하이드로-5,6-디하이드록시-1H-2-벤조피란-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온 디하이드로클로라이드 1.33수화물
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(0.750g, 0.0013mol)를 실온에서 에탄올(15mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 용액으로부터 백색 고체가 침전되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 고체를 수거하고, 80℃에서 5시간 동안 건조시켜 고체를 수득하였다. 융점: 219 내지 221℃.
분석:
C25H34Cl2N4O4ㆍ1.33H2O에 대한 계산치: 54.65%C, 6.73%H, 10.20%N
C25H34Cl2N4O4ㆍ1.33H2O에 대한 실측치: 54.29%C, 6.69%H, 10.06%N
실시예 35
화학식 I에서 X 및 Y이 OH이고, R1이 헤테로아릴알킬이며, R2 및 R3이 H인 경우이다.
3-[4-[4-(시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디하이드록시-1H-2-벤조피란-3-일)-피페리딘-1-일]부틸]-5,5-디메틸-1,1-디옥소-4-티아졸리디논 디하이드로클로라이드 2수화물
3-[4-[4-(시스-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1-(N-포르밀아미노메틸)-1H-2-벤조피란-3-일)-피페리딘-1-일]부틸]]-5,5-디메틸-1,1-디옥소-4-티아졸리디논(1.0g, 1.7mmol)과 에탄올(15mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액과의 용액을 N2하에 3.5시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각된 반응물을 농축시켜 담갈색 오일 1.2g을 수득하였다. 에테르를 사용하여 잔류물을 연마하고, 용매를 증발시켜 점성 고체를 수득하였다. 생성물을 비등하는 메탄올로부터 결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 화합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하여, 융점이 211 내지 214℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C24H39Cl2N3O6Sㆍ2.0H2O에 대한 계산치: 47.68%C, 7.17%H, 6.95%N
C24H39Cl2N3O6Sㆍ2.0H2O에 대한 실측치: 47.38%C, 7.15%H, 6.90%N
실시예 36
화학식 I에서 X 및 Y가 사이클로헥실리덴디옥시를 형성하고, R1이 헤테로아릴알킬이고, R2가 H이며, R3이 CHO인 경우이다.
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸)]포름아미드 2수화물
1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온(3.0g, 0.0142mol), 탄산칼륨(1.97g, 0.0142mol) 및 요오드화칼륨(0.43g, 0.0026mol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 중의 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-4-피페리디닐-1H-2-벤조피란-3-일메틸]포름아미드(5.0g, 0.0129mol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 물을 사용하여 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다. 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 기포질을 2.53g(35%) 수득하였다. 당해 물질 1.0g을 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 용리시키면서 크로마토트론(6mm의 실리카 겔 판)을 통해 추가로 정제하여 백색 기포질을 0.640g 수득하였다. 메탄올을 첨가하여 물질을 백색 고체로 고화시켰다. 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 정제하여 고체를 수거하고, 100℃에서 밤새 건조시켜, 융점이 145 내지 147℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C32H40N4O5ㆍ2H2O에 대한 계산치: 64.41%C, 7.43%H, 9.39%N
C32H40N4O5ㆍ2H2O에 대한 실측치: 64.17%C, 6.94%H, 9.36%N
실시예 37
화학식 I에서 R1이 치환된 아르알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 OH인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(3-클로로페닐)]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드 0.25수화물
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-(3-클로로펜에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(900mg, 1.7mmol)와 에탄올(12mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액과의 용액을 N2하에 1시간 동안 환류하에 교반하면, 백색 고체가 침전되었다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 생성된 생성물을 수거하였다. 화합물을 80℃에서 4시간 동안 건조시켜, 융점이 313 내지 316℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C23H31Cl3N2O3ㆍ0.25H2O에 대한 계산치: 55.87%C, 6.44%H, 5.67%N
C23H31Cl3N2O3ㆍ0.25H2O에 대한 실측치: 55.90%C, 6.17%H, 5.62%N
실시예 38
화학식 I에서 R1이 치환된 아릴알킬이고, R2가 H이고, R3이 CHO이며, X 및 Y가 사이클로헥실리덴디옥시를 형성하는 경우이다.
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드 옥살레이트 0.5수화물
메탄설폰산-2-(4-메톡시페닐)에틸 에스테르(3.28g, 0.0142mol)와 탄산칼륨(1.97g, 0.0142mol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 중의 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-4-피페리디닐-1H-2-벤조피란-3-일메틸]포름아미드(5.0g, 0.0129mol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 물을 사용하여 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다. 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 기포질을 수득하였다. 당해 물질 0.800g을 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 용리시키면서 크로마토트론(4mm의 실리카 겔 판)을 통해 추가로 정제하여 백색 기포질을 수득하였다. 옥살레이트 염을 형성하고, 메탄올로부터 재결정화하여, 융점이 131 내지 133℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C33H42N2O9ㆍ0.5H2O에 대한 계산치: 63.96%C, 6.99%H, 4.52%N
C33H42N2O9ㆍ0.5H2O에 대한 실측치: 64.18%C, 6.99%H, 4.45%N
실시예 39
화학식 I에서 R1이 치환된 아릴알킬이고, R2 및 R3이 H이며, X 및 Y가 사이클로헥실리덴디옥시를 형성하는 경우이다.
시스-1-아미노메틸-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란 디옥살레이트 2.4수화물
THF-MeOH(5mL-5mL)와 15%의 NaOH(2.5mL) 중의 실시예 28의 포름아미드(0.5g, 0.8mmol)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하고, H2O를 사용하여 잔류물을 희석시키면, 황색 검이 생성되었다. EtOAc를 사용하여 수성 현탁액을 추출하고, 추출물을 세척(H2O)한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 점성 고체를 0.6g 수득하였다. CH2Cl2 중의 MeOH의 구배로 용리(5%, 8% 및 10%)시키면서 실리카 겔에서 상기 고체를 플래쉬 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 농축시켜 황색 기포질을 0.4g 수득하였다. 기포질을 Et2O에 용해시키고, 옥살산(0.13g, 1.4mmol)을 첨가하여, 회백색 옥살레이트 염을 수득하였다. EtOH로부터 염을 재결정화하여, 융점이 153 내지 155℃인 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
분석:
C37H44F2N2O3ㆍ2C2H2O4 ㆍ2.4H2O에 대한 계산치: 59.54%C, 6.39%H, 3.37%N
C37H44F2N2O3ㆍ2C2H2O4 ㆍ2.4H2O에 대한 실측치: 59.80%C, 5.97%H, 3.29%N
실시예 40
화학식 I에서 R1이 치환된 아릴알킬이고, X 및 Y가 OH이며, R2 및 R3이 H인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(0.750g, 0.0013mol)를 실온에서 에탄올(15mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 용액으로부터 청색 고체가 침전되었다. 여과하여 고체를 수거하고, 80℃에서 5시간 동안 건조시켜, 융점이 265 내지 267℃인 회색 고체를 수득하였다.
분석:
C27H37Cl2N3O3에 대한 계산치: 62.06%C, 7.14%H, 8.04%N
C27H37Cl2N3O3에 대한 실측치: 61.98%C, 7.42%H, 7.49%N
실시예 41
화학식 I에서 R1이 치환된 아릴알킬이고, X 및 Y가 OH이며, R2 및 R3이 H인 경우이다.
시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올 디하이드로클로라이드
시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드(0.500g, 0.00089mol)를 실온에서 에탄올(10mL) 중의 5M의 진한 HCl의 용액에 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 용액으로부터 백색 고체가 침전되었다. 여과하여 고체를 수거하고, 80℃에서 5시간 동안 건조시켜, 융점이 299 내지 300℃인 고체를 수득하였다.
분석:
C24H31Cl2F3N2O3에 대한 계산치: 55.07%C, 5.97%H, 5.35%N
C24H31Cl2F3N2O3에 대한 실측치: 54.88%C, 6.21%H, 5.29%N
실시예 42
화학식 I에서 R1이 치환된 아릴알킬이고, R2가 H이고, R3이 CHO이며, X 및 Y가 사이클로헥실리덴디옥시를 형성하는 경우이다.
시스-N-[3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-피페리디닐]-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드 0.5수화물
메탄설폰산-2-(4-클로로페닐)에틸 에스테르(3.34g, 0.0142mol)와 탄산칼륨(1.97g, 0.0142mol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 중의 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-4-피페리디닐-1H-2-벤조피란-3-일메틸]포름아미드(5.0g, 0.0129mol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 물을 사용하여 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다. 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 기포질을 3.14g(46%) 수득하였다. 5%의 MeOH/DCM을 사용하여 당해 물질 0.880g을 용리시키면서 크로마토트론(4mm의 실리카 겔 판)을 통해 추가로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 메탄올을 첨가하여 물질을 백색 고체로 고화시켰다. 메탄올로부터 2회 재결정화하여, 융점이 90 내지 92℃인 백색 고체를 수득하였다.
분석:
C30H37ClN2O4ㆍ0.5H2O에 대한 계산치: 67.47%C, 7.17%H, 5.24%N
C30H37ClN2O4ㆍ0.5H2O에 대한 실측치: 67.52%C, 7.43%H, 5.27%N
본 발명의 치료학적 유효량의 화합물을 정신병 치료를 필요로 하는 환자, 즉 정신병을 겪는 환자에게 투여한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 0.01 내지 100mg/kg/1일로 투여한다. 그러나, 포유동물의 종류, 환자의 대소, 연령, 일반적인 건강, 질환의 중증도, 환자의 특이 반응, 투여 경로 등의 관련 인자는 요구되는 투여량을 변화시킬 수 있다.
또한, 투여 경로는 위에서 언급한 인자의 변화에 따라 변할 수 있고, 당해 기술분야의 숙련가가 확인할 수 있는 화합물의 생약학적 특징을 포함할 수도 있다. 바람직한 투여 경로의 예는 경구, 협측, 설하, 정맥, 회음부내, 흡입, 피하내, 직장내, 국소 및 경피를 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌을 참조한다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co.(1990)].
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 형태(이의 비율과 성질은 본 발명의 화합물의 특징, 투여 경로 및 약제학적 표준 관례로 정할 수 있다)로 투여할 수 있다. 당해 화합물은 이의 산 부가염 또는 염기 부가염 등의 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 표준 결합 데이타 또는 다음의 생체내 시험으로 나타낼 수 있는 바와 같이, D2형 도파민 수용체에서 도파민의 효과를 길항한다.
사람 도파민 D2L 분석 수용체 결합
도파민 D2 수용체에 대한 화합물의 친화도는 이의 항정신병성 잠재력에 비례한다[참조: Creese et al., 1978]. 도파민 D2 수용체 유전자를 사람 선조체(線條體)[미상(尾狀)/피각(被殼)] cDNA 라이브러리로부터 분리하고, 길게 스플라이싱한 변체(Dal Toso et al., 1989) D2L을 서열화하고, 발현 벡타 속으로 서브클로닝한 다음, 차이니즈 햄스터 난소 세포에 안전하게 감염시켰다. 단일 고발현 클론 세포주를 분리하고, 이러한 세포주로부터의 막을 수용체 결합 분석용으로 사용하였다. [3H]N-메틸 스피로페리돌(0.4nM)의 결합을 D2L 수용체로 대체하는 화합물의 능력을 측정하였다[참조: Hall et al., 1990]. 항온배양 완충액은 50mM의 트리스, 120mM의 NaCl, 5mM의 KCl, 2mM의 CaCl2 및 1mM의 MgCl2를 함유하며, pH는 7.7이었다. 대부분의 분석에 있어서, 수 중의 시험 화합물의 1mM의 원액을 제조하고, 항온배양 완충액에서 희석시켜 화합물에 대한 IC50을 측정하기에 적합한 범위에서 농도를 수득하였다. 항온배양을 37℃에서 교반 수욕에서 30분 동안 수행하고, 와트만(Whatman) GF/B 필터(0.3%의 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킴)를 통하여 빠른 여과로 종결시킨 다음, 액체 섬광 계측기로 계측하였다. 비특이성 결합을 3μM의 에티클로프라이드의 존재하에 잔류하는 것으로서 정의하였다. 비선형 회귀 원 사이트 경쟁 분석법(nonlinear regression one-site competition analysis)[그래프패드(GraphPad), 프리즘(Prism)]을 사용하여 IC50과 Ki(참조: Cheng & Prusoff 1973) 측정을 수행하고, 상한과 하한은 각각 0% 억제와 100% 억제에서 일정하게 유지하였다. 각각의 약제 농도에서의 억제(%)는 2회 측정한 것의 평균이었다. Ki 측정에서 사용하는 리간드 Kd는 포화 분석법[참조: Scatchard, 1949] 뿐만 아니라 운동 분석법(회합 상수와 해리 상수) 둘 다를 사용하여 측정하였다[참조: Creese, I., Burt, et al., Science 192: 481-483(1978); Dal Toso, et al., EMBO J. 8:4025-4034(1989); H. Hall, et al., J. Neurochem. 55: 2048-2057(1990); Cheng, Y. et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108(1973) 및 Scatchard, G. Ann. NY Acad. Sci. 51: 660-672(1949)]
기어오르는 마우스 분석법(CMA)
당해 시험법은 정신병을 치료하는 데 유용한 화합물을 확인하는 데 사용할 수 있다[참조: Costall, B. et al., Eur. J. Pharm. 50: 39-50(1978); Protais, P., et al., Psychopharmacology 50: 1-6(1976)]. 아포모르핀은 구강내 상동증(常同症) 또는 운동성 자극을 유발하지 않는 낮은 투여량에서 쥐의 기어오름을 유발한다. 아포모르핀의 이러한 효과는 D2 수용체 길항제로 길항시킨다.
CD-1 수컷 마우스(20 내지 30g)를 8개의 그룹으로 나누고, 철망 스틱 케이지 속에 각각 둔 다음, 1시간을 두어 새로운 환경에 적응시킨다. 30분 동안 모든 피시험자에서 기어오름을 야기하는 아포모르핀을 피하내에 1.5mg/kg 투여한다. 시험 화합물을 20mg/kg의 투여량으로 아포모르핀 투여 30분 전에 복강내 투여한다.
기어오름을 평가하기 위해, 3개의 판독치를 다음 스케일에 따라 아포모르핀 투여 후 10분, 20분 및 30분에서 취한다.
기어오르는 행동 스코어
마우스
바닥에 4개의 발(기어오르지 못음) 0
벽에 2개의 발(뒷다리로 섬) 1
벽에 4개의 발(완벽히 기어오름) 2
기어오른 스코어를 각각 총계를 내고(최대 스코어: 3개의 판독치에 대해 마우스당 6점), 대조군[복강내(ip) 비히클과 피하 아포모르핀]의 전체 스코어를 100%로 정한다. 본 발명의 일부 화합물 뿐만 아니라 표준 항정신성 약제(클로자핀)의 선형 회귀 분석법으로 측정한 신뢰 한계 95%의 ED50 값을 표 1에 나타낸다.
X 및 Y R1 R2 R3 클로자핀 ED50 (mg/kg/ip)
OH CH2CH2Ph H H 8.1 8.1
OCH3 (CH2)3-COPH-4-F H C(O)H 8.1 19.6
OH CH2CH2Ph H CH3 8.1 6.9
OH (CH2)3-6-F-benzis. H H 8.1 16.0
아세틸 CH2CH2Ph H H 8.1 11.1
Ph = 페닐; benzis = 벤즈이소옥사졸; F = 불소; 모든 X 및 Y는 5 및 6위치; n=1.
클로닝된 사람 도파민 D2L 수용체에 대한 [N-메틸-3H]스피로페리돌[3H]NMSP 시험은 본 발명의 화합물이 D2 수용체에서 결합하는 것을 설명하는 데 사용하였다. D2 수용체에 대한 이의 친화성을 위한 리간드로서 [N-메틸3H]스피로페리돌을 선택하였다[참조: Hall, H. et al., J. Neuroschem. 55; 2048-2057(1990) 및 Leysen, J. E., et al., Biochem. Pharmacol. 27: 307-328(1977)].
대부분의 분석에 대해, 용매와 완충액을 갖는 시험 화합물의 원액 100mM을 제조하여 10-5 내지 10-8M의 농도를 달성한다. 프리즘 소프트웨어를 사용하여 쳉-프리소프(Cheng-Prisoff) 측정(Ki's)을 수행한다.
본 발명의 화합물은 정신병을 겪는 환자에게 화합물을 투여하고 환자의 거동을 관찰함으로써 사람의 정신병 치료에 효과적일 수 있음을 나타낼 수 있다. 이들 관찰은 특정 스코어가 한정된 거동에 대하여 주어진, 간략화된 해밀톤 정신 의학 등급 크기(Abbreviated Hamilton Psychiatric Rating Scale)와 같은 표준 시험으로 분석할 수 있다.
바람직하게는, n이 1이고, X 및 Y가 바람직하게는 5,6-C1-6알콕시, 하이드록시이고, 보다 바람직하게는 5위치와 6위치에서 메톡시이거나 X 및 Y가 함께 사이클로헥실리덴 케탈을 형성하는 화학식 I의 또 다른 화합물을 표 3에 나타낸다.

Claims (82)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, C1-6알킬, 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 아르알킬, 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 헤테로아르알킬, [C2-6 알킬]-5,5-디메틸-1,1-디옥소-4-티아졸리디논-2-일, C1-6 알킬설포닐, 트리플루오로아세틸, 또는 (CH2)mZ(CH2)t- 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 페닐(여기서, Z는 O 또는 C=O이다)이며, 여기서 아르알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬렌 브릿지에 의해 분자의 잔기에 연결된 단일 환 시스템 또는 융합된 환 시스템에서 6개 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미하고, 헤테로아르알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬렌 브릿지에 의해 분자의 잔기에 연결된, 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 1, 2 또는 3개의 원을 갖는 5 또는 6원 방향족 부분 또는 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 1, 2 또는 3개의 원을 갖는 융합된 환 방향족 시스템을 의미하며, 상기 언급된 치환체는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C(=O)C1-6알킬 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 의미하고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 CHO이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 하이드록시, 아실옥시 또는 C1-6알콕시이거나, X 및 Y가 인접하여 위치하는 경우, X와 Y는 함께 사이클로헥실리덴 케탈 그룹을 형성하고,
    n은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    m은 2 또는 3의 정수이며,
    t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-6알킬, 비치환되거나 제1항에서 정의되는 치환체에 의해 치환된 아르알킬, 또는 비치환되거나 제1항에서 정의되는 치환체에 의해 치환된 헤테로아르알킬이고, 여기서 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 제1항에 정의된 바와 같으며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, X 및 Y가 각각 독립적으로 하이드록시 또는 아실옥시이며, n이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 하이드록시, C1-6알콕시 또는 아실옥시이고, X 및 Y가 각각 5위치와 6위치에 존재하며, n이 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 메톡시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, C1-6알킬과 C1-6알콕시가 각각 C1-4알킬과 C1-4 알콕시인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 하이드록시이며, 각각 5위치와 6위치에 존재하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 제1항에서 정의되는 치환체에 의해 치환된 아르알킬이고, 여기서 아르알킬은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 제1항에서 정의되는 치환체에 의해 치환된 헤테로아르아킬이고, 여기서 헤테로아르알킬은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 페닐에틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 (6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)프로필인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 아르알킬이고, 여기서 아르알킬은 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 벤질, 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 페닐에틸, 또는 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 페닐프로필이며, 여기서 상기 언급된 치환체는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(=O)C1-6알킬 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 의미하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 헤테로아르알킬이 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 1,2-벤즈이소옥사졸릴이고, 여기서 상기 언급된 치환체는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(=O)C1-6알킬 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 의미하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 헤테로아르알킬이 (6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)프로필인 화합물.
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-1-하이드로에틸]-1-피페리딘 메탄설폰아미드인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 시스-(1-아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-5,6-디아세톡시-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 시스-N-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-(1-에틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(3-페닐프로필)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-(1-벤질-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3-(1-벤질-4-피페리디닐)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 시스-1-(N-메틸아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-3-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 1-[2-(플루오로페닐)아세틸]-H-[3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1-(아미노메틸)-1H-2-벤조피란-3-일]피페리딘인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3,4-(피페리디닐)-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 시스-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-3,4-디하이드로-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 시스-3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-3,4-디하이드로-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 시스-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 시스-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리디닐]-1-(N-메틸아미노메틸)-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리디닐-4-일]-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-펜옥시에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-(2-(티오펜-2-일)에틸)피페리딘-4-일]-1H-2-벤조피란-1-일]포름아미드인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-2-[1-(3-티오펜-2-일-에틸)-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 시스-1-아미노메틸-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(2-메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-(1-트리플루오로아세틸-4-피페리디닐)-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-[1-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3-[1-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-[1-[3-(4-아세틸-2-메톡시펜옥시)프로필]-4-피페리디닐]-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 시스-1-[3-[3-[4-[1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디하이드록시-1H-2-벤조피란-3-일]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-3,4-디하이드로-5,6-디메톡시-1-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  63. 삭제
  64. 제1항에 있어서, 시스-1-[3-[4-(1-아미노메틸-3,4-디하이드로-5,6-디하이드록시-1H-2-벤조피란-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온인 화합물.
  65. 삭제
  66. 제1항에 있어서, 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(3-클로로페닐)]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 시스-N-[5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 시스-1-아미노메틸-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-3-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란인 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-3-[1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-2-벤조피란-5,6-디올인 화합물.
  72. 제1항에 있어서, 시스-N-[3-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-피페리디닐]-5,6-(사이클로헥실리덴디옥시)-3,4-디하이드로-1H-2-벤조피란-1-일메틸]포름아미드인 화합물.
  73. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 정신분열증 치료용 약제학적 조성물.
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 화학식 17의 화합물을 탈보호하여 화학식 18의 화합물을 생성하는 단계(a)를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, C1-6알킬, 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 아르알킬, 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 헤테로아르알킬, [C2-6 알킬]-5,5-디메틸-1,1-디옥소-4-티아졸리디논-2-일, C1-6 알킬설포닐, 트리플루오로아세틸 또는 (CH2)mZ(CH2)t- 비치환되거나 하기 정의되는 치환체에 의해 치환된 페닐(여기서, Z는 O 또는 C=O이다)이며, 여기서 아르알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬렌 브릿지에 의해 분자의 잔기에 연결된 단일 환 시스템 또는 융합된 환 시스템에서 6개 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미하고, 헤테로아르알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬렌 브릿지에 의해 분자의 잔기에 연결된, 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 1, 2 또는 3개의 원을 갖는 5 또는 6원 방향족 부분 또는 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 1, 2 또는 3개의 원을 갖는 융합된 환 방향족 시스템을 의미하며, 상기 언급된 치환체는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C(=O)H, C(=O)C1-6알킬, CF3 또는 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 의미하고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C(O)C1-6알킬, CHO 또는 C2-6알케닐이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, C1-6알킬, 할로겐, 아실옥시, C1-6알콕시 또는 벤질옥시이거나, X 및 Y가 인접하여 위치하는 경우, X와 Y는 함께 디페닐메틸렌 케탈, 메틸렌 아세탈, 사이클로헥실리덴케탈 또는 사이클릭 카보네이트 그룹을 형성하고,
    n은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    m은 2 또는 3의 정수이며,
    t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
    위의 화학식 17에서,
    X' 및 Y'는 각각 개별적으로 하이드록시를 제외하고는 X 및 Y에 대하여 정의한 바와 같고,
    Pg는 트리플루오로아세틸, C1-6 알킬-C(O)- 및 C1-6 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보호 그룹이고,
    n은 상기 정의한 바와 같고,
    위의 화학식 18에서,
    X', Y' 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
  77. 제76항에 있어서, 화학식 18의 화합물을 화학식 R1'-Lg의 화합물(여기서, Lg는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이탈 그룹이고, R1'는 수소를 제외하고는 제76항에서 R1에 대해 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 19의 화합물을 생성하는 단계(b)를 추가로 포함하는 제조방법.
    위의 화학식 19에서,
    X', Y' 및 n은 제76항에서 정의된 바와 같고,
    R1'은 상기 정의된 바와 같다.
  78. 제77항에 있어서, 화학식 19의 화합물의 포름아미드 그룹을 가수분해시켜 R2' 및 R3'이 수소인 화학식 20의 화합물을 생성하거나, 화학식 19의 화합물을 화학식 R3'-Lg의 화합물(여기서, Lg는 제77항에서 정의된 바와 같다)로 먼저 알킬화하여 R2'가 CHO이고 R3'이 C1-6알킬인 화학식 20의 화합물을 생성하고, 이어서 포름아미드 그룹을 가수분해시켜 R2'이 수소이고 R3'이 C1-6알킬인 화학식 20의 화합물을 생성하는 단계(c)를 추가로 포함하는 제조방법.
    위의 화학식 20에서,
    X', Y', n, R1, R2 및 R3은 제76항에서 정의한 바와 같다.
  79. 제78항에 있어서, R2'이 수소이고 R3'이 C1-6알킬인 화학식 20의 화합물을 화학식 R2'-Lg의 화합물로 알킬화하여 R2' 및 R3'이 C1-6알킬인 화학식 20의 화합물을 생성하는 단계(c')를 추가로 포함하는 제조방법.
  80. 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    X' 및 Y' 중의 하나가 C1-6알콕시 또는 벤질옥시이거나 X'와 Y'가 디페닐메틸렌 케탈, 메틸렌 아세탈, 사이클로헥실리덴 케탈 또는 사이클릭 카보네이트 그룹을 형성하는 화학식 18의 화합물, 화학식 19의 화합물 또는 화학식 20의 화합물을 탈보호하여 화학식 21의 화합물을 생성하는 단계(d)를 추가로 포함하는 제조방법.
    위의 화학식 21에서,
    X" 및 Y" 중의 하나는 하이드록시이고,
    R2" 및 R3"는 각각 수소, 포르밀 또는 C1-6알킬이며,
    R1 및 n은 제76항에서 정의한 바와 같다.
  81. 제80항에 있어서,
    X" 및 Y" 중의 하나 이상이 하이드록시인 화학식 21의 화합물을 아실화하여 화학식 22의 화합물을 생성하는 단계(e)를 추가로 포함하는 제조방법.
    위의 화학식 22에서,
    Xa 및 Ya 중의 하나 이상은 아실옥시이고,
    R1, R2, R3 및 n은 제76항에서 정의한 바와 같다.
  82. 제1항에 있어서,
    3-[4-[4-(시스-1-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-5,6-디하이드록시-1H-2-벤조피란-3-일)-피페리딘-1-일]부틸]-5,5-디메틸-1,1-디옥소-4-티아졸리디논인 화합물.
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