KR100490969B1 - 고형 약학 제제 - Google Patents
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Abstract
(ⅰ) 약학적 활성성분, (ⅱ) 소르비톨, 말티톨, 환원전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 파라티노오스 및 에리트리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 당 알콜, 및 (ⅲ) 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제로서, 상기 제제는 우수한 협측 붕해 또는 용해성을 나타내며, 또한 적절한 강도를 갖는다.
Description
본 발명은 고형 제제, 특히 물 없이도 구강 내에서 급속한 붕해 또는 용해 특성을 갖는 협측 붕해 또는 용해가능한 제제에 관한 것이다.
필요에 따라, 노인 및 어린이에게 임의의 장소 또는 임의의 경우에 물없이 쉽게 투여될 수 있는 협측 붕해 또는 용해가능한 약학 제제의 개발이 요구되었다. 이러한 제제를 개시하고 있는 선행 기술 참고문헌의 예는 하기와 같다.
JP-A H9(1997)-48726 은 가습시 성형가능한 방법으로 습윤되고, 성형 및 건조 후 형태가 유지되는 물질 및 약물을 함유하는 급속 협측 용해형 제제를 개시하고 있다. 상기 물질은 당, 당 알콜 및 수용성 중합체로 예시된다.
JP-A H5(1993)-271054 (EP-A 553777) 은 약학적 활성성분 및 당을 함유하는 급속 협측 용해형 정제의 제조방법을 개시하고 있다.
JP-A H9(1997)-71523 은 약물, 결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 윤활제를 함유하는 구강에서 급속히 붕해되는 정제를 개시하고 있다.
그러나, 선행 기술 참고문헌의 어디에도 (1) 약학적 활성 성분, (2) 소르비톨, 말티톨, 환원전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 파라티노오스 및 에리트리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 당 알콜 및 (3) 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제는 개시되어 있지 않다.
우수한 협측 붕해 및 용해를 나타내며, 또한 고형 제제가 제조 단계 또는 분배 단계 동안 붕해되거나 손상되지 않도록 적절한 강도 (경도) 를 갖는 고형 제제의 개발이 요구된다.
본 발명은 (1) 약학적 활성성분, (2) 소르비톨, 말티톨, 환원전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 파라티노오스 및 에리트리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 당 알콜 (이하, 수용성 당 알콜이라 함), 및 (3) 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 협측 붕해 또는 용해가능한 약학 제제의 제조를 위한 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하는 것을 특징으로 하는 고형 약학 제제의 협측 붕해 또는 용해 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 약학적 활성성분은 임의의 형태, 예를 들면, 고체, 분말 또는 과립, 결정, 유상물 또는 용액 형태일 수 있다.
약학적 활성성분으로서, 예를 들면, 영양 및 건강 증진제, 해열-진통-소염제, 항정신병약, 항불안약, 항우울제, 진정수면제, 진경제, 중추신경질환약, 대뇌대사 개선제, 항간질제, 교감신경제, 위장기능 조절제, 제산제, 항궤양제, 진해-거담제, 항구토제, 호흡기 자극제, 기관지확장제, 항알레르기제, 치협측약, 항히스타민제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 강압제, 혈관수축제, 관상혈관확장제, 말초혈관확장제, 항지방과다혈증제, 담즙분비제, 항생제, 화학요법제, 당뇨병치료제, 골다공증약, 골격 근육 이완제, 현기제지약, 호르몬, 알칼로이드 마취제, 술파 약물, 항통풍약, 항응고제, 항악성종양제, 알츠하이머 질환제 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 들 수 있다.
영양 및 건강증진제의 예는 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E (d-α-토코페롤 아세테이트 등), 비타민 B1 (디벤조일티아민, 푸르술티아민 히드로클로라이드 등), 비타민 B2 (리보플라빈 부티레이트 등), 비타민 B6 (피리독신 히드로클로라이드 등), 비타민 C (아스코르브산, 소듐 L-아스코르베이트 등), 비타민 B12 (히드록소코발라민 아세테이트 등) 등; 무기물, 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 철; 단백질, 아미노산, 올리고사카라이드, 생약 등을 포함한다.
해열-진통-소염제의 예는 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이부로펜, 디펜히드라민 히드로클로라이드, dl-클로르페니라민 말레에이트, 디히드로코데인 포스페이트, 노스카핀, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 카페인, 무수 카페인, 세라티오펩티다아제, 라이소자임 클로라이드, 톨페남산, 메페남산, 디클로페낙 소듐, 플루페남산, 살리실아미드, 아미노피린, 케토프로펜, 인도메타신, 부콜롬, 펜타조신 등을 포함한다.
항정신병약의 예는 클로르프로마진, 레세르핀 등을 포함한다.
항불안약의 예는 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 디아제팜 등을 포함한다.
항우울제의 예는 이미프라민, 마프로틸린, 암페타민 등을 포함한다.
진정수면제의 예는 에스타졸람, 니트라제팜, 디아제팜, 페를라핀, 페노바르비탈 소듐 등을 포함한다.
진경제의 예는 스코폴라민 히드로브로마이드, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 파파베린 히드로클로라이드 등을 포함한다.
중추신경계 질환약의 예는 시티콜린, 로티레닌 등을 포함한다.
대뇌대사 개선제의 예는 빈포세틴, 메클로페녹세이트 히드로클로라이드 등을 포함한다.
항간질제의 예는 페니토인, 카르바마제핀 등을 포함한다.
교감신경제의 예는 이소프로테레놀 히드로클로라이드 등을 포함한다.
위장기능 조절제의 예는 위 소화제, 예컨대 다이아스타제, 가당 펩신, 스코폴리아 추출물, 셀룰루아제 AP3, 리파아제 AP, 시나몬 오일 등; 장 기능 조절약, 예컨대 페르페린 히드로클로라이드, 락트산 내성균, 락토바실루스 비피두스 (Lactobacillus bifidus) 등을 포함한다.
제산제의 예는 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 합성 히드로탈사이트, 침전 탄산칼슘, 산화마그네슘 등을 포함한다.
항궤양제의 예는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘 히드로클로라이드 등을 포함한다.
진해-거담제의 예는 클로페라스틴 히드로클로라이드, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 테오필린, 포타슘 구아이아콜술포네이트, 구아이페네신, 코데인 포스페이트 등을 포함한다.
항구토제의 예는 디페니돌 히드로클로라이드, 메토클로프라미드 등을 포함한다.
호흡기 자극제의 예는 레발로르판 타트레이트 등을 포함한다.
기관지확장제의 예는 테오필린, 살부타몰 술페이트 등을 포함한다.
항알레르기제의 예는 암렉사녹스, 세라트로다스트 등을 포함한다.
치협측약의 예는 옥시테트라시클린, 트리암시놀론 아세토니드, 클로르헥시딘 히드로클로라이드, 리도카인 등을 포함한다.
항히스타민제의 예는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 프로메타진, 이소티펜딜 히드로클로라이드, dl-클로르페니라민 말레에이트 등을 포함한다.
강심제의 예는 카페인, 디곡신 등을 포함한다.
항부정맥제의 예는 프로카인아미드 히드로클로라이드, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 핀돌롤 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 이소소르비드, 푸로세미드 등을 포함한다.
강압제의 예는 델라프릴 히드로클로라이드, 카프토프릴, 헥사메토늄 브로마이드, 히드랄라진 히드로클로라이드, 라베탈올 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 칸데사르탄 실렉세틸, 메틸도파, 로사르탄, 발사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 포미사르탄, 리피사르탄, 포라사르탄 등을 포함한다.
혈관수축제의 예는 페닐에프린 히드로클로라이드 등을 포함한다.
관상혈관확장제의 예는 카르보크로멘 히드로클로라이드, 몰시도민, 베라파밀 히드로클로라이드 등을 포함한다.
말초혈관확장제의 예는 신나리진 등을 포함한다.
항지방과다혈증제의 예는 세리바스타틴 소듐, 심바스타틴, 프라바스타틴 소듐 등을 포함한다.
담즙분비제의 예는 데히드로콜산, 트레피부톤 등을 포함한다.
항생제의 예는 세펨 항생제, 예컨대 세팔렉신, 아목시실린, 피브메실리남 히드로클로라이드, 세포티암 디히드로클로라이드, 세포조프란 히드로클로라이드, 세프메녹심 히드로클로라이드, 세프슬루오딘 소듐 등; 합성 항균제, 에컨대 암피실린, 시클라실린, 술베니실린 소듐, 날리딕스산, 에녹사신 등; 모노박탐 항생제, 예컨대 카루모남 소듐; 페넴 항생제, 카르바페넴 항생제 등을 포함한다.
화학요법제의 예는 술파메티졸 히드로클로라이드, 티아조술폰 등을 포함한다.
당뇨병치료제의 예는 톨부타미드, 보글리보오스, 피오글리타존 (히드로클로라이드), 트로글리타존, 5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리디네디온 (BRL-49653), 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등을 포함한다.
골다공증약의 예는 이프리플라본 등을 포함한다.
골격 근육 이완제의 예는 메토카르바몰 등을 포함한다.
현기제지약의 예는 메클리진 히드로클로라이드, 디멘히드리네이트 등을 포함한다.
호르몬의 예는 리오티로이닌 소듐, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 프레드니솔론, 옥센돌론, 류포로렐린 아세테이트 등을 포함한다.
알칼로이드 마취제의 예는 아편, 모르핀 히드로클로라이드, 토근, 옥시코돈 히드로클로라이드, 아편 알칼로이드 히드로클로라이드, 코카인 히드로클로라이드 등을 포함한다.
술파 약물의 예는 술파닐아미드, 술파메티졸 등을 포함한다.
항통풍약의 예는 알로푸리놀, 콜키신 등을 포함한다.
항응고제의 예는 디코우마롤 등을 포함한다.
항악성종양제의 예는 5-플루오로우라실, 우라실, 미토마이신 등을 포함한다.
알츠하이머 질환제의 예는 이데베논, 빈포세틴 등을 포함한다.
약학적 활성성분은 장 용해 또는 지속적 방출을 위해, 또는 맛과 냄새를 마스킹하기 위해, 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 사용될 수 있는 코팅 물질은 예를 들면, 장 코팅 중합체, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등; 위 코팅 중합체, 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 등; 수용성 중합체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등; 수불용성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체 등; 왁스 등을 포함한다.
상기 약학적 활성성분은 예를 들면 고형 제제 100 중량부 당 0.01 내지 70 중량부, 바람직하게는 0.02 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 30 중량부의 양으로 사용된다.
상기 약학적 활성성분 중, 영양 및 건강증진제, 해열-진통-소염제, 진정수면제, 중추신경계 질환약, 위장기능 조절제, 항궤양제, 진해-거담제, 항알레르기제, 항부정맥제, 이뇨제, 강압제, 혈관수축제, 관상혈관확장제, 항지방과다혈증제, 당뇨병치료제, 골다공증약, 골격 근육 이완제 및 현기제지약이 바람직하게 사용된다.
본 발명에 특히 바람직한 약학적 활성 성분은 란소프라졸, 보글리보오스 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
본 발명에서, 수용성 당 알콜은 1 g 의 수용성 당 알콜을 물에 첨가하여, 매 5 분 마다 30 초 동안 강하게 진동시켜서 20 ℃ 에서 약 30 분 내에 용해시키는 경우, 30 ㎖ 미만의 양의 물을 요구하는 수용성 당 알콜을 의미한다.
수용성 당 알콜로서, 소르비톨, 말티톨, 환원전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 파라티노오스 또는 에리트리톨이 사용된다. 이들 둘 이상의 수용성 당 알콜은 주어진 비율로 혼합물로서 사용될 수 있다.
수용성 당 알콜은 바람직하게는 자일리톨 또는 에리트리톨, 특히 바람직하게는 에리트리톨이다. 에리트리톨로서, 출발 물질로서 글루코오스를 사용하여 이스트로 발효하여 제조되고, 50 메쉬 이하의 입자 크기를 갖는 것이 사용된다. 상기 에리트리톨은 니켄 케미칼사 (일본) 에 의해 시중에서 시판된다.
수용성 당 알콜은 예를 들면 고형 제제 100 중량부 당 5 내지 97 중량부, 바람직하게는 10 내지 90 중량부의 양으로 사용된다. 사용되는 수용성 당 알콜의 양이 상기 범위에 비해 지나치게 큰 경우, 제제의 충분한 강도가 수득될 수 없다. 반면에, 사용되는 수용성 당 알콜의 양이 지나치게 적으면, 충분한 협측 붕해 또는 용해가 수득될 수 없다. 양자 모두 바람직하지 못하다.
본 발명에 사용된 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기 함량은 7.0 내지 9.9 중량% 범위이다.
7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 예는 LH-22, LH-32 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들은 신-에쓰 케미칼사 (일본) 에 의해 제조된 제품으로서 시중에 시판된다.
7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스는 고형 제제 100 중량부 당 3 내지 50 중량부, 바람직하게는 5 내지 40 중량부의 양으로 사용된다. 사용되는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 양이 상기 범위에 비해 지나치게 큰 경우, 충분한 협측 붕해 또는 용해가 수득될 수 없다. 반면에, 사용되는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 양이 지나치게 적으면, 제제의 충분한 강도가 수득되지 못한다. 양자 모두 바람직하지 못하다.
따라서, 고형 제제에서 협측 붕해 또는 용해는 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 사용함으로써 향상될 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 특히 협측 붕해 또는 용해가능한 제제로서 유용하며, 물없이 또는 물과 함께 투여된다.
본 발명의 고형 제제의 투여 형태는 정제, 과립, 미세 과립 등을 포함하며, 정제가 바람직하다.
제제의 협측 붕해 또는 용해, 또는 강도가 방해되지 않는 한, 본 발명의 고형 제제는 일반적인 투여 형태로 제제 제조에 통상 사용되는 각종 첨가제를 부가로 함유할 수 있다. 사용되는 각 첨가제의 양은 일반적인 투여 형태의 제제 제조에 통상 사용되는 것이다.
상기 첨가제는 예를 들면, 결합제, 산, 발포제, 인공 감미제, 향료, 윤활제, 색소, 안정화제, 붕해제 등을 포함한다.
결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 예비젤라틴화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 아라비아 분말, 젤라틴, 풀루란 등을 포함한다. 결합제로서 결정성 셀룰로오스의 용도는 우수한 협측 붕해 및 용해를 유지하면서, 제제의 우수한 강도를 나타내는 고형 제제를 제공하는 것이다. 상기 결정성 셀룰로오스는 소위 미소결정성 셀룰로오스인 것을 포함한다. 결정성 셀룰로오스의 예는 CEOLUS KG801, 아비셀 PH101, 아비셀 PH102, 아비셀 PH301, 아비셀 PH302, 아비셀 RC-A591NF (결정성 셀룰로오스 카르멜로오스 소듐) 등을 포함한다. 이 중, 고 압축성을 갖는 결정성 셀룰로오스라 불리는 CEOLUS KG801 이 바람직하다. 2 이상의 결정성 셀룰로오스가 주어진 비율로 혼합물로서 사용될 수 있다. 상기 결정성 셀룰로오스는 아사히 케미칼사 (일본) 에 의해 제조된 제품으로서 시중에서 시판된다. 결정성 셀룰로오스는 예를 들면, 고형 제제 100 중량부 당 약 3 내지 50 중량부, 바람직하게는 약 5 내지 40 중량부, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 20 중량부의 양으로 사용된다.
산의 예는 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
발포제의 예는 탄산수소나트륨 등을 포함한다.
인공 감미제의 예는 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아, 타우마틴 등을 포함한다.
향료의 예는 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 포함한다. 윤활제로서 폴리에틸렌글리콜의 용도는 시간이 경과함에 따라 약학적 활성성분의 분해가 억제되는 안정한 고형 제제를 제공하는 것이다. 이 경우, 폴리에틸렌 글리콜은 고형 제제 100 중량부 당, 예를 들면 0.01 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부의 양으로 사용된다.
색소의 예는 다양한 식용색소 (예, 황색 식용색소 제 5 호, 적색 식용색소 제 2 호, 청색 식용색소 제 2 호 등), 식품 레이크, 적색 산화철 등을 포함한다.
안정화제의 예는 염기성 약학적 활성성분의 경우 염기성 물질을, 산성 약학적 활성성분의 경우 산성 물질을 포함한다.
붕해제의 예는 초붕해제라 불리는 것을 포함하며, 크로스포비돈 [ISP 사 (미국), BASF (독일) 제조], 크로스카르멜로오스 소듐 [FMC-아사히 케미칼사 (일본)], 카르멜로오스 칼슘 [고또꾸 케미칼 (야꾸힝), (일본)]; 히드록시프로필셀룰로오스; 카르복시메틸전분 소듐 [마쓰따니 케미칼사 (일본)]; 옥수수 전분 등을 예로 들 수 있으며, 크로스포비돈이 바람직하다. 이들 붕해제의 둘 이상은 주어진 비율에 따라 혼합물로서 사용될 수 있다.
크로스포비돈으로서 1-에테닐-2-피롤리디논 호모중합체라 불리는 임의의 가교결합된 호모중합체가 사용될 수 있으며, 통상 1,000,000 이상의 분자량을 갖는 크로스포비돈이 사용된다. 시중에 제품으로서 시판되는 크로스포비돈의 구체예는 가교결합된 포비돈, 콜리돈(Kollidon) CL [BASF 사 제조 (독일)], 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL, 폴리플라스돈 XL-10, INF-10 [ISP 사 제조 (미국)], 폴리비닐폴리피롤리돈, PVPP 및 1-비닐-2-피롤리디논 호모중합체를 포함한다.
붕해제는 예를 들면, 고형 제제 100 중량부 당 0.1 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 10 중량부로 사용된다.
약학적 활성 성분이 산에 불안정한 것, 예컨대, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등인 경우, 염기성 무기 염이 고형 제제 내에 약학적 활성성분을 안정화시키기 위한 목적으로 혼입되는 것이 바람직하다. 염기성 무기 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염을 포함한다. 상기 염기성 무기 염의 2 이상이 주어진 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
나트륨의 염기성 무기 염의 예는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 포함한다.
칼륨의 염기성 무기 염의 예는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 소듐 포타슘 카르보네이트 등을 포함한다.
마그네슘의 염기성 무기 염의 예는 중급 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16.CO3.4H2O] 및 알루미늄 마그네슘 히드록시드 [2.5MgO.Al2O3.xH2O] 이며, 바람직하게는 중급 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이다.
칼슘의 염기성 무기 염의 예는 침전 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다.
염기성 무기 염의 예는 바람직하게는 마그네슘의 염기성 무기 염이며, 더욱 바람직하게는 중급 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘이다.
사용되는 염기성 무기 염의 양은 염기성 무기 염의 종류에 따라 적절하게 선택되며, 예를 들면, 약학적 활성성분 기준으로 약 0.3 내지 200 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 약 20 내지 40 중량% 이다.
본 발명의 고형 제제는 약학 분야에 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 필요에 따라 물을 첨가한 후, 약학적 활성성분, 수용성 당 알콜 및 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하고, 성형한 다음, 필요에 따라 건조시키는 것으로 이루어진 방법을 포함한다. 여기서, 본 발명의 고형 제제는 물을 사용하지 않고 제조될 수 있다.
혼합 공정은 부가혼합, 반죽, 과립화 등과 같은 통상적인 임의의 혼합 기법에 따라 수행될 수 있다. 혼합 공정은 예를 들면, Vertical Granulator GV10 [(파우렉스사 제조 (미국)], Universal Kneader [Hata Iron Works 사 제조 (일본)] 및 유동층 과립기 LAB-1 및 FD-3S [파우렉스사 제조 (미국)] 와 같은 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
성형 공정은 고형 제제가 정제인 경우, 예를 들면, 단일 펀치 타정기 [기꾸스이 세이사꾸쇼 (일본)] 또는 회전형 타정기 [기꾸스이 세이사꾸쇼 (일본)] 를 이용하여 0.5 내지 3 톤/㎠ 압력으로 타정함으로써 수행될 수 있다.
건조 공정은 당 분야에 공지된 임의의 기법, 예컨대 진공 건조, 유동층 건조 등에 의해 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 본 발명의 고형 제제는 협측 구강에서 급속한 붕해성 또는 용해성을 나타내며, 또한 적절한 제제 강도를 나타낸다.
본 발명의 고형 제제의 협측 용해 시간 (건장한 남성 또는 여성 성인의 협측 타액에 의한 고형 제제의 완전한 붕해에 걸리는 시간) 은 통상 약 5 내지 약 50 초, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 초, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 30 초이다.
본 발명의 고형 제제의 강도 (정제 경도 시험기로 측정) 는 통상 약 2 내지 약 20 ㎏, 바람직하게는 약 4 내지 약 15 ㎏ 이다.
본 발명의 고형 제제는 쥐, 랫트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등과 같은 포유동물에 안전하게 경구 투여될 수 있다.
투여량은 약학적 활성성분, 피검자, 질병 등의 종류에 따라 상이하며, 약학적 활성성분의 투여량이 유효량이 되도록 선택될 수 있다.
예를 들면, 란소프라졸이 약학적 활성성분으로서 사용되는 경우, 본 발명의 고형 제제는 소화기 궤양 (예, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 등), 위염, 역류성 식도염 등의 치료 및 예방; H. pylori 의 근절; 소화기 궤양, 급성 신경성 궤양 및 출혈성 위염으로 인한 위장의 출혈 억제; 침해성 스트레스 (예, 뇌혈관성 질병, 두부 손상, 많은 장기의 손상, 광범위한 화상, 집중적인 관리 또는 보호가 필요한 대형 수술로 인한 스트레스) 에 의한 위장 출혈 억제; 비-스테로이드성 소염제로 인한 궤양의 치료 및 예방; 수술 후 스트레스로 인한 위산과다 및 궤양의 치료 및 예방; 마취 전의 투여 등에 유용하며, 성인 (체중: 60 ㎏) 당 그 투여량은 란소프라졸로서 0.5 내지 1500 ㎎/일, 바람직하게는 5 내지 150 ㎎/일 이다.
보글리보오스가 약학적 활성성분으로서 사용되는 경우, 본 발명의 고형 제제는 비만, 지방과다증, 고지방혈증, 당뇨병 등의 예방 및 치료에 유용하며, 성인 (체중: 60 ㎏) 당 투여량은 보글리보오스로서 0.01 내지 30 ㎎/일, 바람직하게는 0.1 내지 3 ㎎/일 이다. 상기 고형 제제는 1일 1회 또는 1일에 별도로 2 또는 3회 투여할 수 있다.
또한, 칸데사르탄 실렉세틸이 약학적 활성성분으로서 사용되는 경우, 본 발명의 고형 제제는 고혈압, 심장질환, 뇌졸중, 신장질환 등의 예방 및 치료에 유용하며, 성인 (체중: 60 ㎏) 당 투여량은 칸데사르탄 실렉세틸로서 1 내지 50 ㎎/일, 바람직하게는 2 내지 30 ㎎/일이다.
하기 작업예 및 실시예는 본 발명을 부가로 예시하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
작업예 및 실시예에서 제조된 정제의 물리적 성질은 하기 시험방법에 의해 결정되었다.
(1) 경도 시험
정제 경도 시험기 [도야마 산교사 제조 (일본)] 를 사용하여 측정되었다. 시험은 10 회 수행하고, 평균값을 나타냈다.
(2) 협측 붕해 시간
협측 구강에서 타액에 의해서만 완전히 붕해 또는 용해되는 시간을 측정하였다.
작업예 1
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), LAB-1] 에 보글리보오스 0.8 g, 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 636.8 g 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 를 공급하고, 증류수를 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트 2.4 g 을 첨가하였다. 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 10 ㎜ 인 회전형 타정기를 사용하여 1.5 톤/㎠ 의 타정 압력으로 혼합물을 타정하여 각각 400 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 6.1 ㎏ 및 27 초였다.
작업예 2
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), LAB-1] 에 칸데사르탄 실렉세틸 32.0 g, 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 862.8 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 240.0 g, 폴리에틸렌 글리콜 [산요 가세이 고교사 제조 (일본)] 1.6 g 및 크로스포비돈 60.0 g 을 공급하고, 증류수를 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트 3.6 g 을 첨가하였다. 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 10 ㎜ 인 회전형 타정기를 사용하여 1.0 톤/㎠ 의 타정 압력으로 혼합물을 타정하여 각각 300 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 6.1 ㎏ 및 21 초였다.
작업예 3
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), FD-3SN] 에 칸데사르탄 실렉세틸 32.0 g, 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 922.8 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 240.0 g, 및 폴리에틸렌 글리콜 [산요 가세이 고교사 제조 (일본)] 1.6 g 을 공급하고, 증류수를 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트 3.6 g 을 첨가하였다. 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 10 ㎜ 인 회전형 타정기를 사용하여 1.0 톤/㎠ 의 타정 압력으로 혼합물을 타정하여 각각 300 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 7.1 ㎏ 및 22 초였다.
작업예 4
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), FD-3SN] 에 칸데사르탄 실렉세틸 32.0 g, 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 924.4 g 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 240.0 g 을 공급하고, 증류수를 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트 3.6 g 을 첨가하였다. 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 10 ㎜ 인 회전형 타정기를 사용하여 1.0 톤/㎠ 의 타정 압력으로 혼합물을 타정하여 각각 300 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 8.5 ㎏ 및 22 초였다.
작업예 5
(1) 코어를 갖는 분말의 제조
원심분리 유동 코팅 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), MP-10] 에 논파레일 (Nonpareil) 105 (입자 직경 100 내지 200 ㎛) 300 g 을 공급하였다. 입구 공기 온도 및 하중 온도를 85 ℃ 및 약 28 ℃ 로 각각 조절하면서, 접선 분무법에 따라 미리 제조된 하기 조성의 벌크 액체를 20 g/분의 분무 속도로 분무하면서 논파레일을 코팅하였다. 벌크 액체의 특정량이 분무되면, 분무 조작을 중단한 다음, 7 분 동안 과립기 내에서 건조를 수행하였다. 생성 과립을 #60 원형 체 (250 ㎛) 및 #100 원형 체 (150 ㎛) 를 통해 선별하고, 코어를 갖는 분말 750 g 을 수득하였다.
[벌크 액체]
란소프라졸 300 g
탄산마그네슘 100 g
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 50 g
히드록시프로필셀룰로오스 (SSL 형) 100 g
물 1650 g
(2) 코어를 갖는 필름-언더코팅된 분말의 제조
원심분리 유동 코팅 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), MP-10] 에 상기 코어를 갖는 분말 680 g 을 충전하였다. 입구 공기 온도 및 하중 온도를 70 ℃ 및 약 36 ℃ 로 각각 조절하면서, 미리 제조된 하기 조성의 언더코팅 액체를 10 g/분의 분무 속도로 접선 분무법에 따라 분무하여 코어를 갖는 필름-언더코팅된 분말 650 g 을 수득하였다.
[언더코팅 액체]
히드록시프로필메틸셀룰로오스 32 g
(2910 형, 점도 3 센티스톡스)
탈크 8 g
물 760 g
(3) 코어를 갖는 장-코팅된 분말의 제조
원심분리 유동 코팅 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), MP-10] 에 상기 코어를 갖는 필름-언더코팅된 분말 450 g 을 충전하였다. 입구 공기 온도 및 하중 온도를 65 ℃ 및 약 36 ℃ 로 각각 조절하면서, 미리 제조된 하기 조성의 장 필름 코팅 액체를 17 g/분의 분무 속도로 접선 분무법에 따라 분무하였다. 코팅된 분말을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, #42 원형 체 (355 ㎛) 및 #80 원형 체 (177 ㎛) 를 통해 선별하여 코어를 갖는 장-코팅된 분말 950 g 을 수득하였다.
[장 필름 코팅 액체]
에우드라지트(Eudragit) L30D-55 1078.3 g
에우드라지트 NE30D 138.5 g
트리에틸 시트레이트 46.0 g
글리세릴 모노스테아레이트 23.1 g
탈크 16.0 g
폴리소르베이트 80 9.0 ㎎
황색 산화철 0.5 g
물 2038.5 g
(4) 과립화 분말의 제조
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), LAB-1] 에 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 1321.2 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 360.0 g, 무수 시트르산 18.0 g 및 아스파르탐 1.8 g 을 공급하고, 증류수 896.4 ㎖ 에 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-6000) 3.6 g 을 용해시켜서 제조한 용액을 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시켜서 과립 분말을 수득하였다. 과립 분말에 크로스포비돈 90.0 g 및 마그네슘 스테아레이트 5.4 g 을 첨가하고, 백(bag)에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다.
(5) 협측 붕해 또는 용해가능한 정제 제조
코어를 갖는 상기 장-코팅된 분말 200.0 g 및 상기 혼합 분말 300.0 g 을, 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 11 ㎜ 인 오토그래프를 사용하여 1.0 톤/㎠ 의 타정 압력으로 타정하여 각각 500 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 4.2 ㎏ 및 27 초였다.
작업예 6
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), LAB-1] 에 보글리보오스 0.8 g, 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 895.6 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 240.0 g 및 크로스포비돈 60.0 g 을 공급하고, 증류수를 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트 3.6 g 을 첨가하였다. 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 10 ㎜ 인 회전형 타정기를 사용하여 1.0 톤/㎠ 의 타정 압력으로 혼합물을 타정하여 각각 300 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 7.0 ㎏ 및 17 초였다.
작업예 7
유동층 과립기 [파우렉스사 제조 (미국), LAB-1] 에 보글리보오스 0.8 g, 에리트리톨 [니켄 케미칼사 제조 (일본)] 871.6 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 [히드록시프로폭실기 함량 8.8 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 240.0 g, 크로스포비돈 24.0 g 및 CEOLUS KG 801 [아사히 케미칼사 제조 (일본)] 60.0 g 을 공급하고, 증류수를 분무하면서 과립화를 수행하였다. 과립을 건조시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트 3.6 g 을 첨가하였다. 베벨엣지를 갖는 펀치를 가지며 직경 10 ㎜ 인 회전형 타정기를 사용하여 1.0 톤/㎠ 의 타정 압력으로 혼합물을 타정하여 각각 300 ㎎ 의 정제를 수득하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 10.4 ㎏ 및 24 초였다.
비교예 1
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 를 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-31 [히드록시프로폭실기 함량 11.0 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 로 대체하는 것을 제외하고는 작업예 1 과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 8.4 ㎏ 및 77 초였다.
비교예 2
저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-32 를 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 LH-30 [히드록시프로폭실기 함량 14.6 중량%, 신-에쓰 케미칼사 제조 (일본)] 로 대체하는 것을 제외하고는 작업예 1 과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
이렇게 수득된 정제의 경도 및 협측 붕해 시간은 각각 6.8 ㎏ 및 51 초였다.
본 발명의 고형 제제는 우수한 붕해성 또는 용해성을 가지며, 노인 및 어린이에게 임의의 경우 또는 임의의 장소에서 물없이 투여될 수 있는 협측 붕해 또는 용해가능한 제제로서 각종 질병의 치료 및 예방에 사용된다.
또한, 상기 고형 제제는 적절한 제제 강도를 가지며, 장기간 저장 안정성이 우수하다.
Claims (11)
- (ⅰ) 약학적 활성성분, (ⅱ) 소르비톨, 말티톨, 환원전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 파라티노오스 및 에리트리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 당 알콜, 및 (ⅲ) 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 당 알콜이 에리트리톨인 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 당 알콜이 고형 제제 100 중량부 당 5 내지 97 중량부의 양으로 혼합되는 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 고형 제제 100 중량부 당 3 내지 50 중량부의 양으로 혼합되는 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 협측 붕해 또는 용해가능한 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 정제인 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 약학적 활성성분이 란소프라졸인 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 약학적 활성성분이 보글리보오스인 고형 제제.
- 제 1 항에 있어서, 약학적 활성성분이 칸데사르탄 실렉세틸인 고형 제제.
- 삭제
- 7.0 내지 9.9 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하는 것을 특징으로 하는, 고형 약학 제제의 협측 붕해 또는 용해성을 향상시키는 방법.
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