KR100467898B1 - 티아졸리딘의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기술상 용이하게 수행할 수 있는 티아졸리딘 염기 및 이의 염의 간편한 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 화학식 I의 헥사메틸렌테트라민을 화학식 II의 시스테아민 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하는, 티아졸리딘 염기 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
상기식에서,
X
(-)
은 산 잔기, 바람직하게는 할라이드 또는 설페이트이다.
Description
30℃ 내지 35℃의 메탄올 1.8L중의 초기 배취로서 사용된, 시스테아민 하이드로클로라이드 용액 1.358kg(12mol)에, 시스타민 291.59g(2.08mol)을 30℃ 내지 35℃의 반응 온도에서 2회분으로 나누어 가한다. 제1 분획의 헥사메틸렌테트라민을 가한 후, 보라빛 착색과 발열 반응(약 45℃)이 뚜렷히 관찰되면, 반응 혼합물을 냉각시킨다. 염화암모늄의 조 침전이 시작된다. 발열 반응이 가라앉고(1.5시간 후), 제2 분획의 헥사메틸렌테트라민을 가한다. 암모니아를 배취에 가하여 포화시키고, 3급-부틸메틸 에테르 700ml를 가한다.
염화암모늄의 정량적 침전은 공정 모니터로서 간주될 수 있다. NH
4
Cl을 진공하에 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 당해 반응 용액으로 세척한다. 아미노에틸에탄올아민 300mL를 당해 용액중에 넣어 구덩이(sump)를 형성시킨다. 티아졸리딘을 증류(bp: 60 내지 70℃, 8 내지 10mbar)로 정제한다. 극도로 순수한 물질이 88 내지 93%의 수율로서 수득될 수 있다.
1
H NMR(200 MHz, D
2
O) δ(ppm)=2.80-2.83(t, 3J=6.45Hz, 2h, NC
H
2
CH
2
), 3.04-3.19(t, 3J=6.45 Hz, 2h, CH
2
C
H
2
S), 4.05(s, 2h, NC
H
2
S).
13
C NMR(100.5 MHz, DMSO-d
6
) δ(ppm)=30.69(s, N
C
H
2
CH
2
), 47.31(s, CH
2
C
H
2
S), 47.95(s, N
C
H
2
S).
MS (MALDI-TOF) 89 (M+H).
EA: C
3
H
7
NS; 이론치 C= 40.44%, H= 7.91%, N= 15.72%, S= 35.91%.
실측치 C= 40.27%, H= 8.02%, N= 15.90%, S= 35.73%.
본 발명은 간편하며 산업적으로 용이하게 수행할 수 있는 티아졸리딘 염기 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
티아졸리딘은, 효소 억제제로서 진단적 및 치료적 가치를 모두 지닌 아미노아실 및 펩티딜 티아졸리다이드[참조: H. -U. DEMUTH, J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990)]의 합성을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
아미노아실 티아졸리다이드는 특히 포유동물의 혈당 수준을 조절하는데 있어 적합하기 때문에, 비용효율적이고 상업적으로 이용가능한 공정을 이용하여, 이들 화합물 및 이들의 모 물질을 제조하는 방법은 의학적, 약학적 및 경제적 관심의 대상이다.[참조: DE 19,616,486].
티아졸리딘 및 티아졸리딘 유도체가, 수 시간에 걸쳐 과량의 에너지의 투입하에 수용액중에서 알데하이드를 아미노에틸 설페이트 또는 아미노에틸 할라이드 및 나트륨 설파이드와 함께 환류시킴으로써 수득될 수 있다는 것이 공지되었다. 수율은 이론치의 약 60%이다[참조: 미국 특허 제 4,584,407호].
그러나, 본 발명의 목적은, 과량의 에너지 투입이 필요 없는, 티아졸리딘 염기 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 화학식 I의 헥사메틸렌테트라민을 화학식 II의 시스테아민 또는
이의 염과 반응시킴을 특징으로 하는, 티아졸리딘 염기 및 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기식에서,
X
(-)
은 산 잔기, 바람직하게는 할라이드 또는 설페이트이다.
상기 방법으로, 반응중에 과량의 열을 공급할 필요없이, 유리 염기 티아졸리딘 및 이의 염을 매우 순수한 물질로서 고도의 수율로 제공한다는 것을 발견한 것은 극히 놀라운 일이다. 이것이 특히 티아졸리딘의 산업적 생산의 관점에서 본 발명의 방법의 비용효율적 및 기술적 이점을 이룬다[참조: EP 0,054 409].
본 발명에서, 상기 반응은 예를 들면 알콜과 같은 극성 용매중에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올 및/또는 에탄올이다.
티아졸리딘의 산업적 생산에 있어서 본 발명의 방법의 또 다른 경제적 및 기술적 이점은, 헥사메틸렌테트라민이 약제학적으로 허용되기 때문에, 즉 수년간 뇨 살균제 및 식품 방부제로서 사용되어 왔기 때문에[참조: Mutschler, Arzneimittelwirkungen, pp. 572 et al seq., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgs. (1986)], 헥사메틸렌테트라민이 티아졸리딘의 2차 산물의 약제학적 용도면에서 허용될 수 있다는 데에 있다.
바람직하게는, 암모니아는 초기 배취(batch)로서 사용되고/되거나 반응중에 첨가된다. 이로써, 합성은 유리 염기 단계에서 단일 단계로 수행될 수 있으므로[참조: S. Ratner, H.T. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 59, pp 200-206 (1937)], 복잡하고 고비용의 추가적 반응 단계가 생략될 수 있다.
실험실-규모 및 상업적 규모 모두의 적용을 위해 고안된 본 발명의 방법은, 예를 들면 헥사메틸렌테트라민을 고체 물질로서 또는 용매중에 용해시켜 바람직하게는 시스테아민 염의 메탄올계 용액에 한번에 가하거나 수회 나누어 가하여 수행할 수 있다. 당해 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하거나, 약 30 내지 35℃의 온도에서 교반할 수 있다. 언급된 투여 과정은 경우에 따라 역순으로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 다른 방법[참조: EP 0,695,744]에서 처럼 반드시 불활성 가스의 블랭킷하에서 수행할 필요가 없다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 티아졸리딘은 약제학적으로 유용한 활성 물질을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명은 하기의 실시예를 통해 설명될 것이다.
Claims (13)
- 화학식 I의 헥사메틸렌테트라민을 화학식 II의 시스테아민 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하는, 티아졸리딘 염기 또는 이의 염의 제조 방법.화학식 I화학식 II상기식에서,X (-) 은 산 잔기이다.
- 제1항에 있어서, X (-) 이 할라이드 또는 설페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 극성 용매중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 용매가 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 용매가 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 암모니아를 반응 전, 반응 중, 또는 반응 전 및 중에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 암모늄 염을 분리하거나, 생성물을 증류하거나, 또는 암모늄 염을 분리하고 생성물을 증류하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 암모니아를 반응 전, 반응 중, 또는 반응 전 및 중에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 암모늄 염을 분리하거나, 생성물을 증류하거나, 또는 암모늄 염을 분리하고 생성물을 증류하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
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