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REVENDICATIONS 1. Composé de formule
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dans laquelle:
Rl est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou méthyle;
R2 est
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OH -CH2CHCH2NR4R3 ou -Y-NR4R5, ou Rl et R2, pris avec l'atome d'azote, forment un groupement pipérazinyle, N-(alkyl inférieur)pipérazinyle ou N-phénylpipérazinyle;
R3 est un groupement méthyle ou éthyle;
R4 et R5 sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, ou forment avec l'atome d'azote un groupement pyrrolidino, pipéridino, hexaméthyléne-imino, pipérazinyle, N-(alkyl inférieur)pipérazi- nyle ou N-phénylpiperazinyle;
;
Y est un groupement alkyléne contenant de 2 à 8 atomes de carbone et séparant les deux atomes d'azote par au moins deux atomes de carbone:
X occupe l'une des positions 4, 5, 6 ou 7 et est un groupement méthoxy ou un atome d'halogène et
n vaut 1 ou 2, ou O, 1 ou 2 quand R2 est
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ou un de ses sels d'addition d'acide.
2. Composé selon la revendication 1, où R2 est un groupement - Y - NR4R1 et R4 et Rs sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur.
3. Composé selon la revendication 1, où Rl et R2, pris avec l'atome d'azote, forment un groupement pipérazinyle, N-(alkyl infé rieur)pipérazinyle ou N-phénylpipérazinyle.
4. Composé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, où X est un atome d'halogène, par exemple de chlore, et n vaut 1.
5. Composé selon l'une des revendications I à 4, où Y a de 2 à 5 atomes de carbone.
6. 6-Chloro-3-[4-(diéthylamino)- 1 -méthylbutylamino]-2, 1 -benzi- sothiazole ou un de ses sels d'addition d'acide, selon la revendication 1.
7. Procédé de production d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise avec réduction un onitrothiobenzamide de formule II
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et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
8. Composition pharmaceutique pour traiter les états inflammatoires chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle contient de 25 à 500 mg d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, et un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne des 3-(amino substitué)-2,l- benzisothiazoles et un procédé de préparation desdits composés qui sont utiles pour traiter les états inflammatoires chez les mammifères.
T. Onaka et al., Itsuu Kenkyusho Nempo , 16, 53-63 (1971); Chemical Abstracts , 77, 48 320w (1972), décrivent de tels compo sés dans lesquels le groupement benzène est non substitué et le groupement amino en position 3 est un groupement - NHCH2CH2N(C2H5)2 ou
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Aucune utilité pharmacologique n'est décrite pour les composés.
R.F. Meyer et al., J. Med. Chem. , 8, 515-519 (1965), décrivent certains composés similaires dans lesquels la partie benzène est monosubstituée par un atome de brome ou de chlore ou par un groupement mèthoxy et dans lesquels le groupement amino en position 3 est substitué par un ou deux radicaux alkyle inférieur et phényle. Il est indiqué que certains éléments indépendants de la sérine possédent une activité antisécrétion gastrique, antibradikinine, antinoniceptive et une activité antiérythème modérée. Sont également décrits dans cette dernière référence les 2-nitrothiobenzamides correspondants.
La présente invention fournit de nouveaux composés utiles sur le plan thérapeutique qui se sont révélés avoir une activité antiinflammatoire et qu'il est donc indiqué d'utiliser, comme agents antiinflammatoires, notamment les (X)n-3-RIR2N-2,1-benzisothiazoles, et la présente invention décrit également leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
L'invention fournit également un groupe de (X)n - N - R1 - N - R2-2-nitrothiobenzamides qui sont utiles comme agents anti-inflammatoires et également comme intermédiaires dans la préparation de certains (X)n-3-R1R2N-2,1-benzisothiazoles.
Plus particulièrement, I'invention founit des composés de formule I
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dans laquelle:
R, est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle;
R2 est
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ou -Y-NR4R5, ou Rl et R2, pris avec l'atome d'azote, forment un groupement pipérazinyle, N-(alkyl inférieur)pipérazinyle ou N-phénylpipérazinyle;
R3 est un groupement méthyle ou éthyle;
R4 et R5 sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, ou
R4 et R1, pris avec l'atome d'azote, forment un groupement pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, pipérazinyle, N-(alkyl inférieur)pipérazinyle ou N-phénylpipérazinyle;
;
Y est un groupement alkylène contenant de 2 à 8 atomes de carbone et séparant les deux atomes d'azote par au moins 2 atomes de carbone;
X occupe l'une des positions 4, 5, 6 ou 7 et est un groupement méthoxy ou un atome d'halogène, et
n vaut 1 ou 2, ou 0, 1 ou 2 quand R2 est
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ou un de leurs sels d'addition d'acide.
Les composés sont utiles comme agents anti-inflammatoires.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels X est un atome de chlore; n vaut 1; R, est un atome d'hydrogène; et R2 est un groupement Y - NR4R1 où R4 et R5 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant les groupements alkyle inférieur et hydroxyalkyle inférieur, et Y est tel que défini précédemment.
Un composé particulièrement préféré de formule I est le 6-chloro3-[4-(diéthylamino)- 1 -méthylbutylamino]-2, 1 -benzisothiazole, c'est Åa-dire le composé de formule I où X est un atome de chlore et est en position 6; n vaut 1; Rl est un atome d'hydrogène et R2 est un groupement 4-(diéthylamino)-1-méthylbutyle. Ce composé présente une faible toxicité et un degré élevé d'activité anti-inflammatoire tant dans l'essai sur l'oedème induit par la carraghènine que dans l'essai de l'arthrite induite par un adjuvant.
Une composition pharmaceutique pour le traitement des états inflammatoires chez les mammifères contient d'environ 25 à 500 mg d'un composé de formule I et un support acceptable sur le plan pharmaceutique. On peut réduire les états inflammatoires chez un mammifère nécessitant un tel traitement, en administrant audit mammifère une quantité anti-inflammatoire efficace d'un composé de formule I.
On peut également réduire les états inflammatoires chez un mammifère nécessitant un tel traitement en administrant audit mammifère une quantité inflammatoire efficace de 3-[4-(diéthylamino)-1-méthyl- butylamino]-2, 1 -benzisothiazole, qui est un composé connu.
On peut préparer un composé de formule I en cyclisant par réduction un 2-nitrothiobenzamide de formule II:
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dans laquelle X, n, Rl et R2 sont tels que définis précédemment.
On peut également préparer un composé de formule I en faisant réagir un 3-chloro-2, 1 -benzisothiazole de formule III:
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avec une amine de formule IV, R1R2NH, formules III et IV dans les
quelles X, n, Rl et R2 sont tels que définis précédemment.
Quand R2, dans les formules précédentes, est un groupement -Y-NR4R1, le groupement alkylène Y est un radical hydrocar
boné aliphatique saturé bivalent contenant de 2 à 8 atomes de car
bone disposés en une chaîne droite ou ramifiée et séparant les deux
atomes d'azote par au moins deux atomes de carbone.
Les groupe
ments alkylène, qui sont numérotés en partant de l'atome de carbone
lié à l'atome d'azote en position 3 du noyau 2,1-bnezisothiazole,
comprennent les groupements 1,2-éthylène, 1,3-propylène, 1,4
butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène, 1,7-heptylène, 1,8-octylène, 2méthyl-1,2-éthylène, 1 -méthyl-l 3-propylène, 1 -méthyl-l ,4-butylène, 3-mèthyl-l,5-pentylène, 2-éthyl-l ,4-butylène, 3-méthyl-l,6-hexylène, 2,4-diméthyl- 1 ,5-pentylène, 1-méthyl-2-éthyl-1,4-butylène, I-méthyl 1,7-heptylène, 3-éthyl-1,6-hexylène, 3-propyl-1,5-pentylène, etc.
On verra que, quand Y contient deux atomes de carbone, ceux-ci doivent évidemment être disposés dans une chaîne linéaire; de même, quand Y contient 8 atomes de carbone et sépare les deux atomes d'hydrogène par 8 atomes de carbone, lesdits atomes de carbone doivent également être disposés en une chaîne droite. Dans tous les autres cas, Y peut être linéaire ou ramifié.
L'expression alkyle inférieur tel qu'utilisée ici comprend les radicaux hydrocarbonés nonvalents saturés contenant de 1 à 4 atomes de carbone comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle et s-butyle.
Quand R4 ou R > , dans les formules précédentes, sont des groupements hydroxyalkyle inférieur, ils comprennent les groupements 2hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxy-2- propyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-hydroxybutyle, 1hydroxy-2-butyle, 3-hydroxy-2-butyle, 4-hydroxy-2-butyle, 2hydroxy-2-méthylpropyle, 3-hydroxy-2-méthylpropyle et 2-hydroxy2,2-diméthyléthyle.
On sait évidemment que les composés contenant un groupement hydroxy et un groupement amino sur le même atome de carbone sont généralement instables. En conséquence, on verra que, dans les groupements hydroxyalkyle inférieur susmentionnés, le groupement hydroxy et l'atome d'azote doivent être séparés par au moins deux atomes de carbone pour obtenir une structure stable.
Tel qu'utilisé ici, le terme halogène comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Comme indiqué précédemment, les 2,1-benzisothiazoles de formule I peuvent être obtenus par réduction et cyclisation simultanées des 2-nitrothiobenzamides de formule II. On effectue commodément la réduction avec un agent réducteur approprié, par exemple le chlorure stanneux, dans un milieu acide comme l'acide chlorydrique, et on l'effectue habituellement en dessous de la température ambiante, de préférence à environ 0-10 C.
On obtient les 2-nitrothiobenzamides de formule II à partir des 2nitrobenzamides correspondants en faisant réagir ces derniers avec le pentasulfure de phosphore dans un solvant approprié comme le 1,2dichloroéthane, le chloroforme ou le benzène, à environ 60-100' C et de préférence à la température de reflux du solvant.
Les 2-nitrobenzamides sont eux-mêmes obtenus en faisant réagir une amine de formule IV avec un chlorure ou un bromure de 2nitrobenzovle approprié de formule V:
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dans laquelle X' est le chlore ou le brome et X et n sont tels que définis ci-dessus, selon les modes opératoires classiques d'acylation.
Ainsi, on fait réagir l'amine de formule IV avec l'halogénure de 2nitrobenzoyle de formule V à environ 0-50 C dans un solvant inerte, comme le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane ou le benzène, en présence d'un accepteur d'acide, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou un excès de l'amine.
Les amines de formule IV sont connues de manière générale et, si elles sont nouvelles, on peut les préparer selon les modes opératoires décrits pour préparer les composés connus, par exemple ceux décrits dans les brevets des E.U.A. Nos 2474818, 2520093 et 2546658.
Les halogénures de 2-nitrobenzoyle de formule V sont de même des composés faisant partie d'une catégorie bien connue de manière générale.
On peut également préparer les 2,1-benzisothiazoles de formule I en faisant réagir un 3-chloro-2,1-benzisothiazole de formule III avec une amine de formule IV, à environ 50-150 C, éventuellement en présence d'un solvant comme la N-méthyl-2-pyrrolidinone, le N,N diméthylformamide, I'éther monoéthylique du dièthylèneglycol ou l'hexaméthylphosphorotriamide.
On peut obtenir les 3-chloro-2,1-benzisothiazoles de formule III à partir des o-toluidines de formule VI, qui sont connues de manière générale, selon les modes opératoires décrits par Onaka et al., Itsuu
Kenkyusho Nempo , 16, 53-63 (1971); Chemical Abstracts , 77, 48 320w (1972):
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dans laquelle X et n sont tels que définis précédemment.
On peut également préparer les 3-chloro-2,1-benzisothiazoles de formule III en faisant réagir les composés 3-hydroxylés correspondants avec un chlorure d'acide minéral, comme l'oxychlorure de phosphore, comme décrit par A.H. Albert et al., J. Heterocyclic Chem. , 10,413 (1973).
Quand on effectue le mode opératoire décrit précédemment pour préparer les 2,1-benzisothiazoles de formule I dans laquelle R2 est
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ou -Y-NR4-R5 où l'une R4 et R5 ou les deux sont des atomes d'hydrogène, I'intermédiaire diaminé nécessaire, c'est-à-dire R1R2NH où R2 est
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ou -Y-NR4R5 (I'un de R4 ou R5 ou les deux étant un atome d'hydrogène), peut réagir avec un 3-chloro2,1-benzisothiazole de formule III sur l'un des atomes d'azote ou sur les deux, en donnant un mélange de produits à partir duquel on peut isoler le 2,1-benzisothiazole désiré de formule I par des moyens appropriés connus dans la technique,
par exemple par chromatographie liquide sous pression élevée.
Dans certains cas, on peut éviter la formation de mélanges en faisant réagir le 3-chloro-2, 1 -benzisothiazole avec une hydroxyamine, par exemple R1 R2NH où R2 est - Y - OH, puis en transformant le composé hydroxylé résultant en chlorure, bromure, méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate correspondant et en faisant réagir ce dernier avec une amine R4RsNH pour obtenir directement le
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benzisothiazole de formule I.
Les hydroxyamines de formule R1NM-Y-OH sont connues de manière générale et, si elles sont nouvelles, on peut les préparer selon les procédés utilisés pour préparer les composés connus.
En raison de la présence du groupement amino basique, les formes base libre des produits finals représentées par la formule I et également des intermédiaires représentés par la formule II réagissent avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. Les composés de l'invention sont utiles tant sous la forme de base libre que sous la forme de sels d'addition acide, et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation et, en pratique, I'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base.
On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique, par exemple par mélange direct de la base ou de l'acide ou, quand cela ne convient pas, en dissolvant la base ou l'acide ou les deux séparément dans de l'eau ou dans un solvant organique et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant la base et l'acide en même temps dans un solvant. On isole par filtration le sel d'addition d'acide résultant, s'il est soluble dans le milieu réactionnel, ou on évapore le milieu réactionnel pour obtenir le sel d'addition d'acide sous la forme d'un ré- sidu. Les groupes acides ou anions de ces formes sel ne sont en euxmêmes ni nouveaux ni déterminants, et ce peut donc être un quelconque anion acide ou une quelconque substance de type acide pouvant former un sel avec la base.
Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent les acides formique, acétique, isobutyrique, amercaptopropionique, trifluoroacétique, malique, fumarique, succinique, succinamique, tannique, glutamique, tartrique, dibenzoyltartrique, oxalique, pyromucique, citrique, lactique, mandélique, glycolique, gluconique, saccharique, ascorbique, la pénicilline, les acides benzoïque, phtalique, salicylique, 3,5-dinitrobenzoïque, anthranilique, cholique, 2-pyridinecarboxylique, pamoïque, 3-hydroxy-2naphtoïque, picrique, quinique, tropique, 3-indole-acétique, barbiturique, cyclohexylsulfamique, iséthionique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, 1 ,4-napthtalènedisulfonique, butylarsonique, méthanephosphonique, les résines acides, les acides fluorhydrique, chlorhydrique,
bromhydrique, iodhydrique, perchlorique, nitrique, sulfurique, sulfamique, glutarique, phosphorique, arsénique, etc.
Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de base libre, par réaction avec une base minérale. On verra ainsi que, si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou d'un de ses sels d'addition, comme la solubilité, la cristallinité, le poids moléculaire, I'aspect physique, la toxicité, etc., rendent cette forme non appropriée pour le besoin recherché, elle peut être facilement transformée, selon les modes opératoires bien connus dans la technique, en une autre forme plus appropriée.
Quand les composés de l'invention doivent être utilisés pour des besoins pharmaceutiques, les acides utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui produisent, quand on les combine avec la base libre, des sels acceptables sur le plan médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses médicales des sels, pour que les propriétés bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Les sels acceptables sur le plan médical et appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux dérivés des acides comme l'acide chlorydrique, I'acide acétique, I'acide lactique, I'acide tartrique, I'acide cyclohexylsulfamique, l'acide méthanesurlfonique, I'acide phosphore que, etc.
Les composés de cette invention ont montré une activité antiinflammatoire utile, déterminée par des essais pharmacologiques classiques effectués dans les exemples représentatifs. On détermine l'activité anti-inflammatoire en utilisant 1) I'inhibition de l'essai de l'oedème de la patte induit par la carraghénine, décrit de manière essentielle par Van Arman et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. , 150, 328 (1965) comme une modification du mode opératoire de Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. , 111, 544 (1962), et 2) une modification de l'essai d'inhibition de l'arthrite induite par un adjuvant décrite par Pearson, J. Chronic Diseases 16, 863 (1963) et Glenn et al., Am J. Vet. Res. , 26, 1180 (1965).
En ce qui concerne l'utilisation des composés de l'invention, c'està-dire la réduction des états inflammatoires chez les mammifères par administration auxdits mammifères d'une quantité efficace, sur le plan anti-inflammatoire, d'un composé de formule I, on peut administrer lesdits composés par voie orale sous forme de pilules, de comprimés, de capsules, par exemple en mélange avec du talc, de I ami- don, du lactose ou autre support pharmaceutique inerte, c'est-à-dire non toxique ou acceptable sur le plan pharmacologique, ou sous forme de solutions aqueuses, de suspensions, de suspensions encap- sulées, de gels, d'élixirs, de solutions alcooliques aqueuses, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques.
Quand on les injecte par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, on peut les administrer par exemple sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration. La meilleure voie d'administration et la meilleure dose apparaîtront d'après les essais de laboratoire sur l'activité et la toxicité du composé choisi, qui sont effectués de manière classique dans la phase de mise au point d'un produit pharmaceutique.
Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribués en se fondant sur leur procédé de préparation et l'étude de leurs spectres IR et RMN, et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémen- taires d'exemples représentatifs.
L'invention est illustrée par les exemples suivants sans toutefois leur être limitée.
Exemple 1:
A. On agite pendant 4 h, en maintenant la température à 26 C, un mélange contenant 1200 g (5,95 mol) d'acide 4-chloro-2 nitrobenzoïque, 5000 ml (69 mol) de chlorure de thionyle et 40 ml de
N,N-diméthylformamide. Quand le dégagement de gaz chlorhydrique s'arrête, la température est montée à 65 C et on poursuit l'agitation 1 h supplémentaire. Après élimination de l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide, on dissout le résidu dans 1 1 de 1,2dichloroéthane et on évapore la solution sous pression réduite.
On dissout le résidu qui est essentiellement exempt de chlorure de thionyle, dans 51 due 1 ,2-dichloroéthane et on traite la solution deux fois par du charbon décolorant et on la filtre, pour obtenir une solution finale de chlorure de 4-chloro-2-nitrobenzoyle dans le 1,2dichlorométhane que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
B. A un mélange vigoureusement agité contenant 970 g (6,2 mol) de N2, Nl-diéthyl-1,4-pentanediamine fraîchement distillée, 41 de
I ,2-dichloroéthane et 1 1 d'eau à 5-10 C, on ajoute simultanément goutte à goutte une solution contenant 5,95 mol de chlorure de 4chloro-2-nitrobenzoyle dans environ 8 1 de I ,2-dichloroéthane et une solution contenant 410 g (6,2 mol) d'hydroxyde de potassium à 85% dans Il d'eau. Quand l'addition est terminée, on enlève le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant V2 h à la température ambiante. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de calcium anhydre et on l'évapore à siccité sous vide.
On dissout le résidu dans 3 1 de 1,2-dichloroéthane et on traite la solution résultante par du charbon décolorant avant de la filtrer. On dilue le filtrat à 61 avec du 1 ,2-dicbloroèthane supplémentaire et l'on obtient une solution jaune pâle de 4-chloro-N-[4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl]-2- nitrobenzamide que l'on sépare en trois portions égales que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
Dans un autre essai similaire, on évapore à siccité sous vide une partie aliquote de la solution et on transforme le résidu en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique concentré dans du 2-propanol.
La cristallisation dans un mélange 2:1 d'acétate d'isopropyle et d'acétone, puis une recristallisation dans l'acétone fournissent le chlorhydrate, p.f. 130-132 C.
C. A une solution agitée sous reflux modéré contenant 340 g (1,5 mol) de pentasulfure de phosphore dans 141 de 1,2dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte, en 2 V2 h, 21 d'une solution contenant environ 2 mol de 4-chloro-N-[4-(diéthylamino)-lméthylbutyl]-2-nitrobenzamide dans du 1,2-dichloroéthane. Une fois l'addition terminée, on poursuit 4h supplémentaires le chauffage sous reflux. Au fur et à mesure que la réaction se fait, il se forme progressivement une solution brun foncé limpide. Après un repos d'une nuit à la température ambiante, on agite et on chauffe le mélange à 50 C, et l'on décompose l'excès de pentasulfure de phosphore par addition de 570 ml d'eau en V2 h.
Après V4 h d'agitation supplémentaire à 50" C, on refroidit le mélange à 250 C et on l'alcalinise avec 3 1 d'hydroxyde de sodium aqueux 4N. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec du 1 ,2-dichloroéthane. On lave les portions organiques réunies avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on les filtre. On réunit le filtrat avec les filtrats correspondants provenant de deux autres essais et l'on évapore les solvants sous vide tout en maintenant la température en dessous de 50 C. On refroidit à 25 C le résidu visqueux, on le dissout dans 101 d'éther et on refroidit la solution pendant une nuit à environ 50 C.
On sépare par filtration le précipité boueux de soufre qui se forme et on concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 11. On dilue le concentré avec 51 de 2propanol, on l'acidifie avec 500 ml d'acide chlorhydrique concentré et on distille la solution sous vide jusqu'à ce qu'on recueille environ 3 1 de distillat. On refroidit à 25 C la suspension qui reste et on recueille par filtration le solide, on le lave successivement avec du 2propanol froid et de l'acétone et on le sèche sous vide à 60 C, ce qui donne 970 g de chlorhydrate de 4-chloro-N-[4-diéthylamino)-lméthylbutyl]-2-nitrothiobenzamide sous la forme d'un solide jaune pâle, p.f. 173-176 C. La concentration et le refroidissement du filtrat donnent une seconde récolte de 502 g, p.f. 173-176 C.
D. A une solution agitée contenant 2360 g (10,5 mol) de chlorure stanneux octahydraté dans 121 d'acide chorhydrique concentré à 5 C, on ajoute goutte à goutte en 2h une solution froide contenant 1470 g (3,7 mol) de 4-chloro-N-[4-(diéthylamino)-l-méthylbutyl]-2- nitrothiobenzamide dans un mélange de 1180 ml d'eau et de 6 1 d'acide chlorhydrique concentré. Pendant toute l'addition, on ne laisse pas la température monter au-dessus de 10 C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 2V2 h supplémentaires à la température ambiante, puis on le refroidit à 15 C. On recueille par filtration le solide résultant et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique concentré froid, du benzène et de l'éther.
On met le solide en suspension dans un mélange de 61 d'eau et de 6 1 de toluène. On refroidit la suspension et on l'agite vigoureusement tout en l'alcalinisant avec 4,21 d'hydroxyde de sodium aqueux à 35%. On maintient la température en dessous de 35 C par addition de glace pilée. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec du toluène. On lave avec avec de l'eau les portions organiques réunies, on les traite par du charbon décolorant et on les concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 3,5 1. On ensemence le concentré et, une fois la cristallisation bien commencée, on le dilue progressivement avec 21 due n-hexane. Après un repos de 3 h à la température ambiante, on recueille le solide par filtration. On délaie soigneusement le produit recueilli dans 3 1 de cyclohexane et on filtre.
Le lavage du solide ainsi obtenu avec du cyclohexane frais puis du n-hexane et le séchage sous vide à 60 C fournissent 705 g de 6-chloro-3-[4-(diéthylamino)-1- méthylbutylamino]-2,1-benzisothiazole, p.f. 112-115 C. On réunit les filtrats et les produits de lavage, on les ensemence et on les agite 2 h à la température ambiante pour obtenir 90 g supplémentaires de produit.
En partant de 1030 g (2,61 mol) de chlorhydrate de 4-chloro-N [4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl]-2-nitrothiobenzamide, on répète le mode opératoire précédent mais, une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel 4 % h sans refroidissement; puis on le traite par 150 ml de n-octanol et on l'agite pendant une nuit à la température ambiante. On isole le produit comme décrit précédemment et l'on obtient 715 g de 6-chloro-3-[4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl- amino]-2,1-benzisothiazole. Un essai similaire partant de 3360 g (8,52 mol) de 4-chloro-N-[4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl]-2-nitro- thiobenzamide donne 1915 g de produit.
E. On chauffe à 67" C une solution agitée de 795 g (2,45 mol) de 6-chloro-3-[4-(diéthylamino)-l -méthylbutylamino]-2, I-benzisothiazole dans 151 d'éthanol absolu et contenant quelques cristaux d'ensemencement du diphosphate obtenu dans un essai précédent, et on le traite de façon régulière par une solution contenant 563 g (4,9 mol) d'acide phosphorique à 85% dans 1 1 d'éthanol absolu. On ajuste la vitesse d'addition pour maintenir une température de 70-72 C pendant toute l'addition.
Un refroidissement lent ultérieur jusqu'à 65" C, puis un chauffage à 71" C pendant 0,25 h et un refroidissement à 15c C produisent un solide cristallin jaune pâle que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec de l'méthanol absolu puis de l'éther et qu'on sèche sous vide à 60 C, ce qui donne 1273 g du diphosphate de 6 chloro-3-[4-(diéthylamino)- 1 -méthylbutylamino]-2, 1 -benzisothia- zole, p.f. 1300 C avec décomposition.
Exemple 2:
A. A un mélange agité contenant 70 g (0,41 mol) de Nl, N' diéthyl-N4-méthyl-1,4-pentanediamine, 800 ml de dichlorométhane, 40 g d'hydroxyde de potassium à 85% et 400 ml d'eau à 10 C, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,35 mol de chlorure de 4-chloro-2-nitrobenzoyle dans 300 ml de dichlorométhane. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation 1 h à la température ambiante. Puis on sépare les couches et on lave la portion organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité sous vide, ce qui donne 131 g de 4-chloro-N-[4 (diéthylamino)- I-méthylbutyl]-N-méthyl-2-nitrobenzamide.
B. A un mélange agité sous reflux contenant 100 g de pentasulfure de phosphore et 5 g de sulfure de sodium nonahydraté dans 1,1 1 de 1,2-dichloroéthane, on ajoute en V4 h une solution contenant 100 g de 4-chloro-N-[4-(diéthylamino)- 1 -méthylbutyl]-N-méthyl-2- nitrobenzamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit le reflux 3 h supplémentaires puis on verse le mélange réactionnel lentement dans 250 ml d'eau, on l'agite pendant 1/2 h, on le refroidit, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2,5N et on l'extrait avec du chloroforme. On lave avec de l'eau les extraits chloroformiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide.
On triture le résidu avec du tétrachlorure de carbone bouillant, ce qui laisse 89 g de 4-chloro-N-[4-(diéthylamino)-l-méthyl- butyl]-N-méthyl-2-nitrothiobenzamide.
C. A une solution agitée contenant 83 g de 4-chloro-N-[4 (diéthylamino)- 1 -méthylbutyl]-N-méthyl-2-nitrothîobenzamide dans 530 ml d'acide chlorhydrique concentré à 15 C, on ajoute une solution contenant 150 g de chlorure stanneux nonahydraté dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 2h d'agitation à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration le produit solide. On répartit le produit brut entre du benzène et une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium. On sépare les couches et on extrait à nouveau la portion aqueuse avec du benzène. On lave à l'eau les solutions benzéniques réunies, on les séche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide.
On élue le résidu (23,7 g) dans une colonne de 600 g d'alumine avec un mélange 4:1 d'hexane et d'éther pour séparer le produit d'une impureté polaire. On combine les fractions éluées contenant le produit, on les évapore à siccité et on distille le résidu sous vide, ce qui donne 5,1 g de 6-chloro-3-([4-(diéthylamino)- 1 -méthylbutyl]méthyl- amino)-2.1 -benzisothiazole, p.e. 205-210 C/0,05 mm.
Exemple 3:
A. A un mélange agité contenant 29 g (0,25 mol) de l-(2-aminoéthyl)pyrrolidine, 100 ml de benzène et 25 ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte 170 ml d'une solution contenant 50 g (0,25 mol) de chlorure de 4-chloro-2nitrobenzoyle dans du 1 ,2-dichloroéthane. Après 1 h d'agitation, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité sous vide. On met le résidu en suspension dans un mélange d'éther et de n-hexane, on le recueille par filtration, on le lave avec du n-hexane et on le sèche, ce qui donne 51 g de 4-chloro-2 nitro-N-[2-(l -pyrrolidinyl)éthybenzamide.
B. A une suspension agitée sous reflux de 50 g de pentasulfure de phosphore dans 21 de 1,2-dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 51 g de 4-chloro-2-nitro-N-[2-(l-pyrro- lidinyl)éthyl]benzamide dans 200 ml de 1 ,2-dichloroèthane. On chauffe le mélange 4 h sous reflux. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel goutte à goutte avec 200 ml d'eau et on alcalinise le mélange résultant avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On sépare les couches et on extrait la portion aqueuse avec du chloroforme. On lave à l'eau les portions organiques réunies, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide.
On dissout le résidu dans du 2-propanol et on acidifie la solution résultante avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution sous vide avec un remplacement progressif du solvant par du 2-propanol frais, puis de l'acétate d'isopropyle. On évapore enfin la solution à siccité et on refroidit le résidu 2 d au réfrigérateur, ce qui donne 28 g de chlorhydrate de 4-chloro-2-nitro-N-[2 (1 -pyrrolidinyl)éthyl]thiobenzamide.
C. A une solution agitée froide de 45 g (0,2 mol) de chlorure stanneux du hydraté dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré contenant 0,5 ml d'octanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 28 g (0,09 mol) de chlorhydrate de 4-chloro-2-nitro-N-[2-(l-pyrro- lidinyl)éthyl]thiobenzamide dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré tout en maintenant la température en dessous de 10 C. Une fois l'addition terminée, on réchauffe le mélange réactionnel 1 h à la température ambiante, puis on le refroidit à 5 C. On recueille par filtration le solide résultant, on le lave avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis du benzène, et on l'ajoute à un mélange vigoureusement agité de il de benzène et de 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35%.
Après 1 h d'agitation en dessous de 10 C, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle puis du 1,2-dichloroéthane. On lave avec de l'eau les portions organiques réunies, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. Deux recristallisations dans le tétrahydrofuranne donnent 5,9 g de 6-chloro-3-I[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]ami 2,1 -benzisothiazole, p.f. 176-177 C.
Exemple 4:
A. A un mélange agité contenant 60 g (0,60 mol) de N-méthyl pipérazine et 50 g de carbonate de potassium dans Il de benzène, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,50 mol de chlorure de 4-chloro-2-nitrobenzoyle dans 50 ml de benzène. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel 1/2 h supplémentaire, puis on le traite par 400 ml d'eau. On sépare les couches du mélange résultant à deux phases, on lave la portion organique avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre jusqu'à un volume de 11. On dilue le concentré avec du n-hexane.
On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 107 g de l-(4-chloro- 2-nitrobenzoyl)-4-méthylpipérazine, p.f. 115-116 C.
B. A une suspension agitée sous reflux de 50 g de pentasulfure de phosphore dans 31 de 1,2-dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 100 g de 1-(4-chloro-2-nitrobenzoyl)-4- méthylpipérazine dans 200 ml de 1,2-dichloroéthane. Après un chauffage sous reflux pendant 2 h, on ajoute 25 g supplémentaires de pentasulfure de phosphore et on poursuit le reflux pendant 3h supplémentaires. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on le traite lentement par 500 ml d'eau et on l'agite 1/2 h. On alcalinise le mélange résultant avec 250 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec du 1,2dichloroéthane.
On lave à l'eau les portions organiques réunies, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On délaie le résidu solide dans du 2-propanol bouillant, on le recueille, on le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 60 g de 1-(4chloro-2-nitrothiobenzoyl)-4-méthylpipérazine, p.f. 139-144 C.
On recristallise le produit d'un autre essai deux fois dans du 2propanol, ce qui donne une substance ayant un point de fusion de 142-144" C.
C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3C, mais en utilisant 60 g (0,2 mol) de l-(4-chloro-2nitro- thiobenzoyl)-4-méthylpipérazine et 112 g (0,5 mol) de chlorure stanneux dihydraté, on obtient 21,3 g de 6-chloro-3-(4-méthyl-1-pipéra- zynil)-2,1-benzisothiazole, p.f. 123-125 C.
Exemple 5:
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 4A, mais en utilisant 52,8 g (0,6 mol) de N,N-diméthyléthylènediamine et 0,5 mol de chlorure de 4-chloro-2-nitrobenzoyle on obtient, après recristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane, 102 g de 4-chloro-N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-nitro- benzamide, p.f. 88-89 C.
B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3B, mais en utilisant 100 g (0,36 mol) de 4chloro-N-[2- (diméthylamino)éthyl]-2-nitrobenzamide et 100 g de pentasulfure de phosphore, on obtient 68,5 g de chlorhydrate de 4-chloro-N--dimé- thylamino)éthyl]-2-nitrothiobenzamide. Deux recristallisations d'un échantillon dans l'acétonîtrile donnent un produit ayant un point de fusion de 185-186 C.
C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans
l'exemple 3C, mais en utilisant 50 g (0,16 mol) de chlorhydrate de 4
chloro-N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-nitrothiobenzamide et 80 g
(0,35 mol) de chlorure stanneux dihydraté, on obtient 11,6 g de 6
chloro-2-{[2-(diméthylamino)èthyl]amino}-2, 1 -benzisothîazole, p.f.
152-1537C
Exemple 6:
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans
l'exemple 3A, mais en utilisant 27 g de 3-(diméthylamino)propyl
amine et 50 g de chlorure de 4-chloro-2-nitrobenzoyle, on obtient le 4-chloro-N-[3-(diméthylamino)propyl]-2-nitrobenzamide.
B. En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit dans
l'exemple 3B, mais en utilisant 60 g de 4-chloro-N-[3-(diméthyl- amino)propyl]-2-nitrobenzamide et 30 g de pentasulfure de phosphore, on obtient, après trituration avec de la méthylisobutylcétone
et de l'acètonitrile, 48 g de chlorhydrate de 4-chloro-N-[3-(diméthyl
amino)propyl]-2-nitrothiobenzamide, p.f. 155-156 C. La recristalli
sation d'un échantillon de 8 g dans un mélange d'acétonitrile et
d'acétate d'éthyle donne 5,3 g, p.f. 156-157 C.
C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans
l'exemple 3C, mais en utilisant 40 g (0,13 mol) de 4-chloro-N-[3
(diméthylamino)propyl]-2-nitrothiobenzamide et 60 g (0,26 mol) de chlorure stanneux dihydraté, on obtient, après transformation en dichlorhydrate et deux recristallisations de ce dernier dans un mé
lange de 2-méthoxyéthanol et de 1,2-diméthoxyéthane, 7,8 g du dich
lorhydrate de 6-chloro-3-{[3-(diméthylamino)propyl]amino}-2, 1 -
benzisothiazole, p.f. 225-236 C.
Exemple 7:
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1B, mais en utilisant 48 g (0,41 mol) de 4-(diméthylamino)butylamine et 75 g (0,37 mol) de chlorure de 4-chloro-N-[4 (diméthylamino)butyl]-2-nitrobenzamide, p.f. 95-96 C.
B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3B, mais en utilisant 80 g de 4-chloro-N-[4-(diméthylamino)butyl]-2-nitrobenzamide et 40 g de pentasulfure de phosphore, on obtient 40,6 g de 4-chloro-N-[4-(diméthylamino)butyl]-2nitrobenzamide. On transforme un échantillon en chlorhydrate et on le recristallise deux fois dans le 2-propanol, ce qui donne un produit ayant un point de fusion de 165-166 C.
C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3C, mais en utilisant 40 g de 4-chloro-N-[4-(diméthylamino)butyl]-2-nitrothiobenzamide et 70 g de chlorure stanneux dihydraté, on obtient le 6-chloro-3-{[4-(diméthylamîno)butyl]amino}- 2,1-benzisothiazole que l'on transforme avec de l'acide chlorhydrique concentré dans du 2-propanol en dichlorhydrate monohydraté de point de fusion 228-229 C.
Exemple 8:
On agite et on chauffe sous azote à 140 C pendant une nuit un mélange contenant 10,0 g (0,049 mol) de 3,5-dichloro-2,1-benziso- thiazole, 10,0 g (0,196 mol) de N-méthylpipérazine et 50 g de phénol.
On arrête le chauffage et on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 17,5%. On ajoute davantage d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que la solution reste trouble. On extait soigneusement avec du chloroforme le mélange alcalin. On lave les extraits réunis avec du carbonate de sodium aqueux à 10%, on les séche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans environ 150 ml d'acétate d'éthyle. On traite la solution résultante par du charbon décolorant, on la filtre, on la concentre à un volume total de 100 ml et on la refroidit à - 10" C. On recueille le produit précipité qu'on lave avec de l'hexane froid. Une autre concentration fournit une seconde récolte.
On réunit les récoltes, ce qui donne 8,23 g de 5-chloro-3-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)-2,1-benzisothiazole, p.f. 84-88 C.
Exemple 9:
On agite et on chauffe sous azote à 70 C pendant environ 24 h un
mélange contenant 10 g (0,049 mol) de 3,5-dichloro-2,l-benzisothia-
zole, 6,55 g (0,074 mol) de N,N-diméthylethylènediamine et 50 ml de
N-méthyl-2-pyrrolidinone. Après un repos à la température am
biante pendant une nuit, on verse le mélange réactionnel dans 250 ml
d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et on l'extrait
avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec du carbonate
de sodium aqueux à 5%, on les traite par du charbon décolorant, on
les filtre, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore
à siccité sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle
à l'ébullition et on traite la solution chaude par du charbon décolo
rant et on la filtre.
On concentre le filtrat à un volume de 78 ml et on
le refroidit à - 10" C. On recueille le produit précipité, ce qui donne
6 g de 5-chloro-2-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2, 1 -beozisothia-
zole, p.f. 148-150 C.
Exemple 10:
On chauffe sous azote à 100 C pendant 24 h un mélange conte
nant 16 g de 3,5-dichloro-2,1-benzisothiazole et 18 g de Nl,Nl-
diéthyl--l ,4-pentanediamine fraîchement distillé. Après refroidisse
ment, on verse le mélange dans l'acétate d'isopropyle et on l'extrait
avec de l'acide chlorhydrique IN. On alcalinise les extraits acides
avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec de
l'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau les extraits organiques réunis,
on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité
sous vide.
On distille le résidu sous pression réduite, ce qui donne 9,2 g de 5-chloro-2-([4-(diéthylamino)- 1 -méthylbutyl]amino)-2, 1- benzisothiazole, p.e. 203 C/0,5 mm. On dissout ce dernier dans du méthanol et on le traite par une solution contenant 5,5 g d'acide phosphorique à 100% dans du méthanol. On dilue la solution méthanolique avec de la méthylisobutylcétone et on la refroidit dans de la glace. On recueille le précipité résultant et le triture avec de l'éthanol, ce qui donne 7,3 g du diphosphate, p.f. 185-187 C.
Exemple il:
On chauffe 5h à 128 C un mélange contenant 20 g de 3,6dichloro-2,1-benzisothiazole et 25 g de Nl-éthyl-Nl-(2-hydroxy- éthyl)-l ,4-pentanediamine. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol, on le traite par du charbon décolorant et on le filtre. Au filtrat, on ajoute une solution contenant 28 g d'acide l,5-naphtalènedisulfonique dans de l'acétonitrile chaud.
On refroidit le mélange, on décante la liqueur surnageante et on triture le solide qui a précipité avec un mélange de 2-propanol et d'acétonitrile, on le recueille et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile, ce qui donne 33 g du 1,5-naphtalènedisulfonate de 6 chloro-3- < {4-[N-éthyl-N-(2-hydroxyéthyl)amino]- I-méthylbutyl)ami- no > -2,1-benzisothiazole, p.f. 153-155 C. On transforme ce dernier par des moyens classiques en dichlorhydrate correspondant, p.f. 133 134 C.
Exemple 12:
On chauffe lentement en agitant un mélange contenant 15 g de 3,6-dichloro-2,1-benzisothiazole et 20 g de 3-(diéthylamino)-2 hydroxypropylaminejusqu'à une température de 120 C, point auquel la réaction devient exothermique et la température monte à 140 C. On poursuit l'agitation pendant que la température redescend à 120 C, puis on chauffe le mélange réactionnel à 120 C pendant 1 h supplémentaire. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on le filtre. On lave le filtrat avec de l'éther, puis on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentré, ce qui fait précipiter le produit.
On recueille le solide ainsi obtenu, on le lave avec de l'eau et le recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 8,5 g de 6-chloro-3-[3-(diéthyl- amino)-2-hydroxypropyl]amino}-2, -benzisothiazole, p.f. 123 124 C.
Exemple 13:
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 12, mais en utilisant 10 g de 3,6-dichloro-2,1-benzisothia- zole et 20 g de l-(2-aminoéthyl)-4-phénylpipérazine, on obtient 7,8 g de 6-chloro-3-[2-(4-phényl- 1 -pipérazinyl)éthyl]amino}-2, l-benziso- thiazole, p.f. 193-195 C.
Exemple 14:
On agite et on chauffe sous azote à 100 C pendant 8h une solution contenant 10 g de 3,5-dichloro-2,1-benzisothiazole et 28 g de dichlorohydrate de 3-(diéthylamino)méthyl-4-hydroxyaniline dans 50 ml d'éther monoéthylique de dièthylèneglycol et 25 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau jusqu'à un volume de 150 ml, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on le lave avec de l'éther. On porte à pH 8 avec de l'amoniaque la solution aqueuse acide.
On recueille le produit qui précipite et on le recristallise successivement dans le I ,2-dîméthoxyèthane et l'éthanol, ce qui donne 6 g de 5-chloro-3-{[3-(diéthylamino)méthyl-4-hydroxy- phényl]amino)-2.1-benzisothiazole, p.f. 203-205 C.
Exemple 15:
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 14, mais en utilisant 10 g de 3,6-dichloro-2,1benzisothiazole et 25 g de dichlorohydrate de 3 (diéthylamino)méthyl-4-hydroxyaniline, on obtient, après recristallisation dans le tétrahyrofuranne, 11 g de 6-chloro-3-{[3-(diéthyl amino)méthyl-4-hydroxyphényl]amino 1 -benzisothiazole, p.f.
215" C.
Exempte 16:
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 14, mais en faisant réagir 10 g de 3-chloro-2,1-benzisothia- zole avec 21 g de dichlorhydrate de 3-(diéthylamino)méthyl-4hydroxyaniline dans 30 ml d'éther diméthylique de diéthylèneglycol et 20 ml d'eau, on obtient le 3-([3-(diéthylamino)méthyl-4-hydroxy- phényl]amino)-2, l-benzisothiazole, p.f. 164-165 C.
On verra que, par des modes opératoires similaires à ceux décrits précédemment, on peut obtenir les composés suivants.
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<SEP> Xl <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> R2
<tb> <SEP> 3,6-(C1)2 <SEP> 4,7(C1)2 <SEP> H <SEP> -(CH2)6N(n-C2H7)2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5-Br <SEP> 5-Br <SEP> H <SEP> - <SEP> CHCHCH2CH2N(C2H5)2
<tb> <SEP> H3
<tb> <SEP> 6-F <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> -(CH2)sN(n-C4Hg)2
<tb> <SEP> 4-I <SEP> 6-I <SEP> H <SEP> (CH2)3N(i-C4H9)2
<tb> <SEP> 3-OCH <SEP> 7-OCH <SEP> H <SEP> -CH2CH2N(C2H3)2
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 4-OCH3 <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 4H(CH2)3N(C2H5)2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 3,6-(OCH3)2 <SEP> 4,7(oc3)2 <SEP> H <SEP> -CH2CH2N-n-C3H7
<tb> <SEP> OH <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 5-C1 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> CH2CHCH2Nn-C4Hg
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4-C1 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> AH(CH2)3
<tb> <SEP> 4-C1 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> -CH2CH,
<tb> <SEP> 4,5-(C1)2 <SEP> 5-6(C1)2 <SEP> ¯ <SEP> -C6H5
<tb> <SEP> 5-F <SEP> 5-F <SEP> NCN-n-C4Hg
<tb>
On a essayé des exemples types des composés de cette
invention dans les essais d'oedème dû à la carraghénine et d'arthrite due à un adjuvant comme décrit précédemment et on a trouvé qu'ils ont une activité anti-inflammatoire. On donne ci-dessous les résultats d'essais donnés comme pourcentage d'inhibition à une dose exprimée en mmoles par kilo. Tous les composés d'essais sont administrés par voie orale.
Les résultats pour un certain nombre d'exemples sont donnés dans plusieurs groupes séparés, représentant chacun les résultats d'essais dans lesquels on mesure l'activité anti-inflammatoire à une ou plusieurs doses par rapport à une seule série de témoins.
Activité anti-inflammatoire
EMI8.1
<tb> Exemple <SEP> OEdème <SEP> dû <SEP> Arthrite <SEP> due
<tb> <SEP> àla <SEP> carraghénine <SEP> à <SEP> un <SEP> adjuvant
<tb> <SEP> (% <SEP> d'inhibition/mmol/kg) <SEP> (% <SEP> d'inhibition/mmole/kg) <SEP>
<tb> <SEP> lB <SEP> 29/0,324 <SEP> 16/0,324a
<tb> <SEP> 1C <SEP> 38/0,324 <SEP> 60/0,324b
<tb> <SEP> 1D <SEP> 19/0,03a <SEP> 65/0,12
<tb> <SEP> 14/0,09a
<tb> <SEP> 29/0,27
<tb> <SEP> 1D <SEP> 14/0,02a <SEP> 65/0,12
<tb> <SEP> I <SEP> 5/0,08a <SEP>
<tb> <SEP> 47/0,324
<tb> <SEP> 1D <SEP> - <SEP> 0/0,02
<tb> <SEP> 24/0,08a
<tb> <SEP> 4310,324 <SEP>
<tb> <SEP> 1E <SEP> 4/0,03a <SEP> 27/0,03
<tb> <SEP> 25/0,09 <SEP>
15/0,06a
<tb> <SEP> 39/0,27 <SEP> 69/0,12
<tb> <SEP> 1E <SEP> 30/0,08 <SEP> 0/0,03
<tb> <SEP> 54/0,324 <SEP> 24/0,06 <SEP>
<tb> <SEP> 52/0,12
<tb> <SEP> 1E <SEP> 23/0,08a <SEP> 15/0,06a <SEP>
<tb> <SEP> 34/0,324 <SEP> 60/0,12
<tb> <SEP> 1E <SEP> 47/0,324 <SEP> 23/0,03a
<tb> <SEP> 32/0,06 <SEP>
<tb> <SEP> 54/0,12
<tb> <SEP> 1E <SEP> 16/0,08a <SEP> 0/0,03
<tb> <SEP> 26/0,324a <SEP> l/0,06a <SEP>
<tb> <SEP> 62/0,12
<tb> <SEP> 1E <SEP> 28/0,08a <SEP> 15/0,06a
<tb> <SEP> 40/0,324 <SEP> 54/0,12
<tb> <SEP> Toxique/0,24
<tb> <SEP> 1E <SEP> 28/0,08
<tb> <SEP> 43/0,324
<tb> <SEP> 1E <SEP> <RTI
ID=8.19> 2/0,02a <SEP>
<tb> <SEP> 15/0,08a
<tb> <SEP> 47/0,324
<tb> <SEP> 1E <SEP> 0/0,02
<tb> <SEP> 51/0,08
<tb> <SEP> 56/0,324
<tb> <SEP> 1E <SEP> 38/0,324
<tb> <SEP> 60/0,64e <SEP>
<tb> <SEP> 2C <SEP> 71/0,324 <SEP> 0/0,072
<tb> <SEP> Toxique/0,324 <SEP>
<tb> <SEP> 3C <SEP> 15/0,03a <SEP> 14/0,324a
<tb> <SEP> 1 <SEP> 2/0,09a
<tb> <SEP> 32/0,27
<tb> <SEP> 3C <SEP> 29/0,32
<tb> <SEP> 52/0,64
<tb> <SEP> 4B <SEP> 28/0,324 <SEP> 0/0,324
<tb> <SEP> 4C <SEP> 41/0,324 <SEP> 10/0,324a <SEP>
<tb> <SEP> 5B <SEP> 43/0,324 <SEP> 2/0,324a
<tb> <SEP> 5C <SEP> 28/0,324 <SEP> 0/0,324
<tb> <SEP> 5C <SEP> 19/0,03a
<tb> <SEP> 14/0,09a
<tb> <SEP> 29/0,27
<tb> <SEP> 6B <SEP> 39/0,324 <SEP> 8/0,324a <SEP>
<tb> <SEP> 6C <SEP> 35/0,324 <SEP> 0/0,324
<tb> <SEP> 6C
<SEP> 0/0,03
<tb> <SEP> 24/0,09a
<tb>
EMI8.2
<tb> Exemple <SEP> dème <SEP> dû <SEP> Arthrite <SEP> due
<tb> <SEP> à <SEP> la <SEP> carraghénine <SEP> à <SEP> un <SEP> adjuvant
<tb> <SEP> (% <SEP> d'inhition/mmol/kg) <SEP> (% <SEP> d'inhibition/mmole/kg) <SEP>
<tb> <SEP> 41/0,27
<tb> <SEP> 7B <SEP> 63/1,11d <SEP> 15/0,80a
<tb> <SEP> 7C <SEP> 0/0,03 <SEP> 25/0,324a
<tb> <SEP> 9/0,09 <SEP>
<tb> <SEP> 32/0,27
<tb> <SEP> 8 <SEP> 15/0,08a <SEP> 0/0,324
<tb> <SEP> 51/0,324
<tb> <SEP> 9 <SEP> 8/0,08a
<tb> <SEP> 0/0,324
<tb> <SEP> 9 <SEP> 0/0,32
<tb> <SEP> 23/0,64
<tb> <SEP> 10 <SEP> 0/0,08
<tb> <SEP> 15/0,324a
<tb> <SEP> 10 <SEP> 62/0,32e
<tb> <SEP> 50/0,64e
<tb> <SEP> Il <SEP> 18/0,08 <SEP> 36/0,324
<tb> <SEP> 38/0,324
<tb> <SEP> 11 <SEP> 54/0,24 <SEP>
<tb> <SEP> 67/0,32
<tb>
<SEP> 71/0,40
<tb> <SEP> 12 <SEP> 14/0,08a <SEP> 16/0,324a
<tb> <SEP> 35/0,324
<tb> <SEP> 13 <SEP> 11/0,08a <SEP>
<tb> <SEP> 16/0,324a
<tb> <SEP> 13 <SEP> 35/0,64
<tb> <SEP> 14 <SEP> 22/0,08a <SEP> 0/0,08
<tb> <SEP> 72/0,324
<tb> <SEP> 14 <SEP> 31/0,08
<tb> <SEP> 58/0,324
<tb> <SEP> 15 <SEP> 17/0,08a
<tb> <SEP> 26/0,324a
<tb> <SEP> 15 <SEP> 0/0,08
<tb> <SEP> 0/0,324
<tb> <SEP> 15 <SEP> 21/0,08a
<tb> <SEP> 10/0,324a
<tb> <SEP> 15 <SEP> 30/0,32
<tb> <SEP> 32/0,64
<tb> <SEP> 16 <SEP> 2/0,08a <SEP> 18/0,324a
<tb> <SEP> 55/0,324
<tb> <SEP> g <SEP> 21/0,08a <SEP> 0/0,03
<tb> <SEP> 7/0,324a <SEP> l/0,06a <SEP>
<tb> <SEP> g <SEP> 0/0,02 <SEP> 4/0,12a <SEP>
<tb> <SEP> 0/0,08 <SEP> 0/0,24
<tb> <SEP> 27/0,324
<tb> a Non significatif au point de vue statistique.
b Perte des poils, urine jaune.
c Hypothermie.
d Salivation.
e Relaxation des muscles du squelette, hypothermie et ptose 4h
après la médication.
r Perte des poils chez 4 des 8 animaux.
g Diphosphate de 3-[4-(diéthylamino)-1-méthylbutylamino]-2,1-
benzisothiazole.
On détermine la toxicité aiguë par voie orale pour les composés de l'exemple IE et le composé g, en utilisant des modes opératoires d'essais toxicologiques classiques. Les composés ont une DL50, au bout de 7 d, de 1430 et 1730 mg/kg respectivement.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS 1. Compound of formula
EMI1. 1
in which:
Rl is a hydrogen atom or a methyl or methyl group;
R2 is
EMI1. 2
OH -CH2CHCH2NR4R3 or -Y-NR4R5, or R1 and R2, taken with the nitrogen atom, form a piperazinyl, N- (lower alkyl) piperazinyl or N-phenylpiperazinyl group;
R3 is a methyl or ethyl group;
R4 and R5 are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl or lower hydroxyalkyl groups, or form, with the nitrogen atom, a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, piperazinyl, N- (lower alkyl) group piperazinyl or N-phenylpiperazinyl;
;
Y is an alkylene group containing from 2 to 8 carbon atoms and separating the two nitrogen atoms by at least two carbon atoms:
X occupies one of the positions 4, 5, 6 or 7 and is a methoxy group or a halogen atom and
n is 1 or 2, or O, 1 or 2 when R2 is
EMI1. 3
or one of its acid addition salts.
2. Compound according to Claim 1, in which R2 is a group - Y - NR4R1 and R4 and Rs are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl or lower hydroxyalkyl group.
3. Compound according to Claim 1, in which R1 and R2, taken together with the nitrogen atom, form a piperazinyl, N- (lower alkyl) piperazinyl or N-phenylpiperazinyl group.
4. Compound according to one of claims 1, 2 or 3, where X is a halogen atom, for example chlorine, and n is 1.
5. Compound according to one of Claims I to 4, where Y has from 2 to 5 carbon atoms.
6. 6-Chloro-3- [4- (diethylamino) - 1 -methylbutylamino] -2, 1 -benzisothiazole or one of its acid addition salts, according to claim 1.
7. Process for the production of a compound according to claim 1, characterized in that an onitrothiobenzamide of formula II is cyclized with reduction
EMI1. 4
and, if desired, the free base obtained is converted into one of its acid addition salts.
8. Pharmaceutical composition for treating inflammatory conditions in mammals, characterized in that it contains from 25 to 500 mg of a compound according to one of claims 1 to 6, and a pharmaceutically acceptable carrier.
The present invention relates to 3- (substituted amino) -2, 1-benzisothiazoles and a process for the preparation of said compounds which are useful for treating inflammatory conditions in mammals.
T. Onaka et al. , Itsuu Kenkyusho Nempo, 16, 53-63 (1971); Chemical Abstracts, 77, 48 320w (1972), describe such compounds in which the benzene group is unsubstituted and the amino group in position 3 is a group - NHCH2CH2N (C2H5) 2 or
EMI1. 5
No pharmacological utility is described for the compounds.
R. F. Meyer et al. , J. Med. Chem. , 8, 515-519 (1965), describe certain similar compounds in which the benzene part is monosubstituted by a bromine or chlorine atom or by a methoxy group and in which the amino group in position 3 is substituted by one or two radicals lower alkyl and phenyl. It is indicated that certain elements independent of serine have an anti-gastric secretion activity, antibradikinin, antinoniceptive and a moderate anti-erythema activity. The corresponding 2-nitrothiobenzamides are also described in this latter reference.
The present invention provides new therapeutically useful compounds which have been shown to have anti-inflammatory activity and which, therefore, should be used as anti-inflammatory agents, especially (X) n-3-RIR2N-2,1- benzisothiazoles, and the present invention also describes their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
The invention also provides a group of (X) n - N - R1 - N - R2-2-nitrothiobenzamides which are useful as anti-inflammatory agents and also as intermediates in the preparation of certain (X) n-3-R1R2N- 2,1-benzisothiazoles.
More particularly, the invention provides compounds of formula I
EMI1. 6
in which:
R, is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group;
R2 is
EMI1. 7
or -Y-NR4R5, or R1 and R2, taken with the nitrogen atom, form a piperazinyl, N- (lower alkyl) piperazinyl or N-phenylpiperazinyl group;
R3 is a methyl or ethyl group;
R4 and R5 are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl or lower hydroxyalkyl groups, or
R4 and R1, taken with the nitrogen atom, form a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, piperazinyl, N- (lower alkyl) piperazinyl or N-phenylpiperazinyl group;
;
Y is an alkylene group containing from 2 to 8 carbon atoms and separating the two nitrogen atoms by at least 2 carbon atoms;
X occupies one of the positions 4, 5, 6 or 7 and is a methoxy group or a halogen atom, and
n is 1 or 2, or 0, 1 or 2 when R2 is
EMI2. 1
or one of their acid addition salts.
The compounds are useful as anti-inflammatory agents.
The preferred compounds of formula I are those in which X is a chlorine atom; n is 1; R, is a hydrogen atom; and R2 is a group Y - NR4R1 where R4 and R5 are identical or different and are chosen from the group comprising the lower alkyl and lower hydroxyalkyl groups, and Y is as defined above.
A particularly preferred compound of formula I is 6-chloro3- [4- (diethylamino) - 1 -methylbutylamino] -2, 1 -benzisothiazole, that is to say the compound of formula I where X is a chlorine atom and is in position 6; n is 1; Rl is a hydrogen atom and R2 is a 4- (diethylamino) -1-methylbutyl group. This compound has a low toxicity and a high degree of anti-inflammatory activity both in the test on carrageenan-induced edema and in the test of adjuvant-induced arthritis.
A pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory conditions in mammals contains from about 25 to 500 mg of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. Inflammatory states can be reduced in a mammal in need of such treatment by administering to said mammal an effective anti-inflammatory amount of a compound of formula I.
Inflammatory conditions can also be reduced in a mammal in need of such treatment by administering to said mammal an effective inflammatory amount of 3- [4- (diethylamino) -1-methyl-butylamino] -2, 1 -benzisothiazole, which is a known compound .
A compound of formula I can be prepared by cyclizing by reduction a 2-nitrothiobenzamide of formula II:
EMI2. 2
in which X, n, Rl and R2 are as defined above.
One can also prepare a compound of formula I by reacting a 3-chloro-2, 1 -benzisothiazole of formula III:
EMI2. 3
with an amine of formula IV, R1R2NH, formulas III and IV in the
which X, n, Rl and R2 are as defined above.
When R2, in the preceding formulas, is a group -Y-NR4R1, the alkylene group Y is a hydrocarbon radical
bivalent saturated aliphatic boné containing 2 to 8 carbon atoms
bone arranged in a straight or branched chain and separating the two
nitrogen atoms by at least two carbon atoms.
The groups
alkylene elements, which are numbered starting from the carbon atom
linked to the nitrogen atom in position 3 of the 2,1-bnezisothiazole nucleus,
include the 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4 groups
butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, 1,7-heptylene, 1,8-octylene, 2methyl-1,2-ethylene, 1 -methyl-l 3-propylene, 1 -methyl-l, 4 -butylene, 3-methyl-1,5-pentylene, 2-ethyl-1,4-butylene, 3-methyl-1,6-hexylene, 2,4-dimethyl- 1,5-pentylene, 1-methyl-2 -ethyl-1,4-butylene, I-methyl 1,7-heptylene, 3-ethyl-1,6-hexylene, 3-propyl-1,5-pentylene, etc.
We will see that, when Y contains two carbon atoms, these must obviously be arranged in a linear chain; similarly, when Y contains 8 carbon atoms and separates the two hydrogen atoms by 8 carbon atoms, said carbon atoms must also be arranged in a straight chain. In all other cases, Y can be linear or branched.
The expression lower alkyl as used herein includes saturated nonvalent hydrocarbon radicals containing from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl and s-butyl groups. .
When R4 or R>, in the preceding formulas, are lower hydroxyalkyl groups, they include the 2hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2-propyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl groups , 1hydroxy-2-butyl, 3-hydroxy-2-butyl, 4-hydroxy-2-butyl, 2hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl and 2-hydroxy2,2-dimethylethyl.
It is obviously known that compounds containing a hydroxy group and an amino group on the same carbon atom are generally unstable. Consequently, it will be seen that, in the aforementioned lower hydroxyalkyl groups, the hydroxy group and the nitrogen atom must be separated by at least two carbon atoms to obtain a stable structure.
As used herein, the term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
As indicated above, the 2,1-benzisothiazoles of formula I can be obtained by simultaneous reduction and cyclization of the 2-nitrothiobenzamides of formula II. The reduction is conveniently carried out with an appropriate reducing agent, for example stannous chloride, in an acid medium such as hydrochloric acid, and is usually carried out below room temperature, preferably at about 0-10 C.
The 2-nitrothiobenzamides of formula II are obtained from the corresponding 2nitrobenzamides by reacting the latter with phosphorus pentasulfide in a suitable solvent such as 1,2dichloroethane, chloroform or benzene, at around 60-100 ° C and preferably at the reflux temperature of the solvent.
The 2-nitrobenzamides are themselves obtained by reacting an amine of formula IV with an appropriate 2nitrobenzovle chloride or bromide of formula V:
EMI2. 4
in which X 'is chlorine or bromine and X and n are as defined above, according to conventional acylation procedures.
Thus, the amine of formula IV is reacted with the 2nitrobenzoyl halide of formula V at approximately 0-50 C in an inert solvent, such as chloroform, 1, 2-dichloroethane or benzene, in the presence of a acid acceptor, for example sodium or potassium hydroxide or an excess of the amine.
The amines of formula IV are generally known and, if they are new, they can be prepared according to the procedures described to prepare the known compounds, for example those described in the patents of E. U. AT. Nos 2474818, 2520093 and 2546658.
The 2-nitrobenzoyl halides of formula V are likewise compounds belonging to a category which is generally well known.
The 2,1-benzisothiazoles of formula I can also be prepared by reacting a 3-chloro-2,1-benzisothiazole of formula III with an amine of formula IV, at approximately 50-150 ° C., optionally in the presence of a solvent such as N-methyl-2-pyrrolidinone, N, N dimethylformamide, monoethyl ether of diethylene glycol or hexamethylphosphorotriamide.
The 3-chloro-2,1-benzisothiazoles of formula III can be obtained from the o-toluidines of formula VI, which are generally known, according to the procedures described by Onaka et al. , Itsuu
Kenkyusho Nempo, 16, 53-63 (1971); Chemical Abstracts, 77, 48 320w (1972):
EMI3. 1
in which X and n are as defined above.
The 3-chloro-2,1-benzisothiazoles of formula III can also be prepared by reacting the corresponding 3-hydroxylated compounds with a mineral acid chloride, such as phosphorus oxychloride, as described by A. H. Albert et al. , J. Heterocyclic Chem. , 10.413 (1973).
When the procedure described above is carried out to prepare the 2,1-benzisothiazoles of formula I in which R2 is
EMI3. 2
or -Y-NR4-R5 where one or both R4 and R5 are hydrogen atoms, the necessary diamine intermediate, i.e. R1R2NH where R2 is
EMI3. 3
or -Y-NR4R5 (one of R4 or R5 or both being a hydrogen atom), can react with a 3-chloro2,1-benzisothiazole of formula III on one of the nitrogen atoms or on the two, giving a mixture of products from which the desired 2,1-benzisothiazole of formula I can be isolated by suitable means known in the art,
for example by high pressure liquid chromatography.
In certain cases, it is possible to avoid the formation of mixtures by reacting 3-chloro-2, 1 -benzisothiazole with a hydroxyamine, for example R1 R2NH where R2 is - Y - OH, then by transforming the resulting hydroxylated compound into chloride, bromide, methanesulfonate or p-toluenesulfonate and by reacting the latter with an amine R4RsNH to directly obtain the
EMI3. 4
benzisothiazole of formula I.
The hydroxyamines of formula R1NM-Y-OH are generally known and, if they are new, they can be prepared according to the methods used to prepare the known compounds.
Due to the presence of the basic amino group, the free base forms of the end products represented by formula I and also of the intermediates represented by formula II react with organic and mineral acids to form acid addition salts. The compounds of the invention are useful both in the free base form and in the form of acid addition salts, and both forms are within the scope of the invention. Acid addition salts are simply a more convenient form for use and, in practice, the use of the salt form inherently corresponds to the use of the base form.
The acid addition salts are prepared from any organic or mineral acid. They are obtained in a conventional manner, for example by direct mixing of the base or the acid or, when this is not suitable, by dissolving the base or the acid or both separately in water or in an organic solvent and mixing the two solutions, or dissolving the base and the acid at the same time in a solvent. The resulting acid addition salt is filtered off, if it is soluble in the reaction medium, or the reaction medium is evaporated to obtain the acid addition salt in the form of a residue. The acid groups or anions of these salt forms are in themselves neither new nor determinative, and therefore may be any acid anion or any acidic substance which can form a salt with the base.
Typical acids for the formation of acid addition salts include formic, acetic, isobutyric, amercaptopropionic, trifluoroacetic, malic, fumaric, succinic, succinamic, tannic, glutamic, tartaric, dibenzoyltartaric, oxalic, pyromucic, citric, lactic acids. , mandelic, glycolic, gluconic, saccharic, ascorbic, penicillin, benzoic, phthalic, salicylic, 3,5-dinitrobenzoic, anthranilic, cholic, 2-pyridinecarboxylic, pamoic, 3-hydroxy-2naphthoic, picric, quinic, tropic, 3-indole-acetic, barbiturate, cyclohexylsulfamic, isethionic, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, 1,4-napththalenedisulfonic, butylarsonic, methanephosphonic, acid resins, hydrofluoric, hydrochloric acids,
hydrobromic, hydroiodic, perchloric, nitric, sulfuric, sulfamic, glutaric, phosphoric, arsenic, etc.
All acid addition salts are useful as sources of free base, by reaction with an inorganic base. It will thus be seen that, if one or more of the characteristics of a given base or of one of its addition salts, such as solubility, crystallinity, molecular weight, physical appearance, toxicity, etc. , make this form unsuitable for the desired need, it can be easily transformed, according to procedures well known in the art, into another more suitable form.
When the compounds of the invention are to be used for pharmaceutical purposes, the acids used to prepare the acid addition salts preferably include those which produce, when combined with the free base, acceptable salts medical, that is to say salts whose anions are relatively harmless to the animal body at medical doses of salts, so that the beneficial properties inherent in the free base are not vitiated by the side effects attributable to anions. The medically acceptable and suitable salts belonging to the field of the invention are those derived from acids such as hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, cyclohexylsulfamic acid, methanesulfonic acid, phosphorous acid, etc.
The compounds of this invention have shown useful anti-inflammatory activity, determined by standard pharmacological tests carried out in the representative examples. The anti-inflammatory activity is determined by using 1) the inhibition of the carrageenan-induced paw edema test, described essentially by Van Arman et al. , J. Pharmacol. Exptl. Therap. , 150, 328 (1965) as a modification of the procedure of Winter et al. , Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. , 111, 544 (1962), and 2) a modification of the adjuvant-induced arthritis inhibition assay described by Pearson, J. Chronic Diseases 16, 863 (1963) and Glenn et al. , Am J. Vet. Res. , 26, 1180 (1965).
As regards the use of the compounds of the invention, that is to say the reduction of inflammatory states in mammals by administration to said mammals of an effective, anti-inflammatory amount, of a compound of formula I, said compounds can be administered orally in the form of pills, tablets, capsules, for example in admixture with talc, starch, lactose or other inert pharmaceutical carrier, that is to say non-toxic or pharmacologically acceptable, or in the form of aqueous solutions, suspensions, encapsulated suspensions, gels, elixirs, aqueous alcoholic solutions, for example in admixture with sugar or other sweetening agents , flavorings, colorants, thickeners and other conventional pharmaceutical excipients.
When injected subcutaneously, intramuscularly or intravenously, they can be administered for example in the form of an aqueous solution or suspension or in peanut oil, using conventional excipients and carriers for this mode of administration. The best route of administration and the best dose will appear from laboratory tests of the activity and toxicity of the selected compound, which are carried out conventionally in the development phase of a pharmaceutical product.
The molecular structures of the compounds of the invention were assigned on the basis of their preparation process and the study of their IR and NMR spectra, and were confirmed by the correspondence between the values calculated and found for the elementary analyzes. representative examples.
The invention is illustrated by the following examples without however being limited thereto.
Example 1:
AT. The mixture is stirred for 4 h, while maintaining the temperature at 26 ° C., a mixture containing 1200 g (5.95 mol) of 2-chloro-2 nitrobenzoic acid, 5000 ml (69 mol) of thionyl chloride and 40 ml of
N, N-dimethylformamide. When the evolution of hydrochloric gas stops, the temperature rises to 65 C and the stirring is continued for an additional 1 h. After removal of the excess thionyl chloride by vacuum distillation, the residue is dissolved in 1 l of 1,2-dichloroethane and the solution is evaporated under reduced pressure.
The residue which is essentially free of thionyl chloride is dissolved in 51 due 1, 2-dichloroethane and the solution is treated twice with bleaching charcoal and filtered to obtain a final solution of 4-chloro-2 chloride -nitrobenzoyl in 1,2dichloromethane which is used directly in the next step.
B. To a vigorously stirred mixture containing 970 g (6.2 mol) of freshly distilled N2, Nl-diethyl-1,4-pentanediamine, 41 of
I, 2-dichloroethane and 1 l of water at 5-10 C, a solution containing 5.95 mol of 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride in approximately 8 l of I, 2-dichloroethane and a solution containing 410 g (6.2 mol) of potassium hydroxide 85% in II of water. When the addition is complete, the ice bath is removed and stirring is continued for V2 h at room temperature. The organic layer is separated, dried over anhydrous calcium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
The residue is dissolved in 3 l of 1,2-dichloroethane and the resulting solution is treated with bleaching charcoal before filtering. The filtrate is diluted to 61 with additional 1,2-dicbloroethane and a pale yellow solution of 4-chloro-N- [4- (diethylamino) -1-methylbutyl] -2-nitrobenzamide is obtained which is separated. in three equal portions that are used directly in the next step.
In another similar test, an aliquot of the solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is converted into the hydrochloride with concentrated hydrochloric acid in 2-propanol.
Crystallization from a 2: 1 mixture of isopropyl acetate and acetone, then recrystallization from acetone provide the hydrochloride, e.g. f. 130-132 C.
vs. To a solution stirred under moderate reflux containing 340 g (1.5 mol) of phosphorus pentasulfide in 141 of 1,2dichloroethane, 21 is added dropwise in 2 V2 h, of a solution containing about 2 mol of 4- chloro-N- [4- (diethylamino) -lmethylbutyl] -2-nitrobenzamide in 1,2-dichloroethane. Once the addition is complete, the heating is continued for 4 hours under reflux. As the reaction proceeds, a clear dark brown solution gradually forms. After standing overnight at room temperature, the mixture is stirred and heated to 50 ° C., and the excess phosphorus pentasulfide is decomposed by adding 570 ml of water in V2 h.
After V4 h of additional stirring at 50 ° C, the mixture is cooled to 250 C and made alkaline with 3 l of 4N aqueous sodium hydroxide. The aqueous layer is separated and extracted with 1, 2-dichloroethane. The combined organic portions are washed with water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate is combined with the corresponding filtrates from two other tests and the solvents are evaporated under vacuum while maintaining the temperature below 50 C. The viscous residue is cooled to 25 C, dissolved in 101 ether and the solution is cooled overnight to about 50 C.
The muddy precipitate of sulfur which forms is separated by filtration and the filtrate is concentrated to a volume of approximately 11. The concentrate is diluted with 51 2propanol, acidified with 500 ml of concentrated hydrochloric acid and the solution is distilled in vacuo until about 3 l of distillate is collected. The remaining suspension is cooled to 25 ° C. and the solid is collected by filtration, washed successively with cold 2propanol and acetone and dried under vacuum at 60 ° C., which gives 970 g of 4- hydrochloride. chloro-N- [4-diethylamino) -lmethylbutyl] -2-nitrothiobenzamide in the form of a pale yellow solid, e.g. f. 173-176 C. Concentration and cooling of the filtrate gives a second crop of 502 g, p. f. 173-176 C.
D. To a stirred solution containing 2360 g (10.5 mol) of stannous chloride octahydrate in 121 concentrated hydrochloric acid at 5 ° C., a cold solution containing 1470 g (3.7 mol) of 4- is added dropwise over 2 hours. chloro-N- [4- (diethylamino) -1-methylbutyl] -2-nitrothiobenzamide in a mixture of 1180 ml of water and 6 l of concentrated hydrochloric acid. During the whole addition, the temperature is not allowed to rise above 10 C. Once the addition is complete, the mixture is stirred for an additional 2 hours at room temperature, then cooled to 15 C. The resulting solid is collected by filtration and washed successively with cold concentrated hydrochloric acid, benzene and ether.
The solid is suspended in a mixture of 61 of water and 6 l of toluene. The suspension is cooled and stirred vigorously while basifying with 4.21 of 35% aqueous sodium hydroxide. The temperature is maintained below 35 ° C. by the addition of crushed ice. The aqueous layer is separated and extracted with toluene. The combined organic portions are washed with water, treated with bleaching charcoal and concentrated in vacuo to a volume of about 3.5 l. The concentrate is inoculated and, once crystallization has started well, it is gradually diluted with 21 due n-hexane. After standing for 3 h at room temperature, the solid is collected by filtration. The product collected is diluted carefully in 3 l of cyclohexane and filtered.
Washing the solid thus obtained with fresh cyclohexane and then n-hexane and drying under vacuum at 60 ° C. provide 705 g of 6-chloro-3- [4- (diethylamino) -1-methylbutylamino] -2,1-benzisothiazole , p. f. 112-115 C. The filtrates and the washing products are combined, inoculated and stirred for 2 h at room temperature to obtain an additional 90 g of product.
Starting from 1030 g (2.61 mol) of 4-chloro-N [4- (diethylamino) -1-methylbutyl] -2-nitrothiobenzamide hydrochloride, the preceding procedure is repeated but, once the addition is complete, the reaction mixture is stirred 4% h without cooling; then treated with 150 ml of n-octanol and stirred overnight at room temperature. The product is isolated as described above and 715 g of 6-chloro-3- [4- (diethylamino) -1-methylbutylamino] -2,1-benzisothiazole are obtained. A similar test starting from 3360 g (8.52 mol) of 4-chloro-N- [4- (diethylamino) -1-methylbutyl] -2-nitro-thiobenzamide gives 1915 g of product.
E. A stirred solution of 795 g (2.45 mol) of 6-chloro-3- [4- (diethylamino) -1-methylbutylamino] -2, I-benzisothiazole in 151 ethanol of absolute ethanol and containing is heated to 67 ° C. a few seed crystals of the diphosphate obtained in a previous test, and it is treated regularly with a solution containing 563 g (4.9 mol) of 85% phosphoric acid in 1 l of absolute ethanol. The rate of addition is adjusted to maintain a temperature of 70-72 C throughout the addition.
Subsequent slow cooling to 65 "C, then heating to 71" C for 0.25 h and cooling to 15c C produces a pale yellow crystalline solid which is collected by filtration, which is washed with l absolute methanol then ether and which is dried under vacuum at 60 ° C., which gives 1273 g of diphosphate of 6 chloro-3- [4- (diethylamino) - 1 -methylbutylamino] -2, 1 -benzisothia- zole, p. f. 1300 C with decomposition.
Example 2:
AT. To a stirred mixture containing 70 g (0.41 mol) of Nl, N 'diethyl-N4-methyl-1,4-pentanediamine, 800 ml of dichloromethane, 40 g of 85% potassium hydroxide and 400 ml of water at 10 ° C., a solution containing 0.35 mol of 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride in 300 ml of dichloromethane is added dropwise. Once the addition is complete, stirring is continued for 1 hour at room temperature. Then the layers are separated and the organic portion is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum, which gives 131 g of 4-chloro-N- [4 ( diethylamino) - I-methylbutyl] -N-methyl-2-nitrobenzamide.
B. To a mixture stirred under reflux containing 100 g of phosphorus pentasulfide and 5 g of sodium sulfide nonahydrate in 1.1 1 of 1,2-dichloroethane, a solution containing 100 g of 4-chloro-N- is added in V4 h [4- (diethylamino) - 1 -methylbutyl] -N-methyl-2-nitrobenzamide. Once the addition is complete, the reflux is continued for an additional 3 h, then the reaction mixture is poured slowly into 250 ml of water, stirred for 1/2 h, cooled, made alkaline with water. 2.5N aqueous sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is triturated with boiling carbon tetrachloride, which leaves 89 g of 4-chloro-N- [4- (diethylamino) -1-methyl-butyl] -N-methyl-2-nitrothiobenzamide.
vs. To a stirred solution containing 83 g of 4-chloro-N- [4 (diethylamino) - 1-methylbutyl] -N-methyl-2-nitrothiobenzamide in 530 ml of concentrated hydrochloric acid at 15 C, a solution containing 150 g of stannous chloride nonahydrate in 300 ml of concentrated hydrochloric acid. After 2 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is cooled and the solid product is collected by filtration. The crude product is distributed between benzene and a 35% aqueous solution of sodium hydroxide. The layers are separated and the aqueous portion is again extracted with benzene. The combined benzene solutions are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue (23.7 g) is eluted in a column of 600 g of alumina with a 4: 1 mixture of hexane and ether to separate the product from a polar impurity. The eluted fractions containing the product are combined, they are evaporated to dryness and the residue is distilled under vacuum, which gives 5.1 g of 6-chloro-3 - ([4- (diethylamino) - 1 -methylbutyl] methyl- amino) -2. 1 -benzisothiazole, p. e. 205-210 C / 0.05 mm.
Example 3:
AT. To a stirred mixture containing 29 g (0.25 mol) of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine, 100 ml of benzene and 25 ml of a 35% aqueous solution of sodium hydroxide, 170 are added dropwise. ml of a solution containing 50 g (0.25 mol) of 4-chloro-2nitrobenzoyl chloride in 1, 2-dichloroethane. After 1 h of stirring, the reaction mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is suspended in a mixture of ether and n-hexane, it is collected by filtration, it is washed with n-hexane and it is dried, which gives 51 g of 2-chloro-2-nitro- N- [2- (1 -pyrrolidinyl) ethybenzamide.
B. To a stirred suspension under reflux of 50 g of phosphorus pentasulfide in 21 of 1,2-dichloroethane, a solution containing 51 g of 4-chloro-2-nitro-N- [2- (1-pyrro) is added dropwise - lidinyl) ethyl] benzamide in 200 ml of 1, 2-dichloroethane. The mixture is heated for 4 h under reflux. After cooling, the reaction mixture is treated dropwise with 200 ml of water and the resulting mixture is made alkaline with a 10% aqueous solution of sodium carbonate. The layers are separated and the aqueous portion is extracted with chloroform. The combined organic portions are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is dissolved in 2-propanol and the resulting solution is acidified with 20 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution is evaporated in vacuo with a gradual replacement of the solvent with fresh 2-propanol, then isopropyl acetate. Finally, the solution is evaporated to dryness and the residue 2 d is cooled in the refrigerator, which gives 28 g of 4-chloro-2-nitro-N- [2 (1-pyrrolidinyl) ethyl] thiobenzamide hydrochloride.
vs. To a cold stirred solution of 45 g (0.2 mol) of stannous chloride hydrate in 200 ml of concentrated hydrochloric acid containing 0.5 ml of octanol, a solution of 28 g (0.09) is added dropwise. mol) of 4-chloro-2-nitro-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] thiobenzamide hydrochloride in 200 ml of concentrated hydrochloric acid while keeping the temperature below 10 C. Once the addition is complete, the reaction mixture is warmed for 1 h at room temperature, then cooled to 5 C. The resulting solid is collected by filtration, washed with concentrated hydrochloric acid, then benzene, and added to a vigorously stirred mixture of benzene and 200 ml of 35% aqueous sodium hydroxide .
After 1 h of stirring below 10 ° C., the layers are separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate and then 1,2-dichloroethane. The combined organic portions are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Two recrystallizations from tetrahydrofuran give 5.9 g of 6-chloro-3-I [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] ami 2,1 -benzisothiazole, p. f. 176-177 C.
Example 4:
AT. To a stirred mixture containing 60 g (0.60 mol) of N-methyl piperazine and 50 g of potassium carbonate in benzene II, a solution containing 0.50 mol of 4-chloro-2 chloride is added dropwise -nitrobenzoyl in 50 ml of benzene. Once the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further 1/2 h, then treated with 400 ml of water. The layers are separated from the resulting two-phase mixture, the organic portion is washed with water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a volume of 11. The concentrate is diluted with n-hexane.
The solid which separates is collected and dried, which gives 107 g of 1- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -4-methylpiperazine, p. f. 115-116 C.
B. To a stirred suspension under reflux of 50 g of phosphorus pentasulfide in 31 of 1,2-dichloroethane, a solution containing 100 g of 1- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -4-methylpiperazine in 200 is added dropwise. ml of 1,2-dichloroethane. After heating under reflux for 2 h, an additional 25 g of phosphorus pentasulfide are added and the reflux is continued for an additional 3 h. The reaction mixture is then cooled, treated slowly with 500 ml of water and stirred for 1/2 h. The resulting mixture is made alkaline with 250 ml of a 10% aqueous solution of potassium carbonate. The aqueous layer is separated and extracted with 1,2dichloroethane.
The combined organic portions are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The solid residue is diluted in boiling 2-propanol, it is collected, it is washed with ether and it is dried, which gives 60 g of 1- (4chloro-2-nitrothiobenzoyl) -4-methylpiperazine, p . f. 139-144 C.
The product of another test is recrystallized twice from 2propanol, which gives a substance having a melting point of 142-144 "C.
vs. Following a procedure similar to that described in Example 3C, but using 60 g (0.2 mol) of 1- (4-chloro-2nitro-thiobenzoyl) -4-methylpiperazine and 112 g (0.5 mol ) of stannous chloride dihydrate, 21.3 g of 6-chloro-3- (4-methyl-1-piperazynil) -2,1-benzisothiazole are obtained, p. f. 123-125 C.
Example 5:
AT. Following a procedure similar to that described in Example 4A, but using 52.8 g (0.6 mol) of N, N-dimethylethylenediamine and 0.5 mol of 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride, obtains, after recrystallization from a mixture of benzene and hexane, 102 g of 4-chloro-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-nitro-benzamide, p. f. 88-89 C.
B. Following a procedure similar to that described in Example 3B, but using 100 g (0.36 mol) of 4chloro-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-nitrobenzamide and 100 g of phosphorus pentasulfide , 68.5 g of 4-chloro-N-dimethylamino) ethyl] -2-nitrothiobenzamide hydrochloride are obtained. Two recrystallizations of a sample in acetonitrile give a product having a melting point of 185-186 C.
vs. By following a procedure similar to that described in
Example 3C, but using 50 g (0.16 mol) of hydrochloride 4
chloro-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-nitrothiobenzamide and 80 g
(0.35 mol) of stannous chloride dihydrate, 11.6 g of 6 are obtained
chloro-2 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2, 1 -benzisothiazole, p. f.
152-1537C
Example 6:
AT. By following a procedure similar to that described in
Example 3A, but using 27 g of 3- (dimethylamino) propyl
amine and 50 g of 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride, 4-chloro-N- [3- (dimethylamino) propyl] -2-nitrobenzamide is obtained.
B. Using a procedure similar to that described in
Example 3B, but using 60 g of 4-chloro-N- [3- (dimethylamino) propyl] -2-nitrobenzamide and 30 g of phosphorus pentasulfide, after trituration with methylisobutyl ketone, is obtained
and acetonitrile, 48 g of 4-chloro-N- [3- (dimethyl) hydrochloride
amino) propyl] -2-nitrothiobenzamide, p. f. 155-156 C. The recrystalli
sation of a sample of 8 g in a mixture of acetonitrile and
of ethyl acetate gives 5.3 g, p. f. 156-157 C.
vs. By following a procedure similar to that described in
Example 3C, but using 40 g (0.13 mol) of 4-chloro-N- [3
(dimethylamino) propyl] -2-nitrothiobenzamide and 60 g (0.26 mol) of stannous chloride dihydrate, after conversion into dihydrochloride and two recrystallizations of the latter in a mixture are obtained
mixture of 2-methoxyethanol and 1,2-dimethoxyethane, 7.8 g of dich
6-chloro-3 - {[3- (dimethylamino) propyl] amino} -2 - 1 - hydrochloride
benzisothiazole, p. f. 225-236 C.
Example 7:
AT. Following a procedure similar to that described in Example 1B, but using 48 g (0.41 mol) of 4- (dimethylamino) butylamine and 75 g (0.37 mol) of 4-chloro-N chloride - [4 (dimethylamino) butyl] -2-nitrobenzamide, p. f. 95-96 C.
B. By following a procedure similar to that described in Example 3B, but using 80 g of 4-chloro-N- [4- (dimethylamino) butyl] -2-nitrobenzamide and 40 g of phosphorus pentasulfide, 40 are obtained. , 6 g of 4-chloro-N- [4- (dimethylamino) butyl] -2nitrobenzamide. A sample is converted to the hydrochloride and recrystallized twice from 2-propanol, which gives a product having a melting point of 165-166 C.
vs. By following a procedure similar to that described in Example 3C, but using 40 g of 4-chloro-N- [4- (dimethylamino) butyl] -2-nitrothiobenzamide and 70 g of stannous chloride dihydrate, the 6-chloro-3 - {[4- (dimethylaminoin) butyl] amino} - 2,1-benzisothiazole which is converted with hydrochloric acid concentrated in 2-propanol to dihydrochloride monohydrate with melting point 228-229 vs.
Example 8:
Stirred and heated under nitrogen at 140 ° C overnight a mixture containing 10.0 g (0.049 mol) of 3,5-dichloro-2,1-benzisothiazole, 10.0 g (0.196 mol) of N- methylpiperazine and 50 g of phenol.
Heating is stopped and the reaction mixture is poured into 250 ml of 17.5% aqueous sodium hydroxide. More sodium hydroxide is added until the solution remains cloudy. The alkaline mixture is carefully extracted with chloroform. The combined extracts are washed with 10% aqueous sodium carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in about 150 ml of ethyl acetate. The resulting solution is treated with bleaching charcoal, filtered, concentrated to a total volume of 100 ml and cooled to -10 "C. The precipitated product is collected and washed with cold hexane. Another concentration provides a second harvest.
The harvests are combined, which gives 8.23 g of 5-chloro-3- (4-methyl-1-piperazinyl) -2,1-benzisothiazole, p. f. 84-88 C.
Example 9:
Stirred and heated under nitrogen at 70 ° C for about 24 h a
mixture containing 10 g (0.049 mol) of 3,5-dichloro-2, l-benzisothia-
zole, 6.55 g (0.074 mol) of N, N-dimethylethylenediamine and 50 ml of
N-methyl-2-pyrrolidinone. After resting at am
biante overnight, pour the reaction mixture into 250 ml
of a 5% aqueous solution of sodium carbonate and it is extracted
with ether. The combined ethereal extracts are washed with carbonate
of 5% aqueous sodium, they are treated with bleaching charcoal,
filter them, dry them over anhydrous sodium sulfate and evaporate them
dry vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate
at the boil and the hot solution is treated with decol carbon
rant and we filter it.
The filtrate is concentrated to a volume of 78 ml and
cools it down to - 10 "C. The precipitated product is collected, which gives
6 g of 5-chloro-2 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2, 1 -beozisothia-
zole, p. f. 148-150 C.
Example 10:
A tale mixture is heated under nitrogen at 100 ° C. for 24 h.
yielding 16 g of 3,5-dichloro-2,1-benzisothiazole and 18 g of Nl, Nl-
diethyl - 1,4-pentanediamine freshly distilled. After cool down
the mixture is poured into isopropyl acetate and extracted
with IN hydrochloric acid. The acid extracts are made alkaline
with 35% aqueous sodium hydroxide and extracted with
ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water,
dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness
under vacuum.
The residue is distilled under reduced pressure, which gives 9.2 g of 5-chloro-2 - ([4- (diethylamino) - 1-methylbutyl] amino) -2, 1-benzisothiazole, p. e. 203 C / 0.5 mm. The latter is dissolved in methanol and treated with a solution containing 5.5 g of 100% phosphoric acid in methanol. The methanolic solution is diluted with methyl isobutyl ketone and cooled in ice. The resulting precipitate is collected and triturated with ethanol, which gives 7.3 g of the diphosphate, p. f. 185-187 C.
Example it:
A mixture containing 20 g of 3,6dichloro-2,1-benzisothiazole and 25 g of Nl-ethyl-Nl- (2-hydroxyethyl) -1,4-pentanediamine is heated for 5 h at 128 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in methanol, treated with bleaching charcoal and filtered. To the filtrate, a solution containing 28 g of 1,5-naphthalenedisulfonic acid in hot acetonitrile is added.
The mixture is cooled, the supernatant liquor is decanted and the solid which has precipitated is triturated with a mixture of 2-propanol and acetonitrile, it is collected and recrystallized from a mixture of methanol and acetonitrile, which gives 33 g of 6 chloro-3- 1,5-naphthalenedisulfonate <{4- [N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino] - I-methylbutyl) amino> -2,1-benzisothiazole, m.p. 153-155 C. The latter is transformed by conventional means into the corresponding dihydrochloride, m.p. 133 134 C.
Example 12:
The mixture is slowly heated with stirring a mixture containing 15 g of 3,6-dichloro-2,1-benzisothiazole and 20 g of 3- (diethylamino) -2 hydroxypropylamine until a temperature of 120 ° C., at which point the reaction becomes exothermic and the temperature rises to 140 C. Stirring is continued while the temperature drops to 120 C, then the reaction mixture is heated to 120 C for an additional 1 h. After cooling, the mixture is poured into ice water, acidified with 6N hydrochloric acid and filtered. The filtrate is washed with ether and then made alkaline with concentrated ammonia, which causes the product to precipitate.
The solid thus obtained is collected, washed with water and recrystallized from ethyl acetate, which gives 8.5 g of 6-chloro-3- [3- (diethylamino) -2 -hydroxypropyl] amino} -2, -benzisothiazole, pf 123 124 C.
Example 13:
By following a procedure similar to that described in Example 12, but using 10 g of 3,6-dichloro-2,1-benzisothiazole and 20 g of 1- (2-aminoethyl) -4-phenylpiperazine, 7.8 g of 6-chloro-3- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] amino} -2, 1-benzisothiazole, mp are obtained 193-195 C.
Example 14:
Stirred and heated under nitrogen at 100 ° C. for 8 h a solution containing 10 g of 3,5-dichloro-2,1-benzisothiazole and 28 g of 3- (diethylamino) methyl-4-hydroxyaniline dihydrochloride in 50 ml of diethylene glycol monoethyl ether and 25 ml of water. The reaction mixture is cooled, diluted with water to a volume of 150 ml, acidified with dilute hydrochloric acid and washed with ether. The acidic aqueous solution is brought to pH 8 with ammonia.
The product which precipitates is collected and recrystallized successively from 1,2-dimethoxyethane and ethanol, which gives 6 g of 5-chloro-3 - {[3- (diethylamino) methyl-4-hydroxyphenyl] amino) -2.1-benzisothiazole, pf 203-205 C.
Example 15:
By following a procedure similar to that described in Example 14, but using 10 g of 3,6-dichloro-2,1benzisothiazole and 25 g of 3 (diethylamino) methyl-4-hydroxyaniline dihydrochloride, after recrystallization from tetrahyrofuran, 11 g of 6-chloro-3 - {[3- (diethyl amino) methyl-4-hydroxyphenyl] amino 1 -benzisothiazole, mp
215 "C.
Example 16:
Following a procedure similar to that described in Example 14, but reacting 10 g of 3-chloro-2,1-benzisothiazole with 21 g of 3- (diethylamino) methyl-4-hydroxyaniline dihydrochloride in 30 ml diethylene glycol dimethyl ether and 20 ml of water, 3 - ([3- (diethylamino) methyl-4-hydroxyphenyl] amino) -2, 1-benzisothiazole, pf 164-165 C.
It will be seen that, by procedures similar to those described above, the following compounds can be obtained.
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<SEP> Xl <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> R2
<tb> <SEP> 3.6- (C1) 2 <SEP> 4.7 (C1) 2 <SEP> H <SEP> - (CH2) 6N (n-C2H7) 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5-Br <SEP> 5-Br <SEP> H <SEP> - <SEP> CHCHCH2CH2N (C2H5) 2
<tb> <SEP> H3
<tb> <SEP> 6-F <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> - (CH2) sN (n-C4Hg) 2
<tb> <SEP> 4-I <SEP> 6-I <SEP> H <SEP> (CH2) 3N (i-C4H9) 2
<tb> <SEP> 3-OCH <SEP> 7-OCH <SEP> H <SEP> -CH2CH2N (C2H3) 2
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 4-OCH3 <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 4H (CH2) 3N (C2H5) 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 3,6- (OCH3) 2 <SEP> 4.7 (oc3) 2 <SEP> H <SEP> -CH2CH2N-n-C3H7
<tb> <SEP> OH <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 5-C1 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> CH2CHCH2Nn-C4Hg
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4-C1 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> AH (CH2) 3
<tb> <SEP> 4-C1 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> -CH2CH,
<tb> <SEP> 4.5- (C1) 2 <SEP> 5-6 (C1) 2 <SEP> ¯ <SEP> -C6H5
<tb> <SEP> 5-F <SEP> 5-F <SEP> NCN-n-C4Hg
<tb>
We tried typical examples of the compounds of this
invention in the trials of carrageenan edema and adjuvant arthritis as described above and have been found to have anti-inflammatory activity. The results of the tests given as percentage of inhibition at a dose expressed in mmoles per kilo are given below. All test compounds are administered orally.
The results for a certain number of examples are given in several separate groups, each representing the results of tests in which the anti-inflammatory activity is measured at one or more doses compared to a single series of controls.
Anti-inflammatory activity
EMI8.1
<tb> Example <SEP> Edema <SEP> due <SEP> Arthritis <SEP> due
<tb> <SEP> àla <SEP> carrageenan <SEP> to <SEP> a <SEP> adjuvant
<tb> <SEP> (% Inhibition <SEP> / mmol / kg) <SEP> (% Inhibition <SEP> / mmol / kg) <SEP>
<tb> <SEP> lB <SEP> 29 / 0.324 <SEP> 16 / 0.324a
<tb> <SEP> 1C <SEP> 38 / 0.324 <SEP> 60 / 0.324b
<tb> <SEP> 1D <SEP> 19 / 0.03a <SEP> 65 / 0.12
<tb> <SEP> 14 / 0.09a
<tb> <SEP> 29 / 0.27
<tb> <SEP> 1D <SEP> 14 / 0.02a <SEP> 65 / 0.12
<tb> <SEP> I <SEP> 5 / 0.08a <SEP>
<tb> <SEP> 47 / 0.324
<tb> <SEP> 1D <SEP> - <SEP> 0 / 0.02
<tb> <SEP> 24 / 0.08a
<tb> <SEP> 4310,324 <SEP>
<tb> <SEP> 1E <SEP> 4 / 0.03a <SEP> 27 / 0.03
<tb> <SEP> 25 / 0.09 <SEP>
15 / 0.06a
<tb> <SEP> 39 / 0.27 <SEP> 69 / 0.12
<tb> <SEP> 1E <SEP> 30 / 0.08 <SEP> 0 / 0.03
<tb> <SEP> 54 / 0.324 <SEP> 24 / 0.06 <SEP>
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ID = 8.19> 2 / 0.02a <SEP>
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<SEP> 0 / 0.03
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<tb>
EMI8.2
<tb> Example <SEP> deme <SEP> due <SEP> Arthritis <SEP> due
<tb> <SEP> to <SEP> the <SEP> carrageenan <SEP> to <SEP> a <SEP> adjuvant
<tb> <SEP> (% <SEP> of initiation / mmol / kg) <SEP> (% Inhibition <SEP> / mmol / kg) <SEP>
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<tb> <SEP> g <SEP> 21 / 0.08a <SEP> 0 / 0.03
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<tb> <SEP> g <SEP> 0 / 0.02 <SEP> 4 / 0.12a <SEP>
<tb> <SEP> 0 / 0.08 <SEP> 0 / 0.24
<tb> <SEP> 27 / 0.324
<tb> a Not statistically significant.
b Hair loss, yellow urine.
c Hypothermia.
d Salivation.
e Relaxation of the skeleton muscles, hypothermia and ptosis 4h
after the medication.
r Hair loss in 4 of 8 animals.
g 3- [4- (Diethylamino) -1-methylbutylamino] diphosphate -2,1-
benzisothiazole.
Acute oral toxicity was determined for the compounds of Example IE and Compound g, using standard toxicological test procedures. The compounds have an LD50, after 7 d, of 1430 and 1730 mg / kg respectively.