KR100387744B1 - 수불용성캄프토테신의지질복합체의동결건조물을포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

수불용성 캄프토테신, 인지질 및 약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제의 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.

Description

본 발명은, 암 및 기타 질환의 치료시 재구성되어 환자에게 정맥내 또는 피하투여되거나 경구용으로 제형화될 수 있는 수불용성 캄프토테신, 특히 9-아미노-20(S)-캄프토테신(이후, 9-AC라 함) 및 9-아미노-20(R)-캄프토테신을 위한 약제학적으로 허용되는 투여형에 관한 것이다.
캄프토테신 및 이의 동족체는, 결장 암, 백혈병, 및 실험적으로 이식된 암 종, 예를 들면 마우스에서의 백혈병 L-1210 또는 랫트에서의 월커(Walker) 256 종양에 대해 항종양 활성을 나타낸다[참조: Potsmiesel, M., DNA Topoisomerases in Caner]. 캄프토테신은 특징적인 융합된 5-환 시스템의 퀴놀린(환 A 및 B), 피롤린(환 C),α -피리돈(환 D) 및 6-원 락톤(환 E)을 포함하는 펜타사이클릭 알카로이드이다. 온전한 락톤 환, 환 E 및 20-위치의 하이드록실 그룹이 이의 항종양 활성에서 필수적인 것으로 밝혀졌다.
캄프토테신 동족체의 연구는 DNA 파괴를 유도하는 화합물의 능력과 이의 항종양 활성간의 상관 관계를 제시하였다. 이는 진핵 세포에서 DNA 위상을 변화시킬 수 있는 토포이소머라제 I인 단량체성 효소의 존재하에서 DNA를 손상시키는 독특한 작용 메카니즘을 갖는다. 토포이소머라제 I는 DNA과 결합하여 이중 나선을 푼 다음, DNA 본쇄로부터 해리되기 전에 파손을 다시 봉합한다. 캄포토테신은 공유 DNA-토포이소머라제 I 복합체에 결합되어 안정화되는 것으로 여겨지며, 이때, DNA 나선의 하나의 본쇄가 파괴됨으로써, 재조합으로부터 DNA를 보호한다.
캄프토테신 및 이의 동족체의 치료학적 용도는, 이들의 불량한 수용성 및 높은 독성에 의해 매우 제한된다. 유도체의 개발을 통하여 항종양 활성을 저하시키지 않으면서 캄프토테신의 독성을 저하시키기 위한 수 많은 시도가 행해졌다. 5-, 7-, 9-, 10- 및 11-위치에서 치환된 캄프토테신 유도체를 조사하였다. 3개 이상의 캄프토테신 유도체, 즉 7-에틸-[14-(1-피페리디노)-1-피페리딘] 카보닐옥시캄프토테신(CPT-11) ; 20-(S)-캄프토테신 ; 10-[(디메틸아미노) 메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4' :6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H, 12H)디온 모노하이드로클로라이드(토포테칸 하이드로클로라이드); 및 9-아미노-20(S)-캄프토테신이 다양한 임상학적 전개 단계에서 존재한다.
9-AC는 매우 수불용성(0.002mg/ml)이다. 이로 인해 멸균성, 저장 안정성 투여형으로 제형화하는 것이 어렵다. NCI(National Cancer Institute)에 의해 수행된 연구에서, 약물의 용해도 한계를 극복하기 위해 유기 용매인 디메틸아세트아미드(DMA)중에서 9-AC를 제형화한다. NCI 제형은 DMA 1ml 중 9-AC 5mg으로 이루어진다. 사용할 때, 생성물을 폴리에틸렌 글리콜 400, USP, 및 인산으로 이루어진 희석액을 사용하여 희석한다. 희석액을, 제형 1ml에 대하여 희석액 49ml의 양으로 NCI 제형에 가한다.
NCI 제형은 상업용으로는 불편한 단점이 있다. DMAC는 고무 마개를 공격하기때문에, 생성물을 마개로 막은 바이알에 공급할 수 없고 앰플내에 공급하여야 한다. 앰플은 스코어링되어야 하고 이를 열기 위해서는 깨뜨려야 하므로 작업자가 상처를 입거나, 오염될 수 있는 약간의 위험성을 가지므로, 사용하기에 불편하다. 또한, 앰플을 열기 위해 깨뜨려야 하는 경우 생성물 중의 유리 조각을 여과할 필요가 있다.
DMA는 정맥내(IV) 투여용으로 바람직하지 않은 비히클이며 독성 부작용의 잠재적인 공급원이다. DMA는 LD50값이 5.4ml/kg인데, 이는 또한 약물 투여시 고려해야 하는 요인이다.
조사된 캄프토테신 투여형을 고안하기 위한 또 다른 시도는 리포좀의 사용을 수반한다. 문헌[참조: T. G. Burke et al. inBiochemistry 1993,32, 5352-64(1993)]은 캄프토테신용 약물 전달 시스템으로서 리포좀의 사용을 제시한다. Burke 등은, 캄프토테신이 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG) 지질 및 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC) 지질과 결합하여 DMPC 및 DMPG 리포좀 이층 모두에서 안정하다는 것을 발견했다. 이들은 락톤 환이 리포좀 층을 침투한다고 가정하였다. 리포좀-관련 캄프토테신은 락톤 환의 안정화를 보여주었다.
9-AC의 약제학적으로 허용되는 제형은 현재 사람에게 투여하기에 만족스럽지 않다. 9-AC의 약리학적 활성에 필수적인 구조 요소를 유지하면서, 암 환자에게 편리하게 투여할 수 있는 안정한 약제학적 투여형이 필요하다.
요약
본 발명의 목적은 9-AC 또는 또 다른 수불용성 캄프토테신의 약제학적으로 허용되는 투여형을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 다른 목적은 9-AC 또는 또다른 수불용성 캄프토테신의 지질 복합체를 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 3가지 지질 복합체의 동결건조물을 제공하기 위한 것이다. 동결건조물은 물, 염수 또는 또 다른 전해질과 함께 재구성되어 정맥내 또는 피하 투여용 콜로이드성 분산액을 제공하거나, 페이스트로 제형화되거나, 경구 투여용 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캘슐내에 충전될 수 있다. 이전에는 캄프토테신이 괴사성이기 때문에 피하 투여하지 않았다. 그러나, 지질 복합체는 피하 투여가 가능하도록 수불용성 캄프토테신을 충분히 서방출시킬 수 있는 것으로 보인다.
본 발명은 이후 9-AC의 지질 복합체 및 9-AC의 지질 복합체의 동결건조물의 제조에 대해서 기술하며, 본 분야의 숙련가들은 본 명세서에 교시된 방법이 캄프토테신과 마찬가지로 수불용성인 것으로 여겨지는 기타 캄프토테신의 지질 복합체 및 동결건조물의 제조시에도 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 수성 희석제, 예를 들면, 주사용 수와 함께 재구성 수 있고, 디메틸아세트아미드 중의 9-AC의 용액과 비교하여 독성이 보다 덜하고 보다 안정하고 특히 중요하게는 이의 제형 및 투여가 9-AC의 용해도에 의해 제한되지 않는 9-AC의 인지질 복합체의 동결건조물을 제조한다.
본 발명에 따라, 동결건조물은, 제1 유기 용매 중의 9-AC의 용액을 제조하는 단계, 제2 유기 용매 중의 인지질의 용액을 제조하는 단계, 인지질 용액과 9-AC 용액을 혼합하는 단계, 물을 혼합 용액에 가하여 9-AC의 지질 복합체를 형성시키는단계, 제1 및 제2 유기 용매를 제거하여 수성 상으로서 물 중의 지질 복합체의 분산액을 제공하는 단계, 약제학적으로 허용되는 부형제를 분산액의 수성 상에 용해시키는 단계 및 지질 복합체의 분산액을 동결건조시켜 동결건조물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 이러한 동결건조물은, 생리학적으로 허용되는 수성 희석제와 함께 재구성되는 경우, 콜로이드성 분산액을 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 동결건조물은, 디메틸 설폭사이드 중의 9-AC의 농축 용액을 형성시키는 단계, 클로로포름 중의 인지질 DMPC 및 DMPG의 농축 용액을 형성시키는 단계, 인지질 용액과 9-AC 용액을 혼합하는 단계, 주사용 수와 같은 수용액을 가하여 9-AC의 지질 복합체를 형성시키고 수성 상으로서 물 중의 지질 복합체의 분산액을 제공하는 단계, 분산액을 스파징(sparging)하고 투석여과(diafiltration)하여 용매를 제거하는 단계, 지질 복합체의 분산액의 입자 크기를 감소시키는 단계, 약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제로서 만니톨의 수용액을 분산액에 가하는 단계, 및 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 이 경우에, 물과 함께 재구성하는 경우 9-AC 지질 복합체의 콜로이드성 분산액을 제공하는 동결건조물이 수득된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 9-AC, 인지질 및 약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제를 포함하는 9-아미노캄프토테신 또는 또 다른 수불용성 캄프토테신을 함유하는 동결건조된 조성물이 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "수불용성 캄프토테신"은 캄프토테신, 또는 물에서의용해도가 23℃에서 0.01mg/ml 미만인 캄프토테신의 언급된 특징적인 융합된 5-환 시스템을 갖는 또 다른 펜타사이클릭 알카로이드를 의미한다.
용어 "지질 복합체"는 당해 분야에서 인지된 용어이다. 지질 복합체는 차동 주사 열량측정법에서 상 변화로 관찰되는 지질과 캄프토테신간의 비공유 결합을 특징으로 한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 수성 희석제"는 주사용 수, 염수 및 기타 공지된 수성 비히클을 의미한다.
용어 "동결건조 부형제"는 동결건조전에 용액에 가하여 케이크의 색상, 구조, 강도 및 용적과 같은 특징을 향상시키는 물질을 의미한다. 동결건조 부형제의 예는 이후 제공된다.
9-AC는, 9-니트로캄프토테신을 주석 또는 철과 무기 산과의 배합물과 같은 환원제로 환원시켜 제조하였다[참조: 미국 특허 제4,604,463호, Miyasaka et al.)]. 9-아미노-20(S)-캄프토테신 및 9-아미노-20(R,S)-캄프토테신의 제조는 미국 특허 제5,106,742호 및 제5,225,404호에 기술되어 있다. 기타 수불용성 캄프토테신은 당해 분야에 공지되어 있고 이의 제조 방법은 문헌에 기술되어 있다.
9-아미노-20(S)-캄프토테신은 화학식 C20H17N3O4및 다음의 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
본 발명에 따라 유기 용매 중의 9-AC의 농축 용액이 제조된다. 이러한 용액을 제조하기 위해 사용되는 용매의 가장 전형적인 예는 디메틸 설폭사이드(DMSO)이다. 그러나, 기타 유기 용매, 예를 들면, 디메틸 포름아미드를 사용할 수 있다. 유용한 용매는 캄프토테신 동족체와 안정한 용액을 형성해야 한다. 예를 들면, 용매는 약물과 상호반응하고/하거나, 탈안정화하고/하거나, 불활성화시키지 않아야 한다. 또한, 용매 중의 캄프토테신 동족체의 용해도는 캄프토테신 동족체가 상업적으로 유용한 양의 지질 복합체를 형성시키기에 충분히 높은 양으로 용해될 수 있을 정도로 높아야 하며, 용매는 이후 기술되는 지질 복합체의 수성 분산액으로부터 용이하게 제거될 수 있어야 한다. 바람직하게는, 캄프로테신의 농도가 약 5 내지 50mg/ml, 바람직하게는 약 20 내지 40mg/ml, 가장 바람직하게는 40mg/ml인 용액을 사용한다. 농도는 용매의 특성 및 온도에 매우 의존적이지만, 지질/캄프토테신 복합체의 제조시 캄프토테신의 농축 용액을 사용하는 것이 중요하다. 이는 공정 이후에 제거해야 하는 용매의 양을 최소화시키고 또한 물을 가하면서 용액으로부터 캄프토테신이 지질과의 지질/캄프토테신 복합체로 형성되는데 조력한다.
인지질의 용액을 제조하기 위해 사용되는 유기 용매는, 캄프토테신 용매에 대해서 언급한 요건과 유사한 요건을 충족시켜야 한다. 이는 인지질과 상용성이어야 하며 이들 또는 캄프토테신을 탈안정화시켜서는 않된다. 또한, 지질은 용매에 충분히 가용성이어서, 충분한 지질이 도입되어 복합체를 형성시키고 이후 제거해야 하는 용매의 양을 최소화시켜야 한다 지질 복합체의 분산액으로부터 용이하게 제거될 수 있는 용매가 가장 바람직하다. 이러한 용액을 제조하기 위해 가장 전형적으로 사용되는 용매는 클로로포름 또는 염화메틸렌이다. 전형적으로 이러한 인지질 용액의 농도는 약 10 내지 250mg/ml이다.
인지질은 본래 양친매성, 즉, 분자는 장쇄 탄화수소와 같은 소수성 꼬리 및 친수성 머리를 갖는다. 물 또는 염수와 같은 수성 매질에서, 꼬리는 서로 수성 분자로부터 멀리 배열되는 반면, 머리는 수성 상을 향한다. 이는 9-AC와 같은 고도로 불용성인 약물을 제형화하는데 매우 유응한 인지질의 특성이다.
본 발명에 사용되는 인지질은, 이들의 상전이 온도가 체온 또는 37℃와 대략 동일하거나 그 이하이고 복합체가 체내에서 약물을 방출시키도록 선택된다. 유용한 인지질의 대표적인 예는 합성 인지질 DMPC, DMPG, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC) 또는 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG) 또는 이들의 배합물을 포함한다. 인지질의 기타의 예는 문헌에 기술되어 있다[참조:CRC Handbook of Lipid Bilaversby Marsh, M A., CRC Press (1990)]. DMPC 및 DMPG가 약 7:3의 DMPC 대 DMPG의 비율로 사용되는 경우, 이들은 세포 막을 모사한다.
지질 용액을, 9-AC 대 지질의 중량비가 약 1:80 내지 1:5, 바람직하게는 약 1:80 내지 1:10, 보다 바람직하게는 약 1:60 내지 1:10, 더욱더 바람직하게는 약 1:45 내지 1:25가 되도록 9-AC 용액에 가한다.
몇몇 경우에서, 콜레스테롤 또는 이의 헤미숙시네이트 유도체를 지질 복합체에 가하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 콜레스테롤은 이중층을 보다 밀접하게 패킹시켜 약물을 서방출시키는 것으로 여겨진다. 이러한 시도는 약물을 너무 빠르게 전달하는 경우, 심각한 괴사가 초래될 수 있는 피하 제형에서 특히 바람직할 수 있다. 콜레스테롤을 인지질 용액에 가한다. 콜레스테롤을 인지질 100부당 약 0.5 내지 15부의 양으로 사용할 수 있다.
지질 및 캄프토테신의 용매 용액을 혼합한 다음, 물 또는 수용액을 혼합물에 빠르게 가하면서 수분 동안 교반한다. 물을 가하면 9-AC 및 지질이 이들 각각의 용매 용액으로 부터 나와 서로 복합체를 형성하는 것으로 여겨진다. 물을, 9-AC가 물 100ml당 약 0.05 내지 0.5mg의 양으로 존재하도록 하는 양으로 가하는 것이 바람직하다. 물의 양을 한정하여 동결건조 공정 동안 제거해야 하는 물의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 많은 양의 물은 바람직하지 않은데, 이는 후속의 동결건조 공정 동안 제거해야 하는 물의 양을 증가시키기 때문이다. 복합체 형성은 약 30분내에 완결될 수 있는 것으로 여겨진다. 그러나, 복합체 형성의 완결을 확실히 하기 위해 약 1시간 동안 분산액을 교반하는 것이 바람직하다.
위에서 기술한 지질 복합체 분산액을 처리하여 용매를 제거한다. 여러 가지의 기술이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 분산액을 질소와 같은 기체로 스파징하는 경우 클로로포름을 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 투석여과 공정(또한, 정접 유동 여과 공정으로도 공지됨)을 사용하여 DMSO을 제거한다. 공극 크기가 5 내지 150kD인 중공 섬유 튜브의 카트리지를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 투석여과 카트리지는 상표명 XPRESS(A/G Technology Corporation of Needham, Massachusetts)하에 시판되고 있다. 사용할 수 있는 기타 기술은 원심분리를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제를 분산액의 수성 상에 용해시킨다. 전형적으로 만니톨을 부형제로서 사용하나, 약물 또는 지질 복합체와 상호반응하지 않는 기타 부형제를 사용할 수 있다. 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴 및 탄수화물, 예를 들면, 만니톨, 락토즈, 덱스트로즈, 덱스트란, 헤타 스타치 등은 본원에서 유용한 것으로 여겨지는 부형제의 통상의 예이다. 부형제는 단독으로 사용되거나, 배합물로 사용되어 재구성시 물에 용이하게 분산되는 우수한 특성의 케이크를 제공할 수 있다.
부형제를 전형적으로는 물 중의 용액으로서 분산액에 가한다. 다시, 농축 용액을 사용하여 동결건조에 위해 제거해야 하는 물의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 부형제의 양을 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 조정하여, 균열 또는 수축되지 않고 용이하게 용해되도록 다공성이고 우수한 외관을 갖는 케이크를 제공한다. 만니톨이 유용한 것으로 밝혀졌다. 만니톨을 농도가 약 5 내지 150g/ml인 용액으로서의 분산액에 가한다. 만니톨을 9-AC 1부당 약 1 내지 100중량부의 양으로 가한다.
용매를 제거하고 부형제를 가한 후, 분산액을 균질화기(예: Tekmar 회전자/고정자 균질화기, Model T25 또는 미세유동 수중 제트 균질화기, Model M110Y)에 통과시킨다. 일반적으로, 분산액의 입자 크기가 작을 수록, 제형은 동결건조 사이클 동안 보다 빠르게 건조될 수 있다. 입자 크기 분포 범위가 약 10 내지 500nm이고 평균 약 250nm인 분산액이 동결건조에 만족스러운 것으로 밝혀졌다. 최적 입자 크기는 투여 양태에 의존한다.
본 발명에 따라 유용한 전형적인 동결건조 사이클은 이후 기술한다. 사이클은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 유용한 장치 및 설비에 따라 다양하다.
균질화된 제형을 공칭 용적이 5 내지 50ml인 바이알에 붓는다. 바이알을 약 5℃의 동결건조 챔버에 넣는다. 바이알 크기는 통상 각각의 바이알이 9-AC의 1회 투여량을 함유하도록 선택한다. 챔버의 온도를 1시간에 걸쳐 -30℃로 낮춘 다음 온도를 약 4시간 동안 -30℃에서 유지시킨다. 이어서, 동결건조 챔버의 압력을 나머지 사이클 동안 200 내지 250μ 의 압력으로 낮춘다. 챔버의 압력을 낮춘 후, 온도를 15시간에 걸쳐 +25℃ 이하로 경사시키고 생성물을 5시간 동안 25℃에서 유지시킨다. 온도를 20분 동안 +40℃ 이하로 경사시키고 2시간 동안 40℃에서 유지시킨다. 동결건조된 생성물은 바람직하게는 최종 수분 함량이 약 5% 미만, 전형적으로는 약 1 내지 2%이다.
정맥내 또는 피하 투여의 경우, 동결건조물을 물, 염수 또는 또 다른 전해질과 같은 수성 비히클을 사용하여 재구성할 수 있다. 물을 가한 동결건조된 생성물은 부형제의 수용액 중의 지질 복합체의 콜로이드성 분산액을 제공한다. 9-AC 및 지질은 모두 수용성이 아니다. 콜로이드성 분산액은 2개 이상의 분리된 상으로 이루어진다. 제1상은 분산 또는 내부 상이다. 제2상은 연속 또는 외부 상이다. 콜로이드 상태의 시스템은, 하나 이상의 치수 범위가 10-100Å 내지 수μ 인 하나 이상의 물질을 함유한다[참조: pp, 272-4 in Chapter 19, Disperse Systems,Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042]. 본 발명의 콜로이드성 분산액에서, 분산 또는 내부상은 입자 크기 범위가 10 내지 1000nm인 9-AC 지질 복합체의 입자를 포함한다. 수성 비히클의 선택시, 비중이 지질 복합체(확정 1.09g/cc)와 대략 동일한 것을 사용하여 분산액이 분리되는 경향을 최소화시키는 것이 바람직하다. 지질 복합체의 동결건조물을 물, 염수 또는 정맥내 투여용으로 적합한 약제학적으로 허용되는 또 다른 수성 희석제과 함께 재구성할 수 있다. 재구성시, 주사에 적합한 분산액이 수득된다. 또한, 동결건조물은 수성 분산액 또는 페이스트로서 경구 투여될 수 있다. 캄프토테신이 괴사성이기 때문에 일반적으로는 피하 투여되지 않으나, 지질이 캄프토테신을 조직으로 서방출시켜, 지질 복합체의 피하 투여를 잠재적으로 가능하게 한다.
경구 투여의 경우, 동결건조물은 재구성되어 경구 분산액을 형성하거나, 페이스트로 제형화될 수 있다. 또는, 동결건조물은 경구 투여용 연질 젤라틴 캡슐내에 충전시킬 수 있다.
9-AC 및 캄프토테신에 적합한 투여량은 약 35 내지 250mg/㎡/h의 범위내이다. 약물은 바람직하게는 프로그램 가능한 연속 주입 이동성 펌프를 사용하여 3 내지 21일에 걸쳐 연속 주입으로 투여한다. 약물은 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF)와 함께 투여될 수 있다.
지질/캄프토테신 복합체는 동결건조되어 이의 안정성을 향상시키고, 지질/캄프토테신 복합체는 약제학적으로 활성이고 경구, 정맥내 또는 피하 투여용 투여형으로 동결건조 없이 제형화될 수 있다. 항균제 및 산화방지제와 같은 제형 보조개를 사용하여 복합체의 안정성을 향상시킬 수 있다.
이제, 본 발명을 하기 비-제한적인 실시예를 참조하여 보다 상세하게 기술한다.
실시예 1 내지 8
9-AC의 동결건조물을 표 1에 나타낸 양으로 용매, 인지질 및 부형제를 사용하여 제조하였다. 각각의 경우에, 9-AC를 DMSO중에 제시된 양으로 용해시키고 DMPC 및 DMPG를 클로로포름중에 용해시켜, 용액을 제조하였다. 용액을 혼합하고 주사용 수를 가하였다. 생성된 분산액을 약 1시간 동안 교반하고 약 95분 동안 질소로 스파징하여 클로로포름을 제거하였다. 분산액을 원심분리하고 상청액을 제거한 다음 주사용 수에 "플러그"를 재현탁시켜, DMSO를 제거하였다 (몇몇 실시예에서, Millipore 또는 AG Technology 정접 유동 필터를 사용하여 DMSO를 제거하였다).
이어서, 부형제의 수용액을 분산액에 가하고, 분산액을 실온에서 약 10,000rpm으로 작동되는 ULTRA TURREX 균질화기를 사용하여 균질화시켰다. 이어서, 균질물을 위에서 기술한 프로토콜 또는 유사한 공정을 사용하여 동결건조시켰다.
[표 1]
Figure pct00002
실시예 1에서 수득한 동결건조물에 대해 4℃, 27℃ 및 37℃에서 안정성 시험을 수행하였다. 초기 분석물은 바이알당 9-AC 0.299mg을 나타낸다. 연구 결과를 데이터로 표 2에 나타내었다.
[표 2]
초기 분석물%
Figure pct00003
연구 결과는 지질/캄프토테신 복합체의 동결건조물에서 열화의 증거를 보이지 않는다.
실시예 9
동물에서의 연구는 본 발명의 9-AC의 동결건조물이 생체내에서 항종양 활성을 나타냄을 보여주었다. 동결건조물의 콜로이드성 분산액을, 상기 실시예 6의 동결건조물 1mg을 주사용 수 10ml에 분산시켜 제조하였다. 당해 분산액을 암컷 무흉선 마우스에서 HT29사람 결장 종양 이종이식편에 대하여 평가하였다. 정맥내 및 경구 투여 모두를 사용하였다. 종양 이종이식편을 화학요법 개시전에 약 200mg으로 성장시켰다. 종양의 크기를 종양 용적을 기준으로 하여 측정하였다. 처리 비교는 3종양 배가에 걸리는 시간(일)(TTTD)을 기준으로 한다. 결과를 표 3에 요약하였다.고농도의 시트레이트가 제1 처리 경로 동안 제형에 존재하였고 가장 높은 정맥내 투여량 수준에서 비히클-관련 치사율의 높은 빈도가 초래되었다. 제형은 독성 없이 Q2D×14 스케쥴에 대해 경구 활성이였다.
[표 3]
HT29 이종이식편에 대한 9-AC의 정맥내 및 경구 투여 활성
Figure pct00004
CDF= 콜로이드성 분산액 제형(지질 제형)
TTTD= 종양 크기가 2배 되는데 걸리는 시간(일)
처리 개시: 정력내 투여의 경우 12일, 경구 투여의 경우 13일
N=10/그룹
a시트레이트 완충액을 함유하는 제1 투여량 또는 CDF. 대부분의 사망은 비히클에 기인한다. 제2 투여량 및 나머지 투여량은 시트레이트를 함유하지 않는다.
bDMSO/내부 지질의 제1 경로는 시트레이트 완충액을 함유한다. 대부분의 사망은 비히클에 기인한다. 제2 경로 및 제3 경로는 시트레이트를 함유하지 않는다.
c1 부분적 퇴행
본 발명을 이의 바람직한 양태를 참조하여 보다 상세하게 기술하였으나, 첨부된 청구의범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 변형 및 변화가 가능할 것이다.

Claims (16)

  1. 수불용성 캄프토테신, 인지질 및 약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제의 동결건조물을 포함하는, 종양 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 캄프토테신 및 인지질이 지질 복합체로 존재하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 수성 희석제와 함께 재구성되는 경우 콜로이드성 분산액을 형성하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 인지질이 디미리스토일포스파티딜 콜린, 디미리스토일포스파티딜 글리세롤, 디팔미토일포스파티딜 콜린, 디팔미토일포스파티딜 글리세롤, 디스테아로일포스파티딜 콜린, 디스테아로일포스파티딜 글리세롤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 인지질이 디미리스토일포스파티딜 콜린과 디미리스토일포스파티딜 글리세롤의 혼합물인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 디미리스토일포스파티딜 콜린이 디미리스토일포스파티딜 글리세롤에 대하여 약 7:3의 중량비로 존재하는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 조성물에서 캄프토테신 대 인지질의 비가 약 1:80 내지 1:5인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 부형제가 만니톨인 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 수불용성 캄프토테신이 9-아미노캄프토테신인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 9-아미노캄프토테신이 9-아미노-20-(S)-캄프토테신인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 9-아미노캄프토테신이 9-아미노-20-(R,S)-캄프토테신인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 정맥내 투여에 적합한 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 경구 투여에 적합한 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 피하 투여에 적합한 조성물.
  15. 제5항에 있어서, 콜레스테롤을 추가로 함유하는 조성물.
  16. 제3항에 있어서, 희석제의 비중이 지질 복합체의 비중과 대략 동일한 조성물.
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