JPH10507454A - 水不溶性カンプトテシンの脂質複合体の凍結乾燥 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水不溶性カンプトテシン、リン脂質及び薬学的に許容できる賦形剤の凍結乾燥物を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 水不溶性カンプトテシンの脂質複合体の凍結乾燥 発明の背景 本発明は、水不溶性カンプトテシンのための薬学的に許容できる剤形に関し、 更に詳細には、癌及び他の病気の治療のために、液体状に戻され、静脈注射、皮 下注射又は経口投与に用いられる剤形で患者に投与される９−アミノ ２０（Ｓ ）−カンプトテシン（以下、９−ＡＣという）及び９−アミノ−２０（Ｒ）−カ ンプトテシンに関する。 カンプトテシン及びその類似物は、結腸癌、白血病及びマウスへの白血病L121 0 又はラットへのWalker 256腫瘍等の実験的に移植した悪性腫瘍に対して抗腫瘍 活性を示す。Potsmiesel，M.，癌におけるＤＮＡトポイソメラーゼを参照された い。カンプトテシンは、キノリン（Ａ及びＢ環）、ピロリン（Ｃ環）、α−ピリ ドン（Ｄ環）及び六員環ラクトン（Ｅ環）の特徴的な融合五員環系を含む五員環 アルカロイドである。無傷のラクトン環、環Ｅ及び２０位のヒドロキシル基が抗 腫瘍活性に必須であることが見出された。 カンプトテシン類似物の研究は、該化合物のＤＮＡ切断誘導能力と抗腫瘍活性 との間の相関を示唆する。それは、真核細胞内でＤＮＡのトポロジーを変化させ ることができる単量体酵素、トポイソメラーゼＩの存在下におけるＤＮＡ損傷を 引き起こす作用のユニークな機構を有する。トポイソメラーゼＩは、ＤＮＡに結 合し、二重らせんを巻き戻し、その後ＤＮＡ鎖が分離する前に切断を再結合する 。カンプトテシンは、ＤＮＡヘリックスの１つのストランドが破壊され従ってＤ ＮＡの再結合を妨げる、共有結合ＤＮＡ−トポイソメラーゼＩ複合体に結合して 安定化すると信じられている。 カンプトテシン及びその類似物の治療への利用はその水への溶解性の乏しさ、 及び高い毒性のために厳しく制限されている。カンプトテシンの抗腫瘍活性を減 少させずに毒性を減少させる多くの試みが、誘導体の開発によって行われてきた 。５−、７−、９−、１０−及び１１位が置換されたカンプトテシン誘導体が研 究 された。少なくとも３種のカンプトテシン誘導体、即ち７−エチル−〔1４−（ １−ピペリジノ）−１−ピペリジン〕カルボニルオキシカンプトテシン（ＣＰＴ −１１）；２０−（Ｓ）−カンプトテシン；１０−〔（ジメチルアミノ）メチル 〕−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ〔３’，４’：６，７〕 インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンモノヒ ドロクロライド（トポテカンヒドロクロライド）；及び９−アミノ−２０（Ｓ） −カンプトテシン；が臨床段階の種々の段階にある。 ９−ＡＣは水に全く不溶性である（０.００２ｍｇ／ｍｌ）。これは、無菌で 貯蔵安定な剤形として作ることを困難にする。国立癌研究所（ＮＣＩ）により行 われた研究では、該薬剤の溶解限界を克服するため、９−ＡＣを有機溶媒ジメチ ルアセトアミド（ＤＭＡ）に配合した。このＮＣＩの配合は、ＤＭＡ１ｍｌ中５ ｍｇの９−ＡＣを含む。利用に際して、生成物をポリエチレングリコール（米国 薬局方）及びリン酸からなる希釈剤で希釈した。ＮＣＩ配合には、該配合１ｍｌ に対して４９ｍｌの希釈剤を加えた。 ＮＣＩ配合は、商品として利用するには不都合な欠点を有する。ＤＭＡＣはゴ ムストッパーを侵食するので、生成物は、栓をしたバイアルで供給することがで きず、アンプルで供給しなければならない。アンプルは、開封するために切り目 を入れて破壊するので、労働者に対するけが及び汚染の危険が存在するので、使 用するのには不都合である。更に、破壊したアンプルの開封物由来の生成物中の ガラス小片をろ過しなければならない。 ＤＭＡは、静脈投与のための好ましい媒体(vehicle)でなく、有毒な副作用の 潜在的な供給源である。ＤＭＡは、５.４ｍｌ／ｋｇの値のＬＤ₅₀を有し、この 値は薬剤の投与において考慮されなければならない因子である。 研究されたカンプトテシン剤形を設計するための他のアプローチは、リポソー ムの使用である。T.G.Burke らは、Biochemistry 1993，32，5352-64(1993)にお いて、カンプトテシンのドラッグデリバリーシステムとしてリポソームを用いる ことを提案している。Burke らは、カンプトテシンがジミリストイルホスファチ ジルグリセロール（ＤＭＰＧ）及びジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭ ＰＣ）と結合し、ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧリポソーム二重層の両方の中で 安定であることを見出した。ラクトン環がリポソーム層を貫通すると、彼らは仮 定する。リポソームと結合したカンプトテシンはラクトン環の安定を示した。 ヒトに容易に投与することが可能な、満足な９−ＡＣの薬学的に許容できる配 合はまだ存在ない。９−ＡＣ’の薬学的活性に不可欠な構造上の要素を保持しな がら、癌患者に好都合に投与できる安定な薬学的剤形が必要である。 要約 本発明の目的は、９−ＡＣ又は他の水不溶性カンプトテシンの薬学的に許容で きる剤形を提供することである。また、本発明の他の目的は、９−ＡＣ及び他の 水不溶性カンプトテシンの脂質複合体を提供することである。更に、本発明の他 の目的は、３種の脂質複合体の凍結乾燥物を提供することである。凍結乾燥物は 、水、生理食塩水又は他の電解液で液体状に戻され、静脈投与又は皮下投与用の コロイド分散系を形成するか、ペースト状に形成され、経口投与用の軟ゼラチン 又は硬ゼラチンカプセルに詰められる。以前は、カンプトテシンは壊死性である ため、皮下投与することができなかった。しかし、脂質複合体が、皮下投与が可 能な水不溶性カンプトテシンの放出を十分に遅くすると思われる。 本発明は、以下に脂質複合体の調製及び９−ＡＣの脂質複合体の凍結乾燥物に ついて詳述するが、当業者は、以下の方法が脂質複合体の調製、及びカンプトテ シンそれ自体のように水に不溶性である、他のカンプトテシンの凍結乾燥物の調 製に適用されることを理解するだろう。 本発明によれば、注射用水等の薬学的に許容できる水性希釈剤で液体状に戻す ことができ、９−ＡＣのジメチルアセトアミド溶液に比較して毒性が低く、より 安定で、特に重要なことはこの配合及び投与は、９−ＡＣの溶解性に制限されな い、９−ＡＣのリン脂質複合体の凍結乾燥物が調製される。 本発明によれば、凍結乾燥物は、第一の有機溶媒で９−ＡＣの溶液を調製し、 第二の有機溶媒でリン脂質溶液を調製し、リン脂質溶液と９−ＡＣ溶液とを混合 し、混合溶液に水を加えて９−ＡＣの脂質複合体を形成させ、第一及び第二の有 機溶媒を除去して水相として水中の脂質複合体の分散液を与え、分散液の水相中 に薬学的に許容できる賦形剤(excipient)を溶解し、そして脂質複合体の分散液 を凍結乾燥して凍結乾燥物を得る工程からなる方法によって調製することができ る。この凍結乾燥物は、生理的に許容できる水性希釈液で液体状に戻すとき、コ ロイド分散系を形成する。 本発明の好ましい実施態様によれば、凍結乾燥物は、９−ＡＣのジメチルスル ホキシド濃厚溶液を形成し、リン脂質ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧのクロロホルム濃厚 溶液を形成し、リン脂質溶液と９−ＡＣ溶液とを混合し、注射用水等の水性溶液 を加えて９−ＡＣの脂質複合体を形成し、かつ水相として水中の脂質複合体の分 散液を与え、該分散液を散布してダイアフィルター(diafilter)して溶媒を除去 し、脂質複合体の分散液の粒子サイズを減少させ、薬学的に許容できる凍結乾燥 賦形剤としてマンニトール水溶液を分散液に加え、凍結乾燥する工程を含み、凍 結乾燥物は、水で再構成すると９−ＡＣ脂質複合体のコロイド分散系を与える。 本発明の他の実施態様によれば、９−アミノカンプトテシン又は他の水不溶性 カンプトテシンを含む凍結乾燥組成物が提供され、それは９−ＡＣ、リン脂質及 び薬学的に許容できる凍結乾燥賦形剤を含む。 発明の詳細な説明 本明細書において、「水不溶性カンプトテシン」なる用語は、２３℃における 水に対する溶解度が０.０１ｍｇ／ｍｌ未満の、カンプトテシン又は前述したよ うなカンプトテシン系の特徴的な融合五員環を有する、他の五員環アルカロイド を意味するものとする。 「脂質複合体」なる用語は、当業界において受け入れられている用語である。 脂質複合体は、脂質とカンプトテシンの間の非共有結合として特徴づけられ、示 差走査熱量計による相転換として観察される。 本明細書において用いられる、「薬学的に許容できる水性希釈剤」とは、注射 用水、生理食塩液及び他の既知水性賦形剤を意味するものとする。 「凍結乾燥賦形剤」なる用語は、色、テクスチャー、強度及びケーキ容量等の 特徴を向上させるために、凍結乾燥前に溶液に添加する物質を意味するものとす る。凍結乾燥賦形剤の例を下記に挙げる。 ９−ＡＣを、９−ニトロカンプトテシンを錫又は鉄と鉱酸との組み合わせ等の 還元試薬により還元して調製する（Miyasakaらの米国特許第4,604,463 号明細書 を参照）。９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン及び９−アミノ−２０（Ｒ ，Ｓ）−カンプトテシンの調製は、米国特許第5,106,742 号明細書及び第5,225, 404 号明細書に記載した。他の水不溶性カンプトテシンは当業界で知られており 、その調製は文献に記載されている。 ９−アミノ−２０（Ｓ）はカンプトテシンＣ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃ Ｏ₄の化学式を有し、 下記構造式を有する。 本発明によれば、９−ＡＣの有機溶媒の濃厚溶液を調製する。この溶液を調製 するのに用いられる最も典型的な例はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である 。しかし、ジメチルホルムアミド等の他の有機溶媒を用いることもできる。有用 な溶媒はカンプトテシン類似物と安定な溶液を形成するものでなければならず、 例えば、薬剤と相互作用せず、不安定化せず、及び／又は非活性化しないもので なければならない。更に、溶媒中のカンプトテシン類似物の溶解性は、カンプト テシン類似物が脂質複合体の商業的有効量を形成するほど十分に高い量で溶解す ることができるほど高くなければならず、溶媒は、後述するような脂質複合体の 水性分散液から容易に除去できるものでなければならない。好ましくは、約５〜 ５０ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは約２０〜４０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは４０ ｍｇ／ｍｌの濃度のカンプトテシン溶液が用いられる。濃度は溶媒の性質及び温 度に依存して変えることができるが、脂質／カンプトテシン複合体の調製に濃厚 なカンプトテシン溶液を用いることが重要である。これは、工程の後で除去され なければならない溶媒の量を最小限にし、それは、カンプトテシンが溶液から出 てきて水の添加により脂質と脂質／カンプトテシン複合体を形成するのを助ける からである。 リン脂質溶液を調製するのに用いる有機溶媒は、カンプトテシン溶液について 概説したものと同様、要求に合ったものでなければならない。それは、リン脂質 と相溶性があり、リン脂質又はカンプトテシンを不安定化させるものであっては ならない。更に、複合体を形成するのに脂質の十分な量を導入でき、かつ後で除 去しなければならない溶媒の量を最小限にできるように、脂質は溶媒に十分溶解 性であるべきである。脂質複合体の分散液から容易に除去することができる溶媒 が最も好ましい。この溶液を調製するのに用いられる最も典型的な溶媒はクロロ ホルム又はメチレンクロライドである。典型的には、このリン脂質溶液の濃度は 約１０〜２５０ｍｇ／ｍｌである。 リン脂質はその性質として両親媒性である。即ち、分子は長鎖炭化水素等の疎 水性の尾及び親水性の頭を有する。水又は生理食塩水等の水性媒体中では、尾は 水分子から離れ、お互いに一列に並び、頭は水相の中の表面に向かっている。９ −ＡＣ等の非常に不溶性の薬剤を調剤するのに便利にするのは、リン脂質のこの ような性質である。 本発明で用いられるリン脂質は、相転移温度が体温又は３７℃以下で、複合体 は体内で薬剤を放出する。有用なリン脂質の代表的な例は、合成リン脂質ＤＭＰ Ｃ、ＤＭＰＧ、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミト イルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジル コリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ） 又はこれらの混合物を含む。リン脂質の他の例は、Marsh,M.A による、CRC Hand bood of Lipid Bilayers，CRC Press(1990)に見られる。ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧ を、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧを約７：３の比率で用いると、それらは細胞膜に近いも のとなる。 脂質溶液を、９−ＡＣ溶液に、９−ＡＣ／脂質の重量比が約１：８０〜１：５ 、好ましくは約１：８０〜１：１０、更に好ましくは約１：６０〜１：１０、最 も好ましくは約１：４５〜１：２５となるように加える。 いくつかの応用においては、脂質複合体にコレステロール又はそのヘミコハク 酸誘導体を添加することが好ましいことが見出された。コレステロールは、より 密接に包装される二重層をもたらし、それによって薬剤の放出を遅くすると思わ れる。このアプローチは、薬剤が非常に速く放出されると危険な壊死をもたらす 皮下注射に特に好ましい。コレステロールがリン脂質溶液に添加される。コレス テロールは、リン脂質１００部当たり約０.５〜１５部の量で用いられる。 脂質の溶媒溶液とカンプトテシンを混合した後すぐに、水又は水性溶液を迅速 に加え、混合液を数分間かき混ぜる。水の添加が、９−ＡＣ及び脂質を、それぞ れの溶媒から出させ、互いに複合化されると思われる。１００ｍｌの水に対して ９−ＡＣが約０.０５〜０.５ｍｇの量存在するように水を添加するのが好ましい 。凍結乾燥工程の間に除去しなけばならない水の量を最小化するように水の量を 制限することが好ましい。大量の水は、後に続く凍結乾燥工程の間に除去しなけ ればならない水の量を増加させるので好ましくない。複合化は、約３０分で完全 に進むと思われる。しかし、複合化の完全化を保証するため、約１時間分散液を かき混ぜることが好ましい。 上述した脂質複合体分散液を溶媒を除去するために処理する。この目的のため 、多種の技術を用いることができる。例えば、分散液を窒素ガス等のガスにより 散布させると、クロロホルムが除去できることが見出された。ダイアフィルトレ ーション(diafiltration)工程が（接線フローろ過工程として知られる）、ＤＭ ＳＯを除去するために用いられる。５〜１５０キロダルトンのポアサイズを有す る中空繊維のカートリッジが用いられる。用いられるダイアフィルトレーション (diafiltration)カートリッジはA/G Technology Corporation of Needham，Mass achusettsから、商標XPRESSので得られる。用いられる他の技術は遠心を含む。 薬学的に許容できる凍結乾燥賦形剤を、分散液の水相に溶解する。典型的には 賦形剤としてマンニトールを用いるが、脂質複合体の薬剤と相互作用しない他の 賦形剤も用いられる。本発明において、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、 クエン酸、酒石酸、ゼラチン、マンニトール、ラクトース、デキストロース、デ キストラン、ヘタスターチ(hetastarch)等の炭化水素等が有用であると思われる 賦形剤の一般例である。液体状に戻す場合において水に容易に分散するように、 良い質のケーキを供給するために、賦形剤は単独で用いても組み合わせて用いて もよい。 賦形剤は、典型的には水溶液として分散液に添加される。また、凍結乾燥によ り除去する水の量を最小限にするため、濃厚溶液を用いることが好ましい。容易 に溶解し、良好な外観を与えるように、賦形剤の量は、ひびが入らず、縮小せず 多孔性のケーキを与えるために、当業界で公知の方法で調整される。マンニトー ルは有用であることが見出された。マンニトールは、約５〜１５０ｍｇ／ｍｌの 濃度の溶液として分散液に添加される。マンニトールは、９−ＡＣ１部に対して 約１〜１００重量部の量添加される。 溶媒を除去し賦形剤を添加した後、分散液をホモジナイザー（例えば、Tekmar rotor/stator homogenizer，Model T25、又はmicrofluidics submerged jet ho mogenizer，Model M110Y）に通す。一般に、分散液の粒子サイズが小さければ小 さいほど凍結乾燥サイクルの間の配合物の乾燥が早い。約１０〜５００ｎｍの範 囲の粒子サイズ分布及び約２５０ｎｍの平均粒子サイズを有する分散液が凍結乾 燥に十分であることが見出された。好適な粒子サイズは投与方法に依存して変化 してもよい。 本発明による、典型的で有用な凍結乾燥サイクルを下記に詳述する。サイクル は、当業界で公知の方法に有用な装置及び設備に依存して変えてもよい。 ホモジナイズされた配合を、公称容量５〜５０ｍｌバイアルに注ぐ。バイアル を約５℃の凍結乾燥チャンバー内に置く。バイアルのサイズは、通常それぞれの バイアルが９−ＡＣの単一の投与量を含むように選択される。チャンバーの温度 を１時間にわたって−３０℃にまで下げ、この温度を約４時間の間−３０℃に維 持する。凍結乾燥チャンバー内の圧力をサイクルの残りの間、２００〜２５０マ イクロに下げる。チャンバー内の圧力を下げた後、温度を１５時間にわたって＋ ２５℃に上げ、生成物を５時間の間２５℃に保持する。次いで、温度を２０分に わたって＋４０℃にあげ、４０℃を２時間保持する。凍結乾燥生成物は好ましく は約５％未満の最終水分含有量であり、通常は約１〜２％である。 静脈又は皮下投与のために、凍結乾燥物は、水、生理食塩水又は他の電解液等 の水性媒体で液体状に戻される。凍結乾燥生成物への水の添加は、賦形剤の水溶 液中で脂質複合体のコロイド分散系を与える。９−ＡＣも脂質も水に溶解しない 。コロイド分散系は、少なくとも２つの分離した相を含む。第一は、分散した、 即 ち内側相である。第二は、連続した、即ち外側相である。コロイド状の系は、少 なくとも１つの寸法が１０〜１００Å〜数μｍの範囲の物質を１つ又はそれ以上 含有する。Remington's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，1990，Mack Publishing Company，Easton，PA 18042 の第19章 272-4頁のDisperse Systems 参照。本発明のコロイド分散系においては、分散即ち内側相は、１０nm〜１００ ０nmの範囲の粒子サイズの９−ＡＣ脂質複合体を含有する。水性媒体の選択にお いて、分散体が分離する傾向を最小にするために脂質複合体（推定１.０９ｇ／ ｃｃ）と等しい比重を有するものを用いることが好ましい。静脈投与のために、 脂質複合体の凍結乾燥物は水、生理食塩水、又は他の薬学的に許容できる水性希 釈剤で液体状に戻される。液体状に戻されることにより、注射に適した分散液が 得られる。凍結乾燥物は、水性懸濁液又はペーストとして経口投与することもで きる。カンプトテシンは壊死を引き起こすので、通常は皮下投与されず、脂質が 脂質複合体を皮下投与することを可能にする、組織へのカンプトテシンの放出速 度を遅くすることが観察された。 経口投与のために、凍結乾燥物は、経口分散液として液体状に戻されるか、ペ ーストに練り上げることができる。また、凍結乾燥物を経口投与用の軟ゼラチン カプセルに充填することができる。 ９−ＡＣ及びカンプトテシンの適当な投与量は、約３５〜２５０ｍｇ／ｍ²／ 時である。薬剤は、好ましくはプログラム可能な連続輸液移動性ポンプを用いて ３〜２１日間連続輸液として投与することが好ましい。薬剤は顆粒球コロニー刺 激因子（ＧＣＳＦ）と共に投与されるだろうことが期待される。 本発明においては、脂質／カンプトテシン複合体はその安定性を向上させるた めに凍結乾燥されるだろうことが意図されるが、脂質／カンプトテシン複合体は 薬学的に活性であり凍結乾燥なしでも経口、静脈又は皮下投与用剤形に形成され ることが理解される。抗菌剤及び酸化防止剤等の配合補助剤が、複合体の安定性 を向上させるために用いることができる。 本発明を以下に更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるも のではない。 実施例１〜８ ９−ＡＣの凍結乾燥物を、表１に示す量の溶媒、リン脂質及び賦形剤を用いて 調製した。それぞれのケースにおいて、９−ＡＣを表に示す量でＤＭＳＯに溶解 し、ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧをクロロホルムに溶解した。溶液を混合し、注射用水 を添加した。得られた分散液を約１時間攪拌し、約９５分間窒素を分散すること によりクロロホルムを除去した。ＤＭＳＯを、分散液を遠心分離し上清を除去す ることにより除去し、注射用水でプラグ(plug)を再懸濁した。（いくつかの実施 例においては、Millipore 又はＡＧテクノロジータンゲンシャルフローフィルタ ー(tangential flow filters)をＤＭＳＯを除去するために用いた。） 次いで、賦形剤水溶液を分散液に加え、該分散液をULTRA TURREXホモジナイザ ーを用いて室温で10,000rpm でホモジナイズした。次いで、ホモジネートを上述 したプロトコール又は同様な方法を用いて凍結乾燥した。 実施例１で得られた凍結乾燥物を、４℃、２７℃及び３７℃で安定性試験を行 った。最初の検定は、バイアル当たり０.２９９ｍｇの９−ＡＣを示し、研究の 結 果を表２に示した。 研究の結果は、脂質／カンプトテシン複合体の凍結乾燥物の劣化のどんな証拠 も示さない。 実施例９ 動物における研究は、本発明の９−ＡＣの凍結乾燥物がin vivo において抗腫 瘍活性を表すことを示す。凍結乾燥物のコロイド分散系を、上記実施例６の凍結 乾燥物１ｍｇを注射用水１０ｍｌに分散させて調製した。分散液を、メスの無胸 腺マウス中のＨＴ２９ヒト結腸腫瘍異種移植片に対して評価を行った。静脈投与 及び経口投与の両方を用いた。腫瘍異種移植片は、化学療法前に２００ｍｇまで 成長した。腫瘍のサイズは、腫瘍の容量をベースに決定された。治療の比較は、 ３種の腫瘍のダブリングタイム（ＴＴＴＤ）の時間（日）に基づいた。結果を表 ３に要約した。治療の第一段階の間配合中に高濃度のクエン酸が存在し、高静脈 注射濃度レベルで媒体に関連する死亡率の高い範囲をもたらした。配合は、Ｑ２ Ｄｘ１４スケジュールにおいて毒性がなく経口的に活性であった。 詳細に記述した発明及びその好ましい具体例を参考にし、添付した特許請求の 範囲に定義された本発明の範囲から逸脱せずに改良及び変形することが可能であ ることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水不溶性カンプトテシン、リン脂質及び薬学的に許容できる凍結乾燥賦形剤 の凍結乾燥物を含有する医薬組成物。 ２．カンプトテシン及びリン脂質が脂質複合体として存在する、請求の範囲第１ 項記載の組成物。 ３．上記組成物が、生理的に許容できる水性希釈剤で再構成したとき、コロイド 分散系を形成する、請求の範囲第２項記載の組成物。 ４．上記リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホ スファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、イパルミト イルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジス テアロイルホスファチジルグリセロール、及びそれらの組み合わせからなる群か ら選択される、請求の範囲第３項記載の組成物。 ５．上記リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイル ホスファチジルグリセロールの混合物である、請求の範囲第２項記載の組成物。 ６．上記ジミリストイルホスファチジルコリンが、上記ジミリストイルホスファ チジルグリセロールに対して約７：３の重量比で存在する、請求の範囲第５項記 載の組成物。 ７．上記組成物中、上記カンプトテシンの上記リン脂質に対する比が約１：８０ 〜１：５である、請求の範囲第５項記載の組成物。 ８．上記賦形剤がマンニトールである、請求の範囲第５項記載の組成物。 ９．上記水不溶性カンプトテシンが９−アミノカンプトテシンである、請求の範 囲第５項記載の組成物。 10．９−アミノカンプトテシンが９−アミノ−２０−（Ｓ）−カンプトテシンで ある、請求の範囲第９項記載の組成物。 11．９−アミノカンプトテシンが９−アミノ−２０−（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシ ンである、請求の範囲第９項記載の組成物。 12．静脈投与に適している、請求の範囲第１項記載の組成物。 13．経口投与に適している、請求の範囲第１項記載の組成物。 14．皮下投与に適している、請求の範囲第１項記載の組成物。 15．更にコレステロールを含む、請求の範囲第５項記載の組成物。 16．上記希釈剤が、複合脂質とほぼ同等の比重を有する、請求の範囲第３項記載 の組成物。