KR100370258B1 - 스테로이드호르몬및그것의길항제의영구이온유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물에 관한 것이며, 식중에서, 약제는 스테로이드 작동제 또는 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이며, 항감염 및 항종양제로서 그러한 화합물의 사용에 관한다.

Description

스테로이드 호르몬 및 그것의 길항제의 영구 이온 유도체
발명의 상세한 설명
원칙적으로 치료과정에서 사용되는 일정한 종류의 스테로이드 호르몬은 중추신경계(CNS)로 들어가는 것이 유리하게 배제될 수 있다. 이것은 주변 조직 및 기관에서 그 작용을 유지하지만 CNS 활성이 결여된 그러한 호르몬의 유도체를 생성하는데 유리하다. CNS로의 침투는 화합물이 혈액 뇌관문(blood brain barrier, BBB)을 지나기에 충분히 친지질성일 것이 요구된다. 그러므로, BBB를 가로지르는 침투를 방지하기 위하여 이온성 약제 유도체, 특히 큰 하전 부분이 결합된 유도체를 생성하면 충분할 것이다. 그러나 스테로이드 호르몬이 그 작용을 미칠 수용체는 세포내에 있다. 따라서, BBB를 침투할 수 없는 유도체가 사실상 세포막을 가로질러 적당한 수용체에 도달할 수 있는지는 조금도 분명하지가 않다. 바꾸어 말하면, 세포막도 전하를 띠는 분자의 통과를 막는 친지질성 관문 역할을 한다.
CNS로부터 유리하게 배제되는 스테로이드 수용체 결합 약제의 종류의 예는신경 손실을 일으키는 것으로 나타난 코르티코스테로이드; 자궁내막 파형성을 예방하기 위해 에스트로겐 대체 요법에 대한 보조제로서 사용되는 프로게스틴, 및 종양의 성장을 방지 또는 지연시키는데 탁월하게 사용되는 한 에스트로겐을 포함한다.
폐경기 또는 폐경후 여성의 호르몬 대체 요법에서 에스트로겐에 대한 보조약으로서 프로게스틴을 사용하는 것은 에스트로겐의 효과에 대한 그것의 저항을 내포한다. 에스트로겐이 뇌, 골 및 심장혈관계에 매우 바람직하게 작용하지만 저항이 없는 에스트로겐은 특히 자궁내 막에 대하여 바람직하지 않을 수 있다. 프로게스틴은 자궁내막의 바람직하지 않은 과형성을 효과적으로 방지한다. 그러나, CNS에서 그것은 그것의 항 에스트로겐 활성에 의하여 울병 및 발열을 유발한다. 그것의 주변활성에 한정된 프로게스틴의 사용이 유리할 수 있다.
코르티코스테로이드는 염증작용을 억제하는데 매우 유용하다. 그것의 임상용도는 특히 만성 투여동안에 바람직하지 않은 부작용 때문에 매우 단축된다(Sapolsky et al. (1985) J. Neurosci. 5, 1222-1227; Landfield (1987) Prog. Brain Res. 72. 279-300). 대부분의 이들 불리한 부작용은 이들 화합물이 CNS에서 그 해로운 작용을 발휘할 수 없다면 피할 수 있다.
유방암의 약학적 치료는 현재 세포독성 및 호르몬성 제제로 이루어진다. 대부분의 여성에게서 유방암 세포는 스테로이드 호르몬 에스트로겐에 대한 수용체를 가지고 있기 때문에 호르몬 치료가 개발되었다. 이들 에스트로겐 수용체 양성 암 세포는 에스트로겐에 의해 자극될 수 있다. 항 에스트로겐 요법은 에스트로겐의 합성을 감소시키거나 중지시키려는 시도와 또는 암세포에 대한 에스트로겐의 작용을차단하려는 시도를 하였다. 호르몬제 중에서 타목시펜(미국 특허 제4,536,516호)은 탁월한 위치를 점유하고 있다. 원래 에스트로겐 수용체 양성 종양 환자의 유방암을 치료하기 위한 항 에스트로겐으로서 설계된 약제도 에스트로겐 수용체 음성 종양을 가진 여성의 유방암 성장을 느리게 하는 것으로 발견되었다. 그러므로 타목시펜은 대부분의 환자에게 유용하다. 항 에스트로겐 타목시펜은 유방암 환자의 재발을 지연시키고 안좋을 대사성 유방암의 경감 치료에 특히 효과적이다. 또한 전립선 신생물을 포함하여 그외의 종류의 암 치료에도 유용 하다(Litherland, S. et al. Cancer Treatment Review, 1988, 15: 183; Jordan, C., Br. J. Pharmacol., 1993, 110 : 507).
타목시펜을 포함한 항 에스트로겐은 암 조직의 수용체 부위에 대하여 에스트로겐과 경쟁한다. 항 에스트로겐에 의한 수용체 부위의 점유는 에스트로겐에 의해 발생되는 더 이상의 전사 작용을 이끌어낼 수 없고 그들의 활성을 차단한다. 일반적으로 에스 트로겐은 세포핵으로 이동하기보다는 표적 세포 세포질 수용체와 결합하고 순차적으로 DNA 전사에 영향을 줌으로써 기능한다고 믿어진다.
타목시펜과 다른 항 에스트로겐도 덜 직접적인 메카니즘에 의해 세포성, 종양 및 기관 반응에 영향을 준다. 항 에스트로겐은 CNS로 침투하고 전방 뇌하수체 및 시상하부 에서 에스트로겐 수용체를 차단함으로써 호르몬 균형(시상하부-뇌하수체 축)에 대한 정상적인 피드백 루프를 붕괴시킨다. 종종 변형된 순환 호르몬 레벨로부터 생기는 생리학적 활성은 바람직하지 않으며 항 에스트로겐 투여의 여러가지 알려진 부작용을 초래한다. CNS-매개된 발열은 타목시펜의 가장 통상적인 부작용이다(Jordan, C., 상기 참조).
타목시펜과 기타 비스테로이드계 항 에스트로겐의 작용은 그들의 혼합된 작동제(agonist)-결항제 성질에 의해 더 복잡해진다. 타목시펜은 부분적인 작동제(에스트로겐성) 활성을 가지며 작동제 대 길항제(핫 에스트로겐성) 활성의 정도는 표적 세포의 함수이다(Furr, B. et al., Pharmacology & Therapeutics, 1984, 24: 127). 타목시펜은 흉부와 뇌에서 주로 길항제로서 작용하는 것으로 나타났으며, 반면에 그것의 작동제 활성은 골과 심장혈관계에서 보다 명백하다.
순수한 항 에스트로겐성 화합물이 더 효과적인 항 종양제일 수 있다고 가정되었지만, 다른 학설은 작동제 에스트로겐성 활성이 골다공증, 심장혈관 장애, 및 발열과 같은 폐경후 증상(Jordan, C., Br. J. Pharmacol., 1993, 110: 507)과 추정상 나이와 관련된 지각력 감퇴 및 울중(Sherwin, B., Psychoneuroendocrinology, 1988, 13: 345)을 예방하는데 가치 있는 것으로 증명되었기 때문에 이들 항 종양제의 부분적인 에스트로겐성 활성을 유지 하는 것이 유리하다고 단언한다. 특히, 항 에스트로겐 요법은 유방암이 생길 확률이 매우 높은 건강한 여성에게 예방차원에서 투여하는 것을 구상하고 있으며 대규모 예기 임상 시험이 이 개념을 시험하기 위해 진행중이다. 이 개체군에서 에스트로겐 결핍 (또는 길항)의 유해한 효과를 최소화할 것이 매우 요망된다.
항 에스트로겐성 화합물로서의 증가된 선택성(예를 들면, US 4,973,755호, EP 0 168, 175호) 또는 에스트로겐 수용체에 대한 더 높은 친화성(WO 92/06068)에 의해 개신된 치료적 잠재성을 갖는 것으로 기대되는 신규한 타목시펜 유사체의 개발에 상당한 노력을 투자하였다.
여러가지 경우에서 시험관내 및 생체내 타목시펜 유도체의 활성간에 모순이 있다. 예를 들면, Foster 등(Anticancer Drug Design, 1986, 1: 245)은 배양물내 MCF-7 유방암 세포주의 성장에 대한 여러가지 타목시펜 히드록시-유도체의 효과를 설명하였다. 시험관내에서 매우 활성인 히드록시 타목시펜 유도체는 래트의 DMBA-유발 에스트로겐 수용체-양성 종양에 대하여 생체내 타목시펜보나 덜 활성이고 마우스의 호르몬 의존성 유방 종양에 대해 단지 약간 더 활성인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 4-히드록시-타목 시펜 자체가 생체내 투여되었을 때, 그 극성은 세포막을 투과할 수 있는 능력을 감소 시키고 이에 의하여 세포질내에 위치된 에스트로겐 수용체로의 접근을 감소시킨다. 사실, 생체내 테스트는 4-히드록시 타목시펜이 원래의 타목시펜보다 덜 활성임을 가리 킨다(Foster et al., J. Med. Chem., 1985, 28: 1491).
Jarman 등(Anticancer Drug Design, 1986, 1: 259-168)은 타목시펜 뿐만 아니라 타목시펜 메티오다이드, 브롬화에틸, 및 N-옥사이드의 제법과 테스트를 기술하였다. 시험관내 테스트될 때, 이들 유도체들은 배양물내에서 성장하는 유방암 세포주의 증식을 멈추지 않는 것으로 보고되었다. 제공된 설명은 4차화된 유사체가 세포로 들어갈 수 없다는 것이다.(Jarman, M. et al. 상기 참조; Canabrana, B., Hidalgo, A. Pharmacology, 1992, 329). 그러므로 이들 화합물은 생체내에서 치료적 가치가 없는 것으로 추정 된다.
발명의 개요
본 발명은 요구되는 주변 기관 및 조직에서 스테로이드 작동제 및/또는 길항제로서 작용하는 한편 중추신경계에서 실질적인 활성이 전혀 없는 화합물을 제공한다. 선행 기술의 교시와는 반대로 이온으로 있는 화합물은 심지어 세포내로 그 효과를 미칠 수 있을 때에도 원하는 치료적 작용을 달성할 수 있음을 여기서 보여준다.
본 발명에 따르면, 예상외로 시험관내 활성의 결핍에 기초하여 생체내에서 가치가 없는 것으로 예상되었던 항에스프로겐 타목시펜의 이온 유도체가 사실상 모 화합물보다 생체내에서 더 활성임을 개시한다.
뇌에서의 타목시펜 및 기타 항에스트로겐의 확고한 활성의 관점에서 시상하부 및 뇌 하수체 영역에서의 성선자극 기능에 대한 정상 피드백 루프의 방해와는 별도의 CNS 및 뇌로 관통하지 않는 항에스트로겐제를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 일반적으로 그러한 말초 항에스트로겐은 임상에서 사용하는 중에, 그리고 특히 폐경기 여성에게서 감소된 부작용을 나타낸다.
친수성 화합물과 특히 이온 전하를 가진(양이온성 또는 음이온성) 화합물은 종종 CNS와 뇌 로 매우 약하게 분포되는데 왜냐하면 친지질성 관문(혈액뇌관문 또는 "BBB")이 존재하기 때문이다. 약제에 영구전하를 생성하기 위한 한가지 방법은 4차 암모늄염(4개의 탄소원자가 결합된 질소)의 통합이다. 아미노기를 함유하는 타목시펜과 기타 항에스트로겐은 4차화되어(4차 암모늄기로 전환되어) 원래 친지질성이고 이온, 특히 큰 이온의 침투에 대해 저항성인 생리학적 막을 침투하는 것을 효과적으로 감소시켜야 하는 모 분자상에 영구 양이온 전하를 가져온다.
약제가 적당한 아민기를 함유하지 않는 경우, 이온가능한 아민 또는 기타 이온 화학종을 제공하기 위하여 다리결합(bridging)기가 이용될 수 있다. 17-히드록시 프로게스테론 또는 메드록시프레게스테론과 같은 히드록실기를 가진 프로게스틴의 경우, 다리결합기는 영구이온을 제공할 수 있는 에스테르 또는 인산염 또는 어떤 다른 적당한 화학종 형태로 결합될 수 있다. 코르티코스테로이드의 경우, 21-히드록실기는 유사하게 이온 부분을 제공하기 위한 다리결합기를 결합하는 역할을 할 수 있다. 따라서, 다리결합기를 수반하는 전략을 이용함으로써 스테로이드 호르몬 작동제는 본 발명의 일반 법칙에 따라서 영구 이온 유도체로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적은 암 및 기타 질환과 병리학적 상태의 임상 치료를 위한 말초 항에스트로겐을 제공하는 것이다. 이들 말초 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제 활성을 가지며, 부분적인 에스트로겐 작동체 또는 혼합된 활성을 가질 수도 있지만 CNS와 뇌 에서 배제됨으로써 감소된 부작용을 나타내고 임상에서 사용하기에 유리한 생분배로 한정된다. 따라서 본 발명의 첫 번째 목적은 종양조직에서 항에스트로겐 활성을 유지 하는 한편 뇌로 침투될 수 없는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 임상에서 사용하기에 유리한 다른 목적은 지방조직에서 격리되지 않는다는사실에 기인한 이들 약제의 상당히 증가된 순환 레벨이며 이에 의해 투여량의 보다 정확한 제어를 할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 상술된 말초 항에스트로겐의 조제와 약제 전달을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적은 하기 일반식의 화합물을 제공함으로써 달성된다.
상기식에서 Y-은 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 약제는 스테로이드 길항제, 혼합 작동제-길항제 또는 부분 작동제이고; X는 직접 결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소 원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고, n은 0 내지 12이다. 뿐만 아니라 하기식에 따른 화합물을 제공함으로써 달성된다:
상기식에서 X는 직접 결합이거나 -O-, -NR6-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1, R2및 R6은 독립적으로 H, 1, 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬, 또는 아릴이고; n은 0 내지 12이고; G는 -N(R')(R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R') (R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소원자의 알킬, 카르복시, 히드록시 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R" 및 R"'은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, B는 CpH2+1, 할로, 니트로, 또는 B와 동일한 에틸렌탄소에 결합된 페닐도 아니고 영구 이온기 G를 함유하는 라디칼로 치환된 페닐도 아닌 페닐의 2번 위치에 결합된, -CH2C(R1)(R2)- 및 -CH2-O-로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이며; L 및 M은 독립적으로 0 내지 3이고, ℓ , m 및 p는 독립적으로 1 내지 7이고; Y는 약학적으로 허용되는 음이온이며, 단 G가 -N(R')(R")(R"') 또는 -(O)N(R')(R")일 때 R'과 R"은 모두 비치환 알킬일 수 없다.
본 발명은 스테로이드 호르몬 또는 그것의 길항제(antagonist)를 요하는 치료방법에서 사용 하기에 적당한 약학적 조성물과 그러한 방법에 사용될 수 있는 신규한 영구 이온 화학적 화합물에 관한 것이다.
제1도는 자궁 중량에 대한 타목시펜과 타목시펜 메티오다이드의 효과를 비교하며,
제2도는 골 및 자궁에서의 크레아턴 키나제 활성에 대한 타목시펜 및 티목시펜 메티오다이드 단독 또는 에스트라디올과 조합한 것의 투여량 반응을 비교하며,
제3도는 체중에 대한 타목시펜과 타목시펜 메티오다이드의 효과를 비교하며,
제4도는 유방암 종양에 대한 타목시펜과 타목시펜 메티오다이드의 효과를 비교하며,
제5도는 유방암 종양에 대한 타목시펜 메티오다이드의 효과의 투여량 의존성을 나타낸다.
본 발명은 스테로이드 작동제 또는 길항제로 작용하거나 이들 분자가 CNS로의 침투를 방지하는 영구 이온 부분을 가진다는 제한을 가진 혼합 자동제-길항제 활성을 가진 신규한 약학적 조성물을 제공한다. 선행기술의 교시와는 반대로 약제의 영구적으로 전하를 띠는 유도체는 수용체가 세포질내에 위치되어 있더라도 표적세포내에서 원하는 치료적 활성을 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 종양조직내 항에스트로겐성 활성을 유지하는 한편 뇌로침투될 수 없는 신규한 약학적 조성물을 제공한다. 보다 상세하게는 본 발명에 따른 화합물은 유방 또는 기타 생식기에서 항 종양 활성을 제공하며 또한 에스트로겐 활성이 유리한 골 또는 심장혈관계와 같은 기관에서 부분적인 에스트로겐성 활성을 제공한다. 본 발명의 가장 바람직한 구체예는 BBB로의 침투가 불가능하기 때문에 CNS 활성이 전혀 없는 한편 동시에 항종양제로서(수반되는 메카니즘과 관계없음), 그리고 비종양 조직에서 에스트로겐성 약제로서 효능이 있다.
본 발명의 한가지 양태는 항종양 활성을 가지며 활성 성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 효과량을 함유하는 약학적 조성물이다:
상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 약제는 스테로이드 작동제 또는 길항제, 혼합 작동제-길항제 또는 부분 작동제이고, X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, SO-, -SO2-, 또는 -PO3이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고; n은 1 내지 12이거나 약제 또는 X부분이 4차 질소원자에 직접결합된 경우 0이다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 아속 분류는 활성성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 효과량을 함유한다.
상기식에서 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같다.
이하 더 상세하게 논의되는 바와 같이, 상기 약학적 조성물은 통상 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들면: 약학적으로 허용되는 공용매로 이루어진 공용매 수용액, 천연 또는 합성 이온 또는 비이온 계면활성제로 제조된 교질 용액, 또는 그러한 공용매 및 교질 용액의 조합으로 이루어진 희석제; 필수적으로 에탄올, 계면활성제, 및 물의 용액으로 이루어진 희석제; 필수적으로 트리글리세리드, 레시틴, 글리 세롤, 에멀션화제, 항산화제 및 물로 이루어진 에멀션으로 구성된 희석제; 또는 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘 및 검으로 구성된 군으로부터 선택되는 담체를 포함한다.
상기 약학적 조성물은 경구투여용 정제로서 조제되거나 아니면 단위 투여형태로 제조될 수 있다. 상기 화합물의 전형적인 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5mg/kg 체중이다.
본 발명에 따르면 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 치료학적 효과량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 종양 치료 방법과 같은 방법도 기대된다. 그러므로 본 발명의 조성물은 유방, 난소, 자궁 또는 전립선암의 치료와 암, 악성세포, 또는 신생물의 성장의 방지 또는 지연, 및 암세포 전기의 감소 또는 방지에 사용될 수 있다.
항 에스트로겐
다양한 부류의 항에스트로겐이 본 발명의 교시에 따라서 변형될 수 있다. 이들은 (a) 타목시펜, 토레미펜 및 클로미펜과 같은, 트리페닐에틸렌으로부터 유도된 항에스트로겐; (b) 나폭시딘과 같은 디페닐 나프탈렌으로부터 유도된 항에스트로겐; 및 (c) 에타목시트리페톨과 같은, 트리페닐에탄올로부터 유도된 항에스트로겐을 포함한다.
하기식을 가진 타목시펜은 트리페닐에틸렌성 항에스트로겐으로 간주될 수 있다.
다른 트리페닐에틸렌성 항에스트로겐은
엔클로미펜
주클로미펜
니트로미펜
나폭시덴
데스메틸타목시펜, 토레미펜, 및 데스메틸토레미펜을 포함한다.
구조적으로 유사한 항에스트로겐은
에타목시트리페톨
센트크로만
및 트리옥시펜
을 포함한다.
영구 이온 전하
CNS로의 접근을 방지하기 위한 약제의 변형은 4차염의 제조에 의해 가장 용이하게 달성될 수 있다. 그러한 화합물은 여러가지 화학반응에 의해 제조될 수 있다. 타목시펜 및 그것의 유사체와 같이 아미노 질소 측쇄를 함유하는 항에스트로겐의 경우, 한가지 그러한 방법은 항에스트로겐을 알킬화제와 반응시켜서 측쇄상의 질소원자를 4차화 시키는 것이다. 알킬화제는 할로겐화알킬, 토실레이트, 황산알킬 또는 디알킬, 또는 다른 적당한 부분일 수 있다. 알킬화는 유기용매를 첨가하건 첨가하지 않건 적당히 실행될 수 있으며 냉각하에, 또는 실온에서 또는 가열하면서 적당히 실행되어 반응을 충분히 진행시켜서 종결할 수 있다. 그러나 냉각은 cis-trans 이성화가 가능하다면 바람직하다. 반응은 박층 크로마토그래피 고압 액체 크로마토그래피, 핵자기 공명 분광법 또는 어떤 다른 적당한 방법을 포함하여 이 분야의 숙련가에게 공지된 표준 분석 방법에 의하여 모니터될 수 있다. 얻어진 4차염은 통상 재결정을 수반하는 적어도 1단계를 포함하여 전문가에게 공지된 표준방법에 의하여 정제된다. 결합된 음이온은 원한다면 이온 교환 컬럼과 같은 표준 과정에 의하여 바꿀 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 음이온은 시트레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실 레이트, 메실레이트, 술페이트, 및 일반적으로 알킬화제 또는 그것의 유사체로부터 유도될 수 있으며 비독성인 어떤 음이온을 포함한다.
제약
제공되는 화합물은 어떤 필수방법에 의해 조제되어 환자에게 투여하기에 적당한 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
신규한 조성물은 활성성분 외에도 통상 약학적으로 허용되는 담체, 희석제등을 함유한다. 정제, 알약, 캡슐 등과 같은 경구투여를 위한 고체 조성물은 활성성분을 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘 및 검과 같은 통상 약학적으로 허용되는 성분과 함께 약학적으로 허용되는 희석제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 정제 또는 알약은 지연작용 또는 지속방출을 제공하는 투약 형태를 제공하기 위해 이 분야에 공지된 약학적으로 허용되는 물질로 피복하거나 아니면 혼합할 수 있다. 다른 고체 조성물은 비경구 투여를 위해 마이크로캡슐로 제조될 수 있다. 액체 형태는 경구투여 또는 피하, 근육내, 정맥내, 및 기타 비경구 투여경로를 포함하는 주사용으로 제조될 수 있다. 액체 조성물은 유기 공용매의 유무에 관계없이 수용액, 수성 또는 유성 현탁액, 식용유와의 에멀션, 뿐만 아니라 유사한 약학적 부형제를 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 지속 전달을 위해 캡슐화된 펠렛 또는 다른 데포(depot)로 형성될 수 있다.
사람에 대한 활성 투여량은 일반적으로 kg 체중당 0.01mg 내지 약 10mg의 범위내에서 1일 1 내지 4회이다. 그러나 지연 작용을 가진 화합물 또는 제제에 대하여 더 긴 간격의 투여도 가능하다. 투여량의 바람직한 범위는 kg 체중당 0.05 내지 5mg 이다. 투약 형태와 처방은 치료될 질환, 투여 방법 및 환자의 일반상태에 따라서 담당의사가 결정해야 하는 것은 이 분야의 숙련자에게 자명하다. 본 발명의 약학적 조성물의 가장 적당한 투여는 제일 먼저 치료될 임상 징후에 따른다는 것을 알아야 한다. 악성 유방암에 걸릴 위험히 매우 큰 건강한 여성의 예방 치료는 지속유지되는 투약처방이 필요할 것이다. 대조적으로 현재 걸려 있는 유방압의 치료는더 빈번한 간격으로 더 많은 투여량이 요할 것이다.
생물학적 활성
본 발명은 공지된 화합물(Jarman et al., Anticancer Drug Design, 1986, 1, 259)과 상술된 바와 같은 신규한 항에스트로겐 유도체에 대한 신규한 의학적 용도를 제공한다. 이들 화합물은 예상외로 타목시펜과 비교하였을 때 개선된 항종양활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 이들 화합물은 뇌에 영향을 주는 것으로 나타나지 않으면서 생체내 말초 에스트로겐성 및 항에스스로겐성 활성을 나타낸다. 에스트로겐성, 항에스트로겐성 및 항종양 활성은 하기 실시예에 설명되어 있다.
CNS내 종양 대사가 추정될 수 있는 경우, 본 발명의 비 BBB 침투 화합물의 사용이 금기가 되지 않는데, 왜냐하면 CNS내 종양은 BBB의 국부 붕괴를 야기하기 때문이라는 것을 알아야 한다. 사실, 대사성 뇌종양의 경우 4차화된 항종양제의 사용은 종양부위에서 BBB의 알려진 붕괴에 기인하여 종양으로의 우선적인 약제 전달을 달성할 것이다.
본 발명을 더 설명하기 위하여 특정 실시예가 이하 주어진다. 주어진 실시예는 단지 예시일 뿐이며 결코 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다.
실시예 1
타목시펜(2.0g)과 요오드화 메틸(13mℓ)을 함께 혼합하고 혼합물을 0℃에서 24시간동안 유지하였다. 아세트산에틸(l5mℓ)을 가하고 백색 고체를 여과에 의해 모으고 아세트산 에틸로 세척하고 건조시켜서 타목시펜 N-메틸 요오다이드(타목시펜 메티오다이드) 2.7 그램을 얻었다. 모든 조작을 0 내지 5℃에서 실행하여 cis-trans 이성질화를 피하였다.
실시예 2
타목시펜(0.5g)과 요오드화에틸(1.5mℓ)의 혼합물을 24시간동안 0 내지 5℃에서 보관하였다. 아세트산 에틸을 가하고 고체를 여과에 의해 모으고 세척하였다. 진공건조시킨후, 타목시펜 N-요오다이드 0.7g을 얻었다. 모든 조작을 0 내지 5℃에서 실행하였다.
실시예 3
실시예 2와 유사하게 타목시펜(0.5g), 요오드화 프로필(1.5mℓ) 및 에테르(3mℓ)를 1주일 동안 0 내지 5℃에서 반응시키고 얻어진 백색 고체를 여과에의해서 모아서 타목시펜 N-프로필 요오다이드 0.41g을 얻었다.
실시예 4
타목시펜(0.5g) 및 브로모메탄(0.25g)을 에테르(5mℓ)에 혼합하고 초기의 점성 침전물이 백색 고체로 전환될 때까지 0 내지 5℃에서 24시간동안 유지하였다. 백색 고체를 여과에 의해 모으고 에테르로 세척하였다. 건조후, 타목시펜 N-메틸브로마이드 0.60g을 얻었다.
실시예 5
미숙한 암컷 래트의 자궁 중량에 대한 타목시펜 또는 타목시펜 메티오다이드의 효과: 자궁 비대의 유발 및 차단. 사춘기전 암컷 래트는 자궁 부피 및 중량의 증가에 의하여 에스트로겐 및 에스트로겐 작동제에 의한 치료에 감응한다. 항에스트로겐은 길항제와 함께 투여했을 때 이 효과를 차단하는 것으로 알려져 있다. 이 모델에서 자궁비대의 유발은 생체내 에스트로겐성 활성에 대한 표준 테스트로 생각한다. 에스트로겐 유발된 반응의 차단은 생체내 항에스트로겐성 활성에 대한 표준 테스트로 생각한다.
22 내지 23일된 암컷 래트군을 25%/75% 에탄올/물(부형제), 25%/75% 에탄올/물중의 타목시펜(0.5mg/동물) 현탁액 또는 25%/75% 에탄올/물중의 타목시펜 메티오다이드(0.4mg/동물) 현탁액으로 복강내 주사하였다. 동물을 24시간후에 희생하고 절제된 자궁의 습식 중량을 측정하였다.
실험 결과는 표 1에 나타낸다. 결과는 분산의 일방적 분석을 행하였으며 결과는 표준 오차 막대로 나타낸다. 타목시펜("TAM")과 타목시펜 메티오다이드("TAM-Q")는 자궁 중량을 상당히 증가시켰다(전체 처치 효과: p<0.0006, Scheffe 테스트에 의한 post-hoc 분석 타목시펜 대 컨트롤 p<0.015, 타목시펜 메티오다이드 대 컨트롤 p< 0.0008).
실시예 6
골 및 자궁에 대한 타목시펜 메티오다이드의 생체내 에스트로겐성 및 항에스트로겐성 활성: 크레아틴 키나제 활성의 유발. 에스트로겐은 골과 자궁을 포함하여 다수의 표적 기관에서 효소 크레아틴키나제(CK) 활성을 증가시키는 것으로 알려졌다. 항에스트로겐은 에스트로겐 유발된 CK 활성 증가를 저해한다. 골 CK 활성을 증가시키는 화합물은 골 물질을 보존하는, 즉 에스트로겐 유발 항골다공증 효과를 갖는 것으로 예측된다.
22 내지 23일된 암컷 래트군을 부형제 단독(HPCD), 0.1 내지 10μ 몰/동물 범위의 투여량의 타목시펜 또는 타목시펜 메티오다이드, 에스트로겐 단독(0.01μ 몰/동물) 또는 에스트로겐과 타목시펜 또는 타목시펜 메티오다이드의 조합으로 복강내 주사하였다.
동물을 24시간후에 희생시켰다. 경골과 대퇴골을 절제하고 긴 뼈의 골단과 골간을 모으고 냉염수로 철저히 세척하였다. 조직을 균질화하고 12,000xg에서 5분동안 원심 분리하였다. 이 원심분리후의 상징액을 CK 활성을 측정하는데 사용하였다(Somjen et al., Biochem. ,1991, 277: 863). 효소 활성을 350nm의 파장에서 분광광도계로 측정였다. 단백질을 쿠마시 블루법으로 측정하여 결과를 CK 비활성으로서 μ moℓ/min/ mg 단백질의 단위로 표시하였다.
타목시펜 메티오다이드는 골에서 타목시펜에 필적할만한 에스트로겐성 활성을 나타내었다(제2도). 골에서 두 약제의 항에스트로겐 효능도 유사하였다. 그러나, 자궁에서 타목시펜 메티오다이드는 작동제로서 타목시펜보다 상당히 덜 효력이 있었다. 투여된 투여량에서, 타목시펜 자체는 에스트로겐으로 달성할 수 있는 전체 반응을 이끌어 낼 수 있었지만 타목시펜 메티오다이드의 효과는 에스트로겐이나 타목시펜과 비교 하였을 때 상당히 낮았으며 제로와 다름 없었다. 자궁에서의 타목시펜 메티오다이드의 항 에스트로겐성 활성은 타목시펜과 유사하였다(제2도). 이들 결과는 타목시펜의 4차화가 골에서의 그 유리한 활성이 변하지 않았음을 가리킨다. 놀랍게도 과형성 및 자궁내막암을 포함하여 역효과를 초래할 수도 있는 자궁내 타목시펜 메티오다이드의 작동제 활성이 상당히 감소되었다.
실시예 7
체중 변화에 대한 타목시펜 메티오다이드의 효과: 난소절제된 암컷 래트의 체중 변화 유발 및 차단. 암컷 래트의 체중은 에스트로겐에 의해 철저히 조절하는데, CNS애 대한 직접적인 영향을 통하여 음식과 물 섭취를 억제함으로써 성장을 제한한다. 난소 절제는 음식 및 물섭취와 체중의 누적된 증가를 가져온다. 에스트로겐과 그것의 작동제는 이 난소절제의 효과를 방지하고 항에스트로겐은 에스트로겐의 결과에 반한다. 따라서, 난소절제된 암컷의 체중 변화를 에스트로겐성 및 항에스트로겐성 활성에 대한 표준 테스트이다. BBB를 관통하지 않는 화합물은 이 모델에서 효과적인 것으로 예상되지 않는다.
5mg 타목시펜 또는 7mg 타목시펜 메티오다이드를 함유하는 펠렛은Innovatilve Research of America (Toledo, OH)에서 제조하였다. 에스트라디올-17β 100㎍을 함유하는 펠렛도 동일 제조회사에서 구입하였다. 래트의 중추 및 말초 영역에서 TAM과 TAM-Q의 항에스트겐 효과의 평가를 계속하도록 이 연구를 설정하였다. 체중이 150 내지 170g인 암컷 Sprague-Dawley 래트를 양측 난소절제하고 래트에게 9일의 회복기간을 주어 에스트로겐 환경 변화에 최대로 민감하도록 하였다. 래트에게 TAM, TAM-Q, 에스트라디올 또는 항에스트로겐과 에스트로겐의 조합을 투여하였다 (조성물당 6마리). 모든 펠렛은 21일에 걸쳐서 활성 화합물을 투여하도록 설계하였다. 실험군은 표 1에 제공한다.
표 1
본 연구의 생체내 단계는 제3도에 제공한다. 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 TAM-Q는 TAM과는 달리 이들 동물의 체중에 대한 에스트로겐의 중추효과를 차단하지 않으므로 CNS로 침투할 수 없다는 것을 가리킨다. 대조적으로, 제1도에 나타낸 바와 같이 4차화된 화합물(TAM-Q)은 그 말초 항에스트로겐 효과를 확인시키는자궁 체중에 대한 에스트로겐의 말초 효과를 차단하는데 효능이 있다.
실시예 8
타목시펜 메티오다이드의 뇌 및 혈장 레벨.
군당 4마리의 성년쥐에게 DMSO중의 타목시펜 메티오다이드 0.5mg/kg 또는 타목시펜의 등몰 투여량(0.36mg/kg)을 정맥내 주사하였다. 15분후에 동물을 희생시키고 그것의 혈청과 뇌를 수집하고 균질화하고 HPLC로 분석하였다.
결과(표 2)는 추정상 지질 영역으로의 부골형성과 제거에 기인하여 뇌에서의 타목시펜의 빠른 축적과 이 시점에서의 매우 낮은 혈청 레벨로 나타난다. 반면에 타목시펜 메티오다이드는 1 내지 2㎍/mℓ의 농도로 혈청에서 존재하였으며 한편 뇌 레벨은 검출 이하였다. 이들 결과는 사실상 타목시펜의 4차화가 뇌로 침투할 수 없게 한다는 것을 가리킨다.
표 2
실시예 9
마우스의 타목시펜 메티오다이드의 항종양 활성 사람 유방암 세포를 이식한 누드 마우스의 항종양 활성 사람 유방암 세포는 배양물내에서 성장시킬 수 있다. 에스트로겐 처치와 결부시킨 유전적 무흉선 누드 마우스의 옆구리로 그러한 세포를주사하면 수주내에 종양이 위독해진다. 미치료로 방치한다면 동물이 죽을 때까지 외생적 에스트로겐을 회수한 후에도 종양는 성장할 것이다. 종양 크기는 비교적 측정하기 쉬우며 중지, 또는 가장 바람직하게는 종양 성장의 퇴화를 유발할 수 있는 화합물의 능력은 그것의 항종양 활성의 테스트로 고려된다.
MCF7 세포(사람 유방암 유도된 세포주)를 배양 성장시켰다. 총 30마리의 무모 마우스에게 각기 옆구리 부분에서 2×106종양 세포를 주사하였다. 부수적으로 피하 에스트로겐 펠렛을 목 뒤에 이식하였다. 동물을 종양 중증에 대해 관찰하였다. 육안으로 보이는 종양이 검출되었을 때(이식후 2 내지 4주), 그 길이, 폭 및 높이를 캘리퍼스로 측정하였다. 기록된 수치를 곱하여 부피측정을 산출하고 베이스 라인(시간 0) 종양 크기로서 기록하였다. 이 점에서 에스트로겐 펠렛을 블랭크 펠렛(9마리/컨트롤군), 5mg 타목시펜의 몰당량을 함유하는 타목시펜 메티오다이드 펠렛(10마리), 또는 타목시펜 5mg 펠렛(9마리)으로 대체하였다. 펠렛은 Innovation Research에서 구입하였으며 21일간의 일정한 방출을 제공하도록 설계하였다. 그 다음 동물을 다음 6주에 걸쳐서 적어도 주당 1회 종양 성장과 일반 외관에 대하여 모니터하였다. 시간 0과 비교한 종양 크기의 변화를 다음과 같이 퍼센트 변화로 계산하였다:
따라서, 종양의 전체 퇴화를 -100% 변화로 바꾼다. 반복된 측정으로 변화의통계학적 분석은 처치의 매우 상당히 효과 (p<0.0001) 및 시간 (반복 측정, p<0.0001) 및 상당한 상호작용 (p<0.0001)을 밝혀내었다. 0.05의 알파 프리셋으로 Scheffe F 테스트를 사용하여 post-hoc 분석을 실행하였다.
실험 결과는 제4도에 요약하며, 여기서 기호●는 블랭크 펠렛으로 얻어진 결과를 가리키며, 기호 X는 타목시펜 펠렛으로 얻어진 결과를 가리키며, 기호 △는 타목시펜 메티오다이드 펠렛으로 얻어진 결과를 가리킨다. 그로부터 알 수 있는 바와 같이 예기치 못하게 타목시펜 메티오다이드는 펠렛 이식후 10일정도 빨리 상당한 종양 퇴화를 유발하였다.
종양 성장에 대한 타목시펜 메티오다이드의 효과는 투여량 의존적이다. 다른 실험에서, 상술된 바와 같이 테스트된 동물에게 매일 HPCD중의 2, 5 또는 10mg/kg 타목 시펜 메티오다이드를 복강내 투여하는 한편 컨트롤군에게는 부형제를 투여하였다. 저투여량은 효과적이지 않았으며 5mg/kg 투여량은 종양 성장률의 상당한 감소를 가져 왔으며(제5도) 고투여량은 10일 이내에 종양 성장을 완전히 중지시키고 후의 시점에서 상당한 종양 퇴화를 야기시켰으며 상술된 바와 같은 단일 투여량 펠렛의 결과와 유사 하였다.
RAS 육종 세포(형질전환된 래트 섬유아세포)를 이식한 누드 마우스의 항종양활성 타목시펜은 에스트로겐-수용체 음성 종양과 심지어 생식 또는 스테로이드 표적 기관과 관련없는 종양에게서 항종양 활성을 갖는 것으로 알려졌기 때문에 본 발명자들은 그러한 종양중 하나에서 타목시펜 메티오다이드의 생체내 활성을 실험하였다. 10마리 수컷 BALB/C 누드 마우스에게 사람 Ha-ras 형질전환된 래트 1 섬유아세포를 주사하였다 (2×106세포/동물을 좌측 대퇴 연결부 위에 피하주사함). 종양이 0.5mℓ 이상의 부피에 이르렀을 때(7 내지 10일내) 동물에게 타목시펜 메티오다이드(2mg/kg 일 복강내) 또는 부형제를 제공하였다. 처치 11일째에 타목시펜 메티오다이드는 50%에 달하는 종양 성장률이 상당한 (p<0.05) 장소를 가져왔다. 이들 결과는 TAM-Q가 생채내 ras 육종의 성장을 저해할 수 있어서 본 약제의 향종양활성이 에스트로겐 의존성 종양에 한정 되지 않음을 나타낸다.
신규 화합물
상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 약학적 조성물과 치료방법에 사용될 수 있는 몇가지 화합물은 공지되어 있다. 그러나, 다음 신규 화합물은 그 자체로 여기서 기술된 본 발명의 다른 양태를 구성한다.
하기 식들을 갖는 영구 이온 화합물
상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 약제는 스테로이드 작동제 또는 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고; 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 길항제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고, R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소 원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고; n은 1 내지 12 또는 0이며, 단, 약제 또는 항에스트로겐이 타목시펜 또는 4-히드록시-2-메틸 타목시펜일 때, R3및 R4메틸이고 R5는 메틸 또는 에틸이고 Y는 할로겐화물이 아니다.
상기 식들에 따른 바람직한 화합물은 항에스트로겐이 타목시펜, 데스메틸타목시펜, 토레미펜, 데스메틸토레미펜, 클로미펜, 나폭시딘, 및 에타목시트리페톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 다른 분류군은 하기식을 갖는 화합물이다:
상기식에서 X는 직접 결합이거나 -O-, -NR6-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고, R1, R2및 R6은 독립적으로 II, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬, 또는 아릴이고; n은 0 내지 12이고, G는 -N(R')(R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R') (R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R" 및 R'"은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, B는 CpH2p+1, 할로, 니트로, 또는 B와 동일한 에틸렌탄소에 결합된 폐닐도 아니고 영구 이온기 G를 함유하는 라디칼로 치환된 페닐도 아닌 페닐의 2번 위치에 결합된, -CH2C(R1)(R2)- 및 -CH2-O-로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이며; L 및 M은 독립적으로 0 내지 3이고, ℓ . m 및 p는 독립적으로 1 내지 7이고, Y는 약학적으로 허용되는 음이온이며, 단 G가 -N(R')(R")(R"') 또는 -(O)N(R')(R")일 때 R'과 R"은 모두 비치환 알킬일 수 없다.
이 분류군의 바람직한 화합물은 X가 -O-이고; R1및 R2가 H이고; n이 2이고; G가 (R')(R")(R"')이고; B가 CH3, C2H5, 할로, 니트로 또는 B와 동일한 에틸렌 탄소에 결합된 페닐도 아니고 영구이온기 G를 함유하는 라디칼로 치환된 페닐도 아닌 페닐의 2번 위치에 결합된, -CH2CH2- 및 -CH2-O-로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이며; L 및 M은 0 또는 1이고 ℓ 및 m은 1이고 p는 2이고; Y는 약학적으로 허용되는 음이온인 것이다.
이들 화합물은 암과 기타 질환 및 병리학적 상태의 임상 치료에서 효과적인 말초 항 에스트로겐으로서의 용도를 가진다. 이들 말초 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제 활성을 가질 것이며 부분 에스트로겐 작동제 또는 혼합 활성을 가질 수 있다. 그러나, 화합물은 CNS와 뇌에서 배제되어 생분포가 한정됨으로써 감소된 부작용을 나타낸다. 이것은 본 화합물의 임상적 유용성을 상당히 향상시키는 제한된 생분포이다. 임상적 용도에 대한 그 유효성을 향상시키는 본 발명의 화합물의 다른 유용한 양태는, 그것이 지방조직에 격리되지 않음으로써 투약의 보다 정확한 제어를 할 수 있다는 사실에 기인하는 이들 약제의 상당히 상승된 순환 레벨이다. 암성 종양의 치료에서 본 발명을 사용하는 것은 위에서 설명하였다.
본 발명을 여러가지 바람직한 구체예로 설명하였지만, 당업자라면 여러가지 변형 치환, 생략 및 변경이 본 발명의 사상을 이탈하지 않고 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 오로지 다음 특허청구의 범위로 한정하려는 것이다.

Claims (31)

  1. 활성 성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는, 항염증 활성과 항종양 활성으로 구성된 군으로부터 선택되는 생물학적 활성을 가진 약학적 조성물:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 약제는 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고, R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고; n은 0 내지12이다.
  2. 활성 성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 항종양활성을 가진 약학적 조성물:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고, n은 0 내지 12이다.
  3. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 희석제는 약학적으로 허용되는 공용매의 공용매 수용액, 천연 또는 합성 이온 또는 비이온 계면활성제로 제조된 교질용액, 또는 그러한 공용매와 교질 용액의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 희석제는 필수적으로 에탄올, 계면활성제, 및 물의 용액으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 희석제는 필수적으로 트리글리세리드, 레시틴, 글리세롤, 에멀션화제, 항산화제 및 물을 포함하는 에멀션으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 담체는 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘, 및 검으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 경구 투약용 정제로 조제되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 1일 투여량은 0.01 내지 10mg/kg 체중인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 1일 투여량은 0.05 내지 5mg/kg 체중인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 항에스트로겐은 타목시펜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 항에스트로겐은 토레미펜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 항에스트로겐은 클로미펜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 항에스트로겐은 나폭시딘인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 활성 성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 효과량을 함유하는 항종양 활성을 가진 약학적 조성물:
    상기식에서 X는 직접 결합이거나 -O-, -NR6-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1, R2및 R6은 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬, 또는 아릴이고; n은 0 내지 12이고; G는 -N(R')(R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R')(R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R" 및R"'은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며; B는 CpH2p+1, 할로, 니트로, 또는 B와 동일한 에틸렌탄소에 결합된 페닐도 아니고 이온기 G를 함유하는 라디칼로 치환된 페닐도 아닌 페닐의 2번 위치에 결합된, -CH2C(R1)(R2)- 및 -CH2-O-로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이며; L 및 M은 독립적으로 0 내지 3이고; ℓ , m 및 p는 독립적으로 1 내지 7이고; Y는 약학적으로 허용되는 음이온이다.
  17. 하기식을 가진 4차 암모늄염.
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16탄소의 아랄킬 또는 아릴이고, R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고; n은 0 내지 12이며, 단, 항에스트로겐이 타목시펜 또는 4-히드록시-2-메틸타목시펜일 때 R3및 R4는 메틸이고, R5는 메틸 또는 에틸이고 Y는 할로겐화물이 아니다.
  18. 하기식을 가진 4차 암모늄염:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고; 항에스트로겐 -N- (A)2는 항에스트로겐, 에스트로겐 길항제, 에스트로겐 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고;
    R은 1 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 아릴 알킬, 또는 아릴 히드로카르빌기이고, 단 항에스트로겐이 타목시펜 또는 4-히드록시-2-메틸타목시펜일 때 양 A기가 메틸기이거나, 한 A기가 메틸기이고 다른 것은 에틸기이고, Y-는 할로겐화물이 아니다.
  19. 제18항에 있어서, 항에스트로겐은 타목시펜, 데스메틸타목시펜, 토레미펜, 데스메틸 토레미펜, 클로미펜, 나폭시딘, 및 에타목시트리페톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 4차 암모늄염.
  20. 제18항에 있어서, 항에스트로겐은 타목시펜인 것을 특징으로 하는 4차 암모늄염.
  21. 제18항에 있어서, 항에스트로겐은 토레미펜인 것을 특징으로 하는 4차 암모늄염.
  22. 제18항에 있어서, 항에스트로겐은 클로미펜인 것을 특징으로 하는 4차 암모늄염.
  23. 제18항에 있어서, 항에스트로겐은 나폭시딘인 것을 특징으로 하는 4차 암모늄염.
  24. 제19항에 있어서, R은 CH2이고 X는 H이고 Y-는 약학적으로 허용되는 음이온인 것을 특징으로 하는 4차염.
  25. 하기식의 화합물:
    상기식에서 X는 직접 결합이거나 -O-, -NR6-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고, R1, R2및 R6은 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬, 또는 아릴이고; n은 0 내지 12이고, G는 -N(R')(R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R") 및 -P(R')(R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R" 및 R"'은 독립적으로 C1-C7알킬 이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며; B는 CpH2p+1, 할로, 니트로, 또는 B와 동일한 에틸렌탄소에 결합된 페닐도 아니고 이온기 G를 함유하는 라디칼로 치환된 페닐도 아닌 페닐의 2번 위치에 결합된, -CH2C(R1)(R2)- 및 -CH2-O-로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이며; L 및 M은 독립적으로 0 내지 3 이고; ℓ , m 및 p는 독립적으로 1 내지 7이고, Y는 약학적으로 허용되는 음이온이며, 단, G가 -N(R')(R")(R"') 또는 -(O)N(R')(R")일 때 R'과 R"은 모두 비치환 알킬일 수 없다.
  26. 제25항에 있어서, X는 -O-이고; R1및 R2는 H이고, n은 2이고; G는 -N(R')(R")(R"')이고; B는 CH3, C2H5, 할로, 니트로, 또는 B와 동일한 에틸렌 탄소에 결합된 페닐도 아니고 영구 이온기 G를 함유하는 라디칼로 치환된 페닐도 아닌 페닐의 2번 위치에 결합된, -CH2CH2- 및 -CH2-O-로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이며; L 및 M은 0 또는 1이고, ℓ 및 m은 1이고 p는 2이고; Y는 약학적으로 허용되는음이온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 하기식을 가진 4차 암모늄염:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고; 약제는 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고; n은 0 내지 12이며, 단, 약제가 타목시펜 또는 4-히드록시-2-메틸타목시펜일 때 R3및 R4는 메틸이고, R5는 메틸 또는 에틸이고 Y는 할로겐화물이 아니다.
  28. 활성 성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는, 항염증활성과 항 종양활성으로 구성된 군으로부터 선택되는 생물학적 활성을 가진 약학적조성물:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 약제는 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고, X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고, R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고, n은 0 내지 12이고; G는 -N(R') (R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R')(R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8 탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R' 및 R"'은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
  29. 활성 성분으로서 하기식의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 항종양 활성을 가진 약학적 조성물:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고, R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고; n은 0 내지 12이고; G는 -N(R') (R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R')(R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소 원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8 탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R' 및 R"'은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
  30. 하기식의 이온 화합물:
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 항에스트로겐은 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고, n은 0 내지 12이고; G는 -N(R') (R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R')(R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소 원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8 탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R" 및 R"'은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, 단, 항에스트로겐이 타목시펜 또는 4-히드록시-2-메틸타목시펜일 때, R3및 R4는 메틸이고, R5는 메틸 또는 에틸이고, Y는 할로겐화물이 아니다.
  31. 하기식의 이온 화합물;
    상기식에서 Y-는 어떤 비독성의 약학적으로 허용되는 음이온이고, 약제는 에스트로겐 길항제, 혼합 작동제-길항제, 또는 부분 작동제이고; X는 직접결합 또는 -O-, NR6, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -PO3-이고; R1및 R2는 독립적으로 H, 1 내지 10 탄소의 알킬, 7 내지 16 탄소의 아랄킬 또는 아릴이고; R3, R4, R5는 독립적으로 1 내지 10 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 7 내지 16 탄소의 분지 또는 비분지된 고리 또는 비고리 아릴알킬, 아릴이고, n은 0 내지 12이고, G는 -N(R')(R")(R"'), -(O)N(R')(R"), -S(R')(R"), 및 -P(R')(R")(R"')로 구성된 군으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 R'은 1 내지 10 탄소원자의 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 또는 니트로 치환된 10개 까지의 탄소원자의 알킬, 또는 4 내지 8 탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 18 탄소원자의 시클로알킬-알킬, 또는 7 내지 16 탄소원자의 아랄킬이고 R" 및 R"'은 독립적으로 C1-C7알킬이고 N과 함께 R" 및 R"'은 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, 단, 약제가 타목시펜 또는 4-히드록시-2-메틸타목시펜일 때, R3및 R4는 메틸이고, R5는 메틸 또는 에틸이고, Y는할로겐화물이 아니다.
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