KR100361811B1 - 새로운 혈전증 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 대황 근경으로부터 추출한 하기 화학식 1의 스틸벤(stilbene)계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 지금까지의 혈전증 치료용 조성물을 위장병, 알러지체질자, 기관지 천식환자에 사용하는데 어려움이 있었던 것과 달리 부작용이 없는 새로운 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물이다.
R1 은 수소 또는 하이드록시를 나타내고,
R2 는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
단, R1 및 R2 는 동시에 수소가 아니다.

Description

새로운 혈전증 치료용 조성물{New composition for treating thrombosis}
본 발명은 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 대황 근경으로부터 추출한 하기 화학식 1의 스틸벤(stilbene)계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하는 새로운 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
R1 은 수소 또는 하이드록시를 나타내고,
R2 는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
단, R1 및 R2 는 동시에 수소가 아니다.
지금까지 사용되어온 혈전증 치료용 약물로는 헤파린, 스트렙토키나제, 유로키나제, 조직-플라스미노겐 활성인자, 아스피린 등이 있으나, 이중 헤파린은 비경구투여만 가능하고, 스트렙토키나제, 유로키나제, 조직-플라스미노겐 활성인자는 출혈과 좌상을 일으킬 수 있으며, 알러지반응과 호흡곤란, 전신허약 및 불쾌감을 나타낸다. 또한, 대표적인 약물인 아스피린은 위벽을 자극하여 위궤양을 일으키고, 알러지성 쇼크를 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명자는 상기한 바와 같은 문제점을 해결하고자 시도하였으며, 그 과정에서 서양 의학에서 말하는 혈소판 응집 억제 작용이 한방에서 어혈이라는 병명과 밀접한 관계가 있다고 생각하여 한방에서 어혈과 관련하여 사용되는 약제에 대해 집중적으로 연구하였다.
그 결과, 한방에서 어혈증에 자주 사용되는 대황목단피탕, 도핵 승기탕 등에 주 약제로 사용되고 있는 대황의 근경, 그중에서도 한국산 재배 대황(종대황,Rheum undulatum)에 강력한 혈소판 응집 억제작용을 가진 성분이 있음을 실험을 통해 확인하였고, 그 성분을 분리 및 정제하여 구조를 분석한 결과 상기 화학식 1의 구조를 가지며 이러한 구조의 화합물이 소기의 효과를 발휘함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 대황 근경으로부터 추출된 활성성분으로서 하기 화학식 1의 스틸벤계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하는 새로운 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
R1 은 수소 또는 하이드록시를 나타내고,
R2 는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
단, R1 및 R2 는 동시에 수소가 아니다.
대황은 동양뿐만 아니라 서양에서도 오래 전부터 자주 써오던 생약이다. 한방에서는 어혈, 혈폐, 황달, 복통, 실열, 변폐등에 사용되었고, 서양에서는 주로 사하제로 사용되어 왔다.
대황은 중국 및 백두산등 고산지대에서 자생하는 팔마튬(Palmatum)계와 한국의 충청, 강원, 경북 및 중국의 저지대에서 재배하는 라폰티쿰(Rhaponticum)계로 크게 두가지로 분류하고 있다.
본 발명에서는 라폰티쿰계의 한국산 재배대황(Rheum undulatum)으로서 청주지방에서 재배하는 생대황 근경을 5월에 채취하여 세절하고 음건하여 사용하였다.
혈소판응집 억제능에 의거한 스크리닝 작업(하기 제조예 1 참조)을 통해 본 발명자에 의해 대황 근경으로부터 분리된 데속시라폰티게닌(desoxyrhapontigenin), 라폰티게닌(rhapontigenin) 및 피세아타놀(piceatannol)은 이미 문헌(참조: Ko, S. K., Whang, W. K., Kim, I. H., Stilbene compounds from Cultivated Korean Rhubarb Rhizomes, Yakhak Hoeji, 42(1), 1-4(1998))에 그 물성과 함께 구조가 공지된 화합물이다.
우수한 혈소판응집 억제효과에 기인하여 혈액응고 예방 및 혈전증 치료효과를 가지는 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1 이 수소 또는 하이드록시를 나타내고 R2 가 메틸을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 2 내지 3회의 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 1 내지 30mg의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제, 과립제 및 액제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제, 액제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체 및 액체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제, 칼슘 씨엠씨와 같은 붕해보조제, 결합제, 방향제, 소듐벤조에이트와 같은 방부제, 설탕 또는 과당과 같은 감미제 및 계면활성제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다. 좀더 구체적으로 설명하면, 활성성분 이외에 부형제로서 전분과 유당을 7:3의 비율로 넣고 유동성 증대를 위하여 마그네슘 스테아레이트와 탈크를 3% 이내로 가하여 충진시킴으로써 캅셀제를 제조할 수 있고; 부형제로서 전분과 유당을 7:3의 비율로 넣고 결합제, 그리고 붕해보조제로 칼슘 씨엠씨를 가하여 타정함으로써 정제를 제조할 수 있으며; 방향제로 과일향, 방부제로 소듐벤조에이트, 감미제로 설탕 또는 과당 및 계면활성제를 첨가하여 액제를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
대황 근경으로부터 혈소판응집 억제능을 가지는 물질의 분리
한국산 재배 대황근경 1.2㎏을 10배의 열수에 넣고 2시간씩 2회 추출하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 동결건조시켜 갈색의 엑스를 얻었다. 이 엑스를 세파덱스(Sephadex) LH-20 겔로 충진한 오픈 칼럼으로 크라마토그래피(물 및 메탄올 혼합액중의 메탄올 함량: 0→100%)하여 4개의 분획(F1내지 F4)을 얻었다. 즉, 전개용매를 100% 물 → 20% 메탄올 → 40% 메탄올 → 60% 메탄올 → 80% 메탄올 → 100% 메탄올로 변화시키면서 TLC 패턴을 확인해서 4개의 분획으로 분리하였는데, F1은 물과 20% 메탄올, F2는 40% 메탄올, F3는 60% 메탄올, F4는 80% 및 100% 메탄올 분획을 각각 나타낸다.
상기 4가지 분획 각각의 혈소판응집 억제효과를 스크리닝하고자 아라키돈산 및 콜라겐에 의해 유도된 혈소판응집에 대한 억제효과를 하기 실험예 1에서와 동일한 방법으로 수행하여 검사하였으며 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에 기재된 수치는 4회 실험하여 얻은 값이며, 평균치±SE를 나타낸다.
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, F4분획이 가장 우수한 혈소판응집 억제효과를 나타내었다. 따라서, 이 분획을 실리카 겔로 충진한 오픈 칼럼으로 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=1/1)하여 3개의 화합물을 분리해내었으며, 물리화학적 동정을 수행한 결과 스틸벤 유도체인 데속시라폰티게닌, 라폰티게닌 및 피세아타놀임을 확인하였다.
대황 근경으로부터 상기 3가지의 스틸벤 유도체를 추출 및 분리하는 과정을 도식화하면 하기 반응식 1과 같다.
R1 R2
H CH3데속시라폰티게닌
OH CH3라폰티게닌
OH H 피세아타놀
실험예 1
혈소판 응집 억제활성 측정시험
시료 조제: 각 검체를 소량의 디메틸설폭사이드(dimethysulfoxide)에 용해 시킨 후 0.9% 생리식염수로 희석하여 농도를 맞추었다.
토끼(뉴질랜드산, 백색, 2.5㎏)의 귀혈관에 펜토바르비탈나트륨 40㎎을 주입하여 마취시키고 경동맥으로부터 채혈한 9㎖ 혈액에 3.8% 구연산나트륨 0.9㎖을 가하고 1200rpm으로 10분간 원심분리하여 상층의 다혈소판혈장(PRP)을 얻었다. 다혈소판혈장층을 스크류캡으로 분리하였다. 그리고 남아있는 하층을 3000rpm으로 30분간 원심분리하여 상층의 결핍혈소판혈장(PPP)을 얻었다.
혈소판 응집 억제실험은 Born 등(참조:J. Physiol., 168, 178-182(1963))의 방법에 따라 수행하였고 혈소판응집 측정기로는 Chrono-Log사의 제품을 사용하였다.
다혈소판혈장(PRP) 315㎕를 시험관에 넣고, 37℃에서 1200rpm으로 3분간 보온교반한 후 시료와 대조물질을 각 5㎕ 씩 첨가하였다. 그리고 3분이 지난 후, 응집제인 아라키돈산(arachidonic acid, Sigma사) 100μM 및 콜라겐(collagen, Chrono-Log사) 10㎍/㎖을 각각 첨가하였다. 측정은 혈소판응집에 따라 발생하는 다혈소판혈장의 흡광도 변화를 경시적으로 기록함으로써 이루어졌다. 혈소판응집에 대한 시료용액의 억제작용은 하기 수학식 1에 따라 대조용액 첨가시의 최대응집에 대한 시료첨가시의 최대응집의 비로부터 시료용액의 억제율을 구하여 평가하였다.
혈소판혈장에 대한 응집효과는 하기 표 2에 종합하여 나타내었다.
상기 표 2에 기재된 수치는 4회 실험하여 얻은 평균치이고, "*"는 P < 0.05 인 것을 의미하며, "**"는 P < 0.01 인 것을 의미한다.
표 2의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 데속시라폰티게닌 및 라폰티게닌은 아라키돈산 및 콜라겐에 의해 유발된 혈소판응집에 대하여 강력한 억제효과를 나타내었다. 특히, 라폰티게닌은 아라키돈산, 콜라겐에 의해 유발된 혈소판응집에 대해 데속시라폰티게닌보다 더욱 강한 억제력을 보였다. 즉, 라폰티게닌과 데속시라폰티게닌의 아라키돈산에 의한 혈소판응집에 대한 100% 억제율은 각 0.02mM과 0.1mM이었고, 콜라겐에 의한 혈소판응집에 대한 100% 및 90% 억제율이 각각 0.5mM과 1.0mM이었다. 반면에, 대조약물인 아스피린은 0.1mM 농도에서 아라키돈산에 의한 혈소판응집에 대해 91%의 억제율을 보여주는 것으로 미루어보아, 본 발명에 따른 라폰티게닌 및 데속시라폰티게닌, 특히 라폰티게닌이 공지의 혈전증 치료용 약물인 아스피린에 비해서도 훨씬 우수한 혈소판 응집 억제작용을 가지고 있음을 알 수 있다.
실험예 2
급성독성시험
Behrens-Karber 법(참조:Eur. J. Toxicol. Environ. Hyg.,1974, Mar-Apr; 7(2): 77-84)에 따라 본 발명에 따른 활성성분의 LD50(㎎/㎏)값을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 하기 표 3의 결과를 통해 본 발명에 따른 활성성분은 독성이 없는 안전한 화합물임을 확인할 수 있었다.
화합물 동물 성별 투여경로
경구 복강내 피하
데속시라폰티게닌 마우스 수 750 2590 390
암 650 2780 365
랫트 수 1550 3590 385
암 1050 3020 375
라폰티게닌 마우스 수 755 2595 395
암 650 2775 365
랫트 수 1600 3595 390
암 1100 3100 380
피세아타놀 마우스 수 745 2540 385
암 640 2760 360
랫트 수 1500 3570 382
암 1020 2950 370

Claims (4)

  1. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 하기 화학식 1의 스틸벤(stilbene)계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유함을 특징으로 하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    R1 은 수소 또는 하이드록시를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    단, R1 및 R2 는 동시에 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 대황 근경으로부터 추출된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 대황 근경을 열수로 추출한 후 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그래피 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 차례로 적용하여 분리된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 OH이고 R2가 메틸인 화학식 1의 화합물 및 R1이 수소이고 R2가 메틸인 화학식 1의 화합물 중에서 선택된 화합물을 함유하는 조성물.
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