JPH05506443A - 心臓血管障害の治療用n―置換1,2,4―トリアゾロン化合物 - Google Patents
心臓血管障害の治療用n―置換1,2,4―トリアゾロン化合物Info
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- JPH05506443A JPH05506443A JP91509457A JP50945791A JPH05506443A JP H05506443 A JPH05506443 A JP H05506443A JP 91509457 A JP91509457 A JP 91509457A JP 50945791 A JP50945791 A JP 50945791A JP H05506443 A JPH05506443 A JP H05506443A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
心臓血管障害の治療用N−置換1,2.4−)−リアゾロ本明細書は米国特許願
第071529,079号明細IF (1990年!1125 a出ai) ト
ー81118スル。
発明の技術分野
非ペプチド系N−置換1.2.4−1−リアゾロン化合物を高血圧およびうっ血
性心不全といった心臓血管障害の治療における使用に向けて説明する。特に1,
2.4−トリアシロンの4位における窒素原子に付くビフェニルメチル部分を有
する1、2.4−トリアシロンにより提供されるアンギオテンシンー■拮抗性化
合物に共心が寄せられている。
発明の背景
レニンーアンギオテンシン系は圧力一体積ホメオスタシスの調節および高血圧の
発現に関与するホルモン機構の一つである。レニンーアンギオテンシン力スケー
ドが活性化されると腎臓の傍系球体組織からのレニン分泌が始まり、この系の主
要活性種であるアンギオテンシン■の形成で最高潮に達する。このオクタペプチ
ドであるアンギオテンシンπは強力な血管収縮剤であり、また他の生理学的効果
、例えばアルドステロン分泌増進、ナトリウムおよび流体保育増進、レニン分泌
抑制、交感神経系活動増進、バソプレッシン分泌増加、積極的心臓変力効果発動
および他のホルモン系の調節を生む。
以前の研究は、レニンーアンギオテンシン系の作用を種々な組織受容体との相互
作用を経て媒介するこのオクタペプチドの重要な役割を与えるレニンーアンギオ
テンシン系を抑制するためにアンギオテンシン■をその受容体のところで拮抗す
ることが実行可能な解決法であることを示した。幾つかの公知のアンギオテンシ
ン■拮抗物質があり、その大部分は性格上ペプチド型である。このようなペプチ
ド型化合物は経ロパイオアベイラビリティーを欠くかまたは作用持続時間が短い
のでその使用は限られている。また市販のペプチド型アンギオテンシン■拮抗物
質(例えば、サララシン)はかなりの残留作動薬活性を有し、これがその治療へ
の応用を更にせばめている。
アンギオテンシン■拮抗物質の性質をもつ非ペプチド型化合物も公知である。例
えば、2−n−ブチル−4−クロロ−1−(2−クロロベンジル)イミダゾール
−5−酢酸のナトリウム塩が特異的な競争的アンギオテンシシ■拮抗物質活性を
有することは一連の結合実験、機能検定および生体内試験において示される通り
である〔P。
C,Wong等、J、Pharmacol、Exp、Ther、、 247 (
1) 、1−7(1988))。また、2−ブチル−4−クロロ−1−(2−ニ
トロベンジル)イミダゾール−5−酢酸のナトリウム塩も特異的な競争的アンギ
才テンシン■拮抗物質店性を有することが一連の結合実験、機能検定および生体
内試験により示されている(A、T、Chjn等、EuropeanJ、Pha
rmacol、、157. 1321 (1988) )a 一群の1−ベンジ
ルイミダゾール−5−アセテート誘導体が競合的アンギオテンシン■拮抗物質特
性を有することが示された[:A、T、Chiu等、J、 Pharmacol
、 Exp、 Ther、 、 250 (3)、867〜874 (1989
))。米国特許第4.816,463号明細書(Blankey等)は抗高血圧
剤として有用な一部の4.5,6.7−チトラヒドローIH−イミダゾ(4,5
−c)−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を記載していて、これら化合物のうちの
若干は襟識アンギオテンシン■がラットの副腎受容体調製物へ結合することに拮
抗し、従って意識のある高血圧ラットの平均動脈血圧に有意な低下を起こすこと
が報告されている。欧州特許第253.310号明細書(1988年1月20日
発行)は一連のアルアルキルイミダゾール化合物を記載しているが、この中には
特に一群のビフェニルメチル置換イミダゾールがアンギオテンシン■受容体に対
する拮抗物質として含まれている。欧州特許第323.841号明細書(198
9年7月12日発行)は、化合物3,5−ジブチル−4−((1”−カルボキシ
ビフェニル−4−イル)メチル)−48−1,2,4−トリアゾールを含めて四
群のアンギオテンシン■拮抗物質、即ちビフェニルメチルビロール、ビフェニル
メチルピラゾール、ビフェニルメチル−1,2,3−トリアゾールおよびビフェ
ニルメチル4−置換−4H−1,2,4−トリアゾールを記載している。米国特
許第4.880゜804号明細書(Cari旧等)は一群のビフェニルメチルベ
ンゾイミダゾール化合物を高血圧およびうっ血性心不全の治療に使用するアンギ
オテンシン■受容体遮断剤として記載している。
トリアゾール環上に1個か2個のすキソ置換基を有する公知化合物の他の幾つか
の群がある。例えば、東独特許第160,447号明細書(1983年8月3日
発行)は特に2,4−ジヒドロ−4,5−ビス(フェニルメチル)−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オンを除草剤としての使用に供するように記載して
いる。ベルギー特許第806.146号明細書(1972年IO月16日発行)
はトランキライザー、低血圧、および鎮痛活性を有する一部のトリアゾリノン化
合物、例えば化合物(3−(4−m−クロロフェニル−1−ピペラジニル)−プ
ロピル)−3,4−ジエチル−1,2,4−トリアゾリン−5−オン、を記載し
ている。ベルギー特許第631.842号明細書(1963年2月28日発行)
は催眠剤、トランキライザー、麻薬、鎮静および鎮痛活性を育する一部の1.2
.4−トリアシロン類を記載していて、その中に一部の4−N−アルアルキル−
!。
2.4−トリアゾール−5−オン化合物が含まれている。
欧州特許第7.180号明細書(1978年6月15日発行)は一群の1,2−
二置換−4−アルキル−1,2゜4−トリアシリジン−3,5−ジオン化合物を
記載していて、これら化合物は多種多様な活性、例えば抗腫瘍、気管支拡張、避
妊、および心臓血管関連活性を有し、最後にあげた活性には抗高血圧、抗不整脈
、血小板凝集抑制および平滑筋活性が含まれる。欧州特許第283,310号明
細書(1987年3月18日発行)は脳血管障害および虚血性疾患治療用および
無酸素症に対する保護用として一部のN’−ジアリールメチル−N2−アミノア
ルキル−ジアザ−複素環式誘導体を記載している。
発明の説明
循環器および心臓血管障害の治療に役立つ一部のビフェニルアルキルN−置換−
1,2,4−トリアシロン化合物は式1:
式中、mは1から4の中から選ばれる数であり、R1はポリシクロアルキル、ポ
リシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−才キソー2−フェニル
エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、l、1−ジメチルエチルオキシ
カルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、
l−ナフタレニルメチル、2〜シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカル
ボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニ
ルで置換)、3,5゜5〜トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1
−(フェニルメチル)−E−エチニル、l−ベンゾイル−2−フェニルエチル、
l−オキツブチル、2−(2゜5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、
2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2− (2゜5−ジメトキシ
フェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボ
ニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、l−ベンゾイル
−1−メチルエチル、l−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、了り−ルアルケ
ニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、アルアルコキシカルボニル、メルカ
プトカルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルキ
ルチオチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールチオチオカルボニル
、アルアルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルアルキルスルフ
ィニル、アルアルキルスルホニルおよび式:
(式中、R”およびR”の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ
、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルア
ルキルおよびアリールからそれぞれ選ばれ、またR1!とRI2とは一緒に結合
して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含んだ5から7環員を有する複素
環基を形成することができ、そしてこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原子か
ら選ばれる1個以上のへテロ原子を環員として更に含むことができ、また複素環
基は飽和でも部分的に不飽和でもよく、R目およびR”の各々は一緒に結合して
前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素環基を
形成することができ、そしてこの芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄原子か
ら選ばれる1個以上のへテロ原子を環原子として更に含むことがあるが、ただし
Xが酸素原子であるときにはR′2およびR13はヒドリドおよびアルキルから
選ばれないことを条件とする)を有する基から選ばれ、RzからR”までの各々
はそれぞれヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアル
キルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、
アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル
、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキ
ル、ホルミル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキ
シ、アルアルコキシ、アルアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキ
ルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニ
ル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アロイル
オキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプトカルボニル、メルカプ
トチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチす、アルキルチオ
カルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオチオカルボ
ニルチオ、アリールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、
アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリールチオチ
オカルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アルアルキルチす、アルアル
キルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニ
ルオキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニル、アルア
ルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ
ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から
選ばれる1個以上の環原子を育する)、および式:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R”、R”、R”、RI7、R”
およびRImの各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、
ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキノ呟アルアル
キル、およびアリールから選ばれ、またR”とRIBとが一緒に結合し、R1と
R17とが一緒に結合し、そしてR”とR”とが−緒に結合して前記アミノ基ま
たはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を有する複素環基を形成することが
あり、またこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のへ
テロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基は飽和でもまたは
部分的に不飽和でもよく、またR”とR”の各々が一緒に結合しそしてR”とR
17の各各が一緒に結合することによって前記アミノ基またはアミド基の窒素原
子を含む5環員を有する芳香族複素環基を形成することがありまたこの芳香族複
素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のへテロ原子を環原子
として更に含むことができる)を存するアミノ基およびアミド基から選ばれ、R
3からR1まての各々は更にそれぞれヒドロキシおよび式:
〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり、Aは少なくとも1個の酸性
水素原子を含むように選ばれた酸性基、および前記酸性部分のアミド、エステル
および塩誘導体であり、Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキルおよびヘテロ
アリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原子を有する)
から独立して選ばれるスペーサー基である〕を有する酸性部分から選ばれること
があり;置換可能な位置をもつ前記R1からR11,YおよびA基はいずれもヒ
ドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヒドロキシアル
キル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコ
キシ、アルアルキルチす、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、シアノ、シアノアミノ、
ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、カルボキシル、
メルカプト、メルカブトカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチ
オカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスル
ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ
ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から
選ばれる1個以上の環原子を有する)、および式:
〔式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R”はヒドリド、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール D R1l(
式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選
ばれる)および
から選ばれ、R2+、RI2、R2!、R”、R”およびR27の各々はそれぞ
れヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアン、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、
アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルフィニル
、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、また、R
”、R22、R”、R14、R”およびR17の各々は更にそれぞれ式:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R”、R”、R2O,、R’l、
R”およびR3″の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シア
ノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロ
アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリール
から選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基から選ばれ、R21とR1”の
各々が一緒に結合し、そしてR”とR14の各々が一緒に結合して前記アミノ基
またはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を育する複素環基を形成すること
があり、この複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のへテ
ロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基はM和でもまたは部
分的に不飽和でもよく、またR”とR22の各々は一緒に結合しそしてR”とR
ATの各々は一緒に結合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5環
員を育する芳香族複素環基を形成することかありユニの芳香族複素環基は酸素、
窒素および硫黄原子から選ばれる1(11以上のへテロ原子を環原子として更に
含むことができる〕を有するアミノおよびアミド基から選ばれる1個以上の基に
より置換されることがある、
により定義される化合物、あるいはその互変異性体あるいは製薬上容認される塩
である。
式■を有する化合物は心臓血管障害、例えば高血圧、うっ血性心不全および動脈
硬化を含めて種々な循環器障害の治療に、また緑内障のような他の疾患の治療に
有用である。これら化合物は補助的療法剤としても有用である。例えば、式Iの
化合物は他の薬物、例えば利尿剤とのコンビネーションとして高血圧の治療に使
用できる。
また式Iの化合物はある種の外科手順と共に使用することもてきる。例えば、こ
れら化合物は血管形成術後の再狭窄の防止に使用できるであろう。式Iの化合物
はアンギオテンシンM (AI[)受容体に対する拮抗物質としであるいは遮断
剤として作用することにより心臓血管障害の治療に療法上有効である。式Iの化
合物は上記循環器系および心臓血管系の障害の治療に療法上有効であり、あるい
は療法上有効な化合物の前駆物質あるいはプロドラッグとなるであろう。
−YnA部分の定義に用いた「少なくとも1個の酸性水素原子を含むように選ば
れた酸性基Jという語句は、式1のR3からR”の位置のいずれかに付いたとき
、式Iの化合物に酸の性質を与える化学基を包含するものとする。「酸の性質J
とはプロトン供与能、即ち水のようなプロトン受容物質の存在下で式Iの化合物
がプロトン供与体となる能力を意味する。一般に酸性基は式■の生成物化合物が
約1から約12の範囲内のpKaをもつようなプロトン供与体としての能力を有
するように選ぶべきである。更に典型的には、式Iの化合物は約2から約7の範
囲内のpKaを有するであろう。少なくとも1個の酸性水素原子を含む酸性基の
1例はカルボキシル基(−COOH)である。−YnA部分においてnがセロ、
Aが−COOHであるときは、このようなカルボキシル基はR3からR目の位置
の一つに直接付くことになろう。
式Iの化合物はR3からR”の位置の一つに付いた1個の−YnA部分を有する
こともあるし、あるいはR2からR”の位置の一つより多くに最高9個までこの
ような−YnA部分が付いた多数の〜YnA部分を有することもある。少なくと
も1個の酸性水素原子を含むように選ぶことのできる酸性基の例はカルボキシル
基の外に多くある。このような他の酸性基は集合的に「カルボン酸のバイオ等個
体jと呼ぶことがあり、あるいは「酸性バイオ等個体」と呼ぶこともある。この
ような酸性バイオ等価体の特別な例は後に説明する。R’、R’、R’およびR
1の位置の一つに付いたーYnA部分を育する式■の化合物は特に適当な性質を
有することが期待されるが、R′かR1のところに付くのが一層好ましい。式I
の化合物は1個以上の酸性プロトンをもつことがあり、従って一つ以上のpKa
値を育するかもしれない。しかし、式■の化合物の−YnA部分により与えられ
るこれらpKa値の少なくとも一つは約2から約7の範囲にあるのがよい。−Y
nA部分は、式Iの化合物が比較的安定で、上記のpKa基準を膚すように動き
易いプロトン、即ち酸性プロトンを有する化合物を生ずるならば、−YnA部分
のどの部分を介してR3からR”の位置の一つに付いてもよい。例えば、この−
YnA酸部分はテトラゾールであり、そのテトラゾールが環炭素原子のところで
付着する。
特に適当な部類に入る化合物は、式Iにおいて、mは1であり、R1はポリシク
ロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ
−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1.1−ジメチ
ルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カル
ボキシメチル、!−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル
、エトキシカルボニルメトキシエチル()工二ルで置換)、カルボキシメト牛ジ
エチル(フェニルテ置換)、3,5.5−トリメチルヘキシル、(2−フェニル
メトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−二テニル、l−ベンゾイル−2−フ
ェニルエチル、1−オキツブチル、2− (2,5−ジメトキシフェニル)−2
−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,
5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、
メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、
1−ベンゾイル−1−メチルエチル、L−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、
アリールアルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、
メルカプトカルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、アリールチオチオカルボニル、アルアルキルチオカル
ボニル、アルアルキルスルホニルおよび式:(式中、Xは酸素原子または硫黄原
子であり、R目およびR”の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキ
ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれるが、ただしXが酸素原子であると
きは、R”およびR目はヒドリドおよびアルキルから選ぶことができないことを
条件とする)を育する残基から選ばれ、R1はヒドリド、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポ
リシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2
−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシア
ルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキ
ル、アルアルケニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、
アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、アクイルオキシア
ルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、シア
ノ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチす、アルキルチオカ
ルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキル
チオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニ
ルチオ、アリールチす、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、ア
リールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリールチオチオ
カルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アルアルケルチす、アルアルキ
ルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル
オキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アル
アルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキル
スルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素
原子から選ばれる1個以上の環原子を含む)がら選ばれ;R2からR1+の各々
はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロ
アルキル、シクロアルキノペシクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルアルキ
ル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキ
ル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキル
カルボニルオキシ、メルカプトカルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルコ
キシカルボニルオキシ、アルキルチす、アルキルチオカルボニル、アルキルカル
ボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、ア
ルキルチオチオカルボニル、了り−ルチす、アリールチオカルボニル、アリール
カルボニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオチオカルボニル
、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチ
オ、アルアルキルチオカルボニルオキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、ア
ルアルキルチオカルボニル、アルアルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、ア
ルキルスルホニル、アルアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルおよび式
:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R”、Rli、R目、RI7、R
目およびR”の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、
ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアル
キルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基から選ばれ
:またR2からR目の各々は更にそれぞれ式:
〔式中、nはゼロから3までの中から選ばれる数であり、Aは酸素、硫黄、リン
および窒素原子から選ばれる1個以上の原子を含む酸から選ばれる酸性基であり
、そして前記酸性基は少なくとも1個の酸性水素原子を含むように選ばれそして
前記酸性部分のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、Yは1個以上のア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルアルキルおよびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から
選ばれる1個以上の環原子を含む)から独立的に選ばれるスペーサー基である〕
を有する酸性部分から選ばれることがあり;置換可能な位置を育する前記R1か
らR”、YおよびA基はいずれもヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルアル
キル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコ
キシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロア
ルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカプトカルボニル、アルキル
チオおよびアルキルチオカルボニル、および式:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R1”はヒドリド、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、およびDR
t ffおよびから選ばれ、上記りは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、Rz
sはヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアル
キル、およびアリールから選ばれ、R”、R”、R”、R14、R11およびR
”の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アル
カノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、
ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を存する
アミノ基およびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある
化合物あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しつる塩からなる。
一層好ましい部類の化合物は、式■においてmは1であり、R1はポリシクロア
ルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2
−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1.1−ジメチルエ
チルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキ
シメチル、l−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エ
トキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチ
ル(フェニルで置換)、3,5.5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメト
キシ)−1−(フェニルメチル)−E−エチニル、l−ベンゾイル−2−フェニ
ルエチル、l−オキツブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキ
ソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジ
メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキ
シカルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカルボニルエチル、l−
ベンゾイル−1−メチルエチル、l−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリ
ールアルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、メルカプトカルボニル、
シクロアルキニル、アルアルキルスルホニルおよび式:
(式中、R”およびR”の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよび
アリールから選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、710、ノAロアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール
オキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、カル
ボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキル、ア
ルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルア
ルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシア
ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル
、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シク
ロアルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチす、アリ
ールチオ、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルスル
ホニル、アルアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選ばれ、R2か
らRI+の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ノ10、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリ
ール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アル
キニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプ
トカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチす、アリールチオ、ア
ルアルコキシす、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニルお
よびアリールスルホニル、ならびに式:
(式中、R”、R”、R”、R”、R”およびR”の各各はそれぞれヒドリド、
アルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、
アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を育するアミノ基およびアミド基か
ら選ばれ、またR3からR”の各々は更にそれぞれ式:〔式中、nはゼロから3
の中から選ばれる数であり、Aは
(式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびN R3mから選ばれ、Rり
4、R”、R”、R”およびR”の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、〕10
アルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R”、R
−1R”およびR”の各々は更にそれぞれ式:
(式中、R1およびR”の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロ
キシアルキル、)\ロアルキノペシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル
、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR”およびR”は−緒に結合し
て前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成でき、
そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1
個以上のへテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分的に不
飽和でもよく、またR”およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の窒素原子
を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳香族複素
環基は環原子として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のへテロ原
子を更に含むことができ、またRasおよびR21の各々は更にそれぞれヒドロ
キシ、アルコキシ、アルキルチす、アリールオキシ、アリールチオ、アルアルキ
ルチオおよびアルアルコキシから選ばれる)を有するアミノ基から選ばれる)か
ら選ばれるカルボン酸およびカルボン酸のノくイオ等価体、および前記酸性基の
アミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等個体は
4から約9環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ば
れる少なくとも1個のへテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは
部分的に不飽和でもよく、そしてR3からR”までから選ばれる一つの位置に付
くこともあれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するように
R3からR”の中から選ばれる二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素
環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から
更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選ばれるス
ペーサー基であり;上記R1からR”およびR24からR40、YおよびA基が
置換可能な位置をもつときそのいずれもヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ア
ルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、
アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、
アルコキシカルボニル、カルボキシル、シア八ニトロ、アルキルスルホニル、ハ
ロアルキルスルホニル
ル、アルキルチオおよびアルキルチオカルボニル、ならびに式:
(式中、Xは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R”はヒドリド、アルキル、
ジクロフルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリールおよびD
R 2 Sおよび
式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R”はヒドリド、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ば
れる、から選ばれ、R”、R”、R”、R”、R”R6よUR”の各々はそれぞ
れヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコ
キシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスル
ホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およびア
ミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を有する酸性部
分から選ばれる酸性部分のこともありうる化合物、あるいはその互変異性体ある
いはそ尚、一層好ましい一部の化合物は、式Iにおいて、mはlであり、R1は
ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2
−才キソー2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、l、■
−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチ
ル、カルボキシメチル、■−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、
ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシ
メトキシエチル(フェニルで置換)、3,5.5−トリメチルヘキシル、(2−
フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エチニル、l−ベンゾイル
−2−フェニルエチル、1−オキツブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル
)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−
(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメ
チル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカルボニル
エチル、l−ベンゾイル−1−メチルエチル、l−ペンタン酸、シクロプロピル
メチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、メルカプト
カルボニル、アルアルキルスルホニルおよび式:(式中、R”およびR1″の各
々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル
、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を育する残基から選ばれ:各R1
はヒドリド、アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ア
リールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル
、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキ
ル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、ヒドロキソア
ルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルアルキル、ア
リール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、ア
ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、アロイル
オキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、カルボキシル、
アルキルカルボニルオキシ、アルキルチす、アリールチオ、アルアルキルチオ、
アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選
ばれ;R2からR”の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルアルキ
ル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキ
ル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルチす、アルアルキル
チオおよびメルカプトから選ばれ:またR3からR”の各々は更にそれ〔式中、
nはゼロから3の中から選ばれる数であり:Aは
(式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびN R21から選ばれ、R”
、R1?およびR”の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハロ
アルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R”およびR”の各々は
更にそれぞれ式=(式中、R”およびR4″の各々はヒドリド、アルキル、シク
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR”およびR
”は−緒に結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素
環基を形成でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原
子から選ばれる1個以上のへテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽
和でも部分的に不飽和でもよく、またR1およびR2Oは一緒に結合して前記ア
ミノ基の窒素原子を含めて5環員を育する芳香族複素環基を形成することがあり
、この芳香族複素環基は環I子として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1
個以上のへテロ原子を更に含むことができる)を育するアミノ基から選ばれる)
から選ばれるカルボン酸およびカルボン酸バイオ等価体ならびに前記酸性基のア
ミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4
から約9環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれ
る少なくとも1個のへテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部
分的に不飽和でもよく、モしてR3からR1+までから選ばれる一つの位置に付
くこともあれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するように
R3からR”の中から選ばれるどれか二つの隣接位置に付くこともある)からな
る複素環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導
体から更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選ば
れるスペーサー基であり:上記R1からR”、およびR34およびRコ1からR
”、YおよびA基が置換可能な位置をもつときそのいずれもアルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ア
ルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、アルコ
キシ、アリールオキシおよびアルアルコキシから選ばれる1個以上の基により置
換されることがある〕を有する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともある化合
物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しつる塩である。
式1の範囲内においてきわめて好ましい一部の化合物は、式中mは1であり、R
1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル
、2−才キソー2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1
.1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニル
メチル、カルボキシメチル、l−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチ
ル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボ
キシメトキシエチル(フェニルで置換)、3. 5. 5−)リメチルベキシル
、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エチニル、l−ベ
ンゾイル−2−フェニルエチル、l−オキツブチル、2−(2,5−ジメトキシ
フェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチ
ル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタ
レニルメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカ
ルボニルエチル、l−ベンゾイル−1−メチルエチル、l−ペンタン酸、シクロ
プロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、アルアルキルスルホニ
ルおよび式:
(式中、R12およびR”の各々はそれぞれシクロアルキル、シアン、アミノ、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェナルキルおよびフェニルから選
ばれる)を有するアミド基から選ばれ、Rzはヒドリド、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシ
クロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルア
ルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシア
ルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シア
ノアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アリールオキシ、アルアル
コキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、アルキニル、アルキルチす、アリールチオ、アルアルキルチオおよびアリー
ルスルホニルから選ばれ、R2からR”の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ
、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、アル
コキシ、フェナルキル、フェニル、ベンゾイル、フェノキシ、フェナルキルオキ
シ、アルコキシアルキ/Iz。
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルキルチオおよびメルカプトから選ばれ:またR3からR”の各
々は更にそれぞれ式:
〔式中、nはゼロから2の中から選ばれる数であり、Aは
(式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびN R) mから選ばれ、R
”、R21およびR″8の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、
ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル
およびベンジルから選ばれ:R24およびR”の各々は更に式:
(式中、R”およびR4Gの各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニル
から選ばれる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ばれるカルボン酸および
カルボン酸のバイオ等個体および前記酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体
から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9環員までの複素環(前
記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のへテロ原子
を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不飽和でもよく、そして
R3からR目までから選ばれる一つの位置に付くこともあれば、あるいは式■の
フェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3からR”の中から選ばれるど
れか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素環式酸性基ならびに前記複
葉環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から更に選ぶことができ;Yは
1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、
フェニル、フェナルキルおよびアルアルキルから独立的に選ばれるスペーサー基
であり二上記R1からR”、R”およびRオフからR”、YおよびA基の各各が
置換可能な位置をもつときそのいずれもアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカルボニ
ル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール
、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよびアルアルコキシから選ばれ
る1個以上の基により置換されることがある〕を育する酸性部分から更に独立的
に選ばれる酸性部分のこともありうる化合物、あるいはその互変異性体あるいは
その製薬上容認しつる塩である。
更に一層好ましい化合物群は、式■において、mはlであり、R+はアダマンチ
ル、アダマンチルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニル
エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1.1−ジメチルエチルオキシ
カルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、
l−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカル
ボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニ
ルで置換)、3,5゜5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1
−(フェニルメチル)−E−エチニル、l−ベンゾイル−2−フェニルエチル、
!−オキソブチル、2− (2゜5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル
、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2゜5−ジメトキシ
フェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボ
ニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、■−ベンゾイル
ー1−メチルエチル、■−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールアルケ
ニルおよびアセトニトリルから選ばれ;R1はアルキル、ヒドロキシアルキル、
シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アダマンチル、アダマンチルアルキル、
アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキ
ル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアル
キル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、フェナルキル、フェニル、フェノキシ、フェナルキル、アルコ
キシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシア
ルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル
、アルキルチす、フェンチオおよびフェナルキルチオから選ばれ、R2からR”
の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ
、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ベンゾイル、フェノキシ、アルコキシ
アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルキルチオおよびメルカプトから選ばれ;またR3からR1+の
各々はCO2H,cot CHs 、SH,CHt 5H1C,H,5RSPO
,R2、NH30,CF、、NHSO2C−Fl 、SOs H,CONHNH
2、C0NHNHSO2CF! 、C0NHOCH,、C0NHOC,Hl 、
C0NHCF、 、0H1CH,OH,C,H,0H1OPO,H,、O20,
81式中、R”、R41およびR42の各々はそれぞれH,Cf、CN、NO2
、CFs、C2Fl、Cs Ft、CHFx、CHI F、Co、cHt 、c
ot Cz Hl、SO2CH,、So、CF、、およびSo、C,F、から選
ばれ、Zは0、S、NR44およびCH,から選ばれ、前記R44はヒドリド、
CH2およびCH,C,H,から選ばれる、
からなる酸性部分から更に独立的に選ばれる酸性部分のこともあり:前記酸性部
分は式1のビフェニル部分のフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3
からR”のどれか二つの隣接位置に付いた複葉環式酸性基(前記ビフェニル縮合
環系は
から選ばれる)、前記酸性部分のエステル、アミドおよび塩のこともある化合物
、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しつる塩である。
特に関心をもたれる一部の化合物は、式■において、mは!であり、R1はアダ
マンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、アダマンチルプロピル、
3−フェニルプロピル、2−才キソー2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2
−フェニルエチル、1.1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル
、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、I−ナフタレニルメチル、2
−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェ
ニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5゜5−ト
リメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−
エチニル、■−ベンゾイルー2−フェニルエチル、l−オキツブチル、2− (
2゜5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェ
ニルメトキシ)エチル、2− (2゜5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキ
シエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカル
ボニルエチル(ベンゾイルで置換)、■−ベンゾイルー1−メチルエチル、1−
ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニルおよびア
セトニトリルから選ばれ:Rtはヒドロキシ、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、5ee−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、アダマンチル、アダマンチルメチ
ル、アダマンチルエチル、アダマンチルプロピル、3−フェニルプロピル、2−
オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1.1−
ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル
、カルボキシメチル、l−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペ
ンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメ
トキシエチル(フェニルで置換)、3.5.5−トリメチルヘキシル、(2−フ
ェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エチニル、1−ベンゾイル−
2−フェニルエチル、l−オキツブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)
−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(
2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロ1 キシエチル、2−ナフタレニル
メチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで
置換)、l−ベンゾイル−1−メチルエチル、l−ペンタン酸、シクロプロピル
メチル、3−フェニル−2E−プロペニル、アセトニトリル、フェニル、ベンジ
ル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、プロピルチオ、ブチ
ルチオ、l−オキソエチル、l−オキソプロピル、l−オキツブチル、!−オキ
ソペンチル、1.1−ジメトキシプロピル、l、!−ジメトキシブチル、1.1
−ジメトキシペンチル、ヒドロキシアルキル、ジフルオロメチル、1.1−ジフ
ルオロエチル、1. 1−ジフルオロプロピル、l、1−ジフルオロブチルおよ
びl、I−ジフルオロペンチルから選ばれ、R’、R”、R$およびR”の少な
(とも一つはCO鵞H,5H1PCh R2,5o)H,C0NHNH!、C0
NHNH3O2CF、、0H1
(式中、R”およびR”の各々はそれぞれCI CN、No2.CF2 、Co
、CH,およびSo、CF2から選ばれる)から選ばれる酸性基である化合物あ
るいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しつる塩である。
更に特に関心をもたれる一部の化合物は、式I中、mは1であり:RIは2−オ
キソ−2−(トリシクロ〔3゜3.1.1.” )−2−デシル)エチル、3−
フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルエチル、l、1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エ
トキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、l−ナフタレニルメチル、2−シ
クロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニル
で置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、 3. 5. 5−
トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E
−エチニル、!−ベンゾイルー2−フェニルエチル、l−オキツブチル、2−(
2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェ
ニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ
エチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボ
ニルエチル(ベンゾイルで置換)、l−ベンゾイル−1−メチルエチル、!−ペ
ンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニルおよびl−
シアノブチルから選ばれ;R3はエチル、n−ブロビル、イソプロピル、n−ブ
チル、5ec−ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、tert−ブチル、n
−ペンチル、ネオペンチル、l−シアノブチル、プロピルチオおよびブチルチオ
から選ばれ:R″ R@、R1およびR1の少なくとも一つはCot H,5H
1Pot H,、SOs H,C0NHNH!、C0NHNH3O2CF、、O
H。
(式中、R”およびR42の各々はそれぞれCI!、CN、Not 、CFs
、Cot CH3and sot CFsから選ばれる)から選ばれる酸性基で
ある化合物あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩である。
尚一層興味をもたれる一部の化合物は、式■中、mは1であり、R+は2−才キ
ソー2−(トリシクロ〔3゜3.1.1.27)−2−デシル)エチル、3−フ
ェニルプロピル、2−才キソー2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルエチル、1.1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エト
キシカルボニルメチル、カルボキシメチル、!−ナフタレニルメチル、2−シク
ロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで
置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3.5.5−)−リメ
チルベキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エチ
ニル、■−ベンゾイルー2−フェニルエチル、l−オキツブチル、2−(2,5
−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フニレルー2−(フェニルメ
トキシ)エチル、2−(2,5=ジメトキシフエニル)−2−ヒドロキシエチル
、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエ
チル(ベンゾイルで置換)、l−ベンゾイル−!−メチルエチル、l−ペンタン
酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニル、およびl−シア
ノブチルから選ばれ、R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、5ec−ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、n−ペンチル、■−シアノ
ブチル、プロピルチオおよびブチルチオから選ばれ:R″、R’、R・ R?
、R@ 、R1・およびR”の各々はヒドリドであり、R1およびR1の一つは
ヒドリドでR1およびR1の他の一つはCot Hおよびから選ばれる酸性基で
ある化合物あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しつる塩である。
式Iの範囲内にあって特に関心をもたれる特定の化合物の一部は、
4”−((1,3−ジブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソーIH−1,2,
4−トリアゾール−4−イル)メチル)(1,1−−ビフェニルクー2−カルボ
ン酸、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−才キソー2−(トリシクロ(
3,3,1,1,”・7〕−2−デシル)エチル)−4−(2−−(IH−テト
ラゾール−5−イル) (1,1−−ビフェニルツー4′−イルメチル)−38
−1,2,4−)リアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−
(3−フェニルプロピル)−4−(1”−(IH−テトラゾール−5−イル)(
1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−才キソー2−フェニル
エチル)−4−(2−−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェ
ニルツー4−イルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−
ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−4
−(1−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,l−−ビフェニルツー4−イ
ルメチル)−3H−1,2,4−)リアゾール−3−オン、
1.1−ジメチルエチル 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−(
1−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4−イルメ
チル)−1H−1,2,4−1−リアゾール−1−アセテート、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ヘキシル−4−(1−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)[:1.1−一ビフェニル〕−4−イルメチル)−3H−1,2
,4−トリアゾール−3−オン、
3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4−(1−(IH−テトラゾール
−5−イル)(1,1−一ビフェニル〕−4−イルメチル)−1H−1,2,4
−トリアゾール−酢酸エチル、
3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−(2−−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)(1,1−−ビフェニル)−4−イルメチル)−1H−1,2,
4−トリアゾール−酢酸、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(l−ナフタレニルメチル)−4−(:l
”−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1″−ビフェニルツー4−イルメ
チル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2−(2−
シクロヘキシルエチル)−2゜4−ジヒドロ−4−(1−(IH−テトラゾール
−5−イル)(1,i−ビフェニルツー4−イルメチル〕−38−1,2,4i
・リアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ペンチル−4−
〔2″−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4−イ
ルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
(2−(3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4− (2”−(IH−
テトラゾール−5−イル)〔l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−1H−1,2゜4−トリアゾール−1
−イル)−1−フェニルエトキシ〕酢酸エチル、
(2−(3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4− (2=−(IH−
テトラゾール−5−イル)〔l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−1H−1,2゜4−トリアゾール−1
−イル)−1−フェニルエトキシ〕酢酸、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(IH−テトラゾール−5−イル
)(1,1″−ビフェニル)−4−イルメチル)−2−(3,5,5−)リメチ
ルへキシル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,
4−ジヒドC7−2−(2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)−1−(フェ
ニルメチル)−E−エチニル] −4−(2”−(IH−テトラゾール−5−イ
ル)(1,I”−ビフェニルツー4−イルメチル)−38−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン、2−(1−ベンゾイル−2−フェニルエチル)−5−ブチル
−2,4−ジヒドロ−4−(1−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1=
−ビフェニルツー4−イルメチル)−38−1,2,4−トリアゾール−3−オ
ン、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−オキツブチル)−4−(1−(IH
−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル)−3
H−1,2,4−)リアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2
−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−4−(2−−
(IH−テトラゾール−5−イル)C1,1−一ビフェニル〕−4−イルメチル
)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−フェニル−2−(フェニルメトキシ
)エチル) −4−(1−(IH−テトラゾール−5−イル’)(1,1=−ビ
フェニルツー4−イルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)−
2−ヒドロキシエチル〕−4−(1−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,
1−−ビフェニルツー4−イルメチル) −3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オン、
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ナフタレニルメチル)−4−(1−
(IH−テトラゾール−5−イル)(1,l=−ビフェニル)−4−イルメチル
ツー3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4,5−ジヒド
ロ−5−オキソ−4−(2=−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−
ビフェニル)−4−イルメチル)−18−1,2,4−トリアゾール−I−ペン
タン酸メチル、β−ベンゾイル−3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー
4− [1−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1′−ビフェニルゴー4
−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパン酸エチル、2
−(1−ベンゾイル−1−メチルエチル)−5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4
−(2=−(IH−テトラゾール−5−イル’)(1,I−−ビフェニルツー4
−イルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4
,5−ジヒドロ−5−才キソー4−(2−−(IH−テトラゾール−5−イル)
(1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル)−18−1,2,4−トリアゾー
ル−1−ペンタン酸、
5−ブチル−2−(シクロプロピルメチル)−2,4−ジヒドロ−4−(2”−
(IH−テトラゾール−5−イル)(1,I−−ビフェニル)−4−イルメチル
〕−3H−1,2,4−)リアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−2−(3−フェニル−2E−プロペニル)−4−(1−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル)−3H−1,2,
4−トリアゾール−3−オン、および
1−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−α−プロピル−4−(2”−(I
H−テトラゾール−5−イル)(1,1”−ビフェニルツー4−イルメチル)−
18−1、2,4−トリアゾール−3−アセトニトリルからなる化合物群中の化
合物、それらの製薬上容認しつる塩からなる。
「ヒドリド」という用語は単独の水素原子(H)を指す。このヒドリド基は、例
えば酸素原子、に付けばヒドロキシル基を形成し、あるいはもう一つの例として
、■ことができ、あるいは別の例として2個のヒドリド基が炭素原子に付いて−
CH,−基を形成することもある。
[アルキルJという用語が単独であるいは他の用語、例えば「ハロアルキル」お
よび「ヒドロキシアルキル」の中で用いられている場合、このアルキルという用
語は1から約20炭素原子、なるべくは1から約12炭素原子を有する直鎖また
は分枝基を包含する。一層好ましいアルキル基は1から約10炭素原子を有する
「低級アルキル」基である。lから約5炭素原子を有する低級アルキル基が最も
好ましい。「シクロアルキル」という用語は3から約10環炭素原子、なるべく
は3から約6炭素原子を有する環状残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
「ポリシクロアルキル」という用語は2個以上のシクロアルキル環を育する基を
指し、例えば2個のシクロアルキル環が一つの原子を共育してスピロ環系、例え
ばジシクロヘキシル−スピロ環系を形成することもあれば、あるいは1個以上の
メチレン基をもつアルキレン基がシクロアルキル環に架橋して、例えばアダマン
チル基を形成することもできる。特に適当なポリシクロアルキル基は10から約
20炭素原子を含む。「ハロアルキルjという用語はアルキル炭素原子の1個以
上が1個以上のハロ基、なるべくはブロモ、クロロおよびフルオロから選ばれる
基で置換された基を包含する。「ハロアルキル」という用語には特にモノハロア
ルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。例えば、モノ
ハロアルキル基はこの基の中にブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを
含むことができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は2個以上の同種
のハロ基で置換されることもあれば、異なるハロ基の組み合わせを含むこともあ
る。例えば、ジハロアルキル基はジフルオロメチルやジフルオロブチル基のよう
に2個のフルオロ原子を、あるいはジクロロメチル基のように2個のクロロ原子
を、あるいはフルオロクロロメチル基のように1個のフルオロ原子と1個のクロ
ロ原子をもつことができる。ポリハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、1
.1−ジフルオロエチル、2,2.2−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチ
ルおよび2. 2. 3. 3−テトラフルオロプロピル基である。「ジフルオ
ロアルキル」という用語はアルキル基炭素原子の1個か2個に置換した二つのフ
ルオロ原子をもつアルキル基を包含する。
「アルキロール」および「ヒドロキシアルキル」という用語は1から約lO炭素
原子を有しそしてそのいずれか一つが1個以上のヒドロキシル基で置換された直
鎖または分枝基を包含する。「アルケニルJという用語は2から約20炭素原子
、なるべくは3から約IO炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素−炭素二重結
合を含む直鎖または分枝基を包含する。前記炭素−炭素二重結合はアルケニル部
分の中で、cisかtransいずれかの形をとることができる。「アルキニル
」という用語は2から約20炭素原子、なるべくは2から約lO炭素原子を有し
、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝基を包含する。「
シクロアルケニル」という用語は3から約10炭素原子を育し、隣接環炭素にま
たがる1個以上の二重結合を含む環状基を包含する。
「アルコキシJおよび「アルコキシアルキル」という用語は各々が1から約lO
炭素原子のアルキル部分を育する直鎖または分枝オキシ含有基、例えばメトキシ
基、を包含する。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に2個以上
のアルコキシ基が付いたアルキル基、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアル
コキシアルキル基を形成するようにアルコキシ基を有するアルキル基も包含する
。これら「アルコキシ」あるいは[アルコキシアルキル」基は1個以上のハロ原
子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモで更に置換されハロアルコキシまたは
ハロアルコキシアルキル基を与えることもある。「アルキルチオ」という用語は
1から約IO炭素原子の直鎖または分枝アルキル基が2価の硫黄原子に付いた基
、例えばメチルチオ基を包含する。特に適当なアリール基はl、2または3個の
ベンゼン環からなる基である。「アリール」という用語はフェニル、ナフチルお
よびビフェニルのような芳香族基を包含する。「アルアルキル」という用語はア
リール置換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、フェニルブチルおよびジフェニルエチルを包含する。「ベンジル」および「
フェニルメチル」の用語は互換性がある。「アリールオキシ」および「アリール
チオ」という用語はそれぞれ酸素または硫黄原子を含み、これら原子を介して基
が核に付くアリール基を指し、その例はフェノキシおよびフェニルチオである。
「スルフィニル」および「スルホニルJという用語は、単独で使用されようがあ
るいは他の語と結合しようが、これらはそれぞれ2価の基SOおよびSO!を指
す。「アルアルコキシ」という用語は、単独でまたは他の用語の中にあって、ア
リール基がアルコキシ基に付いたもの、例えばベンジルオキシを包含する。「ア
シル」という用語は、単独で用いられようが、またはアシルオキシのように一つ
の語の中にあろうが、これは有機酸からヒドロキシルを除いた後の残部により与
えられる基を指し、このような基の例はアセチルおよびベンゾイルである。「低
級アルカノイルノはより好ましいアシルの亜群の一例である。「アミドJという
用語はカルボニル基に付いた窒素原子からなる基を指し、そしてこの基は本明細
書に記載の仕方で更に置換されることがある。アミド基はそのカルボニル部分を
通して、またはその窒素原子を介して1本発明化合物の核に付くことができる。
「アルケニルアルキル」という用語は二つの炭素の間に二重結合不飽和部位を有
する基を指し、モして該基は唯2個の炭素からなることもあれば、更にアルキル
基(これは任意に更に二重結合不飽和を含むことがある)で置換されることもあ
る。[ヘテロアリールjという用語は5または6環員を育する環系内に酸素、窒
素および硫黄から選ばれる1個か2個のへテロ原子を含む芳香族環系を包含し、
その例はチェニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジルおよびイソ
オキサシリルである。このようなヘテロアリールはへテロアリール環系の炭素原
子を介して置換基として付くこともあれば、あるいはへテロアリール環員炭素原
子上に置換された部分の炭素原子を通して、例えばイミダゾールメチル部分のメ
チレン置換基を通して付くこともある。またこのようなヘテロアリールは付着後
もヘテロアリール部分の芳香族性が保存される限り環窒素原子を通して付くこと
もできる。上に定義された基のいずれに対しても特に適当な基は1から約10炭
素原子を含むものである。
アルキル基の特別な例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、5ec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、メチルブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルである。典型的なア
ルケニルおよびアルキニル基は1個の不飽和結合を育するもの、例えばアリル基
、でもよく、あるいは複数の不飽和結合をもつこともあり、このような複数の結
合は隣接するか(例えば、アレン型構造)、あるいは共役するか、あるいは幾つ
かの飽和結合により隔てられるかのいずれでもよい。
式Iの化合物は哺乳動物においてアンギオテンシン■の作用を阻害することが判
った。アンギオテンシン■は強力な血管収縮剤であり、哺乳動物においてナトリ
ウムと水の均衡を調節するアルドステロンの形成にあづかる。
従って、式Iの化合物は高血圧患者へ治療上有効な量の式Iの化合物を投与する
ことによる高血圧の治療法に療法上有用である。本明細書中で「高血圧患者」と
いう語句は、もし高血圧を防止あるいは抑制するよう処置をしないと高血圧の影
響を蒙むり易いか、あるいは高血圧の影響により苦しめられるか、あるいは高血
圧症状に陥入り易い哺乳動物患者を意味する。
式Iの化合物群の中にジアステレオ異性体を含めて光学異性体形も包含される。
更に本発明の中に式■の化合物のレギオ異性体、例えば式■に示されたトリアゾ
ール環窒素原子上のR1置換基とビフェニルアルキル部分とを交換した化合物も
包含される。また本発明に式■の化合物の製薬上容認しつる塩も包含される。[
製薬上容認しうる塩」という用語はアルカリ金属塩をつくるために常用される塩
および遊離酸または遊離塩基の付加塩をつくるために常用される塩を包含する。
塩の性質に特に制限はないが、ただし塩は製薬上容認しうるものでなげhはなら
ない。式■の化合物の適当な製薬上容認しつる酸付加塩は無機酸または有機酸か
ら1lll!できる。このような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は脂肪族、環状脂肪族、
芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の部類の有機酸か
ら選ばれ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、
マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸
、アントラニル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マン
デル酸、エムボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−
ヒドロキシェタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、ステ
アリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタール酸および
ガラクツロン酸である。式1の化合物の適当な製薬上容認しうる塩基付加塩には
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムお
よび亜鉛からつくられる金属塩あるいはN、N−−ジベンジルエチレンジアミン
、クロロプロ力イン、フリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン(N−メチルグルカミン)およびプロ力インからつくられる有機塩が含まれ
る。これら塩はすべて式Iの対応する化合物から常法により、例えば適当な酸ま
たは塩基を式1の化合物と反応させることにより調製できる。
一般的合成手順
本発明化合物は次のスキームI〜■の手順に従って合成できる。スキーム中、R
置換基の各々は更に注をつけた場合を除き前の式■に対して定義した通りである
。
スキーム !
合成スキーム■はPapadopoulos、 E、 P、およびGeorge
。
換できる。
スキーム ■
合成スキーム■はアルキル化剤6を対応する前駆物質りから製造する方法を示し
ている。R1がC0ICHIスキーム ■
7 Rs=co、cH,9
合成スキーム■はアルキル化剤前駆物質7(R5はCN、C(C,H,)、であ
る)を対応するメチルエステル7 (R’ =CO,CHt ’)から製造する
方法を示している。段階lにおいて、このメチルエステルを水酸化ナトリウム/
塩酸の作用により対応する酸(R’ =CO,H)へ変える。段階2で、この酸
を塩化オキサリルの作用により対応する酸塩化物(R″=C0C1)へ変える。
段階3で、この酸塩化物をアンモニウムの作用により対応する第一級アミド(R
’ −CON Hz )へ変える。段階4において、このアミド還流下塩化チオ
ニル酢酸/水による脱保護および塩化トリフェニルメチル/トリエチルアミンに
よる再保護によってN−トリチルテスキーム ■
注:R′は化合物上および■に対してはヒドリドともなりうる。
合成スキーム■は1.2.4−トリアシロン1と適当なアルキル化剤6とのカッ
プリング反応およびその後の本発明化合物への変換を示している。第一段階で、
1を塩基、例えばカリウムt−ブトキシドで処理して対応ずの後二の三置換1.
2.4−トリアシロン11をスキーム■に示したように適当な試薬の一つで処理
することにより対応する酸12またはテトラゾール13に変換できる。
別法として、本発明化合物は下記のスキーム■および■の手順に従って合成でき
る。
スキーム V
合成スキームVは臭化物6からセミカルバジド14を製造する方法を示している
。セミカルバジド14はアミノメチルビフェニル15および対応するヒドラジド
16から製造でき、後者はそのエステル前駆物質をヒドラジンで処理すれば得ら
れる。アミン15は対応するアジドきる。
スキーム ■
合成スキーム■は14から18への環化およびその後ラムメトキシド、を用いて
脱水することにより製造でき下記の例1〜30は式■の化合物の製造法の詳細な
説明である。これらの詳細な製造法は、本発明の一部をなす前記の一般的合成手
順の範囲内にあり、例示に役立つものである。これらの例は説明のみを目的とし
て提出したのであって本発明の範囲を制限する意図はない。すべての部数は特に
断らない限り重量部で表わしである。
1”−((1,3−ジブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−IH−1,2,
4−トリアゾール−4−イル)メチル)(1,I−−ビフェニルツー2−カルボ
ン酸工程1:2−(p−)1ル)安息香酸の製造メタノール100−中2−(p
−)リル)安息香酸メチル(Chemo Dynamics Inc、 ) 5
2 g (0,23モル)および2.5N水酸化ナトリウム水溶液100d (
0゜25モル)の混合物を室温で6時間、次に還流下で約6時間かきまぜた。得
られた溶液を元の体積の半分まで真空で濃縮した。この水溶液を3N塩酸で約p
H3まで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥しくMg5O1)、
真空で濃縮して48.7g(99%)の2−(p−トリル)安息香酸を白色固体
: ’HNMR(CDCI!オ)δ2.40 (s、3H)、7.00−8゜0
5 (m、8H)、10.4−11.4 (幅広いs、IH)として得た。
工程2 : 2− (p−トリル)安息香酸tert−ブチルの製造
ドライアイス−アセトン浴中で冷却した無水エーテル100mt’中工程lから
得た2−(p−1リル)安息香酸48g(0,226モル)および濃硫酸5−へ
、2−メチルプロペン100−を加えた。得られた混合物をParr装置で室温
において約15時間かきまぜ、過剰の2−メチルプロペンを室温で蒸発させた。
このエーテル溶液を2.5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ニーチル20O
dずつで3回抽出した。合わせた抽出液を乾燥しくMg5O,’) 、真空で濃
縮して57.2g(94%)の2−(p−)リル)安息香酸tert−ブチルを
固体: ’HNMR(CDCA’s )δ1.29 (s、9H)、2.40
(s、3H)、7.21 (s、4H)。
7.25−7.55 (m、3H)、7.7−7.8 (m。
IH)として得た。
工程3:4−ブロモメチル−2−−tert−ブトキシカルボニルビフェニルの
製造
四塩化炭素1.7Il中工程2から得られた2−Cp−トリル)安息香酸ter
t−ブチル57g(0,213モル)へ約65℃で36.4g (0,204モ
ル)のN−ブロモスクシンイミド(NBS)および0.82g(5ミリモル)の
アゾビスイソブチロニトリル(A I BN)を一時に加えた。得られた溶液を
還流下に約6時間かきまぜてから、更に1.7g (9,6ミリモル)のN−ブ
ロモスクシンイミドおよびO,Ig(0,6ミリモル)のAIBNを加えた。混
合物を還流下に更に13時間かきまぜ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル−
ヘキサン(1:3)に溶かし、シリカゲルのパッドに通して濾過し、酢酸エチル
−ヘキサン(1: 3)で溶離して、少量のジブロム化された生成物および出発
原料と共に、大部分望む生成物、4−ブロモメチル−2−−tert−ブトキシ
カルボニルビフェニルを含有する79g(定量的)の試料を得た。しかし、それ
以上の精製は試みないで、この混合物を後の反応にそのまま使用した。 IHN
MR(CDCI! s )δ1.26 (s、9H)、4.56 (s、2H)
、7.2−7.9 (m、8H)。
工程4:4−アジドメチル−2=−tert−ブトキシカルボニルビフェニルの
製造
ジメチルホルムアミド42−および水4.2−中工程3から得た4−ブロモメチ
ル−2−−tert−ブトキシカルボニルビフェニル11.0g (0,032
モル)およびアジ化ナトリウム4.6g(0,071モル)の混合物を室温で約
24時間かきまぜ、真空で濃縮した。
残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水洗し乾燥しくMg5O4)
、真空で濃縮してIOg(定量的)の4−アジドメチル−2−−tert−ブト
キシカルボニルビフェニルを黄色油状物: ’HNMR(CDC7,)δ1.2
B (s、9H)、4.38 (s、2H)、7.2−7.9 (m、8H)と
して得た。
工程5:4−アミノメチル−2=−tert−ブトキシカルボニルビフェニルの
製造
無水エタノール30d中工程4から得たアジドメチルビフェニルlog(32ミ
リモル)および炭木上10%パラジウム0.6gの懸濁液をParr装置で40
ボンド/平方インチの水素雰囲気下約20時間かきまぜた。
セライトパッドに通して混合物を濾過し、真空で濃縮することにより9.2g(
定量的)の4−アミノメチル−2−−tert−ブトキシカルボニルビフェニル
を黄色(油状物: ’HNMR(CDCfs )61− 28 (s。
i 9H)、!、71 (輻広いs、2H)、3.92 (s。
2H)、7.2−7,9 (叱 8H)として得た。
到りニエニニョ匹工辷ニュニリソニニシヒ止ドラジノ〕カルボニル〕アミノ〕メ
チル〕 〔l ドービフェニル〕−2−カルボン酸 tert−ブチルの製!
トルエン中IMホスゲン6.4m/(6,4ミリモル)およびトルエン5−へ、
塩化メチレン5−中4−アミノメチル−2−−tert−ブトキシカルボニルビ
フェニル1.Og(3,53ミリモル)の溶液を0℃で滴加すると共にピリジン
1.5mj(18,5ミリモル)を滴加した。得られた混合物をO”Cで約30
分、室温で約1゜5時間かきまぜ、過剰のホスゲンを窒素気流下で除去した。こ
の混合物へ吉草酸ヒドラジド(LancasterSynthesis ) 8
00 sg (6、9ミリモル)、ピリジン1゜01d(12,3ミリモル)お
よびエーテル2−を加え、生じた混合物を室温で約2.5時間かきまぜた。反応
混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(イ
ソブ岬くノール−へキサン、■=5で溶離)78o■(52%)のセミカルバジ
ドを白色固体: ’HNMR(CDCj’* ) 60. 86 (t、J=7
.2Hz、38)、1.28 (s、9H)、1.2H)、4. 38 (d、
J=6Hz、2H)、6. 27(幅広いt、IH)、7.2−7.5 (m、
7H)、7゜76 (dd、J=7. 5. 1. 0Hz、IH)、7. 9
5−8.05 (m、IH)、8.85 (幅広いs、IH) ; 13CNM
R(CDC12) δ13. 7. 22゜3、 27. 4. 27. 7.
33. 6. 43. 7. 127゜0、 128. 8. 129. 7
. 130. 7. 132. 7゜127、 7. 140. 7. 141
. 7. 158. 3. 167.9,173.0として得た。
メタノールIO−およびトルエンSd中工程6から得たセミカルバジド500■
(1,18ミリモル)へ126■(2,33ミリモル)のナトリウムメトキシド
を加え、生じた混合物を激しく還流させながらコンデンサーと反応容器との間に
水分トラップ(モレキュラーシーブ、3A)を付けて約48時間かきまぜた。混
合物を酢酸で酸性にし真空で濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、水、飽
和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。
抽出液を乾燥しくMg504)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ(酢酸エチル−へ牛サン、2:1で溶離)480■(90
%)の3−ブチル−1,2,4−トリアシロンを油状物=1HNMR(CDCz
i )δ0.90 (t、J=7.2Hz。
3H)、1.24 (s、9H)、1.30−1.45(m、2H)、1.62
(三重線、J=7゜8Hz、2H)、2.43 (t、J=7.5Hz、2H
)、4.87 (s、2H)、7.2−7.55 (m、7H)、7゜78 (
dd、J=7.5,1.2Hz、IH)として得た。
工程8:4−− ((1,3−ジブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソーIH
−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)(1,l−−ビフェニル〕−
2−カルボン酸 tert−ブチルの製造
N、N−ジメチルホルムアミド5−中工程7から得た3−ブチル−1,2,4−
)リアゾロン226■(0゜555ミリモル)へ、テトラヒドロフラン中IMカ
リウムtert−ブトキシド0.661d(0,66ミリモル)を約5℃で加え
た。生じた溶液を約5°Cで20分間かきまぜ、続いて200μlc1.フロミ
リモル)の1−ヨードブタンを加えた。混合物を室温で30分かきまぜ、酢酸で
失活させ、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル−へ牛サ
ンl:2で溶離)にかけ210■(82%)のジブチル−1,2,4−)リアゾ
ロンヲ油状物: ’HNMR(CDCL )60゜8−1.0 (m、6H)、
1.24 (s、9H)、1゜24−1.45 (m、4M)、1.50−1.
68 (m。
2H)、 1. 68 − ■ 、 80 (m、 2H)、 2. 41ct
、J=7. 5Hz、2H)、3. 80 (t、J=7゜2Hz、2H)、4
. 86 (s、2H)、7. 20−7゜34 (m (7,28にSを含む
)、5H)、7.35−7、 55 (m、2H)、7. 78 (dd、J=
7. 5゜1、 2Hz、IH) ;”CNMR(CDCI!i) δ14、
2. 20. 3. 22. 8. 26. 3. 28. 1. 28、 5
. 31. 4. 45. 0. 45. 6. 127. 4゜127、 8
. 129. 7. 130. 2. 131. 0. 131、 2. 13
3. 4. 135. 5. 141. 8. 142.2,146.7,15
4.6,168.3:質量スペクトル(FAB)m/e (tf1対強度)47
0 (40)。
414(100)として得た。
工程9:4”−C(1,3−ジブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−IH−
1,2,4−1リアゾール−4−イル)メチル] (1,1−−ビフェニルツー
2−カルボン酸の製造
クロロホルム2rId!中工程8から得たtert−ブチルエステル165■(
0,356ミリモル)ヘトリフルオロ酢酸(TFA)ld(13ミリモル)を加
えた。生じた溶液を室温で約15時間かきまぜ、真空で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール−酢酸8
5:10:5)にかけ152■(定量的)の例1の生成物化合物を固体: ’H
NMR(CDC1,)60.75−1.0 (m、6H)、1゜2−1.4 (
m、4H)、1.52 (五重線、J=7゜8Hz、2H)、1.69 (五重
線、J=7.5Hz。
(CDCzs) δ14.11.14.13.20.2゜22.6,26. 1
,28.4.31.2,45.0゜45、 7. 127. 1. 127.
8. 129. 6. 130.7. 131.0. 131.4. 132.
2. 135゜0、 141.5. 142. 9. 147.4. 154.
5゜172.5;質量スペクトル(FAB)m/e (相対強度)408 (3
3)、390 (20)、211 (100)として得た。
(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4′−イル〕メ
チル)−38−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程l:N−エトキシカルボニル チオバレルアミドの製造
約−60℃(クロロホルム−ドライアイス)においてテトラヒドロフランおよび
無水エーテル(55d)中2M塩化ブチルマグネシウム95d(0,190モル
)へ無水エーテル205−中エトキシカルボニルイソチオシアネート24.4g
(0,162モル)を2時間にわたり滴加した。生じた混合物を冷時約3時間か
きまぜ、ゆっくり室温まで温めた。溶媒をデカンテーションし、固体をエーテル
50−ずつで4回洗浄した。固体をエーテル200−と飽和塩化アンモニウム2
00dとの間に分配した。水層をSodずつのエーテルで2回抽出し、合わせた
抽出液を乾燥しくMg5O,) 、真空で濃縮した。
赤色油状残留物を減圧下に蒸留して18g(58%)のN−エトキシカルボニル
チオバレルアミドを黄色油状物:沸点86°C/1.5トル; ’HNMR(C
DCj7.)δ0.90 (t、J=7.5Hz、3H)、1.20−1.5
(m、5H)、1.65−1゜(幅広いs、IH)として得た。
工程2:5ブチル−2,4−ジヒドロ−1,2,4−1−リアゾール−3−オン
の製造
無水エタノールGWLl中N−エトキシカルボニルチオバレルアミド567■(
3ミリモル)へ室温でエタノール1.5−中98%ヒドラジン190■(6ミリ
モル)を加えた。生じた溶液を約84°Cで30分かきまぜ、真空で濃縮した。
生じた固体をエーテル−ヘキサンで洗浄し、濾菓して320■(76%)の5−
ブチル−トリアゾール−3−オンを白色固体: ’HNMR(CDCI!、)2
H)、2.0−3.0 (m(2,42にtを含む、J=7.8Hz)、3H)
、9.6−11 (輻広いs、IH)として得た。
2−(p−トリル)安息香酸メチル(Chemo DynamicsInc、
)の542.5g (2,4モル)試料をエタノール5.51に溶かし、2.5
N水酸化ナトリウム31(7,5モル)で処理した。反応物を室温で一晩かきま
ぜ、更に480d(6,0モル)の水酸化ナトリウムで処理した。かきまぜを更
に24時間続け、エタノールを真空で除去した。残留する溶液を氷で冷却し、塩
酸でpH1まで酸性にして生成物を沈殿させ、濾過し、真空乾燥することにより
510g (100%) I)1MM2−(p−トリル)安息香酸:融点145
.0−147.5”C;NMR(CDC1s ) δ2. 40 (s、3H)
、7゜17−7、 28 (m、4H)、7. 35−7. 45 (m。
2H)、7. 51−7. 59 (m、IH)、7. 90−7.97 (m
、IH)を得た。この粗製酸をトルエンIl中に懸濁させ、窒素下に400g(
3,15モル)の塩化オキサリルで徐々に処理した。生じた溶液を室温で4.5
時間かきまぜ、真空で濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物をトル
エン2iに再び溶かし、92.8g(5,46モル)の無水アンモニアで処理し
た。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮して424g(84%)の粗製2−(p
−トリル)ベンズアミド:融点128−130°C;NMR(CDCzx)δ2
.40(s、3H)、5.28 (br s、IH)、5.77(br s、I
H)、7.21−7.53 (m、7H)。
7.76−7.83 (m、LH)を得た。この粗製アミドを1420rd(1
9,5モル)の塩化チオニルにより還流下で3.5時間処理した。反応物を濾過
し、塩化チオニルを真空で除去した。残留物を800m1’のトルエンに溶かし
、真空で再濃櫂した。−晩装置すると残留物は結晶化した。結晶を集め、ヘキサ
ンで洗浄して296g(64%)の2−(p−トリル)ベンゾニトリル:融点5
0.5−52.0℃;NMR(CDCI!、 )δ2.42 (s、3H)、7
.22−7.34 (m、2H)、7゜37−7.52 (m、3H)、7.5
8−7.66 (m。
IH)、7.72−7.78 (m、IH)を得た。粗製ニトリルの286g(
1,48モル)試料をトルエン1630−に溶かし、377g (1,8モル)
のアジ化トリメチルスズにより還流下で24時間処理した。反応物を冷却し、濾
過して600 g(1)@llN−)リメチルスタニル−5−(2−(4=−メ
チルビフェン−2−イルコテトラゾール:融点271−272”C(分解);N
MR(DMSO−d、 )60.36 (br t、J=34Hz、9H)、2
.24 (s、3H)、6.89−7゜06 (m、 4H)、 7.35−7
.55 (m、 4H)を得た。この粗製N−トリメチルスタニルテトラゾール
をトルエン4270−および無水テトラヒドロフラン(THF)287fR1に
懸濁し、室温で窒素下にかきまぜながら無水塩化水素63.4g(173モル)
で処理した。
反応物を一晩放置し、濾過した。トルエンから再結晶することにより217g(
62%)の5− C2−(4−−メチルビフェン−2−イル)〕テトラゾールを
固体:融点149−152℃;NMR(DMSO−d、’)62゜28 (s、
3H)、6.94−7.02 (m、2H)。
7.08−7.15 (m、2H)、7.50−7.59(m、2H)、7.
62−7. 72 (m、2H)として得た。テトラゾールの200g(0,8
5モル)の試料を3,31のジクロロメタンに懸濁し、塩化トリフェニルメチル
262g(0,91モル)および無水トリエチルアミン1411xl(1,0モ
ル)で処理した。反応物を窒素下で還流しつつ3時間かきまぜ、水洗し、乾燥し
くMg S 04 ) 、真空で濃縮した。再結晶により338g(83%)の
N−トリフェニルメチル−5−C2−(4゛−メチルビフェン−2−イル)〕テ
トラゾールを無色固体:融点17o−t73℃;NMR(CDCI!。
)62.27 (s、3H)、6.86−6.96 (m。
8H)、6.98−7.04 (m、2H)、7.09−7.52 (m、12
H)、7.86−7.94 (m、IH)として得た。このN−トリフェニルメ
チルテトラゾールを4260−の四塩化炭素に溶かし、還流状態でN−ブロモス
クシンイミド(NBS)126.4g (0゜71モル)および過酸化ベンゾイ
ル11.9g(49ミリモル)により3.5時間処理した。反応物を濾過し、溶
媒を真空で除去した。トルエンから再結晶により277g(59%)のN−トリ
フェニルメチル−5−C2−(4′−ブロモメチルビフェン−2−イル)〕テト
ラゾールを無色固体:融点140−142℃;NMR(CDCZS)64.39
(S、2H)、6.85−6.95(m、7H)、7.06−7.15 (m
、4H)、7.22−7.43 (m、9H)、7.45−7.55 (m。
2H)、7.94−8.01 (m、IH)として得た。
NMRはこの物質が純度85%に過ぎず、対応するジブロモ化合物(66,50
)7%および出発原料(62,27)8%を含むことを示した。しかしそれ以上
精製を試みずにこの混合物を後のすべてのアルキル化反応に使用した。
工程4・5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−CC2−(1−トリフェニルメチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニル)−4゛−イルコ
メチル)−38−1,2,4−トリアゾール−3−オンの製造
N、N−ジメチルホルムアミド17−中5−ブチルートリアゾールー3−オン(
工程2から得る)247■(1,75ミリモル)へテトラヒドロフラン中IMカ
リウムtert−ブトキシド1.8d(1,8ミリモル)を滴加した。生じた淡
褐色溶液を室温で10分間かきまぜ、続いて工程3から得た952■(1,7ミ
リモル)のN−トリフェニルメチル−5−(2−(4”−ブロモメチルビフェン
−2−イル)〕テトラゾールを二分し30分離して添加した。生じた溶液を室温
で約1時間かきまぜ、160−の酢酸で失活させ、真空で濃縮した。残留物をク
ロマトグラフィー(インプロパノ−ルーヘキサン1ニアt’溶離)にかけテ29
0g (27%)のN−置換ト!J 7ソo ンヲ固体: ’HNMR(CD
Ci! $ ) 62H)、4.71 (s、2H)、6.90 (d、J=7
゜−7,4(m、l0H)、7.4−7.55 (m、2H)、7.9−8.0
(m、IH)、9.0 (s、IH):質量スペクトル(FAB)m/e (
相対強度)624 (22)、588 (4)、388 (30)、382(1
8)、339 (100)として得た。
工程5:2.5−ジブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2−(1−トリフェニ
ルメチル−IH−テトラゾール−5−イル”)(1,l−−ビフェニルツー4″
−イル〕メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−N、N−ジメチルホ
ルムアミド4.5−中工程4から得たN−置換トリアゾロン240■(0,38
9ミリモル)へテトラヒドロフラン中IMカリウムtert−ブトキシド460
μf(0,46ミリモル)を加えた。生じた溶液を室温で10分間かきまぜ、続
いて150μ!(1,32ミリモル)の1−ヨードブタンを加えた。混合物を室
温で約1時間かきまぜ、酢酸で失活させ、真空で濃縮した。シリカゲル充てん物
に通して残留物を濾過しく酢酸エチル−ヘキサンl:3で溶離)255■(97
%)のN、N=−二置換トリアゾロンを油状物二IHNMR(CDC1m )δ
Q、84 (t、正=7.3Hz。
=7.9Hz、2H)、1.75 (三重線、正=7.53、 80 (t、J
=7.3Hz、2H)、4. 70’(s。
2H)、6. 87−6、 96 (m、6H)、7. 01(d、J=8.3
Hz、2H)、7.11 (d、J=8.3Hz、2H)、7.20−7.40
(m、l0H)。
7、 40−7. 53 (m、28)、7゜ 88−7゜ 95(m、IH)
;質量スペクトル(FAB)m/e (相対強度)680 (20)、624
(4)、444 (25)。
410 (20)、395 (100)、381 (15)と((2−(IH−
テトラゾール−5−イル)(1,1−酢酸4−および水0.4mj中N、N−−
二置換トリアゾロン(工程5から得る)245■(0,364ミリモル)の溶液
を室温で約17時間かきまぜ、真空で濃縮した。油状残留物を飽和重炭酸ナトリ
ウムに溶かし、5rIdlずつのエーテル−ヘキサンで3回洗浄した。水層を3
N塩酸で約pH3まで酸性にし、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。合
わせた抽出液を乾燥しくMg504)、真空で濃縮して例2の生成物化合物15
0■(定量的)を固体: ’HNMR(CDCl2.)δ0.85 (t、J=
7.1Hz、6H)、1.15−1.42 (m、4H)、1.42−1.70
(m (1゜び7.3Hz)、 4H)、 2.34 (t、 J=7.5H
z、2H)、3.64 (t、J=7.2Hz、2H)。
4.69 (s、2H)、7.06 (q、正=8.1Hz。
4H)、7.27 (幅広いs、LH)、7.41 (d。
ベクトル(FAB)m/e (相対強度)432 (40)。
207 (loo)、I 78 (25);HRMS、M+Hに対する計算値:
432.2512゜実測値:432゜2510として得た。
一般手順:トリアシロンとアルキル化剤との反応およびトリチルテトラゾールの
脱保護
工程l:5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−〔2″−(l−トリフェニルメチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニルゴー4−イルメチ
ル〕−38−1,2,4−トリアゾール−3−オンのアルキル化
N、N−ジメチルホルムアミド4〜5−中5−ブチルー2,4−ジヒドロ−4−
(2=−(1−トリフェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)[1,1
−−ビフェニルゴー4−イルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン(例2、工程4で調製)0.4〜0.5ミリモルの溶液へ1.2当量のカリ
ウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M)を滴加し、生じた
黄色溶液を室温で10分間かきまぜた。この混合物へ1.5当量の適当なアルキ
ル化剤を滴加した(あるいはもし固体なら少しずつ加えた)。生じた溶液を室温
で1〜5時間かきまぜ、真空で濃縮した。粗製生成物は酢酸エチル/ヘキサンで
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し純粋なアルキル化生成物と
することができた。大抵の場合、粗製混合物は十分に純粋であり、工程2の脱保
護にそのまま使用した。
工程lから得たアルキル化生成物を氷酢酸12−および水1.2艷に溶かした。
生じた溶液を室温で20時間かきまぜ、真空で濃縮した。固体残留物を飽和重炭
酸ナトリウム5−およびエーテル1(lrRlと10分間かきまぜた。エーテル
溶液を除き、水層を新しいエーテルで2回洗浄した。得られた水層を3N塩酸で
約pH3まで酸性にし、10−ずつのクロロホルムで3回抽出した。合わせた抽
出液を乾燥しくMg5O,)、真空で濃縮した。
生じた油状物あるいはフオームは放置すると固化し請求めるテトラゾリルビフェ
ニル2.5−二置換トリアゾロンを与えた。
例3
トリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、300■(
0,488ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(1−(1−トリ
フェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔1゜1゛−ビフェニルクー
4−イルメチル) −3H−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを4.54の
N、N−ジメチルホルムアミド中でテトラヒドロフラン中0.574ミリモルの
カリウムtert−ブトキシドおよび150■(0,584ミリモル)の1−ア
ダマンチル−ブロモメチルケトンと反応させた。このアルキル化生成物を一般手
順工程2に従って脱保護し、生じた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶する
ことにより180■(67%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMR(
DMSO−d6)60.77 (t、J=7.25Hz。
3H)、1.22 (m、2F()、1.38 (三重線、J=7.26Hz、
2H)、1.67 (br s、6H)。
1.80 (br s、6H)、1.98 (br s、3H)、2.37 (
t、J=7.25Hz、2H)、4゜76 (br s、2H)、4.81 (
br s、2H)+(m、2H)、7.60−7.72 (m、2H);MS(
FAB)m/e (相対強度)552 (35)、207(100)、178
(40);HRMS6M+H+:対する計算値:552.3087゜実測値:5
52.3108として得た。
例4
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(3−フェニルプロピル)−4−(1−(
IH−テトラゾール−5−イル)(1,1=−ビフェニルクー4−イルメチル〕
−38−1,2,4−トリアゾール−3−オントリアシロンをアルキル化剤と反
応させる一般手順(前記)に従い、300■(0,4’86ミリモル)の5−ブ
チル−2,4−ジヒドロ−4−(1−(1−トリフェニルメチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)〔l。
1゛−ビフェニルクー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを4.5−〇N、N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中
0.574ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび89ul!<0.5
83ミリモル)の1−ブaモー3−フェニルプロパンと反応させた。二のアルキ
ル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護して218■(90%)のめる生成物
化合物を白色固体: ’HNMR(CDCI!。
)60.82 (t、J=7.25Hz、3H)、1.26Hz、2H)、2.
59 (t、J=7.65Hz、2H)、3.75 (t、J=6.85Hz、
2H)、4゜71 (br s、2H)、6.95−7.30 (m、9H)、
7.30−7.60 (m、3H)、7.68 (d。
J=7.25Hz、IH):MS (FAB)m/e (相対強度)494 (
32)、207 (100)、178(45);HRMS、M+Hに対する計算
値:494゜2268゜実測値:494.2678として得た。
例5
トリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、550■(
0,972ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(1−ト
リフェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−38−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを9−のN、N−ジメチルホルムアミド中で、1.14ミリモルのテトラ
ヒドロフラン中カリウムtert−ブトキシドおよび215゜(1,08ミリモ
ル)の2−ブロモアセトフェノンと反応させた。アルキル化生成物の一部(22
0■、0. 299ミリモル)を一般手順工程2に従い脱保護して127■(8
6%)のめる生成物化合物を白色固体:1H(br s、2H)、5.17.(
br s、2H)。
7.02 (br s、4H)、7.30−7.65 (m。
m/e(相対強度)494 (17)、451 (3)、376 (8)、20
7 (100);HRMS、M+Hに対する計算値二494.2304゜実測値
+494.2300として得た。
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル’
)−4−(1−(IH−テトラゾール−5−イル)C1,I−−ビフェニルツー
4−イルメチル)−38−1,2,4−)−リアゾール−3−オ乞
メタノール4Tdおよびテトラヒドロフラン2−中トリチルテトラゾリルビフェ
ニルケトン(例5から得る)400■(0,544ミリモル)の溶液へ0℃で2
5■(0,661ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。得ら
れた溶液を0℃で2時間かきまぜ、飽和塩化アンモニウムで失活させた。揮発性
物質を真空で除去した。水層をクロロホルムで抽出し、乾燥しくMg5O,)
、真空で製線して380■(95%)のめるアルコールを得た。一般手順工程2
に従い、上記手順から得たアルコール200■(0,271ミリモル)を脱保護
し、得られた固体を再結晶することにより102■(76%)のめる生成物化合
物を白色固体=IHNMR(DMCO−d、)60.77 (t、J=7.25
Hz、3H)、1.10−1.28 (m、2H)、1.213−1.45 (
m、’2H)、2.34 (t。
7.7.7Hz、IH)、4.74 (br s、2H)。
4.88 (q、J=6Hz、IH)、5.54 (d、J2M)、7. 04
(d、J=8. 4Hz、2H)、7゜10−7. 40 (m、5H)、7
. 45−7. 60 (m。
2H)、7. 60−7. 70 (m、2H) ;MS (FAB)m/e(
相対強度)496 (5)、478 (12)。
435 (3)、207 (100);HRMS、M+Hに対する計算値:49
6.2461゜実測値:496,2501として得た。
1、I−ジメチルエチル 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4−
(2−−(IH−テトラゾール−5−イル)[1,1−−ビフェニルツー4−イ
ルメチル)−18−1,2,4−)リアゾール−1−アセテート
トリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、450■(
0,728ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(1−(1−トリ
フェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔l。
1゛−ビフェニルツー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを8−〇N、 N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0
.87ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび141μ!(0,87ミ
リモル)のtert−ブチル ブロモアセテートと反応させた。このアルキル化
生成物の一部(240■、o、a2aミリモル)を一般手順工程2に従い、脱保
護して161■(78%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMRCCD
C1g )60.88 (t。
H)、4.78 (s、2H)、7.18 (AB 四重線。
J=8.5Hz、4H)、7.41 (d、J=7.7Hz、IH)、7.48
−7.65 (m、2H)、8゜02 (dd、J=7.7,1.2Hz、IH
);MS(FAB)m/e(相対強度)496 (39)、440(60)、4
12 (45)、397 (25)、235(22)、207 (100)、1
92 (40)、178(60):HRMS、M+Hに対する計算値:490゜
2567゜実測値:490゜2598として得た。
例8
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−へキシル−4−(1−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル)−3H−1,2,
4−トリアゾール−3−オン
トリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、250■(
0,486ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(1−)
リフェニルメチルーIH−テトラゾール−5−イル)〔1゜1″−ビフェニルツ
ー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを4−のN、
N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0.58ミリモルのカリ
ウムtert−ブトキシドおよび145μ!(0,98ミリモル)の1−ヨード
ヘキサンと反応させた。アルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護し、生
じた固体を再結晶することにより127■(57%)のめる生成物化合物を白色
固体: ’HNMR(DMSo−d、)δ0.7−0.9 (m、68)、1.
15−1.32 (m、8H)、1.41 (q、J=7.25Hz、2H)、
1.5−1.7 (m、2H)、2.37ct、J=7.26Hz、2H)、3
.64 (t、J=6.85Hz、2H)、4.79 (s、2H)、7.05
(d、J=8.06Hz、2H)、7.10 (d、J=8.06Hz、2H
)、7.45−7.60 (m、2H)、7.60−7.70 (m、2H);
HRMS、M+Hに対する計算値:460,2825゜実測値:460.282
0として得た。
3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−(2−−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)(1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル−IH−1,2,4
−トリアゾール−1−酢酸エチル
トリアゾロンとアルキル化剤を反応させる一般手順(前記)に従い、500■(
0,81ミリモル)の5−プチルー2,4−ジヒドロ−4−(2−−(1−トリ
フェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)(l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを7−のN、 N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中1
.06ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび147μ!(1,33ミ
リモル)のブロモ酢酸エチルと反応させた。
アルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護し、336■(90%)のめる
生成物化合物を白色固体:’HNMR(DMSO−d、’)60.77 (t、
J=7.65Hz、3H)、1.10−1..30 (m (1゜75 (m、
4H):MS (FAB)m/e (相対強度)462 (85)、446 (
10)、235 (15)、207 (100)、192 (18);HRMS
、M+Hに対する計算値:462.2254゜実測値:462−2277として
得た。
テトラヒドロフラン3. 4rIdlおよび2N水酸化リチウム水溶液3.4−
中鍔9から得たエチルエステル170■(0,368ミリモル)の混合物を室温
で2時間かきまぜ、揮発性物質を真空で除いた。水層を4−ずつのエーテルで3
回洗浄し、3N塩酸で約pH3まで酸性にした。混合物を濾過し、固体を水洗し
た。この固体を真空で乾燥して100■(63%)のめる生成物化合物を得た。
濾液をクロロホルムで抽出し、乾燥しくMg5O,)、真空で濃縮し、エーテル
とすりまぜることにより更に50■(31%)のめる生成物化合物を白色固体:
’HNMR(DMSO−ds ) δo、78 (t、J=7.25Hz、3
F()、1.17−f、32 (m、 28)、 1.32−1.50 (m、
2H)、 2゜39 (t、J=7.26Hz、2H)、4.43 (s。
2H)、4.82 (s、2H)、7.06 (d、J=8゜06Hz、2H)
、7.13 Cd、J=8.06Hz。
2H)、 7.45−7.60 (m、 28)、 7.58−7.7 (m、
2H);MS (FAB)m/e (相対強度)440 (25)、429 (
12);HRMSo M+Hに対する計算値:434.1941.実測値:43
4゜1977として得た。
ルメチル) −4−(2−−(IF(−テトラゾール−5−イル)(1,1″−
ビフェニルツー4−イルメチル〕−38−1,2,4−1リアゾール−3−オン
トリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、250■(
0,405ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(1−ト
リフェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔1゜1′−ビフェニルツ
ー4−イルメチル)−38−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを4−のN、
N−ジメチルホルムアミド中でテトラヒドロフラン中0.5ミリモルのカリウ
ムtert−ブトキシドおよび134■(0゜606ミリモル)の1−(ブロモ
メチル)ナフタレンと反応させた。このアルキル化生成物を一般手順工程2に従
い脱保護して159■(76%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMR
(DMSO−d、)δ0゜73 (t、J=7.25Hz、3H)、1.1−1
.25 (m、2H)、1.25−1.4 (m、2H)、2゜34 (t、J
=7.66Hz、2H)、4.84 (s。
2H)、5.31 (s、2H)、7.05 (d、J=8゜40−7.85
(m、7H)、7.80−8.0 (m。
2H)、8.18−8.3 (m、IH);HRMS、M+Hに対する計算値:
516.2512゜実測値=516.2534として得た。
例12
一イル> ct、i−−ビフェニルツー4−イルメチル〕一3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オントリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前
記)に従い、250■(0,405ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ
−4−(S”−(1−トリフェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔
l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル]−3H−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを3−のN、 N−ジメチルホルムアミド中でテトラヒドロフラン中0.
53ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび100■(0゜523ミリ
モル)の2−シクロヘキシルエチルブ口ミドと反応させた。アルキル化生成物を
一般手順工程2に従い脱保護して165■(84%)のめる生成物化合物を白色
固体: ’HNMR(DMSO−ds ) δo、77 (t、J=7.25H
z、3H)、0.8−0.95(m、2H)、1.O−1,3(m、6H)、1
.3−1.8 (m、9H)、2.37 (t、J=7.65Hz。
2H)、3.67 (t、J=7.26Hz、2H)、4゜79 (s、2H)
、7.07 (d、J=8.46Hz。
2H)、7.10 (d、J=8.46Hz、2H)、7゜45−7.60 (
m、2H)、7.60−7.70 (m。
2H);HRMS、M+Hに対する計算値:486.2981゜実測値:486
.3012として得た。
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ベンチルー4−(2”−(IH−テトラ−
ゾール−5−イル)〔l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−3H−1’、2゜テトラゾロンとアル
キル化剤を反応させる一般手順(前記)に従い、250■(0,41ミリモル)
の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(1−トリフェニルメチル−I
H−テトラゾール−5−イル)CI。
l−一ビフェニル〕−4−イルメチル]−3H−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを3−のN、 N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0
.53ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび70■(0゜354ミリ
モル)の1−ヨードペンタンと反応させた。
アルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護して11O■(60%)のめる
生成物化合物を白色固体:’HNMR(DMSO−dl )60.7−0.9
(m。
6H)、1.13−1.32 (m、6H)、1.41Hz、2H)、3.64
(t、J=6.8Hz、2H)。
4.79 (s、2H)、7.05 (d、J=8.46Hz、2H)、7.I
I Cd、、J=8.48Hz、2H)、7.45−7.6 (m、2H)、
7.80−7゜7 (m、2H);MS (FAB)m/e (相対強度)44
6 (68)、235 (10)、207 (100)、192 (20)、t
78 (2o);HRMS、M+Hに対する計算値:446.2668゜実測値
:446.2705として得た。
4−トリアゾール−1−イルゴー1−フエニルエトキシ〕酢酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン4−中側6から得た160■(0,217ミリモル)の
ヒドロキシフェネチル トリチルテトラプリルビフェニルトリアシロンの溶液へ
】8■(0,45ミリモル)の水素化ナトリウム(油中6ON)を一時に加え、
生じた懸濁液を室温で10分闇かきまぜた。ガスの放出終了後、76μl1(0
,866ミリモル)のブロモ酢酸エチルを加えた。生じた溶液を室温・ で4時
間かきまぜ、飽和塩化アンモニウムで失活させた。
混合物を真空で濃縮し、クロロホルムに溶かし、水洗した。水層をlOiずつの
クロロホルムで3回抽出し、合わせた抽出液を乾燥しくMg5O,) 、真空で
濃縮して粗製アルキル化生成物を得た。一般手順工程2に従いこのアルキル化生
成物を脱保護して105■(83%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HN
MR(DMSO−d、)δ0.75 (t、J=7.66Hz、3H)。
1.06−1.46 (m(1,12にtを含む、J=7゜25Hz)、7H)
、2.31 (t、J=7.65Hz。
2H)、3.70−4.20 (m、5H)、4.73(s、2H)、4.82
(d、J=6.9Hz、]H)。
6.91 (d、J=8.05Hz、2H)、6.95−7.20 (m (7
,01にdを含む、J=8.06Hz)、3H)、7.20−7.40 (m、
58)、7゜45−7.75 (m、4H);MS (FAB)m/e(相対強
度)582 (10)、478 (18)、235(15)、207 (100
)、192 (48)、178(28);HRMS、M+Hに対する計算値:5
82゜2829゜実測値:582.2832として得た。
例15
(2−(3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4− (1−(IH−テ
トラ−ゾール−5−イル)〔l。
1′−ビフェニル〕−4−イルメチル)−18−1,2゜4−トリアゾール−1
−イルツー1−フエニルエトキシ〕酢酸エチル
テトラヒドロフラン!、7−および2N水酸化リチウム1.7−中側14から得
たエステル80■(0,138ミリモル)の混合物を室温で3時間かきまぜた。
揮発性物質を真空で除き、水溶液をエーテルで3回洗浄した。
生じた水溶液を3N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出し、乾燥しくMg5O
i ) 、真空で濃縮した。固体残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して
72■(94%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMR(DMSO−d
、 )60.75 (t、J=7.26Hz。
3H)、1. 08−1. 48 (m、4H)、2. 30(t、J=8.
05Hz、2H)、3. 70−4. 15(m、 4H)、 4.65−4.
90 (m(4,71にSを含む)、3H)、6.88 (d、J=8.06H
z。
2H) 、6. 95−7. 18 (m (7,011::dを含む、J=8
. 46Hz)、3Hゴ 、7. 20−7. 40(m、5H)、7. 45
−7. 75 (m、4H) ;MS(FAB)m/e (相対強度)554
(8)、478(+2)、450 (5)、235 (10)、20? (10
0)、192 (30)、178 (25) :HRMS。
M+Hに対する計算値+554.2516゜実測値:554.2536として得
た。
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(IH−トリアシロンをアルキル
化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、250■(0,405ミリモル)の
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−C2”−(1−トリフェニルメチル−IH
−テトラゾール−5−イル)〔1゜1′−ビフェニル〕−4−イルメチル]−3
8−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを2.5−のN、 N−ジメチルホル
ムアミド中で、テトラヒドロフラン中0.43ミリモルのカリウムtert−ブ
トキシドおよび100■(0,483ミリモル)の3.5.5−トリメチル−!
−ブロモヘキサンと反応させた。このアルキル化生成物を一般手順工程2に従い
脱保護して176■(87%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMR(
CDCj’、)δ0.70−0.95 (m、15H)。
5−1.6 (m、4H)、1.60−1.77 (m、IH)、2.38 (
t、J=8.08Hz、2H)、3゜55−3.75 (m、2H)、4.68
(br s、29 (t、J=7. 25Hz、IH)、7. 57 (t、
J=7. 26Hz、IH)、7. 86 (d、J=7. 25Hz、IH)
;MS (FAB)m/e (相対強度)502 (28)、444 (5)、
403 (3)、235 (5)、207 (100)、192 (20)、1
78 (2o):HRMS、M+Hに対する計算値:502.3294゜実測値
:502.3295として得た。
乾燥テトラヒドロフランl、5rRi中100■(0,136ミリモル)のフェ
ナシルトリチルテトラゾリルビフェニル トリアシロン(例5から得る)の溶液
へlθ■(0,25ミリモル)の水素化ナトリウム(油中60%)を加え、生じ
た懸濁液を室温で5分かきまぜた。ガス放出の終了後、30μ!!(0,25ミ
リモル)の臭化ベンジルを加えた。生じた混合物を室温で20時間かきまぜ、塩
化アンモニウムで失活させ、蒸発させ、水およびクロロホルムで処理した。この
粗製品をシリカゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に
かけ、70■(56%)のトリチル保護されためる生成物化合物を油状物: ’
HNMR(CDC1,)5Hz、2H)、3.85 (s、2H)、4.63
(s。
2H)、4.74 (s、2H)、6.73 (d、J=8゜06Hz、2H)
、6.80−7.00 (m、8H)。
7.08−7.60 (m、27H)、7.93 (d、J=2.0Hz、IH
)として得た。
一般手順工程2に従いこのアルキル化生成物70■(0,0フロミリモル)を脱
保護し、得られた油状物を酢酸エチル/エーテル/ヘキサンから再結晶すること
により46■(90%)のめる生成物化合物を白色固体: IHNMR(CDC
I!f)60.78 (t、 J=7.25Hz、3H)、1.18 (七重線
、J=7.25Hz、2H)、1.41 (三重線、J=7.7H’z。
2H)、2. 24 (t、J=7. 7Hz、2H)、3゜67 (s、2H
)、4. 50 (s、2H)、4. 55(s、2H)、6. 69 (d、
J=8. 06Hz、2H)、6. 91 (d、J=8. 46Hz、2H)
、7゜00−7. 20 (m、9H)、7. 37 (br s、5H)、7
. 45 (td、J=7. 65. 1. 2Hz、IH)、7. 55 (
td、J=7. 65. 1、2Hz、IH)、7. 85 (td、J=7.
66、 1. 21Hz。
IH);MS (FAB)m/e (相対強度) 674 (15)、582
(8)、554 (3)、325 (5)、297 (20)、235 (8)
、207 (100)、192 (50)、178 (40):HRMS、M+
Hに対する計算値:674.3243゜実測値:674.3302として得た。
例18
2−(l−ベンゾイル−2−フェニルエチル)−5−ブチル−2,4−ジヒドロ
−4−〔2″−(IH−テトラゾール−5−イル)C1,1″−ビフェニルツー
4−イリチウムジイソブ口ビルアミドの溶液0.24dC0゜36ミリモル)(
テトラヒドロフラン中1.5M、Aldrich)へ−20℃で、乾燥テトラヒ
ドロフラン2゜5−中フェナシル トリチルテトラゾリルビフェニルトリアシロ
ン(例5から得る)105■(0,143ミリモル)の溶液をカニユーレから加
えた。得られた溶液を冷時10分間かきまぜた。この溶液へ25μ!!(0゜2
1ミリモル)の臭化ベンジルを加え、生じた溶液を室温で2時間かきまぜた。反
応物を塩化アンモニウムで失活させ、蒸発させ、水および塩化メチレンで処理し
た。
粗製品をシリカゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に
かけ106■(90%)のめるトリチル保護生成物を得た。一般手順工程2に従
いこのアルキル化生成物を脱保護して60■(80%)のめる生成物化合物を白
色固体: ’HNMR(CDCI!、)δ0.75 (t、J=7.05H2,
3H)、1.00−1.45 (m、4H)、1.83−2゜00 (m、IH
)、2.00−2.20 (m、LH)。
7.7 (m、14H)、7.90 (d、J=7.26Hz、4H):MS
(FAB)m/e (相対強度)584 (15)、325 (60)、260
(100)、207 (10);HRMS、M+Hに対する計算値:584゜
2774゜実測値:5g4.2794として得た。
例19
トリアシロンをアルキル化剤と反応させる一般手順(前記)に従い、150■(
0,243ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−〔2″−(l−ト
リフェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔1゜1′−ビフェニルツ
ー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを1.5−の
N、N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0.26ミリモルの
カリウムtert−ブトキシドおよび60μf (0,387ミリモル)の無水
酪酸と反応させた。
このアシル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護し、粗製生成物を酢酸エチル
/ヘキサンから再結晶することにより92■(85%)のめる生成物化合物を白
色固3H)、1.30−1.45 (m、2H)、1.55−2H)、7.18
−7.32 (m、4H)、7.35−7.45 (m、IH)、7.45−7
.65 (m、2H)、8.05−8.15 (m、IH);MS (FAB)
m/e(相対強度)468 (33)、446 (45)、376 (100)
、235 (45)、207 (100)、192 (42);HRMS、M+
Hに対する計算値:446.2304゜実測値:446.2351として得た。
例20
(2−−(IH−テトラゾール−5−イル’)(1,1″トリアシロンとアルキ
ル化剤を反応させる一般手順(前記)に従い、600■(0,971ミリモル)
の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(1−(1−トリフェニルメチル−IH
−テトラゾール−5−イル)〔1゜1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−3
H−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを6−のN、 N−ジメチルホルムア
ミド中で、テトラヒドロフラン中1.17ミリモルのカリウムtert−ブトキ
シドおよび310■(1,20ミリモル)の臭化2,5−ジメトキシフェナシル
と反応させた。粗製生成物を酢酸エチル/エーテル/ヘキサンから再結晶し75
0■(97%)のめるトリチル保護生成物を得た。一般手順工程2に従し1、こ
のアルキル化生成物200■を脱保護し、粗製生成物を再結晶することによりめ
る生成物化合物を白色固体:IHNMR(CD(1,)δ0. 85 (t、正
=7゜65Hz、3H)、1.32 (七重線、正=7.65Hz、2H)、1
.58 (五菫線、J=7.65Hz。
2H) 、2. 41 (t、正=8.06Hz、2H)、3゜75 (s、3
H)、3.90 (s、3H)、4.82(s、2H)、5.15 (s、2H
)、6.92 (d。
87.3.2Hz、IH)、7.15 (d、正=8.06Hz、2H)、7.
21 (d、J=8.06Hz、2H)、7.33−7.6 (m、4H)、7
.92 (dd。
/e(相対強度)576 (13)、554 (38)、207(100)、1
65 (63);HRMS、M+Hに対する計算値:554.2516゜実測値
:554.2567として得た。
例21
2−(フェニルメトキシ)エチル)−4−(2=−(IH−テトラゾール−5−
イル)(1,1−−ビフェニルクー4−イルメチル)−3H−1,2,4−1リ
アゾール−3−オン
乾燥テトラヒドロフラン4−中粗製トリチル テトラゾリルビフェニル フェニ
ルヒドロキシエチル トリアシロン(例6から得る)■48■(0,210ミリ
モル)の溶液へ水素化ナトリウム(油中60%)18■(0,201ミリモル)
を加え、得られた懸濁液を室温で5分かきまぜた。ガスの放出が終了してから、
50μz(o、42ミリモル)の臭化ベンジルを加えた。生じた混合物を室温で
1時間かきまぜ、塩化アンモニウムで失活させ、真空で濃縮した。残留物を水お
よび塩化メチレンで処理し、粗製アルキル化生成物200■を得た。
一般手順工程2に従い、このアルキル化生成物を脱保護して120■(定量的)
のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMR(DMSO−d、)δo、75
(t。
J=7.25Hz、3H)、1.10−1.38 (m。
2H)、1.35 (三重線、J=7.66Hz、2H)。
(4,761:1.sを含む) 、4 H) + 6.99 (b r s。
4H)、7.10−7.43 (m、l0H)、7.43−7.72 (m、4
H);MS (FAB)m/e (相対強度)586,478 (1g)、24
3 (100)、2o7 (88);HRMS、M+Hに対する計算値=586
.2930゜実測値:586.2979として得た。
例22
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)−
2−ヒドロキシエチル〕−4−(2”−(IH−テトラゾール−5−イル)〔l
。
1′−ビフェニルクー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3
−オン
メタノール3rR1およびテトラヒドロフラン6−中トリチル保護されたビフェ
ニル ジメトキシフェナシル トリアシロン(例21から得られる)250■(
0,314ミリモル)の溶液へ0℃で水素化ホウ素ナトリウム16■(0,42
3ミリモル)を一時に加えた。得られた溶液を冷時1時間かきまぜ、塩化アンモ
ニウムで失活させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(
酢酸エチル/塩化メチレン3:lで溶離)にかけ246■(98%)のめるトリ
チル保護生成物を得た。一般手順工程2に従い、アルキル化生成物71■(0,
089ミリモル)を脱保護し50■(定量的)のめる生成物化合物を白色固体:
’HNMR(CDC1よ)60.88 (t、J=7.4Hz、3H)、1゜
25−1.42 (m、2H)、1.50−1.63 (m。
2H)、2.42 (t、J=7.4Hz、2H)、3゜67 (s、3H)、
3.81 (s、3H)、4.0−4.25 (m、2H)、4.76 (s、
2H)、5.13−5.25 (m、IH)、6.70−6.83 (m、2H
)、6.92−7.00 (m、IH)、7.05−7゜20 (m、4H)、
7.35−7.43 (m、tH)。
7.45−7.65 (m、2H)、7.96−8.08(m、IH);MS
(FAB)m/e (相対強度)578 (35)、538 (90)、510
(3)、495(6)、235 (12)、207 (100)、192(3
0)、178 (30);HRMS、M+Hに対する計算値:556.2672
゜実測値=556゜2691として得た。
例23
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ナフタレニルメチル)−4−C2”
−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1−−ビフェニル)−4−イルメチ
ルツー38−1.2.4−トリアゾール−3−オントリアシロンとアルキル化剤
を反応させる一般手順(前記)に従い、150■(0,243ミリモル)の5−
ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2”−(1−トリフェニルメチル−LH−テ
トラゾール−5−イル)〔!。
1′−ビフェニル〕4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3−
オンを3−のN、 N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0.
3ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび81■(0゜3ロアミリモル
)の2−(ブロモメチル)ナフタレンと反応させた。このアルキル化生成物を一
般手順工程2に従い脱保護し、粗製生成物を再結晶することにより125■(定
量的)のめる生成物化合物を白色固体=1H(、s、2H)、5.04 (s、
2H)、6.95−7゜10 (m、4H)、7.30−7.60 (m、7H
)。
7.55−7.8 (m、5H);MS (FAB)m/e(、相対強度)51
6 (25)、326 (30)、242(25)、207 (100)、19
2 (30)、178(35)、141 (100);HRMS、M+Hに対す
る計算値:516.2512゜実測値:5f6.2455として得た。
3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4−(2−−(IH−テトラゾー
ル−5−イル’)(1,1−−ビフェニルツー4−イルメチル)−18−1,2
,4−トリアゾール−1−ペンタン酸メチルトリアシロンとアルキル化剤を反応
させる一般手順(前述)に従い、150■(0,243ミリモル)の5−プチル
ー2.4−ジヒドロ−4−(2”−(1−トリフェニルメチル−IH−テトラゾ
ール−5〜イル)〔l。
1′−ビフェニルツー4−イルメチル)−38−1,2゜4−トリアゾール−3
−オンを3−のN、 N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0
.3ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび52μ!(0゜36ミリモ
ル)の5−ブロモ吉草酸メチルと反応させた。
アルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護して115■(97%)のめる
生成物化合物を白色固体:28)、1.50−1.68 (m、4M)、1.7
5Hz、2H)、3.62 (s、3H)、3.76 (t。
1.5Hz、18)、7.50−7.68 (m、2H)。
8、02 (dd、 J=7.7. 1.2Hz、IH);MS (FAB)m
/e (1[対強度”)490 (20)、430 (8)、235 (8)、
207 (100)、192(30)、178 (50);HRMS、M+Hに
対する計算値:490.2567゜実測値:490.2570リチウム ジイソ
プロピルアミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.5M、Aldr i ch)
0.56d (0゜84ミリモル)へ−78℃で乾燥テトラヒドロフラン2−中
フエナシル トリチルテトラゾリルビフェニル トリアシロン(例5から得る)
348■(0,473ミリモル)の溶液をカニユーレから加えた。生じた溶液を
冷時10分間かきまぜた。この溶液へ63μi(0,568ミリモル)のブロモ
酢酸エチルを加え、得られた溶液を冷時15分間かきまぜてから、30分間にわ
たりゆっくり一30℃まで温めた。反応物をIN塩酸で失活させ、室温になるま
でかきまぜ、水および塩化メチレンで処理した。粗製品をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)にかけ82■(21%)のトリチ
ル保護されためる生成物を得た。一般手順工程2に従いアルキル化生成物を脱保
護し、粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(イソプロパノ−ルーヘ
キサン−酢酸65:32:3で溶離)にかけ30■(55%)のめる生成物化合
物を白色固体=IHHz、2H)、4.79 (s、2H)、6.00 (t。
7、 15−7. 40 (m、3H)、7. 40−7. 80(m、4H)
、7. 88 (d、J=8. OH2,2H);HRMS、M+Hに対する計
算値:580,2672゜実測値:580.2714として得た。
2−(1−ベンゾイル−■−メチルエチル)−5−ブチル−2,4−ジヒドロ−
4−(2”−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1″−ビフェニルツー4
−イルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリアシロンとア
ルキル化剤を反応させる一般手順(前記)に従い、100■(0,162ミリモ
ル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−−(1−トリフェニルメチル
−IH−テトラゾール−5−イル)〔1゜1′−ビフェニルツー4−イルメチル
)−38−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを2mlのN、 N−ジメチル
ホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0.2ミリモルのカリウムtert−
ブトキシドおよび41μi(0゜24ミリモル)の2−ブロモ イソブチロフェ
ノンと反応させた。この反応混合物へ15■(0,38ミリモル)の水素化ナト
リウム(油中60%)を加え、得られた混合物を2時間かきまぜた。混合物を真
空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサンで溶離
)にかけることにより30■(24%)のトリチル保護生成物: ’HNMR(
CDC1,)δ0゜84 (t、J=7.31Hz、3H)、1.18−1゜3
2 (m、2H)、1.47 (三重線、J=7.46Hz、2H)、1.90
(s、6H)、2.29 (t。
Hz、2H)、7.15−7.48 (m、12H)、7゜48−7.55 (
m、3H)、7.78 (d、J=7゜2Hz、2H)、7.90−7.98
(m、IH)を得た。
アルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護し、粗製生成物を再結晶して1
6■(80%)のめる生成物化合物を白色固体: ’HNMR(CDCI!、)
δ0゜7、 25Hz、2H)、1. 78 (s、6H)、2. 330 (
m、2H)、7.30−7.42 (m、2H)。
7.45−7.70 (m、4H)、7.85−7. 95(m、IH);MS
(FAB)m/e (相対強度)544 (20)、522 (20)、41
6 (5)、235(5)、207 (100)、+92 (45)、178(
3o):HRMS、M+Hに対する計算値:522゜2617゜実測値:522
.2658として得た。
3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−才キソー4−(2=−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)(1,1−一ビフェニル〕−4−イルメチル)−1H−1,2,
4−トリアゾール−1−ペンタン酸
テトラヒドロフラン3dおよび2N水酸化リチウム3−中側24から得たエステ
ル80■(0,163ミリモル)の混合物を室温で2時間かきまぜた。揮発性物
質を真空で除去し、水溶液をエーテルで3回洗浄した。得られた水溶液を3N塩
酸で酸性にし、クロロホルムで抽出し、乾燥しくMgSO4) 、真空で濃縮し
た。固体残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより74■(94
%)のめる生成物化合物を白色固体=IHNMR(DMSO−d、) δ0,7
8 (t、J=7.25Hz、3H)、1.10−1.53 (m、6H)、l
。
Hz、2H)、4.79 (s、2H)、7.06 (d。
J=8. 46Hz、 2H)、 7. 夏 2 (d、 J=8. 06Hz
、2H)、7.45−7.72 (m、4H)、11.7−12.3 (br
s、IH);HRMS、M+Hに対する計算値:476.2410゜実測値:4
76゜2411として得た。
例28
ル”)(1,1−−ビフェニルゴー4−イルメチル〕−3H−1,2,4−)リ
アゾール−3−オントリアシロンとアルキル化剤を反応させる一般手順(前記)
に従い、200■(0,324ミリモル)の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4
−(2−−(14リフェニルメチル−IH−テトラゾール−5−イル)〔1゜l
゛−ビフェニルゴー4−イルメチル)−3H−1,2゜4−トリアゾール−3−
オンを4−のN、N−ジメチルホルムアミド中で、テトラヒドロフラン中0.3
9ミリモルのカリウムtert−ブトキシドおよび47μl(0,48ミリモル
)のブロモメチルシクロプロパンと0℃で1.5時間、室温で2時間反応させた
。アルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護して131■(94%)の望
む生成物化合物を白色固体: ’HNMR(DMSO−d、)δo、28 (q
、正=4.8Hz。
08(叱 IH)、1.24 (七重線、J=7. 65Hz、2H)、1.4
2 (三重線、J=7.25Hz。
75 (m、4H);HRMS、M+Hに対する計算値:430.2355゜実
測値:430.2395として得た。
5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(3−フェニル−2E−プロペニル)−4
−(1−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1=−ビフェニルゴー4−イ
ルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリアシロンとアルキ
ル化剤を反応させる一般手順(前記)に従い、150■(0゜243ミリモル)
の5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(2”−(1−トリフェニルメチル−I
H−テトラゾール−5−イル)〔1゜■−−ビフェニル〕−4−イルメチル)−
3H−1,2゜4−トリアゾール−3−オンを3−のN、 N−ジメチルホルム
アミド中で、テトラヒドロフラン中0.3ミリモルのカリウムtert−ブトキ
シドおよび72■(0゜366ミリモル)のシンナミルプロミドと反応させた。
このアルキル化生成物を一般手順工程2に従い脱保護し、粗製生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー(イソプロパツール/ヘキサン/酢酸で溶離)にかけ
60■(50%)のめる生成物化合物を白色固体:’HNMR(DMSO−d、
)60.78 (t、J=7.25Hz、3H)、1.24 (七重線、J=
7.68Hz。
J=8.06Hz、2H)、7.20−7.75 (m。
9H);MS (FAB)m/e (相対強度)492(38)、464 (3
)、376 (3)、243 (12)。
207(87)、178(20)、117(too);HRMS、M+Hに対す
る計算値:492.2512゜実測値:492.2542として得た。
ガス抜きした四塩化炭素20〇−中トリチルテトラプリルビフェニル ジブチル
トリアシロン(例2、工程5で調製)2.Og (2,97ミリモル)、N−ブ
ロモスクシンイミド0.63g(3,56ミリモル)、およびアゾイソブチロニ
トリル60mg (0,36ミリモル)の溶液を65°Cで1時間かきまぜ、冷
却し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ1.35g(61%
)のブロモブチルトリアシロン: IHNMR(CDCf、)δ0.72 (t
、J=7.65Hz、3H)、0.94 (t、J=7.25Hz、3H)、1
゜10−1.45 (m、3H)、1.75 (五重線、J=7.66Hz、2
H)、1.95−2.20 (m、21Hz、IH)、6.85−6.95 (
m、6H)、7゜10H)、7.40−7.53 (m、2H)、7.85−7
.95 (m、IH)を得た。
工程2:l−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−α−プロピル−4−(1
”−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,l−−ビフェニル〕−4−イルメ
チル〕−IH−1,2,4−トリアゾール−3−アセトニトリN、N−ジメチル
ホルムアミド4.5−中工程1から得た臭素化生成物226■(0,3ミリモル
)、シアン化ナトリウム38■(0,776ミリモル)、および水0、 31n
Iの混合物を室温で23時間かきまぜた。得られた混合物を真空で濃縮し、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)にかけ178■
(85%)のシアノブチルトリアシロンを白色固体:IHNMR(CDCf3
)δ0.75 (t、J=7゜25Hz、3H)、0.94 ct、J=7.2
6Hz。
3H)、1.15−1.5 (m、4H)、1.55−1゜20−7.40 (
m、l0H)、7゜4−7.55(m。
2H)、7.85−7.95 (m、IH)として得た。
一般手順工程2に従い、シアノブチルトリアシロン80■(0,lI4ミリモル
)を脱保護し、クロマトグラフィー(イソプロパツール/ヘキサン/酢酸で溶離
)にかけることにより48■(92%)のめる生成物化合物を白色固体: IH
NMR(DMSO−d、)δ0゜74 (t、J=7.3Hz、3H)、0.8
9 (t、J=7.4H2,3H)、1.29 (五重線、J=7.3Hz、4
H)、1.40−1.73 (m、4H)、3゜8、 0Hz、2H)、7.
18 (d、J=8. 1Hz。
2H)、7.45−7.78 (m、48);MS (FAB)m/e(相対強
度)457 (18)、429 (5)。
235 (10)、207 (50)、192 (8)、149 (25)、1
47 (100);HRMS、M+Hに対する計算値:457.2464゜実測
値:457.2521として得た。
生物学的評価
検定A:アンギオテンシン■結合活性
ラットの子宮膜調製物を用いて式1の化合物を平滑筋アンギオテンシン■受容体
への結合能力について試験した。アンギオテンシンII (All)はPen1
nsula Labsから購入した。Ill l−アンギオテンシン■(比活性
2200Ci/ミリモル)はDu Pant−New England Nuc
learから購入した。他の化学薬品はSigIIla CbemiCal C
o、から得た。この検定はDouglas等[Eodocrinology、1
08゜120〜124 (1980))の方法に従って実施した。
ラット子宮膜は新鮮な組織から調製した。全操作手順は4 ”Cで行なった。子
宮から脂肪を除去し、5mMのEDTAを含むpH7,4のリン酸緩衝食塩水中
で均質化した。ホモジネートをISOOXgで20分遠心し、上澄を100.0
00Xgで60分昇速心した。このベレットを2mM EDTAおよび50mM
Tris−HCI (pH7,5)からなる緩衝液中に再懸濁して最終タンパ
ク質濃度を4■/−とした。検定管に5mMM g Cit 、2 m M E
D T A、0.5%牛血清アルブミン、50mM Tris−HCl pH
7,5および”’l−Al[(およそ10’cpm)を含む溶液0.25WLl
を未標識リガンドの存否いずれかで入れた。膜タンパク質の添加により反応を開
始させ、混合物を25℃で60分インキュベーションした。氷冷した50mMT
r i 5−HCf (pH7,5) でインキ、:Lべ ’/aンを停止させ
、混合物を濾過して膜に結合した標識ペプチドを遊離リガンドから分離した。イ
ンキュベーション管および濾過器を氷冷した緩衝液で洗浄した。Microme
dicガンマ−カウンターで濾過器を放射能について検定した。
非特異的結合はIOμMの米原識、11の存在下での結合と定義した。特異的結
合は全結合から非特異的結合を差引いて計算した。AI[拮抗体化合物の受容体
結合親和力は、特異的に結合した全1!j r−AIrを高1!和性AII受容
体から50%置き換える被験AI[拮抗物質の濃度(IC、、)により示した。
結合データを非直線的最小二乗曲線適合プログラムにより分析した。結果を表I
に報告する。
検定B:AIIに対する容器内血管平滑筋一応答式■の化合物を家兎大動脈環に
おける拮抗物質活性について試験した。雄ニューシーラント自家兎(2〜2゜5
kg)をベンドパルビタールの過剰投与により殺し、頚動脈を経て放血した。胸
部大動脈を取り出し、付着した脂肪および結合組織をきれいに取り去り、次に3
+omの環部分に切った。濾紙を丸めた小片を血管内腔中におだやかに滑らせる
ことにより内皮を環から除去した。次に環を37℃に保たれた水ジヤケツト付組
織洛中で、ステンレス鋼の針金の可動端と固定端との間に装着し、等尺的力の応
答を記録するためModel 7D Grass Polygrahと連結、さ
せたFTO3Grass変換器に可動端を付けた。浴を下記組成(mM):Na
C1l 30、NaHCO* 15、KCf 15、NaHt Pot 1.2
、M g S O41,2、CaCl!t 7.5、およびブドウ糖11.4を
もつ酸素供給した(酸素95%/二酸化炭素5%)Krebs溶液20−で痛し
た。調製物を1時間平衡化した後、壇上に約1グラムの受動張力をおいた。次に
アンギオテンシン■濃度一応答曲線を記録した(3×1O−IIからlXl0弓
M)。AI[の各濃度は最高収縮を引き出すようにし、次にAIrを繰り返し3
0分間洗い出した後により高濃度のAI[を再び作用させた。AIrを作用させ
る前に大動脈環を試験拮抗物質に10−1Mで5分間暴露した。試験拮抗物質存
在下あるいは欠如下ですべての濃度一応答曲線に各大動脈環の隣接する区分を用
いた。試験化合物の有効性はpAt値で表示し、H,0゜6(1947))に従
い計算した。このpAZ値はAIIに対するEC5o値をファクター2だけ増加
させる拮抗物質の濃度である。各試験拮抗物質を2羽の家兎から得た大動脈環で
評価した。結果を表■に報告する。
検定C:AI[拮抗物質に対する生体内十二指腸内昇圧剤検定応答
体重225〜300グラムの雄Sprague−Dawleyラットをイナクチ
ン(100■/kg、腹腔内)で麻酔し、カテーテルを気管、大腿動脈、大腿静
脈および十二指腸中に移植した。大腿動脈カテーテルから動脈圧をGouldチ
ャート記録計(Gould 、クリーブランド、オハイオ州)に記録した。アン
ギオテンシン■、メカミルアミンおよびアトロビンの注射には大腿静脈カテーテ
ルを用いた。気管カテーテルは気道開通性に備えたものであり、−二指腸カテー
テルは試験化合物の十二指腸内(i、d、)投与に用いた。外科手術後ラットを
30分間平衡化させた。
次にメカミルアミン(3■/kg、 0. 3d/kg>およびアトロビン(4
00μg/kg、0.3d/kg)を静脈内投与し、神経節遮断を起こさせた。
これら化合物は試験手順中ずっと90分毎に投与した。アンギオテンシンπは1
0分毎3回全量一度に(0,5%の牛血清アルブミンを含む食塩水中30 n
g/kg、 0 、 1 d/kg)あるいは生ずる動脈圧上昇が2回の連続A
ll注射に対してSmmHg以内となるまで静脈内投与した。最後の2回のAI
I注射を平均し、対照AI[昇圧剤応答とみなした。
最後の対照AI[注射後10分で試験化合物(重炭酸ナトリウムに溶解)を体積
0.2−で30■/kgの用量で十二指腸内投与した。次に試験化合物を投与し
てから、5.1O120,30,45,60,75,90および120分後にア
ンギオテンシン江の注射を与え、大動脈圧応答をモニターした。AMに対する応
答を対照応答のパーセントとして計算し、次に100マイナス対照応答パーセン
トとして抑制パーセントを計算した。試験化合物の作用の持続時間はピーク抑制
パーセントからピークの50%までの時間と定義した。各ラットで一用量で一化
合物を試験した。各試験化合物は2匹のラットで試験し、2匹のラットの値を平
均した。結果を表Iに報告する。
検定D:AU拮抗物質に対する生体内胃内昇圧剤検定応答
体重225〜300グラムの雄Sprague−Dawleyラットをメトヘキ
シタール(30■/kg、腹腔内)で麻酔し、大腿動脈と静脈にカテーテルを移
植した。カテーテルは皮下を通り抜けて背側に、頭のうしろそして肩甲骨の間か
ら出した。カテーテルにヘパリン(食塩水IWLl当り1000単位)で膚した
。ラットをケージに戻し、平常通りのラット食と水を随意に許した。外科手術か
ら完全に回復した後(3〜4a)、ラットをしuciteホルダーに置き、動脈
線を圧力変換器につないだ。動脈圧をGouldポリグラフで記録した(mmH
g)。アンギオテンシン■は静脈カテーテルから一度に全量の30ng/kgを
投与するものとし、0.2−の食塩水でフラッシュして体積50μ!で送り込ん
だ。注射前動脈圧から到達した最高圧までの差により昇圧剤応答(mmHgで表
わす)を測定した。3回の連続注射が互に4mmHg以内の応答を生ずるまで1
0分毎にAI[注射を繰り返した。次にこれら3回の応答を平均し、AIIに対
する対照応答とした。
試験化合物を水中0.5%メチルセルロースに懸濁させ、胃管により投与した。
投与した体積は2−/体重−である。標準用量は3■/kgであった。全量は一
度に与えるアンギオテンシン■の注射は胃管投与後30.45.60.75.1
20% 150および180分に行なった。
AIIに対する昇圧剤応答を各時点で測定した。次にう・ノドを以後の試験に備
えてケージに戻した。各試験の間に最低3日間をおいた。胃管投与後抑制パーセ
ントを次式:
〔(対照応答一時点での応答)/対照応答)X100により各時点に対し計算し
た。結果を表Iに示す。
表■
■の A の 内および
アンギオテンシン■活性
1會 101 7.0 93 60−1002” 4.9 9.2 1oo >
2002so >180
3 25 +1.I NT NT
4 1J I!1.0 10 11105 7.9 8.5 20 180
6 コ、g 8.3 15. >1807 16 7.1 20 30
8 8.7 8.9 K に
g 9 7.8 釘 社
1G 91 7.8 Nr NT
u 50 7.7 胃 社
12 187.9 wr NT
13 5.6 9.ONT !ff
14 1110 8.3 iff NT15 30 8.6 40 >180
16 35 7.9 NT NT
17 480 Nr Nr NT
lB 5,800 、Nr iff 胃L9 66 B、2 NT NT
20 21 g、ONr NT
21 280 7.7 Nr NT
22 .22 8.:I NT NT
23 2flO6,5Nr NT
24 4.4 9.4 Nr NT
25 36 7.8 NT NT
試験化合物 1 検定A 2検定B 3検定CおよびD例番号 工C50PA
2 抑制 持続時間(分)
26 43 7.7 NT NT
27 L? 8.ONT NT
2B 15 8.0 Yr)rr
29 290 6.6 Nr NT
30 4B 7.7 NT 胃
NT=試験せず
1検定A=アンギオテンシン■結合活性2検定B=容器内血管平滑筋応答
り検定C=例11および例2°の化合物に対する生体内十二指腸内昇圧剤応答
検定D=例2〜例30の化合物に対する生体内胃内昇圧剤応答
また、式1を育する1種以上の化合物を、1種以上の製薬上容認しつる無毒性担
体および(または)希釈剤および(または)補助剤(本明細書中では集合的に「
担体」物質と呼ぶ)および、必要に応じ他の活性成分と共に含有してなる一部の
医薬品組成物も本発明に包含される。本発明化合物は適当な経路により、なるべ
くはそのような経路に適合する医薬品組成物の形で、また意図する治療に有効な
用量で投与される。医学的症状の進行を防止するか緩和するのに必要とされる本
発明化合物の治療上有効な用量は当業者により容易に確認される。化合物および
組成物は、例えば血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所に投与できる。
経口投与に対する医薬品組成物、例えば錠剤、カプセル、懸濁系または液体の形
をとることができる。医薬品組成物は特定量の活性成分を含有する投与単位の形
で調製するのがよい。このような投与単位の例は錠剤またはカプセルである。こ
れらは約1から250■、なるべくは約25から150■、の量の活性成分を含
むのが育利である。哺乳動物に対して適した1日分量は被治療者の症状および他
の因子により広く変わりつる。しかし、約0.1から3000■/kg体重、特
に約1から100■/瞳体重、の用量が適当である。
活性成分はまた組成物として注射により投与することもでき、この場合例えば食
塩水、ブドウ糖または水を適当な担体として使用できる。適当な1日分量は約0
.1から100■/kg体重であり、これを治療する病気により1日当り何回か
に分けて注射する。特に適当な1日分量は約1から30■/kg体重である。予
防的な療法に指キログラム体重/日の範囲の1日分量で投与するのがよいであろ
う。一層好ましい投与量は体重1キログラム当り約1■から約100■にわたる
であろう。体重1キログラム当り約1から約50■/日の範囲の投薬量が最も好
ましい。適当な用量を1日に少量ずつ何回かに分けて投与できる。これらの少用
量は単位剤形で投与できる。
典型的な場合に、l用量あるいは少用量は単位剤形当り活性化合簡約1■から約
100■を含みつる。一層好ましい投薬量は単位剤形当り約2■から約50■の
活性化合物を含むであろう。単位用量当り約3■から約25■の活性化合物を含
む周形が最も好ましい。
本発明化合物および(または)組成物を用いて病状を治療するための治療計画は
患者の型、年令、体重、性別、および医学的症状、病気の軽重、投与経路、およ
び用いる個々の化合物を含めて種々な因子に従って選ばれるので、広く変わりつ
る。
治療の目的に対して本発明化合物は指示された投与経路に適した1種以上の補助
剤と合わせるのが普通である。
もし経口投与をするのであれば、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン
酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエーテル、タルク、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウ
ム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、および(または)ポリビニルアルコールと混合し、次に投
与に都合よいように打錠するかカプセル化する。
このようなカプセルまたは錠剤は徐放性製剤を含むことができ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させれば得られる。非経口投与に向
けられる製剤は、水性または非水性の等張無菌注射溶液あるいは懸濁液の形にあ
る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤に用いるために述べた1種以
上の担体または希釈剤を含有する無菌粉末または顆粒から調製できる。
化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、と
うもろこし油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウ
ム、および(または)各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与
様式は製薬分野で十分にかつ広く知られている。
本発明を特定の具体例に関して説明したが、これら具体例の詳細を制限と解釈す
べきでない。
要 約 書
心臓血管障害の治療に使用するための一部のN−置換1.2.4−トリアシロン
化合物が記載されている。特に興味をもたれる化合物は、式(I)において、R
1は2−才キソー2−(トリシクロ(3,3,1,1,”〕−〕2−デシルエチ
ル、2−フェニルプロピル、2−才キソー2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ
−2−フェニルエチル、1.1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキ
シル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、■−ナフタレニルメチル
、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(
フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3.5.5
−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−
E−エチニル、!−ベンゾイルー2−フェニルエチル、l−オキツブチル、2−
(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フ
ェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキ
シエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカル
ボニルエチル(ベンゾイルで置換)、l−ベンゾイル−■−メチルエチル、■−
ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニル、および
3−アセトニトリルから選ばれる。Rzはエチル、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、5ec−ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、tert−ブ
チル、n−ペンチル、ネオペンチル、l−シアノブチル、プロピルチオ、および
ブチルチオから選ばれ、R2からR目の各々はヒドリドであるが、ただしR5お
よびR1の少なくとも一つはC0OH,SH,PO,H,、So、H,C0NH
NH,、CON HN HS O! CF −、OH、(a )、(b)および
(c)(R”およびR”の各々はそれぞれクロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、メトキシカルボニルおよびトリフルオロメチルスルホニルから選ばれ
る)から選ばねばならないことを条件とする、アンギオテンシン■拮抗物質であ
る。これら化合物は高血圧およびうっ血性心不全の治療にあるいは抑制に特に有
用である。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、mは1から4の中から選ばれる数であり、R1はポリシクロアルキル、ポ リシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニル エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシ カルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、 1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカル ボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニ ルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1 −(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、 1−オキソブチル、2−(2,5−ジメチルオキシフェニル)−2−オキソエチ ル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキ シフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカル ボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイ ル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールアル ケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、アルアルコキシカルボニル、メル カプトカルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、アル キルチオチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールチオチオカルボニ ル、アルアルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルアルキルスル フィニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シ アノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア ルアルキルおよびアリールからそれぞれ選はれまたR12とR13とは一緒に結 合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含んだ5から7環員を有する複 素環基を形成することができ、そしてこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原子 から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むことができまた複素環 基は飽和でも部分的に不飽和でもよく、R12とR13とは一緒に結合して前記 アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5項員を有する芳香族複素環基を形成 することができ、そしてこの芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選 ばれる1個以上のヘテロ原子を環原子として更に含むことがあるが、ただし、X が酸素原子であるときにはR12およびR13はヒドリドおよびアルキルから選 ばれないことを条件とする)を有する基から選ばれ;R2からR11までの各々 はそれぞれヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアル キルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア ルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル 、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキ ル、ホルミル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキ シ、アルアルコキシ、アルアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキ ルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニ ル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アロイル オキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプトカルボニル、メルカプ トチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオ カルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキ ルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオチオカルボ ニルチオ、アリールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、 アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリールチオチ オカルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アルアルキルチオ、アルアル キルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニ ルオキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニル、アルア ルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から 選はれる1個以上の環原子を有する)、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R14、R15、R16、R17 、R18およびR19の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルアルキル、およびアリールから選ばれ、またR14とR15とが一緒に結合 し、R16とR17とが一緒に結合し、そしてR18とR19とが一緒に結合し て前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を有する複素環基 を形成することがあり、またこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基 は飽和でもまたは部分的に不飽和でもよく、またR14とR15の各々が一緒に 結合しそしてR16とR17の各各が一緒に結合することによって前記アミノ基 またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素環基を形成すること がありまたこの芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以 上のヘテロ原子を環原子として更に含むことができる)を有するアミノ基および アミド基から選ばれ;R3からR11までの各々は更にそれぞれヒドロキシおよ び式: −YnA 〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり;Aは少なくとも1個の酸性 水素原子を含むように選ばれた酸性基、および前記酸性部分のアミド、エステル および塩誘導体であり;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキルおよびヘテロ アリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原子を有する) から独立して選ばれるスペーサー基である〕を有する酸性部分から選ばれること があり;置換可能な位置をもつ前記R1からR19、YおよびA基はいずれもヒ ドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヒドロキシアル キル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコ キシ、アルアルキルチオ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、シアノ、シアノアミノ、 ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカ ルボニル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、カルボキシル、 メルカプト、メルカプトカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチ オカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスル ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる1個以上の環原子を有する)、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R20はヒドリド、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、DR25( 式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれる)および ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各々はそ れぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハ ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルフィ ニル、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、また 、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各々は更にそれぞれ 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R28、R29、R30、R31 、R32およびR33の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリ ールから選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基から選ばれ、R21とR2 2の各々が一緒に結合し、そしてR23とR24の各々が一緒に結合して前記ア ミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を有する複素環基を形成す ることがあり、この複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上 のヘテロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基は飽和でもま たは部分的に不飽和でもよく、またR21とR22の各々は一緒に結合しそして R26とR27の各々は一緒に結合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子 を含む5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳香族複素環 基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環原子とし て更に含むことができる〕を有するアミノおよびアミド基から選ばれる1個以上 の基により置換されることがある、 を有する化合物またはその互変異性体またはその製薬上容認しうる塩。 2.mは1であり、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、 3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2 −フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル 、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2 −シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェ ニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−ト リメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E− エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2 ,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニ ルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエ チル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニ ルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペン タン酸、シクロプロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シクロ アルケニル、シクロアルキニル、メルカプトカルボニル、メルカプトチオカルボ ニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオ力ルボニル、アリールチオチオカ ルボニル、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルスルホニルおよび式:▲ 数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R12およびR13の各々はそれ ぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれるが、ただしXが酸素原子であるときは、R12およびR13はヒドリドお よびアルキルから選ぶことができないことを条件とする)を有する残基から選ば れ;R2はヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアル キルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア ルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル 、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキ ル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルア ルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、 アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケ ニル、アルキニル、シクロアルキニル、シアノ、カルボキシル、アルキルカルボ ニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ 、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオ チオカルボニル、アルキルチオチオカルボニルチオ、アリールチオ、アリールチ オカルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、アリ ールチオカルボニルチオ、アリールチオチオカルボニル、アリールチオチオカル ボニルチオ、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルカ ルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニルオキシ、アルアルキルチオカルボニ ルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルチオカルボニルチオ、メル カプト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルホニルお よびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原子 を含む)から選ばれ;R2からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、 アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリール オキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキ シカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル 、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプトカル ボニル、メルカブトチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチ オ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ力ルボニ ルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アリー ルチオ、アリールチオ力ルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカル ボニルオキシ、アリールチオチオカルボニル、アルアルキルチオ、アルアルキル チオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニルオ キシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルア ルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキルス ルホニルおよびアリールスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R14、R15、R16、R17 、R18およびR19の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基か ら選はれ;またR2からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり、Aは酸素、硫黄、リンおよ び窒素原子から選ばれる1個以上の原子を含む酸から選ばれる酸性基であり、そ して前記酸性基は少なくとも1個の酸性水素原子を含むように選ばれそして前記 酸性部分のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、Yは1個以上のアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アルアルキルおよびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ば れる1個以上の環原子を含む)から独立的に選ばれるスペーサー基である〕を有 する酸性部分から選ばれることがあり;置換可能な位置を有する前記R1からR 11、YおよびA基はいずれもヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルアルキ ル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アリール オキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキ シカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアル キルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカプトカルボニル、アルキルチ オおよびアルキルチオカルボニル、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R19はヒドリド、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、およびDR 23および▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれ、上記Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、およびア リールから選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各 々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキ ル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロア ルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ 基およびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある、請求 項1記載の化合物、ならびにその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩。 3.mは1であり、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、 3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2 −フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル 、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2 −シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェ ニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−ト リメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E− エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2 ,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニ ルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエ チル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンブイルで置換 されたエトキシカルボニルエチル、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペ ンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シク ロアルケニル、メルカプトカルボニル、シクロアルキニル、アルアルキルスルホ ニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、ヒドロ キシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルお よびアリールから選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、ア ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール オキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、カル ボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキル、ア ルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルア ルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシア ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル 、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シク ロアルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリ ールチオ、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルスル ホニル、アルアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選ばれ;R3か らR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキ ル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリー ル、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキ ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキ ニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプト カルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アル アルキルチオ、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニルおよ びアリールスルホニル、ならびに式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R14、R15、R16、R17、R18およびR19の各各はそれぞ れヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ シアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およ びアミド基から選ばれ;またR3からR11の各々は更にそれぞれ式:−YnA 〔式中、nはゼロから3の中から選ばれる数であり、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR38から選ばれ、R34 、R35、R36、R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、 ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R3 4、R35、R36およびR37の各々は更にそれぞれ式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR39およびR40は一緒に 結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成 でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分 的に不飽和でもよく、またR39およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の 窒素原子を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳 香族複素環基は環原子として酵素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上の ヘテロ原子を更に含むことができ、またR35およびR36の各々は更にそれぞ れヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ア ルアルキルチオおよびアルアルコキシから選ばれる)を有するアミノ基から選ば れる)から選ばれるカルボン酸およびカルボン酸のバイオ等価体および前記酸性 基のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価 体は4から約9環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもある いは部分的に不飽和でもよく、そしてR3からR11までから選ばれる一つの位 置に付くこともあれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成する ようにR3からR11の中から選ばれるいずれか二つの隣接位置に付くこともあ る)からなる複素環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルお よび塩誘導体から更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独 立的に選ばれるスペーサー基であり;上記R1からR19およびR34からR4 0、YおよびA基が置換可能な位置をもつときそのいずれもヒドロキシ、アルキ ル、アルケニル、アルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、オキソ、ハロアル キル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア ルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカ プトカルボニル、アルキルチオおよびアルキルチオカルボニル、ならびに式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R20はヒドリド、アルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリールおよびD R25および ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれる、から選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の 各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアル キル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノ イル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロ アルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミ ノおよびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を有 する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともありうる、請求項2記載の化合物、 あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩。 4.mは1であり、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、 3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2 −フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル 、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2 −シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェ ニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−ト リメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E− エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2 ,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニ ルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエ チル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換 されたエトキシカルボニルエチル、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペ ンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シク ロアルケニル、メルカプトカルボニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる) を有する残基から選ばれ;各R2はヒドリド、アルキル、ポリシクロアルキル、 ポリシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2− アルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ シカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコ キシアルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル 、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル 、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアル コキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア リールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニ ル、アルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、ア リールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニル およびアリールスルホニルから選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリ ド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロ アルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、 アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボ ニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキ シル、アルキルチオ、アルアルキルチオおよびメルカブトから選ばれ;またR3 からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから3の中から選ばれる数であり;Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR38から選ばれ、R34 、R37およびR8の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハロ アルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R34およびR37の各 々は更にそれぞれ式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR39およびR40は一緒に 結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成 でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分 的に不飽和でもよく、またR39およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の 窒素原子を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳 香族複素環基は環原子として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上の ヘテロ原子を更に含むことができる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ば れるカルボン酸およびカルボン酸バイオ等価体ならびに前記酸性基のアミド、エ ステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9 環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なく とも1個のヘテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不 飽和でもよく、そしてR3からR11までから選ばれる一つの位置に付くことも あれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3から R11の中から選ばれるどれか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素 環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から 更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選ばれるス ペーサー基であり;上記R1からR19およびR34およびR27からR40、 YおよびA基が置換可能な位置をもつときそのいずれも、アルキルヒドロキシ、 ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アルキ ルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、アルコキシ 、アリールオキシおよびアルアルコキシから選ばれる1個以上の基により置換さ れることがある〕を有する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともある、請求項 3記載の化合物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩であ る。 5.mは1であり、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、 3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2 −フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル 、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2 −シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェ ニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−ト リメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E− エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2 ,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニ ルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエ チル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換 されたエトキシカルボニルエチル、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペ ンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、アル アルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ 、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェナルキルおよびフェニルから 選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、アルキル、ヒドロキ シアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ポリ シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アル アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ ルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシ アルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シ アノアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アリールオキシ、アルア ルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、 アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケ ニル、アルキニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルアルキルチオおよびアリ ールスルホニルから選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロ キシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、 アルコキシ、フェナルキル、フェニル、ベンゾイル、フェノキシ、フェナルキル オキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア ルケニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルチオおよびメルカブトから 選ばれ、またR3からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから2の中から選ばれる数であり、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR38から選ばれ、R34 、R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハ ロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニルお よびベンジルから選ばれ;R34およびR37の各々は更に式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニ ルから選ばれる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ばれるカルボン酸およ びカルボン酸のバイオ等価体および前記酸性差のアミド、エステルおよび塩誘導 体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9環員までの複素環( 前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原 子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不飽和でもよく、そし てR3からR11までから選ばれる一つの位置に付くこともあれば、あるいは式 Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3からR11の中から選ば れるどれか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素環式酸性基ならびに 前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から更に選ぶことができ ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ ニル、フェニル、フェナルキルおよびアルアルキルから独立的に選ばれるスペー サー基であり;上記R1からR19、R34およびR37からR40、Yおよび A基が置換可能な位置をもつときそのいずれもアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカ ルボニル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ア リール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよびアルアルコキシから 選ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を有する酸性部分から更に 独立的に選ばれる酸性部分のこともありうる、請求項4記載の化合物、あるいは その互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩。 6.mは1であり;R1はアダマンチル、アダマンチルアルキル、3−フェニル プロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエ チル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカ ルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキ シルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換) 、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキ シル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1 −ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ) エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナ フタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベ ンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シク ロプロピルメチル、アリールアルケニルおよびアセトニトリルから選ばれ;R2 はアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アダ マンチル、アダマンチルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ− 2−アルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル コキシカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルア ルコキシアルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケ ニル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェナルキル、フェニル、 フェノキシ、フェナルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アル コキシカルボニル、アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケ ニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキルチオ、フェンチオおよびフェナ ルキルチオから選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ 、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル 、ベンゾイル、フェノキシ、アルコキシアルキル、アセチル、アルコキシカルボ ニル、アルケニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルチオおよびメルカ ブトから選ばれ;またR3からR11の各各はCO2H、CO2CH3、SH、 CH2SH、C2H4SH、PO2H2、NHSO2CF3、NHSO2C6F 5、SO2H、CONHNH2、CONHNHSO2CF3、CONHOCH3 、CONHOC2H8、CONHCF3、OH、CH2OH、C2H4OH、O PO3H2、OSO3H、▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R41、R42およびR43の各々はそれぞれH、Cl、CN、NO2、 CF3、C2F5、C3F7、CHF2、CH2F、CO2CH3、CO2C2 H5、SO2CH3、SO2CF3およびSO2C6F5から選ばれ、ZはO、 S、NR44およびCH2から選ばれ、前記R44はヒドリド、CH2およびC H2C6H5から選ばれる、 からなる酸性部分から更に独立的に選ばれる酸性部分のこともあり;前記酸性部 分は式Iのビフェニル部分のフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3 からR11のどれか二つの隣接位置に付いた複素環式酸性基(前記ビフェニル縮 合環系は ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる)、前記酸性部分のエステル、アミドおよび塩のこともある、請求 項5記載の化合物あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩。 7.mは1であり;R1はアダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエ チル、アダマンチルプロピル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニ ルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキ シカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル 、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカ ルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェ ニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)− 1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル 、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル 、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシ フェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボ ニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル −1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル− 2E−プロペニルおよびアセトニトリルから選ばれ;R2はヒドロキシ、メチル 、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブ チル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、アダマ ンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、アダマンチルプロピル、3 −フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2− フェニルエチル、L,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、 エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2− シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニ ルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリ メチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エ テニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2, 5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニル メトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチ ル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニル エチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタ ン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニル、アセトニトリ ル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル 、プロピルチオ、ブチルチオ、1−オキソエチル、1−オキソプロピル、1−オ キソブチル、1−オキソペンチル、1,1−ジメトキシプロピル、1,1−ジメ トキシブチル、1,1−ジメトキシペンチル、ヒドロキシアルキル、ジフルオロ メチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1−ジフルオロプロピル、1,1−ジ フルオロブチルおよび1,1−ジフルオロペンチルから選ばれ;R5、R6、R 8およびR9の少なくとも一つはCO2H、SH、PO3H2、SO3H、CO NHNH2、CONHNHSO2CF3、OH、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R42およびR43の各々はそれぞれCl、CN、NO2、CF3、C O2CH2およびSO2CF3から選ばれる)から選ばれる酸性基である、請求 項6記載の化合物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩。 8.mは1であり;R1は2−オキソ−2−(トリシクロ〔3.3.1.1.3 .7〕−2−デシル)エチル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニ ルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキ シカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル 、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカ ルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェ ニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)− 1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンブイル−2−フェニルエチル 、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル 、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシ フェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボ ニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル −1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル− 2E−プロペニルおよび1−シアノブチルから選ばれ;R2はエチル、n−プロ ピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、4−メチルブ チル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、1−シアノブチル、プ ロピルチオおよびブチルチオから選ばれ;R5、R6、R8およびR9の少なく とも一つはCO2H、SH、PO3H2、SO3H、CONHNH2、CONH NHSO2CF3、OH、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R42およびR43の各々はそれぞれCl、CN、NO2、CF3、C O2CH3およびSO2CF3から選ばれる)から選ばれる酸性基である、請求 項7記載の化合物、あるいはその互変異性体あるいは製薬上容認しうる塩。 9.mは1であり;R1は2−オキソ−2−(トリシクロ〔3,3.1.1.3 .7〕−2−デシル)エチル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニ ルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキ シカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル 、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカ ルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェ ニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)− 1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル 、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル 、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシ フェニル)−2−ヒドロキシエチル、2ーナフタレニルメチル、メトキシカルボ ニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル −1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル− 2E−プロペニル、および1−シアノブチルから選ばれ;R2はエチル、n−プ ロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、4−メチル ブチル、n−ペンチル、1−シアノブチル、プロピルチオおよびブチルチオから 選ばれ;R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11の各々はヒ ドリドであり;R5およびR9の一つはヒドリドでR5およびR9の他の一つは CO2Hおよび▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる酸性基である、請求項8記載の化合物、あるいはその互変異性体あ るいはその製薬上容認しうる塩。 10. 4′−〔(1,3−ジブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2, 4−トリアゾール−4−イル)メチル〕〔1,1′−ビフェニル〕−2−カルボ ン酸、5−ブチル−2.4−ジヒドロ−2−〔2−オキソ−2−(トリシクロ〔 3.3.1.1.3.7〕−2−デシル)エチル〕−4−〔2′−(1H−テト ラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4′−イルメチル〕−3H− 1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−( 3−フェニルプロピル)−4−〔2′−(lH−テトラゾール−5−イル)〔1 ,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール− 3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−オキソ−2−フェニルエ チル)−4−〔2′−(lH−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニ ル〕−4−イルメチル〕−3H−1.2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブ チル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−4− 〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イ ルメチル〕−3H−1,2.4−トリアゾール−3−オン、 1,1−ジメチルエチル3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2 ′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメ チル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセテート、 5−ブチル−2.4−ジヒドロ−2−ヘキシル−4−〔2′−(1H−テトラゾ ール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2 ,4−トリアゾール−3−オン、 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2, 4−トリアゾール−酢酸エチル、 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル−1H−1,2,4 −トリアゾール−1−酢酸、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−ナフタレニルメチル)−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2−(2−シ クロヘキシルエチル)−2、4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール −5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4 −トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ペンチル−4 −〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4− イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 〔2−〔3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1′1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−1−フェニルエトキシ〕酢酸エチル、 〔2−〔3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−FH− 1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−1−フェニルエトキシ〕酢酸、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル )〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−2−(3,5,5−トリメチ ルヘキシル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2, 4−ジヒドロ−2−〔2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)−1r(フェニ ルメチル)−E−エテニル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル) 〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾー ル−3−オン、2−(1−ベンゾイル−2−フェニルエチル)−5−プチル−2 ,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′− ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−オキソブチル)−4−〔2′−(I H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕− 3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2.4−ジヒドロ− 2−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−112′4−トリアゾール−3−オン、 5−ブチル−2.4−ジヒドロ−2−〔2−フェニル−2−(フェニルメトキシ )エチル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフ ェニル〕−4−イルメチル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)− 2−ヒドロキシエチル〕−4−〔2′−(IH−テトラゾール−5−イル)〔1 ,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール− 3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ナフタレニルメチル)−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4,5−ジヒ ドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′ −ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−ペ ンタン酸メチル、β−ベンゾイル−3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ −4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕− 4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパン酸エチル、 2−(1−ベンゾイル−1−メチルエチル)−5−ブチル−2,4−ジヒドロ− 4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4 −イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4 ,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル) 〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−ペンタン酸、 5−ブチル−2−(シクロプロピルメチル)−2,4−ジヒドロ−4−〔2′− (1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル 〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒド ロ−2−(3−フェニル−2E−プロペニル)−4−〔2′−(1H−テトラゾ ール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2 ,4−トリアゾール−3−オン、および 1−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−α−プロピル−4−〔2′−(1 H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕− 1H−1.2,4−トリアブール−3−アセトニトリルからなる群の化合物から 選ばれる請求項9記載の化合物およびその製薬上容認しうる塩。 11.5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ペンチル−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H− 1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求項10記載の化合物。 12.5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ヘキシル−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)(1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H− 1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求項10記載の化合物。 13.5−ブチル−2−(2−シクロヘキシルエチル)−2,4−ジヒドロ−4 −〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4− イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求項10 記載の化合物。 14.5−ブチル−2−(シクロプロピルメチル)−2,4−ジヒドロ−4−〔 2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル メチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求項10記載 の化合物。 15.1,1−ジメチルエチル3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4 −〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4− イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセテートである、請求 項10記載の化合物。 16.3−ブチル−4.5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テト ラゾール−5−イル〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1, 2,4−トリアゾール−酢酸エチルである、請求項10記載の化合物。 17.3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テト ラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1 ,2,4−トリアゾール−1−ペンタン酸メチルである、請求項10記載の化合 物。 18.3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テト ラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1 ,2,4−トリアゾール−1−ペンタン酸でみる、請求項10記載の化合物。 19.5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(3−フェニルプロピル)−4−〔 2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求項10記載 の化合物。 20.5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル )−4−〔2′−(1H−テトラブール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕 −4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求 項10記載の化合物。 21.5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシ−フェニルエチル )−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕 −4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンである、請求 項10記載の化合物。 22.治療上有効な量のアンギオテンシンII拮抗物質化合物と製薬上容認しう る担体あるいは希釈剤とからなる医薬品組成物において、前記拮抗物質化合物が 式I:▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、mは1から4の中から選ばれる数であり、R1はポリシクロアルキル、ポ リシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニル エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシ カルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、 1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカル ボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニ ルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1 −(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、 1−オキソブチル、2−(2,5−ジメチルオキシフェニル)−2−オキソエチ ル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメチル オキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシ カルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベン ゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリール アルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、アルアルコキシカルボニル、 メルカプトカルボニル、メルカブトチオカルボニル、アルキルチオ力ルボニル、 アルキルチオチオカルボニル、アリールチオ力ルボニル、アリールチオチオカル ボニル、アルアルキルチオカルボニル、アルキルチオ力ルボニル、アルアルキル スルフィニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シ アノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア ルアルキルおよびアリールからそれぞれ選ばれ、またR12とR13とは一緒に 結合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含んだ5から7環員を有する 複素環基を形成することができ、そしてこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原 子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むことができまた複素 環基は飽和でも部分的に不飽和でもよく、R12とR13とは一緒に結合して前 記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素環基を形 成することができ、そしてこの芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から 選ばれる1個以上のヘテロ原子を環原子として更に含むことがあるが、ただし、 Xが酸素原子であるときにはR12およびR13はヒドリドおよびアルキルから 選ばれないことを条件とする)を有する基から選ばれ;R2からR11までの各 々はそれぞれヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロア ルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル アルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニ ル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアル キル、ホルミル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオ キシ、アルアルコキシ、アルアルコキシカルボニル、アルコキシルキル、アルキ ルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニ ル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アロイル オキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、メルカブトカルボニル、メルカブ トチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオ 力ルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキ ルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオチオカルボ ニルチオ、アリールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、 アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリールチオチ オカルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アルアルキルチオ、アルアル キルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニ ルオキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニル、アルア ルキルチオカルボニルチオ、メルカブト、アルキルスルフィニル、アルキルスル ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる1個以上の環原子を有する)、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R14、R15、R16、R17 、R18およびR19の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルアルキル、およびアリールから選ばれ、またR14とR15とが一緒に結合 し、R16とR17とが一緒に結合し、そしてR18とR19とが一緒に結合し て前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を有する複素環基 を形成することがあり、またこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基 は飽和でもまたは部分的に不飽和でもよく、またR14とR15の各々が一緒に 結合しそしてR16とR17の各各が一緒に結合することによって前記アミノ基 またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素環基を形成すること がありまたこの芳香族複素項華は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以 上のヘテロ原子を環原子として更に含むことができる)を有するアミノ基および アミド基から選ばれ;R2からR11までの各々は更にそれぞれヒドロキシおよ び式: −YnA 〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり;Aは少なくとも1個の酸性 水素原子を含むように選ばれた酸性基、および前記酸性部分のアミド、エステル および塩誘導体であり;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキルおよびヘテロ アリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原子を有する) から独立して選ばれるスペーサー基である〕を有する酸性部分から選ばれること があり;置換可能な位置をもつ前記R1からR19、YおよびA基はいずれもヒ ドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヒドロキシアル キル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコ キシ、アルアルキルチオ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、シアノ、シアノアミノ、 ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカ ルボニル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、カルボキシル、 メルカプト、メルカブトカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチ オ力ルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスル ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる1個以上の環原子を有する)、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼〔 式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R20はヒドリド、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、DR25(式 中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ば れる)および ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各々はそ れぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハ ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルフィ ニル、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、また 、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各々は更にそれぞれ 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R28、R29、R30、R31 、R32およびR33の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリ ールから選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基から選ばれ、R21とR2 2の各々が一緒に結合し、そしてR23とR24の各々が一緒に結合して前記ア ミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を有する複素環基を形成す ることがあり、この複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上 のヘテロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基は飽和でもま たは部分的に不飽和でもよく、またR21とR22の各々は一緒に結合しそして R26とR27の各々は一緒に結合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子 を含む5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳香族複素環 基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環原子とし て更に含むことができる〕を有するアミノおよびアミド基から選ばれる1個以上 の基により置換されることがある、 を有する一群の化合物またはその互変異性体またはその製薬上容認しうる塩から 選ばれる上記組成物。 23.請求項22記載の組成物において、拮抗物質化合物は式I中mは1であり 、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロ ピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル 、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボ ニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシル エチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カ ルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル 、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベ ンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシ フェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチ ル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタ レニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾ イルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプ ロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、シク ロアルキニル、メルカブトカルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルキルチ オカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールチオチオカルボニル、アルア ルキルチオカルボニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R12およびR12の各々はそれ ぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれるが、ただし、Xが酸素原子であるときは、R12およびR13はヒドリド およびアルキルから選ぶことができないことを条件とする)を有する残基から選 ばれ;R2はヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロア ルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル アルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニ ル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアル キル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アル アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアル ケニル、アルキニル、シクロアルキニル、シアノ、カルボキシル、アルキルカル ボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチ オ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチ オチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニルチオ、アリールチオ、アリール チオカルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、ア リールチオカルボニルチオ、アリールチオチオカルボニル、アリールチオチオカ ルボニルチオ、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキル カルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニルオキシ、アルアルキルチオカルボ ニルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルチオカルボニルチオ、メ ルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルホニル およびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原 子を含む)から選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ 、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリー ルオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコ キシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニ ル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプトカ ルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル チオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボ ニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アリ ールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカ ルボニルオキシ、アリールチオチオカルボニル、アルアルキルチオ、アルアルキ ルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル オキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アル アルキルチオカルボニルチオ、メルカブト、アルキルスルホニル、アルアルキル スルホニルおよびアリールスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R14、R15、R16、R17 、R18およびR19の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基か ら選ばれ;またR3からR11までの各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり、Aは酸素、硫黄、リンおよ び窒素原子から選ばれる1個以上の原子を含む酸から選ばれる酸性基であり、そ して前記酸素基は少なくとも1個の酸性水素原子を含むように選ばれそして前記 酸性部分のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、Yは1個以上のアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アルアルキルおよびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から選は れる1個以上の環原子を含む)から独立的に選ばれるスペーサー基である〕を有 する酸性部分から選ばれることがあり:置換可能な位置を有する前記R1からR 19、YおよびA基はいずれもヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルアルキ ル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アリール オキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキ シカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアル キルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカプトカルボニル、アルキルチ オおよびアルキルチオカルボニル、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R19はヒドリド、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、およびDR2 3および▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれ、上記Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、およびア リールから選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各 々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキ ル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロア ルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ 基およびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある化合物 、ならびにその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩である上記組成物。 24.請求項23記載の組成物において、拮抗物質化合物は式I中、mは1であ り、R1はポリシクロブルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプ ロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチ ル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカル ボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシ ルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、 カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシ ル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1− ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキ シフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エ チル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフ タレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシ カルボニルエチル、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シク ロプロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、 メルカブトカルボニル、シクロアルキニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、ヒドロ キシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルお よびアリールから選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、ア ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール オキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、カル ボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキル、ア ルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルア ルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシア ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル 、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シク ロアルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリ ールチオ、アルアルキルチォ、アルアルキルチオ力ルボニルチオ、アルキルスル ホニル、アルアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選ばれ:R3か らR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキ ル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリー ル、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキ ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキ ニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカブト カルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アル アルキルチオ、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニルおよ びアリールスルホニル、ならびに式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R14、R15、R16、R17、R18およびR19の各各はそれぞ れヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ シアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およ びアミド基から選ばれ;またR2からR11の各々は更にそれぞれ式:−YnA 〔式中、nはゼロから3の中から選ばれる数であり、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR38から選ばれ、R34、 R35、R36、R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハ ロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R34 、R35、R36およびR37の各々は更にそれぞれ式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR39およびR40は一緒に 結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成 でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分 的に不飽和でもよく、またR39およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の 窒素原子を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳 香族複素環基は環原子として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上の ヘテロ原子を更に含むことができ、またR35およびR36の各々は更にそれぞ れヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ア ルアルキルチオおよびアルアルコキシから選ばれる)を有するアミノ基から選ば れる)から選ばれるカルボン酸およびカルボン酸のバイオ等価体および前記酸性 基のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価 体は4から約9環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもある いは部分的に不飽和でもよく、そしてR3からR11までから選ばれる一つの位 置に付くこともあれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成する ようにR3からR11の中から選ばれる二つの隣接位置に付くこともある)から なる複素環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘 導体から更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選 ばれるスペーサー基であり;上記R1からR19およびR34からR40、Yお よびA基が置換可能な位置をもつときそのいずれもヒドロキシ、アルキル、アル ケニル、アルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、ア ルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカ ルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキルス ルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカプトカル ボニル、アルキルチオおよびアルキルチオカルボニル、ならびに式:▲数式、化 学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R20はヒドリド、アルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリールおよびD R25および ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれる、から選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の 各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアル キル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノ イル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロ アルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミ ノおよびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を有 する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともありうる化合物、あるいはその互変 異性体あるいはその製薬上容認しうる塩である上記組成物。 25.請求項24記載の組成物において、拮抗物質化合物が式I中、mは1であ り、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプ ロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチ ル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカル ボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシ ルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、 カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシ ル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エチニル、1− ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキ シフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エ チル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフ タレンメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカ ルボニルエチル、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロ プロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、メ ルカブトカルボニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる) を有する残基から選ばれ;各R2はヒドリド、アルキル、ポリシクロアルキル、 ポリシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2− アルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ シカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコ キシアルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル 、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル 、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアル コキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア リールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニ ル、アルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、ア リールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニル およびアリールスルホニルから選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリ ド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロ アルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、 アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボ ニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキ シル、アルキルチオ、アルアルキルチオおよびメルカプトから選ばれ;またR3 からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから3の中から選はれる数であり;Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR38から選ばれ、R34 、R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハ ロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R34およびR37の 各々は更にそれぞれ式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR39およびR40は一緒に 結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成 でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分 的に不飽和でもよく、またR39およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の 窒素原子を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳 香族複素環基は環原子として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上の ヘテロ原子を更に含むことができる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ば れるカルボン酸およびカルボン酸バイオ等価体ならびに前記酸性基のアミド、エ ステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9 環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なく とも1個のヘテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不 飽和でもよく、そしてR3からR11までから選ばれる一つの位置に付くことも あれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3から R11の中から選ばれるどれか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素 環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から 更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選ばれるス ペーサー基であり;上記R1からR19、およびR34およびR37からR40 、YおよびA基が置換可能な位置をもつときそのいずれも、アルキル、ヒドロキ シ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ア ルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、アルコ キシ、アリールオキシおよびアルアルコキシから選ばれる1個以上の基により置 換されることがある〕を有する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともある化合 物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩である上記組成物 。 26.請求項25記載の組成物において、拮抗物質化合物が式I中、mは1であ り、R1はポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプ ロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチ ル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカル ボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシ ルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、 カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシ ル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1− ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキ シフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エ チル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフ タレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシ カルボニルエチル、1−ベンブイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シク ロプロピルメチル、アリールアルケニル、アセトニトリル、アルアルキルスルホ ニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ 、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェナルキルおよびフェニルから 選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、アルキル、ヒドロキ シアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ポリ シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アル アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ ルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシ アルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シ アノアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アリールオキシ、アルア ルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、 アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケ ニル、アルキニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルアルキルチオおよびアリ ールスルホニルから選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロ キシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、 アルコキシ、フェナルキル、フェニル、ベンゾイル、フェノキシ、フェナルキル オキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア ルケニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルチオおよびメルカブトから 選ばれ、またR3からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから2の中から選ばれる数であり、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR38から選ばれ、R34 、R7およびR39の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハロ アルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニルおよ びベンジルから選ばれ;R34およびR37の各々は更に式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R9およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒド ロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニル から選ばれる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ばれるカルボン酸および カルボン酸のバイオ等価体および前記酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体 から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9環員までの複素環(前 記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子 を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不飽和でもよく、そして R3からR11までから選ばれる一つの位置に付くこともあれば、あるいは式I のフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3からR11の中から選ばれ るどれか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素環式酸性基ならびに前 記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から更に選ぶことができ; Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ル、フェニル、フェナルキルおよびアルアルキルから独立的に選ばれるスペーサ ー基であり;上記R1からR19、R24およびR37からR40、YおよびA 基が置換可能な位置をもつときそのいずれもアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカル ボニル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリ ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよびアルアルコキシから選 ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を有する酸性部分から更に独 立的に選ばれる酸性部分のこともありうる化合物、あるいはその互変異性体ある いはその製薬上容認しうる塩である上記組成物。 27.請求項26記載の組成物において、拮抗物質化合物が式I中、mは1であ り;R1はアダマンチル、アダマンチルアルキル、3−フェニルプロピル、2− オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1− ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル 、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペ ンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメ トキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フ ェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル− 2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル) −2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−( 2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチ ル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換 )、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ベンタン酸、シクロプロピルメチ ル、アリールアルケニルおよびアセトニトリルから選ばれ;R2はアルキル、ヒ ドロキシアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アダマンチル、アダ マンチルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキ ル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ ルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケ ニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノア ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェナルキル、フェニル、フェノキシ、フ ェナルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニ ル、アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロア ルケニル、アルキニル、アルキルチオ、フェンチオおよびフェナルキルチオから 選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ベンゾイル、 フェノキシ、アルコキシアルキル、アセチル、アルコキシカルボニル、アルケニ ル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルチオおよびメルカプトから選はれ ;またR3からR11の各々はCO2H、CO2CH3、SH、CH2SH、C 2H4SH、PO3H2、NHSO2CF2、NHSO2C6F5、SO3H、 CONHNH2、CONHNHSO2CF3、CONHOCH3、CONHOC 2H5、CONHCF3、OH、CH2OH、C2H4OH、OPO3H2、O SO2H、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R41、R42およびR43の各々はそれぞれH、Cl、CN、NO2、 CF3、C2F5、C2F7、CHF2、CH2F、CO2、CH3、CO2C 2H5、SO2CH3およびSO2C6F5から選ばれ、ZはO、S、NR44 およびCH2から選ばれ、前記R44はヒドリド、CH3およびCH2C6H5 から選ばれる、からなる酸性部分から更に独立的に選ばれる酸性部分のこともあ り;前記酸性部分は式Iのビフェニル部分のフェニル環の一つと縮合環系を形成 するようにR3からR11のどれか二つの隣接位置に付いた複素環式酸性基(前 記ビフェニル縮合環系は ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる)、前記酸性部分のエステル、アミドおよび塩のこともある化合物 、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩である上記組成物。 28.請求項27記載の組成物において、拮抗物質化合物が式I中、mは1であ り;R1はアダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、アダマン チルプロピル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2− ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメ チル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレ ニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキ シエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、 3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニル メチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブ チル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル −2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2 −ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エ トキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンプイル−1−メチルエ チル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニ ルおよびアセトニトリルから選ばれ;R2はヒドロキシ、メチル、エチル、n− プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、アダマンチル、アダマ ンチルメチル、アダマンチルエチル、アダマンチルプロピル、3−フェニルプロ ピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル 、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボ ニルメチル・カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル・2−シクロヘキシル エチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カ ルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5.5−トリメチルヘキシル 、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベ ンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシ フコニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチ ル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタ レニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾ イルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプ ロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニル、アセトニトリル、フェニル、 ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、プロピルチオ 、ブチルチオ、1−オキソエチル、1−オキソプロピル、1−オキソブチル、1 −オキソペンチル、1,1−ジメトキシプロピル、1,1−ジメトキシブチル、 1,1−ジメトキシペンチル、ヒドロキシアルキル、ジフルオロメチル、l,1 −ジフルオロエチル、1,1−ジフルオロプロピル、1,1−ジフルオロブチル および1,1−ジフルオロペンチルから選ばれ;R5、R6、R8およびR9の 少なくとも一つはCO2H、SH、PO3H2、SO3H、CONHNH2、C ONHNHSO2CF3、OH、▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R42およびR43の各々はそれぞれCl、CN、NO2、CF3、C O2CH3およびSO2CF3から選ばれる)から選ばれる酸性基である化合物 、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩である上記組成物。 29.請求項28記載の組成物において、拮抗物質化合物が式I中、mは1であ り;R1は2−オキソ−2−(トリシクロ〔3.3.1.1.3.7〕−2−デ シル)エチル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2− ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメ チル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレ ニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキ シエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、 3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニル メチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブ チル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル −2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2 −ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エ トキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエ チル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニ ルおよび1−シアノブチルから選ばれ;R2はエチル、n−プロピル、イソプロ ピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、tert −ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、1−シアノブチル、プロピルチオおよ びブチルチオから選ばれ;R5、R6、R8およびR9の少なくとも一つはCO 2H、SH、PO3H2、SO3H、CONHNH2、CONHNHSO2CF 3、OH、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R42およびR43の各々はそれぞれCl、CN、NO2、CF3、C O2CH3およびSO2CF3から選ばれる)から選ばれる酸性基である化合物 、あるいはその互変異性体あるいは製薬上容認しうる塩である上記組成物。 30.請求項29記載の組成物において、拮抗物質化合物は式I中、mは1であ り;R1は2−オキソ−2−(トリシクロ〔3.3.1.1.3.7〕−2−デ シル)エチル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2− ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメ チル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレ ニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキ シエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、 3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニル メチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブ チル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル −2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2 −ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エ トキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエ チル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニ ル、および1−シアノブチルから選ばれ;R2はエチル、n−プロピル、イソプ ロピル、n−ブチル、Sec−ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、n−ペ ンチル、1−シアノブチル、プロピルチオおよびブチルチオから選ばれ;R3、 R4、R6、R7、R8、R10およびR11の各々はヒドリドであり;R5お よびR9の一つはヒドリドでR5およびR9の他の一つはCO2Hおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる酸性基である化合物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上 容認しうる塩である上記組成物。 31.拮抗物質化合物は下記化合物: 4′−〔(1,3−ジブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2, 4−トリアゾール−4−イル)メチル〕〔1,1′−ビフェニル〕−2−カルボ ン酸、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−オキソ−2−(トリシクロ〔 3.3.1.1.3.7〕−2−デシル)エチル〕−4−〔2′−(1H−テト ラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4′−イルメチル〕−3H− 1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−( 3−フェニルプロピル)−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1 ,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール− 3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−オキソ−2−フェニルエ チル)−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニ ル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブ チル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−4− 〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イ ルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 1,1−ジメチルエチル3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2 ′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメ チル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセテート、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ヘキシル−4−〔2′−(1H−テトラゾ ール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2 ,4−トリアゾール−3−オン、 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2, 4−トリアゾール−酢酸エチル、 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル−1H−1,2,4 −トリアゾール−1−酢酸、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−ナフタレニルメチル)−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2−(2−シ クロヘキシルエチル)−2,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール −5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4 −トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ペンチル−4 −〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4− イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 〔2−〔3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−1−フェニルエトキシ〕酢酸エチル、 〔2−〔3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−1−フェニルエトキシ〕酢酸、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル )〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−2−(3,5,5−トリメチ ルヘキシル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2, 4−ジヒドロ−2−〔2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)−1−(フェニ ルメチル)−E−エテニル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル) 〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾー ル−3−オン、2−(1−ベンゾイル−2−フェニルエチル)−5−ブチル−2 ,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′− ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−オキソブチル)−4−〔2′−(1 H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕− 3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ− 2−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアノール−3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−フェニル−2−(フェニルメトキシ )エチル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフ ェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−(2.5−ジメトキシフェニル)− 2−ヒドロキシエチル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1 ,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアブール− 3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ナフタレニルメチル)−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1.1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4,5−ジヒ ドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′ −ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−ペ ンタン酸メチル、β−ベンゾイル−3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ −4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕− 4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパン酸エチル、 2−(1−ペンゾイル−1−メチルエチル)−5−ブチル−2,4−ジヒドロ− 4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4 −イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4 ,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル) 〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−ペンタン酸、 5−ブチル−2−(シクロプロピルメチル)−2,4−ジヒドロ−4−〔2′− (1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル 〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒド ロ−2−(3−フェニル−2E−プロペニル)−4−〔2′−(1H−テトラゾ ール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2 ,4−トリアゾール−3−オン、および 1−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−α−プロピル−4−〔2′−(1 H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕− 1H−1,2,4−トリアゾール−3−アセトニトリルからなる群の化合物およ びその製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項30記載の組成物。 32.循環器系障害を治療する療法において、このような障害をもつ患者へ療法 上有効な量の式I:▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、mは1から4の中から選ばれる数であり、R1はポリシクロアルキル、ポ リシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニル エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシ カルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、 1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカル ボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニ ルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1 −(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、 1−オキソブチル、2−(2,5−ジメチルオキシフェニル)−2−オキソエチ ル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメチル オキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシ カルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベン ゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリール アルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、アルアルコキシカルボニル、 メルカプトカルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、 アルキルチオチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールチオチオカル ボニル、アルアルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルアルキル スルフィニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シ アノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア ルアルキルおよびアリールからそれぞれ選ばれ、またR12とR13とは一緒に 結合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含んだ5から7環員を有する 複素環基を形成することができ、そしてこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原 子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むことができまた複素 環基は飽和でも部分的に不飽和でもよく、R12およびR13の各々は一緒に結 合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素 環基を形成することができ、そしてこの芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄 原子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環原子として更に含むことがあるが、 ただし、Xが酸素原子であるときにはR12およびR13はヒドリドおよびアル キルから選ばれないことを条件とする)を有する基から選ばれ;R2からR11 までの各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロア ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリ シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アル アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ ルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシ アルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シ アノアルキル、ホルミル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、ア リールオキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシカルボニル、アルコキシアルキ ル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル 、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル 、アロイルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプトカルボニル 、メルカプトチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、ア ルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキ シ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオ チオカルボニルチオ、アリールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボ ニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリ ールチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アルアルキルチオ 、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチ オカルボニルオキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオ力ルボニ ル、アルアルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、アルキルスルフィニル、ア ルキルスルホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリ ールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒 素原子から選ばれる1個以上の環原子を有する)、および式:▲数式、化学式、 表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R14、R15、R16、R17 、R18およびR19の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルアルキル、およびアリールから選ばれ、またR14とR15とが一緒に結合 し、R16とR17とが一緒に結合し、そしてR18とR19とが一緒に結合し て前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5から7環員を有する複素環基 を形成することがあり、またこの複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むことができ、またこの複素環基 は飽和でもまたは部分的に不飽和でもよく、またR14とR15の各々が一緒に 結合しそしてR16とR17の各各が一緒に結合することによって前記アミノ基 またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素環基を形成すること がありまたこの芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以 上のヘテロ原子を環原子として更に含むことができる)を有するアミノ基および アミド基から選ばれ;R3からR11までの各々は更にそれぞれヒドロキシおよ び式: −YnA 〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり;Aは少なくとも1個の酸性 水素原子を含むように選ばれた酸性基、および前記酸性部分のアミド、エステル および塩誘導体であり;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキルおよびヘテロ アリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原子を有する) から独立して選ばれるスペーサー基である〕を有する酸性部分から選ばれること があり;置換可能な位置をもつ前記R1からR19、YおよびA基はいずれもヒ ドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヒドロキシアル キル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコ キシ、アルアルキルチオ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、シアノ、シアノアミノ、 ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカ ルボニル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、カルボキシル、 メルカプト、メルカブトカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチ オカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスル ホニル、アルアルキルスルフィニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルフ ィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる1個以上の環原子を有する)、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R20はヒドリド、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、DR25( 式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれる)および ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各々はそ れぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハ ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルフィ ニル、ハロアルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、また 、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各々は更にそれぞれ 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R28、R29、R30、R31、R32およびR33の各各はそれぞ れヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロ アルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアル キルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基 およびアミド基から選ばれ、R21とR22の各々が一緒に結合し、そしてR2 3とR24の各々が一緒に結合して前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含 む5から7環員を有する複素環基を形成することがあり、この複素環基は酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を環員として更に含むこ とができ、またこの複素環基は飽和でもまたは部分的に不飽和でもよく、またR 21とR22の各々は一緒に結合しそしてR26とR27の各々は一緒に結合し て前記アミノ基またはアミド基の窒素原子を含む5環員を有する芳香族複素環基 を形成することがあり、この芳香族複素環基は酸素、窒素および硫黄原子から選 ばれる1個以上のヘテロ原子を環原子として更に含むことができる〕を有するア ミノおよびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある、 を有する活性化合物またはその互変異性体またはその製薬上容認しうる塩を投与 することからなる上記方法。 33.請求項32記載の方法において、mは1であり、R1はポリシクロアルキ ル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フ ェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチル オキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメ チル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキ シカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル( フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ )−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエ チル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエ チル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカ ルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾ イル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールア ルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、メルカプト カルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチ オカルボニル、アリールチオチオカルボニル、アルアルキルチオカルボニル、ア ルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R12およびR13の各々はそれ ぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれるが、ただし、Xが酸素原子であるときは、R12およびR13はヒドリド およびアルキルから選ぶことができないことを条件とする)を有する残基から選 ばれ;R2はヒドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロア ルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル アルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシカルボニ ル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアル キル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アル アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアル ケニル、アルキニル、シクロアルキニル、シアノ、カルボキシル、アルキルカル ボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチ オ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチ オチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニルチオ、アリールチオ、アリール チオカルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、ア リールチオカルボニルチオ、アリールチオチオカルボニル、アリールチオチオカ ルボニルチオ、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキル カルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニルオキシ、アルアルキルチオカルボ ニルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アルアルキルチオカルボニルチオ、メ ルカブト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニル、アリールスルホニル およびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる1個以上の環原 子を含む)から選ばれ;R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ 、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリー ルオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコ キシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニ ル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプトカ ルボニル、メルカプトチオカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル チオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボ ニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アリ ールチオ、アリールチオ力ルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカ ルボニルオキシ、アリールチオチオカルボニル、アルアルキルチオ、アルアルキ ルチオカルボニル、アルアルキルカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル オキシ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルアルキルチオカルボニル、アル アルキルチオカルボニルチオ、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキル スルホニルおよびアリールスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R14、R15、R16、R17 、R18およびR19の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およびアミド基か ら選ばれ;またR3からR11までの各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから3までから選ばれる数であり、Aは酸素、硫黄、リンおよ び窒素原子から選ばれる1個以上の原子を含む酸から選ばれる酸性基であり、そ して前記酸性基は少なくとも1個の酸性水素原子を含むように選ばれそして前記 酸性部分のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、Yは1個以上のアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アルアルキルおよびヘテロアリール(酸素、硫黄および窒素原子から選ば れる1個以上の環原子を含む)から独立的に選ばれるスペーサー基である〕を有 する酸性部分から選ばれることがあり;置換可能な位置を有する前記R1からR 19、YおよびA基はいずれもヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルアルキ ル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アリール オキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキ シカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアル キルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカプトカルボニル、アルキルチ オおよびアルキルチオカルボニル、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、Xは酸素原子または硫黄原子であり、R18はヒドリド、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリール、およびDR2 3および▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれ、上記Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、およびア リールから選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の各 々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキ ル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロア ルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ 基およびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある、式I の化合物、ならびにその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩を投与する ことからなる上記方法。 34.請求項33記載の方法において、mは1であり、R1はポリシクロアルキ ル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フ ェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチル オキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメ チル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキ シカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル( フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ )−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンブイル−2−フェニルエ チル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエ チル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカ ルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカルボニルエチル、1−ベン ブイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリール アルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、メルカプトカルボニル、シク ロアルキニル、アルアルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、ヒドロ キシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルお よびアリールから選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、ア ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール オキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、カル ボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキル、ア ルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルア ルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシア ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル 、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シク ロアルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリ ールチオ、アルアルキルチオ、アルアルキルチオカルボニルチオ、アルキルスル ホニル、アルアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから選ばれ;R3か らR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキ ル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリー ル、アロイル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキ ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキ ニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、メルカプト カルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アル アルキルチオ、メルカプト、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニルおよ びアリールスルホニル、ならびに式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R14、R15、R16、R17、R18およびR19の各各はそれぞ れヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ シアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミノ基およ びアミド基から選ばれ;またR3からR11の各々は更にそれぞれ式:−YnA 〔式中、nはゼロから3の中から選ばれる数であり、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR30から選ばれ、R34 、R35、R36、R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、 ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R3 4、R35、R36およびR37の各々は更にそれぞれ式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR39およびR40は一緒に 結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成 でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分 的に不飽和でもよく、またR39およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の 窒素原子を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳 香族複素環基は環原子として酸素、窒素および硫黄原子から選はれる1個以上の ヘテロ原子を更に含むことができ、またR35およびR36の各々は更にそれぞ れヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ア ルアルキルチオおよびアルアルコキシから選ばれる)を有するアミノ基から選ば れる)から選ばれるカルボン酸およびカルボン酸のバイオ等価体および前記酸性 基のアミド、エステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価 体は4から約9環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から 選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもある いは部分的に不飽和でもよく、そしてR3からR11までから選ばれる一つの位 置に付くこともあれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成する ようにR3からR11の中から選ばれる二つの隣接位置に付くこともある)から なる複素環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘 導体から更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選 ばれるスペーサー基であり;上記R1からR18およびR34からR40、Yお よびA基が置換可能な位置をもつときそのいずれもヒドロキシ、アルキル、アル ケニル、アルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、オキソ、ハロアルキル、ア ルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカ ルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキルス ルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、メルカプトカル ボニル、アルキルチオおよびアルキルチオカルボニル、ならびに式:▲数式、化 学式、表等があります▼ (式中、Xは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R20はヒドリド、アルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリールおよびD R25および ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Dは酸素原子および硫黄原子から選ばれ、R25はヒドリド、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキルおよびアリールから選 ばれる、から選ばれ、R21、R22、R23、R24、R26およびR27の 各々はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアル キル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルカノ イル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキルスルフィニル、ハロ アルキルスルホニル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる)を有するアミ ノ基およびアミド基から選ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を 有する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともありうる、式Iを有する化合物、 あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩を投与することからな る上記方法。 35.請求項34記載の方法において、mは1であり、R1はポリシクロアルキ ル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フ ェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチル オキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメ チル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキ シカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル( フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ )−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエ チル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエ チル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレンメチル、メトキシカル ボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカルボニルエチル、1−ベンゾ イル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールア ルケニル、アセトニトリル、シクロアルケニル、メルカブトカルボニル、アルア ルキルスルホニルおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキルおよびアリールから選ばれる) を有する残基から選ばれ;各R2はヒドリド、アルキル、ポリシクロアルキル、 ポリシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2− アルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ シカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコ キシアルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル 、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル 、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルアル コキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア リールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニ ル、アルキニル、カルボキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、ア リールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルアルキルスルホニル およびアリールスルホニルから選ばれ:R3からR11の各々はそれぞれヒドリ ド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロ アルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、 アルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボ ニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキ シル、アルキルチオ、アルアルキルチオおよびメルカブトから選ばれ;またR3 からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから3の中から選ばれる数であり;Aは ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR30から選ばれ、R34、 R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハロ アルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリールおよびアルアルキルから選ばれ、R34およびR37の各 々は更にそれぞれ式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、アルアルキルおよびアリールから選ばれ、またR39およびR40は一緒に 結合して前記アミノ基の窒素原子を含めて5から7環員を有する複素環基を形成 でき、そしてこの複素環基は更に環員として酸素、窒素および硫黄原子から選ば れる1個以上のヘテロ原子を含むことができ、またこの複素環基は飽和でも部分 的に不飽和でもよく、またR39およびR40は一緒に結合して前記アミノ基の 窒素原子を含めて5環員を有する芳香族複素環基を形成することがあり、この芳 香族複素環基は環原子として酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる1個以上の ヘテロ原子を更に含むことができる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ば れるカルボン酸およびカルボン酸バイオ等価体ならびに前記酸性基のアミド、エ ステルおよび塩誘導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9 環員までの複素環(前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なく とも1個のヘテロ原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不 飽和でもよく、そしてR3からR11までから選ばれる一つの位置に付くことも あれば、あるいは式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3から R11の中から選ばれるどれか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素 環式酸性基ならびに前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から 更に選ぶことができ;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アリールおよびアルアルキルから独立的に選ばれるス ペーサー基であり;上記R1からR19、R34およびR37からR40、Yお よびA基の各々が置換可能な位置をもつときそのいずれもアルキル、ヒドロキシ 、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アル キルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アルアルキル、アルコキ シ、アリールオキシおよびアルアルコキシから選ばれる1個以上の基により置換 されることがある〕を有する酸性部分から選ばれる酸性部分のこともある、式I の化合物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩を投与する ことからなる上記方法。 36.請求項35記載の方法において、mは1であり、R1はポリシクロアルキ ル、ポリシクロアルキルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フ ェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチル オキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメ チル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキ シカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル( フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ )−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエ チル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエ チル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカ ルボニルブチル、ベンゾイルで置換されたエトキシカルボニルエチル、1−ベン ゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリール アルケニル、アセトニトリル、アルアルキルスルホニルおよび式:▲数式、化学 式、表等があります▼ (式中、R12およびR13の各々はそれぞれシクロアルキル、シアノ、アミノ 、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェナルキルおよびフェニルから 選ばれる)を有するアミド基から選ばれ;R2はヒドリド、アルキル、ヒドロキ シアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ポリ シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アル アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ ルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシ アルケニル、アロイルアルキル、アルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シ アノアルキル、アルコキシ、アルアルキル、アリール、アリールオキシ、アルア ルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、 アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケ ニル、アルキニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルアルキルチオ、およびア リールスルホニルから選ばれ:R3からR11の各々はそれぞれヒドリド、ヒド ロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル 、アルコキシ、フェナルキル、フェニル、ベンゾイル、フェノキシ、フェナルキ ルオキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、 アルケニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルチオおよびメルカプトか ら碁ばれ、またR3からR11の各々は更にそれぞれ式: −YnA 〔式中、nはゼロから2の中から選ばれる数であり、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各Wはそれぞれ酸素原子、硫黄原子およびNR30から選ばれ、R34 、R37およびR38の各々はそれぞれヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ハ ロアルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニルお よびベンジルから選ばれ;R34およびR37の各々は更に式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R39およびR40の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニ ルから選ばれる)を有するアミノ基から選ばれる)から選ばれるカルボン酸およ びカルボン酸のバイオ等価体、および前記酸性基のアミド、エステルおよび塩誘 導体から選ばれ、カルボン酸の前記バイオ等価体は4から約9環員までの複素環 (前記複素環は酸素、硫黄および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ 原子を含み、飽和でも、完全に不飽和でもあるいは部分的に不飽和でもよく、そ してR3からR11までから選ばれる一つの位置に付くこともあれば、あるいは 式Iのフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3からR11の中から選 ばれるどれか二つの隣接位置に付くこともある)からなる複素環式酸性基ならび に前記複素環式酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体から更に選ぶことがで き;Yは1個以上のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル ケニル、フェニル、フェナルキルおよびアルアルキルから独立的に選ばれるスペ ーサー基であり;上記R1からR19、R34およびR37からR40、Yおよ びA基の各各が置換可能な位置をもつときそのいずれもアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、アル コキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホ ニル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよびアルアルコ キシから選ばれる1個以上の基により置換されることがある〕を有する酸性部分 から更に独立的に選ばれる酸性部分のこともありうる、式Iの化合物、あるいは その互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩を投与することからなる上記方 法。 37.請求項36記載の方法において、mは1であり;R1はアダマンチル、ア ダマンチルアルキル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル 、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボ ニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナ フタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシカルボニル メトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置 換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フ ェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オ キソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル、2−フ ェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル )−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカルボニルブチ ル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メ チルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、アリールアルケニルおよ びアセトニトリルから選ばれ;R2はアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロア ルキル、ポリシクロアルキル、アダマンチル、アダマンチルアルキル、アリール オキシアルキル、2−ヒドロキシ−2−アルアルキル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、カル ボキシアルコキシアルキル、アルアルコキシアルケニル、アロイルアルキル、ア ルアルコキシアルキル、アルアルケニル、シアノアルキル、ハロアルキル、アル コキシ、フェナルキル、フェニル、フェノキシ、フェナルコキシ、アルコキシア ルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル 、アロイルオキシアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アル キルチオ、フェンチオおよびフェナルキルチオから選ばれ;R3からR11の各 々はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハ ロアルキル、アルコキシ、フェニル、ベンゾイル、フェノキシ、アルコキシアル キル、アセチル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シアノ、ニトロ、カルボ キシル、アルキルチオおよびメルカブトから選ばれ;またR3からR11の各々 はCO2H、CO2CH2、SH、CH2SH、C2H4SH、PO3H2、N HSO2CF2、NHSO2C6F5、SO3H、CONHNH2、CONHN HSO2CF3、CONHOCH2、CONHOC2H5、CONHCF3、O H、CH2OH、C2H4OH、OPO3H2、OSO3H、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R41、R42およびR43の各々はそれぞれH、Cl、CN、NO2、 CF3、C2F5、C2F7、CHF2、CH2F、CO2CH3、CO2C2 H5、SO2CH3、SO2CF3およびSO2C6F5から選ばれ、ZはO、 S、NR44およびCH2から選ばれ、前記R44はヒドリド、CH3およびC H2C6H5から選ばれる、 からなる酸性部分から更に独立的に選ばれる酸性部分のこともあり;前記酸性部 分は式Iのビフェニル部分のフェニル環の一つと縮合環系を形成するようにR3 からR11のどれか二つの隣接位置に付いた複素環式酸性基(前記ビフェニル縮 合環系は ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる)、前記酸性部分のエステル、アミドおよび塩のこともある、式I の化合物あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩を投与するこ とからなる上記方法。 38.請求項37記載の方法において、mは1であり;R1はアダマンチル、ア ダマンチルメチル、アダマンチルエチル、アダマンチルプロピル、3−フェニル プロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエ チル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカ ルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキ シルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換) 、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキ シル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1 −ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ) エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナ フタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベ ンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シク ロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロベニルおよびアセトニトリルから 選ばれ;R2はヒドロキシ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n −ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イ ソペンチル、ネオペンチル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチル エチル、アダマンチルプロピル、3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェ ニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1,1−ジメチルエチルオ キシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチ ル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ペンチル、エトキシ カルボニルメトキシエチル(フェニルで置換)、カルボキシメトキシエチル(フ ェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキシル、(2−フェニルメトキシ) −1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1−ベンゾイル−2−フェニルエチ ル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチ ル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)エチル、2−(2,5−ジメトキ シフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナフタレニルメチル、メトキシカル ボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベンゾイルで置換)、1−ベンゾイ ル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シクロプロピルメチル、3−フェニル −2E−プロペニル、アセトニトリル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シク ロヘキシル、シクロヘキシルメチル、プロピルチオ、ブチルチオ、1−オキソエ チル、1−オキソプロピル、1−オキソブチル、1−オキソペンチル、1,1− ジメトキシプロピル、1,1−ジメトキシブチル、1,1−ジメトキシペンチル 、ヒドロキシアルキル、ジフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1 −ジフルオロプロピル、1,1−ジフルオロブチルおよび1,1−ジフルオロペ ンチルから選ばれ;R5、R6、R8およびR9の少なくとも一つはCO2H、 SH、PO3H2、SO3H、CONHNH2、CONHNHSO2CF3、O H、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R42およびR43の各々はそれぞれCl、CN、NO2、CF3、C O2CH3およびSO2CF3から選ばれる)から選ばれる酸性基である、式I の化合物、あるいはその互変異性体あるいはその製薬上容認しうる塩を投与する ことからなる上記方法。 39.請求項38記載の方法において、mは1であり;R1は2−オキソ−2− (トリシクロ〔3.3.1.1.3.7〕−2−デシル)エチル、3−フェニル プロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエ チル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカ ルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキ シルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換) 、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキ シル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1 −ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ) エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナ フタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベ ンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シク ロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニルおよび1−シアノブチルか ら選ばれ;R2はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec− ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネ オペンチル、1−シアノブチル、プロピルチオおよびブチルチオから選ばれ;R 5、R6、R8およびR9の少なくとも一つはCO2H、 SH、PO2H2、SO3H、CONHNH2、CONHNHSO2CF3、O H、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R42およびR43の各々はそれぞれCl、CN、NO2、CF3、C O2CH3およびSO2CF3から選ばれる)から選ばれる酸性基である、式I の化合物、あるいはその互変異性体あるいは製薬上容認しうる塩を投与すること からなる上記方法。 40.請求項39記載の方法において、mは1であり;R1は2−オキソ−2− (トリシクロ〔3.3.1.1.3.7〕−2−デシル)エチル、3−フェニル プロピル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエ チル、1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルメチル、ヘキシル、エトキシカ ルボニルメチル、カルボキシメチル、1−ナフタレニルメチル、2−シクロヘキ シルエチル、ペンチル、エトキシカルボニルメトキシエチル(フェニルで置換) 、カルボキシメトキシエチル(フェニルで置換)、3,5,5−トリメチルヘキ シル、(2−フェニルメトキシ)−1−(フェニルメチル)−E−エテニル、1 −ベンゾイル−2−フェニルエチル、1−オキソブチル、2−(2,5−ジメト キシフェニル)−2−オキソエチル、2−フェニル−2−(フェニルメトキシ) エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル、2−ナ フタレニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルエチル(ベ ンゾイルで置換)、1−ベンゾイル−1−メチルエチル、1−ペンタン酸、シク ロプロピルメチル、3−フェニル−2E−プロペニル、および1−シアノブチル から選ばれ;R2はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec −ブチル、イソブチル、4−メチルブチル、n−ペンチル、1−シアノブチル、 プロピルチオおよびブチルチオから選ばれ;R3、R4、R6、R7、R8、R 10およびR11の各々はヒドリドであり;R5およびR9の一つはヒドリドで R5およびR9の他の一つはCO2Hおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる酸性基である、式Iの化合物、あるいはその互変異性体あるいはそ の製薬上容認しうる塩を投与することからなる上記方法。 41.請求項40記載の方法において、活性化合物は4−〔(1,3−ジブチル −4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4−イル )メチル〕〔1,1′−ビフェニル〕−2−カルボン酸、5−ブチル−2,4− ジヒドロ−2−〔2−オキソ−2−(トリシクロ〔3.3.1.1.3.7〕− 2−デシル)エチル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1, 1′−ビフェニル〕−4′−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール− 3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(3−フェニルプロピル)−4 −〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4− イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2, 4−ジヒドロ−2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4−〔2′−(1H −テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3 H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2 −(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2, 4−トリアゾール−3−オン、 1,1−ジメチルエチル3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2 ′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメ チル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセテート、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ヘキシル−4−〔2′−(1H−テトラゾ ール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2 ,4−トリアゾール−3−オン、 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2, 4−トリアゾール−酢酸エチル、 3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾー ル−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2, 4−トリアゾール−1−酢酸、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−ナフタレニルメチル)−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2−(2−シ クロヘキシルエチル)−2,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール −5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4 −トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−ペンチル−4 −〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4− イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 〔2−〔3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−1−フェニルエトキシ〕酢酸エチル、 〔2−〔3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テ トラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−1−フェニルエトキシ〕酢酸、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル )〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−2−(3,5,5−トリメチ ルヘキシル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2, 4−ジヒドロ−2−〔2−フェニル−2−(フェニルメトキシ)−1−(フェニ ルメチル)−E−エテニル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル) 〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾー ル−3−オン、2−(1−ベンゾイル−2−フェニルエチル)−5−ブチル−2 ,4−ジヒドロ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′− ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(1−オキソブチル)−4−〔2′−(1 H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕− 3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒドロ− 2−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−フェニル−2−(フェニルメトキシ )エチル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフ ェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−〔2−(2,5−ジメトキシフェニル)− 2−ヒドロキシエチル〕−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1 ,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール− 3−オン、 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(2−ナフタレニルメチル)−4−〔2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチ ル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4,5−ジヒ ドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′ −ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−ペ ンタン酸メチル、β−ベンブイル−3−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ −4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕− 4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパン酸エチル、 2−(1−ベンゾイル−1−メチルエチル)−5−ブチル−2,4−ジヒドロ− 4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4 −イルメチル〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、3−ブチル−4 ,5−ジヒドロ−5−オキソ−4−〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル) 〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−ペンタン酸、 5−ブチル−2−(シクロプロピルメチル)−2,4−ジヒドロ−4−〔2′− (1H−テトラゾール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル 〕−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、5−ブチル−2,4−ジヒド ロ−2−(3−フェニル−2E−プロベニル)−4−〔2′−(1H−テトラゾ ール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕−3H−1,2 ,4−トリアゾール−3−オン、および 1−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−α−プロピル−4−〔2′−(1 H−テトラブール−5−イル)〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルメチル〕− 1H−1,2,4−トリアゾール−3−アセトニトリルからなる群中の化合物お よびその製薬上容認しうる塩から選ばれる、上記方法。 42.循環器系障害は心臓血管障害である、請求項32記載の方法。 43.心臓血管障害は高血圧である、請求項42記載の方法。 44.心臓血管障害はうっ血性心全である、請求項42記載の方法。
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1991
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- 1991-05-23 WO PCT/US1991/003449 patent/WO1991018888A1/en not_active Application Discontinuation
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