KR100331516B1 - 치환된 피페리딘-에폭사이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 에폭사이드화시키는 단계, 및 이어서 b) 임의적으로 목적하는 입체이성체를 단리시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서, A는 아릴렌이고; R1은 -C*R3R4R5이고; R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고; R3은 수소이고; R4는 아릴이고; R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고; C*는 비대칭 탄소 원자이다.

Description

치환된 피페리딘-에폭사이드의 제조 방법{Process for the Preparation of Substituted Piperidine-Epoxides}
본 발명은 치환된 피페리딘-에폭사이드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서, A는 아릴렌이고; R1은 -C*R3R4R5이고; R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고; R3은 수소이고; R4는 아릴이고; R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고; C*는 비대칭 탄소 원자이다.
화학식 1의 화합물은 신규한 것이며, 레닌 저해제, 특히 WO 97/09311에 개시된 바와 같은 삼치환된 레닌 저해제, 예를 들어 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘의 제조시 키랄 형성 차단제로서 사용될 수 있다. WO 97/09311에 개시된 바와 같은 라세미체의 분해를 통해 광학적으로 활성인 레닌 저해제를 합성하는 방법은 생성물의 상당한 손실을 초래한다.
따라서, 본 발명은 상기 종래 방법의 단점이 제거된 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은,
a) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 에폭사이드화시키는 단계, 및
b) 임의적으로 목적하는 입체이성체를 단리시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 2
상기 식에서, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다.
'알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 또는 비분지된 알킬기를 의미한다. 분지되거나 또는 비분지된 C1-C8알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실, 이성체성 헵틸 및 이성체성 옥틸이 있으며, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
'사이클로알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬환을 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 디메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 디메틸-사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.
'알케닐'이란 용어는 탄소수 2 내지 8의 알케닐기를 의미한다. 알케닐기의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-에틸-2-부테닐 등이 있다. 알릴이 바람직하다.
'아릴'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 등으로부터 선택된 하나 또는 수 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 하이드록시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 있다.
'아릴렌'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 하이드록시 및 아미노, 바람직하게는 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 하나 또는 수 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 페닐렌기 또는 나프틸렌기를 의미한다. 아릴렌의 예로는 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 톨릴렌, 메톡시페닐렌, 플루오로페닐렌, 클로로페닐렌 및 나프틸렌이 있다. 바람직한 것은 상기 화학식 1에 의해 정의된 페닐렌의 치환기들이 서로 오르토, 메타 또는 바람직하게는 파라 위치에 놓이고 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 하나 또는 수 개의 추가의 치환기가 아릴렌 고리에 존재할 수 있는 페닐렌이다. 특히 바람직한 치환기는 메틸, 클로로 및 니트로이다. 특히 바람직한 것은 비치환된 페닐렌, 특히 비치환된 파라 페닐렌이다.
'알콕시'란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, -O-알킬(이때, 알킬은 상기 정의한 바와 같다)기를 의미한다. 예로서, 에톡시, n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시가 있다. 메톡시가 바람직하다.
'알콕시알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 수소가 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 예로서, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸이 있다. 특히 바람직한 것은 메톡시메틸이다.
'하이드록시알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 수소가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 예로서, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸이 있다. 바람직한 것은 하이드록시메틸이다.
'아르알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 수소가 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 바람직한 예로는 벤질이 있다.
'아르알콕시알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 수소가 알콕시기(이때, 수소는 아릴기로 치환된다)로 치환된 알킬기를 의미한다. 아르알콕시알킬의 바람직한 예로는 3-(2-메톡시-벤질옥시)프로필이 있다.
'알킬설포닐'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 알킬기로 치환된 설포닐기를 의미한다. 이때, 알킬기는 할로겐으로 치환될 수 있다. 바람직한 예로는 메틸설포닐 및 트리플루오로메틸설포닐이 있다.
'아릴설포닐'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 아릴기로 치환된 설포닐기를 의미한다. 토실기가 바람직하다.
'염'이란 용어는 화학식 1의 화합물을, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)과 반응시켜 형성된 화합물을 의미한다. 염이란 용어는 이러한 염의 용매화물 및 특히 수화물을 포함한다.
'할로겐'이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 브롬을 의미한다. 가장 바람직한 것은 염소이다.
'음이온'이란 용어는 음전하를 띤 원자, 원자단 또는 분자를 의미한다. 이 전하는 단일 또는 다가 전하일 수 있다. 음이온의 예로는 할로겐 음이온, SO4 2-및 PO4 3-가 있다. 특히 바람직한 것은 Cl-음이온이다.
'비대칭 탄소 원자(C*)'란 용어는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 'R' 또는 'S' 형의 배열을 가질 수 있다. 비대칭 탄소 원자 C*의 바람직한 예를 하기 화학식 1a에 나타낸다:
상기 식에서, 비대칭 탄소 원자 C*는 R 형 배열이다.
-O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-벤질, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐 및 -O-아릴설포닐과 같은 기에서 '-O-'란 용어는 자유 원자가를 갖는 산소를 의미한다. 예를 들어, -O-알킬은 알콕시를 의미하고, -O-사이클로알킬은 사이클로알콕시를 의미한다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, R1, R2및 A가 각각 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 R4가 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐(이때, 페닐의 치환기는 알킬, 할로겐 및 니트로, 바람직하게는 메틸 및 클로로로부터 선택된 하나 또는 수 개의 치환기이다)인 방법이다. 이 방법의 특히 바람직한 실시태양에서, R4는 비치환된 페닐이고, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 방법은 R4가 페닐, 특히 바람직하게는 비치환된 페닐이고, R5가 메틸이고, R1, R2및 A가 각각 상기 정의한 바와 같은 방법이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 A가 치환되었거나 비치환된 오르토, 메타 또는 파라 페닐렌(이때, 화학식 1에 의해 정의된 페닐렌의 치환기들은 서로 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있다)인 방법이다. 파라 위치가 바람직하다. 치환된 페닐렌은 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1개 내지 4개의 추가의 치환기를 갖는다. 특히 바람직한 것은 A가 비치환된 페닐렌, 특히 비치환된 파라 페닐렌인 방법이다.
또한 본 발명의 방법에서, R2가 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-아릴 또는 -O-아르알킬이고, 바람직하게는 -O-벤질 및 -O-메틸이다. 가장 바람직한 것은 -O-벤질이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 화학식 2의 화합물을 할로겐 또는 할로겐 공급 물질, 예컨대 N-브롬 화합물과 반응시킨다. N-브롬 화합물의 바람직한 예로는 브롬, N-브로모숙신이미드, 디브로모이소시아누레이트 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 있다. 특히 브롬이 바람직하다.
화학식 2의 화합물의 제조 방법은, 바람직하게는 포름알데하이드 또는 그의 화학적 등가물의 존재하에서 하기 화학식 3 또는 4의 화합물을 일반식 R1-NH2의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴을 포함한다:
상기 식들에서, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 태양은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 목적하는 입체이성체를 바람직하게는 결정화에 의해 단리시키는 것이다. 특히 바람직한 것은 유리된 화학식 1의 화합물을 바람직하게는 에틸 아세테이트의 존재하에 결정화시키는 것이다.
또한, 바람직하게는 상기 공정에 이어 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드, 알루미늄 이소프로폭사이드, 티탄(IV) 3급-부톡사이드; 리튬 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드; 또는 유기 리튬 화합물, 예컨대 페닐리튬, 2급-부틸리튬 또는 메틸리튬과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 공정이 뒤따른다. 더욱이, 상기 방법의 바람직한 태양은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 페닐리튬과 반응시키는 것이다. 특히 바람직한 것은 화학식 1의 화합물의 목적하는 입체이성체를 페닐리튬과 반응시키는 방법이다:
본 발명의 다른 바람직한 태양은 화학식 1의 화합물을 레닌 저해제, 특히 삼치환된 레닌 저해제, 특히 바람직하게는 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘으로 전환시키는 것인데, 이 전환은 중간체 카보보란을 2급 알콜로 전환시키기 위한, 페닐리튬과의 반응, 3-하이드록시 작용기의 알킬화, 형성된 에테르 화합물의 수소화붕소 첨가반응 및 후속적인 염기성 산화 후처리, 보호기의 재형성, N-페닐에틸 및 O-벤질 작용기의 제거 및 N-Boc 보호기의 재도입, 페놀 작용기의 선택적인 작용화, 피페리딘 고리의 2급 하이드록시 작용기의 알킬화, 및 Boc-보호기의 제거에 의해 수행된다. 특히 바람직하게는 상기 방법은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘으로 전환되는 방법으로서,
a) (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄을 페닐리튬과 반응시켜 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올로 전환시키고;
b) 수소화 나트륨 및 요오드화 에틸과의 반응에 의해 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 제조하고;
c) 붕소수소화 나트륨 및 삼불화붕소 에테레이트에 의해 수소화붕소 첨가시킨 후 수산화 칼륨 및 과산화수소와 반응시켜 (3R,4R,5S)-(4-벤질옥시-페닐)-5-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-피페리딘-3-올)을 제조하고;
d) 가수소분해시켜 (3R,4R,5S)-5-에톡시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 제조하고;
e) 디-3급-부틸디카보네이트 및 탄산수소 나트륨과 반응시킨 후 NaOH를 첨가하여 (3R,4R,5S)-5-에톡시-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
f) 3-브로모-프로폭시메틸-벤젠 및 탄산 칼륨으로 처리하여 (3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
g) 2-브로모메틸-나프탈렌 및 수소화 나트륨과 반응시켜 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
h) 염산과 반응시켜 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 제조하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1(이때, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다)의 화합물 및 그의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다. 바람직한 화합물은 (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄이다.
화학식 2(이때, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다)의 화합물 및 그의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다. 특히 바람직한 화합물은 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 및 그의 염이다.
또한, 하기 화학식 6의 화합물 및 그의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다:
상기 식에서, R1및 A는 각각 상기 정의한 바와 같고, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다. 특히 바람직한 화합물은 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올 및 그의 염이다.
또한, 화학식 5의 화합물 및 그의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이고, 바람직하게는 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올이다.
본 발명은 또한 레닌 저해제, 바람직하게는 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘의 제조에서의 화학식 1(이때, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물을 레닌 저해제, 특히 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘으로 전환하는 공정은 상기한 바와 같이 수행될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득되는 화합물에 관한 것이다.
보다 상세하게, 본 발명의 방법은 다음과 같이 기술될 수 있다. 즉, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 에폭사이드화 및 임의적으로 목적하는 입체이성체의 단리:
상기 식에서, R1, R2및 A는 각각 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2의 화합물을 에폭사이드화 반응에서 사용되는 것으로 공지된 화합물과 반응시킬 수 있다. 이러한 시약의 예로는 할로겐 및 유기 브롬 화합물, 예컨대 N-브로모숙신이미드, 디브로모이소시아누레이트 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 있다. 바람직하게는 특히 산, 바람직하게는 HBr 및 그의 화학적 등가물의 존재하에서의 브롬이다.
불활성 용매, 특히 에폭사이드화 반응에 사용되는 것으로 공지된 용매들을 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 모노글라임 및 디글라임과 같은 선형 또는 환형 에테르, 또는 물과 충분한 혼화성이 있는 이들의 혼합물이 있다. 바람직한 용매는 디옥산이다.
바람직하게는 산의 존재하에서의 상기 반응이다. 이러한 산의 예로는 광학적으로 활성 또는 불활성인 산, 예컨대 할로겐화 수소산, 설폰산 및 H2SO4가 있다. 특히 바람직하게는 HBr이다.
일반적으로 상기 반응은 넓은 pH범위에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 약 1 내지 4의 pH 범위이고, 특히 바람직하게는 약 1.5 내지 3의 pH 범위이다.
본 발명의 반응에 적합한 온도 범위는 약 -20℃ 내지 용매의 비점 범위이다. 바람직한 온도 범위는 약 -20 내지 약 20℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃이다.
바람직한 태양에서, 상기 반응에 이어서 NaOH, KOH 또는 트리에틸아민과 같은 질소계 등의 염기를 첨가한다. 바람직하게는 NaOH 또는 KOH를 사용한다. 상기 염기의 첨가 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도이다. 바람직한 온도 범위는 -20 내지 20℃이다. 특히 바람직하게는 0 내지 5℃에서 염기를 첨가하는 것이다. 산의 첨가 없이 에폭사이드화제를 화학식 2의 화합물과 반응시키는 경우, 에폭사이드는 염기를 사용하지 않고도 얻어질 수 있다.
상기 방법에 따르면, 화학식 1의 화합물이 입체이성체들의 혼합물로서, 특히 디아스테레오머들의 혼합물로서 형성되거나 또는 디아스테레오머들중 단지 하나만이 형성된다. 바람직한 태양으로, 디아스테레오머들중 하나만이 형성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘은 에폭사이드화 반응에 의해 (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄과 (1S,6S)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄의 혼합물을 생성한다.
임의적으로 목적하는 입체이성체, 특히 디아스테레오머를 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 증류, 바람직하게는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 단리시킬 수 있다. 또한, 이들 방법에는 화학식 1의 화합물의 염 또는 유도체의 형성 및 다음 단계로 상기 방법에 의한 이들 염 또는 유도체의 분리가 포함된다. 이러한 방법들, 특히 디아스테레오머들의 분리 방법이 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry (pp. Vol. E21, p. 81, 91)]에 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물의 결정화에 사용될 수 있는 바람직한 용매는 화학식 1의 화합물과 반응하지 않는 양성자성 또는 비양성자성 용매들의 단독 또는 혼합물이다. 이러한 용매의 예로는 알콜(예컨대, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르)의 단독, 적합한 혼합물, 또는 적절한 양의 탄화수소(예컨대, 펜탄 또는 헥산)와의 혼합물이 있다. 특히 바람직한 것은 에틸 아세테이트이고, 특히 디에틸 에테르가 첨가된다.
상기와 같은 디아스테레오머의 바람직한 단리 방법은 유리된 화학식 1의 화합물의 결정화이다. 특히, 디에틸 에테르를 첨가하여 에틸 아세테이트중에서 화학식 1의 유리 화합물을 결정화시킨다.
화학식 1의 화합물을 형성한 후, 칼륨 3급-부톡사이드, 알루미늄 이소프로폭사이드, 티탄(IV) 3급-부톡사이드와 같은 금속 알콜레이트, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 아미드, 또는 펜틸리튬, 2급-부틸리튬 또는 메틸리튬과 같은 유기 리튬 화합물과 반응시켜 에폭사이드를 개환시킴으로써 화학식 5의 화합물을 제공한다.
또한, 상기 방법의 바람직한 태양은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염과 페닐리튬과의 반응이다. 특히 바람직하게는 목적하는 화학식 1의 화합물의 입체이성체를 페닐리튬과 반응시키는 방법이다. 이 반응에 있어 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 용매의 예로는 에테르(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 또는 3급-부틸 메틸 에테르) 또는 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔 또는 클로로벤젠 또는 피리딘)이 있다. 바람직한 용매는 시약에 따라 다르다. 시약으로서 페닐리튬이 사용되는 경우, 3급-부틸 메틸 에테르가 특히 바람직한 용매이다.
에폭사이드의 개환이 약 -40℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 약 -25 내지 0℃이다. 특히 바람직한 온도는 약 -15℃이다.
수득된 화합물은 WO 97/09311에 개시된 바와 같이 레닌 저해제의 제조에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이의 제조는 다음과 같이 수행될 수 있다. 즉, 예를 들어 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올의 3-하이드록시 작용기의 알킬화가 테트라하이드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 등의 용매중에서 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 지방족 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트에 의해 수행될 수 있다. 사용되는 알킬화제는 요구되는 전체 치환기를 함유하거나, 또는 임의로 합성의 후반 단계에서 구조적인 개질을 추가로 가능하게 하는 적절히 보호된 작용기를 함유할 수 있다. 이 치환기를 하기 화학식 7 및 8에서 R'로 나타낸다.
에테르 화합물의 수소화붕소 첨가반응 후 후속적인 염기성 산화 후처리는 디아스테레오머선택도가 높은 화학식 7의 화합물을 생성한다. 수소화붕소 첨가반응은 공지된 방법 그 자체에 따라 반응 조건에서 불활성인 용매, 예컨대 에테르(예컨대, 1,2-디메톡시에탄)중에서 약 0 내지 70℃의 온도에서 디보란 함유 물질 또는 디보란 방출 물질, 예컨대 테트라하이드로푸란중의 보란 또는 붕소수소화 나트륨과 삼불화붕소 디에틸에테레이트의 혼합물에 의해 수행될 수 있다. 중간체로서 형성되는 카보보란은 약 실온 내지 120℃의 온도에서 수산화 칼륨과 같은 염기 및 과산화수소와 같은 산화제와의 반응에 의해, 예를 들어 하기 화학식 7의 2급 알콜로 전환될 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소에 의한 가수소분해를 한 다음 디옥산/물에서 디-3급-부틸디카보네이트에 의해 Boc기를 도입하는 공정과 같이 잘 설정된 절차에 의한 보호기의 재형성, R1및 R2작용기의 제거 및 N-보호기의 재도입은 하기 화학식 7의 화합물을 선택적으로 작용화될 수 있는 페놀 및 지방족 OH-작용기를 갖는 하기 화학식 8의 화합물로 전환시킨다:
화학식 8의 화합물에서, 페놀 작용기의 선택적인 작용화를 0 내지 140℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 피리딘과 같은 용매중에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 지방족 또는 벤질 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 사용하여 알킬화 반응으로 수행할 수 있다. 사용되는 알킬화제는 목적하는 전체 쇄를 함유하거나, 또는 임의로 합성의 후반 단계에서 구조적인 개질을 추가로 가능하게 하는 적절히 보호된 작용기를 함유할 수 있다. 이어서 피페리딘 고리의 2급 하이드록시 작용기에서의 작용화를 0 내지 40℃의 온도에서 염기(예컨대, 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드) 및 적합한 알킬화제(바람직하게는 아릴 메틸 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트)의 존재하에서 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서 수행할 수 있다. 사용되는 알킬화제는 목적하는 치환기 전체를 함유하거나, 또는 임의로 합성의 후반 단계에서 구조적인 개질을 추가로 가능하게 하는 적절히 보호된 작용기를 함유할 수 있다. 추가의 구조적 변형은 보호성 작용기의 제거에 이어서 유리된 작용기의 작용화, 예를 들어 페놀 잔기의 에테르화를 포함할 수 있다. Boc-보호기의 최종적인 제거는 다양한 용매, 예를 들어 알콜 및 알콜/물 혼합물, 에테르 및 염소화된 탄화수소중에서 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에서 수행할 수 있다. 또한, Boc-보호기를 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 무수 브롬화 아연을 사용하여 제거할 수도 있다.
화학식 2의 출발 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
보다 상세하게 설명하면, 화학식 2의 화합물은 화합물 6을 불활성 용매중에서 산, 예를 들어 옥살산 이수화물과 반응시킴으로써 수득할 수 있고, 이때 화합물 6은 화학식 10의 화합물을 불활성 용매중에서 n-부틸리튬 또는 그리냐르 시약(Grignard reagent)과 반응시켜 유기금속 중간체를 형성시키고 이를 화학식 11의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물을 염기 및 바람직하게는 NaI와 같은 촉매의 존재하에서 불활성 용매중에서 일반식 R6-Hal(이때, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 11의 화합물은 예를 들어 R1-NH2를 염기의 존재하에서 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드와 반응시켜 수득할 수 있다. 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드는 1-에틸-4-피페리돈을 불활성 용매중에서 메틸 요오다이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
이와는 달리, 화학식 2의 화합물은, 암모늄 염 R1-NH3 +X-을 포름알데하이드 및 화합물 3(이는 불활성 용매중에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 하기 화학식 12의 화합물의 반응에 의해 수득할 수 있다)과 반응시켜 수득할 수도 있다:
또한, 화합물 2는, 일반식 R1-NH3 +X-의 암모늄 염을 포름알데하이드 및 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다. 화합물 4는 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸리튬에서와 같이 메틸기가 금속에 결합된 유기금속 화합물을 화합물 9와 반응시켜 제조한다. 한편, 화합물 4(이때, R2는 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다)는 할로큐멘의 산화(예컨대, US 3954876 또는 DE 2302751에 기술되어 있다)를 통해 제조할 수도 있다.
또한, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 3에서와 같이 일반식 R1-NH3X의 염을 포름알데하이드 및 화합물 4와 반응시켜 수득할 수도 있다. 바람직하게는, R1-NH3X는 적당량의 적합한 산 HX를 사용함으로써 화합물 R1-NH2로부터 반응 혼합물중에 생성된다. 또한, 화합물 4는 화합물 14를 적합한 유기금속 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 더욱이, 화합물 14는 화합물 13을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 R6-X와 반응시켜 제조한다. 이때 R6은 상기 정의한 바와 같다:
또한, 화학식 1의 화합물(이때, R2는 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다)은 알루미늄 이소프로폭사이드와 같은 시약에 의해 화학식 5의 대응 알릴 알콜로 전환된다. 또한, 할로겐 치환기는 적절한 산화제를 사용하거나, 전이 금속 촉매화된 헤크(Heck) 또는 크로스-커플링 반응 조건을 사용하거나, 또는 전이 금속 촉매 반응에 의한 아민화 조건 등을 사용함으로써, 예를 들어 각각 산소 치환체, 탄소 치환체 또는 질소 치환체로 대체될 수 있다(S.L. Buchwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1568).
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 (생성물의 제조)
(1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄의 제조
실온에서 440mL의 디옥산에 44.3g(120mmol)의 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 현탁시켰다. 15 내지 20℃에서 5분 이내에 48% 수성 브롬화 수소 40.4g(240mmol)을 교반하에 가한 다음, 물 24mL를 가했다. 동일한 온도에서, 혼합물의 pH를 2N NaOH 65mL를 사용하여 pH 2로 조정하였다. 약간 흐린 용액을 2 내지 3℃로 냉각시키고, 21.2g(133mmol)의 브롬을 주사기 펌프로부터 테프론 캐뉼러를 통하여 1.5 시간에 걸쳐 연속적으로 가했다. 브롬을 가한 후, 2 내지 3℃에서 추가의 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 시점에서 모든 출발 물질을 반응시켰다. 0℃에서 160mL(640mmol)의 4N NaOH를 30분에 걸쳐 첨가하고 교반을 계속하였다. 2 시간 후 중간체를 최종 생성물이 되게 완전히 반응시켰다. 반응 혼합물을 500mL의 에틸 아세테이트와 200mL의 20% 수성 염화 나트륨의 혼합물을 사용하여 추출하였다. 수성상을 분리하고, 제 1 분취량의 에틸 아세테이트 300mL로 추출하였다. 유기상을 20% 수성 염화 나트륨 300mL로 세척하고, 결합하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜, 갈색 오일의 조 생성물 51.3g을 제조하였다. 조 생성물을 50mL의 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 용해 후 즉시 생성되는 결정을 분리하기 시작하였다. 50mL의 디에틸 에테르를 첨가하고, 그 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 제 2 분취량의 25mL의 디에틸 에테르를 첨가하고, 그 현탁액을 0℃에서 추가로 1 시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과 깔때기상에 수거하고, 냉 디에틸 에테르의 일부로 세척하였다. 그후, 생성물을 26mbar/45℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄 23.5g을 얻었다.
실시예 2 (출발 물질의 제조)
a) 4-벤질옥시브로모벤젠의 제조
아르곤하에서 4-브로모페놀 200g(1.16mol)을 2.1L의 아세톤에 용해시켰다. 이어서 K2CO3320g(2.31mol) 및 NaI 3.465g(23.1mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고 벤질 클로라이드 292.7g(2.31mol)을 1 시간 동안 가했다. 이어서 혼합물을 48 시간 동안 비등시켰다. 아세톤(약 500mL)을 회전 증발기상에서 부분적으로 제거하였다. 10% 수성 Na2CO31.2L를 잔사에 가했다. 에틸 아세테이트(1x1L + 2x500mL)로 추출한 후에, 유기상을 반-포화된 NaCl 용액 1L로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 후에, 대부분의 벤질 클로라이드를 제거하였다. 펜탄 400mL을 잔사에 가했다. 0℃에서 교반하는 동안 결정화가 시작되었다. 결정을 분리하고 펜탄(2x150mL)으로 세척하고 15mbar(욕 온도 40℃)에서 2 시간 및 실온에서 고진공하에 2 시간 동안 건조시켰다. 4-벤질옥시브로모벤젠 230g(75%)을 수득하였다.
b) 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄-요오다이드의 제조
아세톤 730mL중의 1-에틸-4-피페리돈[알드리치(Aldrich) 27950-1] 93g(730mmol) 용액에 메틸 요오다이드[아크로스(Acros) 12237] 124g(876mmol)을 30분간 가했다. 이 온도를 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 메틸 요오다이드의 1/5를 첨가한 후 생성물이 침전되기 시작했다. 혼합물을 22℃에서 5 시간 동안 및 0℃에서 30 분간 교반하였다. 냉 현탁액을 여과하고 생성물을 아세톤으로 세척하였다. 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드 188g(95%)을 수득하였다.
c) (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온의 제조
아르곤하에서 (R)-(+)-1-페닐에틸아민[머크(Merck) 807031번] 84.6g(698mmol) 및 에탄올 1.4L를 혼합하였다. 수중의 K2CO3203 g(1.47mol) 용액을 가했다. 혼합물을 80℃에서 교반하에 가열하고 물 700mL중의 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드 188g(698mmol) 용액을 1 시간 동안 가했다. 혼합물을 다시 105 분간 교반하에 가열하고 이어서 에탄올을 회전 증발기상에서 제거하였다.
잔사를 디클로로메탄(1x1.5L + 1x1L)으로 추출하였다. 유기상들을 반-포화된 NaCl 용액(2x800mL)으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조 (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온 144g을 수득하였다. 37% HCl 70mL를 5℃에서 30 분간 이소프로판올 300mL에 가했다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 교반하에 2 시간 동안 에틸 아세테이트 100mL중의 조 (R)-1-(1-페닐-에틸)피페리딘-4-온 144g 용액에 가했다. 상기 혼합물의 1/3을 가한 후 결정화가 시작되었다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 펜탄 80mL를 가한 후에, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 다시 교반하였다. 생성물을 분리하고 이소프로판올(3x70mL)로 세척하였다. 건조시킨 후에 하이드로클로라이드(188g)를 디클로로메탄 1L에 현탁시키고 10% Na2CO3700mL를 가했다. 유기상을 분리하고 반-포화된 NaCl(1x1L)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시킨 후에, 유기상을 농축시켰다. 잔사를 고진공하에서 2 시간 동안 건조시켰다. (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온 113g을 수득하였다.
d) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올의 제조
아르곤하에서 4-벤질옥시브로모벤젠 175.2g(666mmol)을 1.4L의 무수 THF(MS 4 A)에 용해시켰다. 이 용액을 -75℃로 냉각시키고 헥산중의 1.6M 부틸리튬 416mL(666mmol) 용액을 40 분 동안 가했다. 1 시간 동안 교반한 후에, THF 400mL중의 (R)-1-(1-페닐-에틸)피페리딘-4-온 113g(555mmol) 용액을 -75℃에서 1 시간 동안 가했다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가열한 후에, 빙수 1.5L에 부었다. 혼합물을 1L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1L의 반-포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 (R)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올 262g을 수득하였다.
e) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
조 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올 121.7g을 40℃에서 디클로로에탄 1.21L에 용해시켰다. 옥살산 이수화물(머크 492) 59.4g(471mmol)을 가했다. 혼합물을 3 시간 동안 비등시키고, 이러는 동안 물 20mL를 분리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10% Na2CO31.2L로 세척하였다. 침전물(52g)을 여액 A로부터 분리시키고 이를 2 N NaOH 250mL 및 디클로로메탄 300mL의 혼합물에 첨가하여 30 내지 35℃에서 30분간 교반하여 용해시켰다. 유기상을 분리시키고 반-포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 수득된 침전물을 분리시키고 디클로로메탄 200mL 및 메탄올 60mL에 용해시켰다. 합한 유기상들을 Na2SO4상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 에틸 아세테이트 80mL를 잔사에 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 분리시키고, 펜탄으로 세척하고 건조시켰다. (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 36.5 g을 수득하였다.
상기 언급된 여액 A의 유기상을 1.5L의 반-포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조시킨 후에, 유기상을 농축시켰다. 에틸 아세테이트 80mL 및 에테르 30mL를 잔사에 가했다. 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 결정을 분리시키고 이어서 에틸 아세테이트(2x20mL) 및 펜탄(50mL)으로 세척하고 건조시켰다. (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 33.0g을 수득하였다.
전체 69.5g(33.0g + 36.5g)의 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘[(R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온을 기준으로 73%]을 수득하였다.
실시예 3 (출발 물질의 제조)
a) 1-이소프로페닐-4-벤질옥시-벤젠의 제조
실온에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 29.6g(83mmol)을 테트라하이드로푸란 75mL에 현탁시켰다. 테트라하이드로푸란 35mL중의 칼륨 3급-부톡사이드 9.2g(82mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 테트라하이드로푸란 100mL중의 4-벤질옥시아세토페논 17.0g(75mmol) 용액을 상기 일리드의 용액에 1.5 시간 동안 가했다. 0℃에서 교반을 1 시간 동안 계속하고, 이어서 아세트산 1mL을 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 300mL, 얼음 200g 및 에틸 아세테이트 250mL의 혼합물에 부었다. 이어서, 유기상들을 20% 수성 염화 나트륨 200mL로 세척하고, 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켜 백색 고체 잔사 40.5g을 수득하였다. 상기 잔사를 헥산 250mL에 현탁시키고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리페닐포스핀옥사이드를 여과하고 헥산으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 백색 고체 15.8g을 수득하였다. 잔량의 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위해서, 생성물을 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5) 750mL를 사용하여 실리카겔 패드에 통과시켰다. 목적 화합물을 함유하는 합한 분획들을 증발시켰다. 잔사를 펜탄 80mL에 현탁시키고, 이어서 생성물을 여과에 의해 수거하고, 펜탄으로 세척하고 항량 건조시켰다. 1-이소프로페닐-4-벤질옥시-벤젠 14.1g을 수득하였다.
b) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
실온에서 (R)-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드 20.7g(131mmol)을 물 60mL에 용해시켰다. 36.5% 수성 포름알데하이드 22mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고 이어서 40℃로 가온하였다. 이 온도에서, 디옥산 30mL 및 디클로로메탄 74mL의 혼합물중의 1-이소프로페닐-4-벤질옥시-벤젠 26.75g(119mmol) 용액을 1.25 시간에 걸쳐 계속 가했다. 올레핀 용액의 첨가 도중 및 첨가 후에 디클로로메탄을 증류시켰다. 디클로로메탄을 제거한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물 30mL중의 농축된 황산 9.96g(99mmol) 용액을 5 분간 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 95 내지 100℃로 가열하고 이 온도에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨 250mL 및 얼음의 혼합물에 서서히 부은 다음 디클로로메탄 600mL로 추출하였다. 유기상들을 1회 분취량의 20% 수성 염화 나트륨 600mL로 추출하고, 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켜 부분적으로 결정화된 갈-적색 오일로서 조 생성물 64g을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 250mL에 용해시켰다. 이소프로판올 120mL를 첨가하고 디클로로메탄 뿐아니라 소량의 이소프로판올을 감압하에 증류시켰다(회전 증발기, 욕 온도 45℃) 백색 결정이 침전되기 시작하며, 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 필터 깔때기상에 수거하고 3회 분취량의 냉 이소프로판올 50mL 및 헥산 60mL로 세척하였다. 16mbar/50℃에서 2 시간 및 0.2mbar/22℃에서 2 시간 동안 건조시킨 후에 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 29.2g(66%)을 수득하였다.
실시예 4 (출발 물질의 제조)
a) 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올의 제조
반응 플라스크를 아르곤하에서 마그네슘 3.45g(142mmol)으로 충전시켰다. 3급-부틸-메틸-에테르 120mL중의 메틸 요오다이드 21.16g(147mmol) 용액을 45℃에서 45분간 교반하에 가했다. 이어서 교반을 45℃에서 1 시간 동안 계속한 다음 테트라하이드로푸란 100mL중의 4-벤질옥시아세토페논 27.12g(120mmol) 용액을 45 분간 첨가하고, 이러는 동안 온도는 다시 45℃로 유지시켰다. 45℃에서 교반을 1.5 시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 백색 현탁액을 10% 수성 암모늄 클로라이드 100mL 및 얼음의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트 150mL로 추출하였다. 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트 100mL로 추출하였다. 유기상을 20% 수성 염화 나트륨 120mL로 세척하고, 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜 부분적으로 결정화된 오일로서 조 생성물 29.9g을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 30mL에 용해시켰다. 이 용액을 회전 증발기상에서 농축 건조시켰다. 이어서 에틸 아세테이트 6mL를 가한 다음 총 180mL의 헥산을 점차로 가했다. 이어서 현탁액을 0℃에서 30 분간 유지시켰다. 결정을 수거하고 냉 헥산으로 세척하였다. 16 mbar/45℃에서 2 시간 동안 건조시킨 후에, 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올 26.7g(92%)을 수득하였다.
b) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 제조
실온에서 (R)-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드 6.94g(44mmol)을 물 24mL에 용해시켰다. 36.5% 수성 포름알데하이드 8.0g(2.92g HCHO, 97mmol)을 첨가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. 이어서 디옥산 10mL중의 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올 9.68g(40mmol) 용액을 가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 물 8mL중의 농축된 황산 1.72g(17.6mmol) 용액을 5 분 이내에 반응 혼합물에 가했다. 이어서 혼합물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨 150mL 및 얼음 50g의 혼합물에 서서히 붓고, 디클로로메탄 450mL로 추출하였다. 유기상을 물 150mL로 추출하고, 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 부분적으로 결정화된 오렌지-적색 오일로서 조 생성물 18.1g을 수득하였다.
조 생성물을 디클로로메탄 60mL에 용해시켰다. 이소프로판올 80mL를 첨가하고 디클로로메탄 뿐아니라 소량의 이소프로판올을 400mbar에서 증류시켰다(회전 증발기, 욕 온도 55℃). 백색 결정이 침전되고, 현탁액을 실온에서 1 시간 및 5℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 수거하고 2회 분취량의 이소프로판올 25mL 및 2회 분취량의 헥산 25mL로 세척하였다. 이어서 생성물을 16mbar/40℃에서 2 시간 및 0.2mbar/22℃에서 3 시간 동안 건조시켰다. (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 9.1g(61%)을 수득하였다.
c) (R)-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
실온에서 (R)-1-페닐에틸아민 122g(1.0mol)을 이소프로판올 30mL에 용해시켰다. 용액을 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 앞서 제조된 이소프로판올 320mL중의 37% 염산(118g, 1.2mol) 100mL 용액을 1 시간 동안 가했다. 상기 용액을 추가로 40 분간 0℃에서 교반하고, 이어서 회전 증발기(16mbar, 욕 온도 45℃)상에서 300mL의 부피로 농축시켰다. 형성된 반투명 겔을 1.5L의 플라스크로 옮기고, 이어서 교반하에 3급-부틸-메틸-에테르 250mL를 서서히 가했다. 결정이 형성되기 시작하며 현탁액을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수거하고, 3급-부틸-메틸-에테르 100mL로 세척하고, 30℃/16mbar에서 4 시간 동안 건조시켰다. 1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드 133g(84%)을 수득하였다.
실시예 5 (출발 물질의 제조)
a) 메틸-4-벤질옥시벤조에이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 125mL중의 메틸-4-하이드록시벤조에이트 15.2g(100mmol) 용액에 탄산 칼륨 33.13g(240mmol)을 교반하면서 가했다. 이어서 벤질 브로마이드 17.45g(102mmol)을 5 분내에 가했다. 혼합물을 25℃에서 수욕을 사용하여 교반하였다. 반응을 3 시간 후에 완료시켰다. 반응 혼합물을 얼음 180g 및 에틸 아세테이트 200mL의 혼합물에 부었다. 추출한 후에, 수성상을 분리하고 3회 분취량의 에틸 아세테이트 80mL로 추출하였다. 유기상을 2회 분취량의 물 150mL로 세척하고, 합하고, 건조(MgSO4)시키고 부분적으로 농축시켜 농후 현탁액을 수득하였다. 펜탄 60mL를 첨가하고 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정성 메틸 4-벤질옥시벤조에이트를 필터상에서 수거하고, 펜탄으로 세척하고 건조시켰다.
b) 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올의 제조
아르곤하에서 마그네슘 6.63g(273mmol)을 3급-부틸 메틸 에테르 15mL에 현탁시켰다. 3급-부틸 메틸 에테르 145mL중의 메틸 요오다이드 38.68g(273mmol) 용액을 40℃의 온도를 유지시키면서 교반하에 45분간 가했다. 이어서, 40℃에서 1.5 시간 동안 교반을 계속한 다음 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 테트라하이드로푸란 120 mL중의 메틸 4-벤질옥시벤조에이트 30.0g(124mmol) 용액을 1 시간 동안 가했다. 온도를 20℃에서 유지시켰다. 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 42℃로 가열하고 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 10% 수성 염화 암모늄 300mL 및 얼음 100g의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 물 및 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 합하고, 건조시키고 증발시켜 부분적으로 결정화된 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 25℃에서 디에틸 에테르에 용해시켰다. 결정이 분리되기 시작하면 용액을 18℃로 냉각시켰다. 30 분 후에, 헥산을 가했다. 이어서, 현탁액을 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정성 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올을 필터상에서 수거하고 헥산으로 세척하였다.
c) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 제조
실온에서 반응 플라스크를 (R)-1-페닐에틸아민 10.66g(88mmol) 및 물 40mL로 충전시켰다. 교반하에 수성 염산을 서서히 첨가하여 혼합물의 pH를 4.1로 조정하였다. 이어서 36.5% 수성 포름알데하이드 16.0g(5.84g HCHO, 194mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 이어서 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올 19.38g(디옥산 20mL중의 80mmol) 용액을 가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 물 16mL중의 농축된 황산 3.44g(35mmol) 용액을 5 분간 반응 혼합물에 가한 다음 이를 100℃로 가열하고 이 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨 300mL 및 얼음 100g의 혼합물에 서서히 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 물로 추출하고, 합하고, 건조시키고 부분적으로 결정화된 오렌지-적색 오일로 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 120mL에 용해시켰다. 이소프로판올 160mL를 첨가하고 디클로로메탄 뿐아니라 이소프로판올의 일부를 400mbar에서 증류시켰다(회전 증발기, 욕 온도 55℃). 백색 결정이 침전되었다. 결정을 필터 깔때기상에 수거하고 이소프로판올로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다. 이어서 수득된 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 16mbar/40℃에서 2 시간 및 0.2mbar/22℃에서 3 시간 동안 건조시켰다.
실시예 6 (레닌 저해제 전구체의 제조)
(3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올의 제조
아르곤하에서 (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄 5.77g(15mmol) 및 3급-부틸 메틸 에테르 225mL를 반응 용기에 충전시켰다. 이 혼합물을 교반하에 -15℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1.6M 페닐리튬 18.75mL(30mmol)을 주사기 펌프로부터 테프론 캐뉼러를 통하여 45분에 걸쳐 연속적으로 가했다. 교반을 3.5 시간 동안 계속하였다. 이 시점에서 반응을 완료시켰다. 옅은 갈색 반응 혼합물을 7% 수성 중탄산 나트륨 및 얼음의 혼합물 100mL에 붓고, 250mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 분리하고 새로운 250mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 20% 수성 염화 나트륨 2회 분취량의 100mL, 즉 200mL로 세척하고, 결합하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에 증발시켜 조 생성물 6.8g을 갈색 고형물로서 수득하였다. 조 생성물을 30mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 회전 증발기에서 대략 9g 중량의 오일로 농축시켰다. 10mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 결정을 분리하기 시작하였다. 제 2 분취량의 5mL 에틸 아세테이트를 가한 다음 대략 25mL의 헥산을 가했다. 그후, 현탁액을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 결정을 수거하고 냉 헥산의 일부로 세척하였다. 생성물을 16mbar/45℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. 옅은 갈색 결정으로서 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올 5.0g(86%)을 수득하였다. 융점은 112 내지 114℃였다.
실시예 7 (레닌 저해제의 제조)
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘의 제조
a) (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올 49.3g(128mmol)을 250mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 정제유(55 내지 65%)중의 25g(약 600mmol)의 수소화 나트륨 분산액으로 부분적으로 처리하고, 그 반응 혼합물을 아르곤하에서 1 시간 동안 50℃로 가열하였다. 5℃로 냉각시킨 후 혼합물을 요오드화 에틸 23mL(285mmol)로 서서히 처리하고, 1 시간 동안 냉각하지 않고 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 2L의 빙수에 붓고, 1L의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 물로 계속하여 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 최대 40℃의 회전 증발기에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔사를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이리하여 무색의 오일로서 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 수득하였다.b) (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 35g(84.6mmol)을 500mL의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 붕소수소화 나트륨 9.91g(262mmol)으로 처리한 다음, 최대 28℃에서 냉각시키면서 44.3mL의 1,2-디메톡시에탄중의 44.3mL(353mmol)의 삼불화붕소 에테레이트의 용액으로 처리하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 최대 35℃에서 냉각시키면서 4.1N 수산화 칼륨 용액 169mL와 30% 과산화수소 용액 33.9mL를 차례로 적가하고, 그 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후 반응 용액을 2L의 물에 붓고, 매회 1L의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 디클로로메탄상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 최대 40℃에서 회전 증발기에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔사를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이리하여 무색의 오일로서 (3R,4R,5S)-(4-벤질옥시-페닐)-5-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-피페리딘-3-올)을 수득하였다.
c) (3R,4R,5S)-(4-벤질옥시-페닐)-5-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-피페리딘-3-올 20g(46.3mmol)을 500mL 메탄올에 용해시키고, 3.5g의 팔라듐 촉매(숯상의 10%)의 존재하에서 7 시간 동안 수소화시켰다. 그 반응 혼합물을 여과 및 증발시켜 조 생성물 (3R,4R,5S)-5-에톡시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 수득하였다 MS:237(M+).
d) 조 생성물 (3R,4R,5S)-5-에톡시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 11 g(46.3mmol)을 100mL 디옥산/50mL 물에 용해시키고, 11g(50mmol)의 디-3급-부틸디카보네이트 및 8.4g(100mmol)의 탄산수소 나트륨으로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 2N NaOH 100mL를 첨가하고, 이 혼합물을 다시 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 고체 시트르산으로 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 워터-제트 진공기에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이리하여 무색의 오일로서 (3R,4R,5S)-5-에톡시-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 수득하였다 MS:338(M+H+).e) 40mL의 디메틸포름아미드중의 (3R,4R,5S)-5-에톡시-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 11.8g(35.0mmol) 용액을 10.3g(45.0mmol)의 3-브로모-프로폭시메틸-벤젠 및 8.29g(60.0mmol)의 탄산 칼륨으로 연속적으로 처리하였다. 이 혼합물을 120℃에서 26 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 여과하고, 수 mL로 농축시켜 얼음/물 혼합물 300mL중에 붓고, 매회 100mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 소량의 물로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고진공하에서 건조시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 분리하여, 무색의 오일로서 (3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 수득하였다 MS:486(M+H+); 508(M+Na+).
f) 아르곤하에서 110mL의 디메틸포름아미드에 (3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 14.6g(30.0mmol) 및 2-브로모메틸-나프탈렌 7.74g(35.0mmol)을 용해시킨 다음, 1.77g(40.0mmol)의 수소화 나트륨 분산액(광유중의 55%)을 가했다. 이어서, 그 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 이 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 워터-제트 진공에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 디클로로메탄과 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 무색의 오일로서 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 수득하였다 MS:626.5(M+H+).
g) 0℃에서 350mL의 무수 메탄올중에 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 14.4g(23.0mmol)을 위치시킨 다음, 메탄올(2.0mol)중의 염산 24mL(48mmol)를 최대 5℃에서 적가한 후, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 120분후 반응 혼합물을 빙냉 탄산수소 나트륨 용액에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 그 유기상을 증류수로 1회 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 워터-제트 진공에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 디클로로메탄과 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 무색의 오일로서 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 수득하였다 MS:526(M+H+).
본 발명에 따르면, 종래 기술의 분해를 통한 광학 활성 레닌 저해제의 합성에 있어서 문제가 되었던 상당량의 생성물 손실이 해소된다.

Claims (20)

  1. a) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 에폭사이드화시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 (R) 및 (S) 입체이성체 혼합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 식들에서,
    A는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 하이드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐렌 또는 나프틸렌이고;
    R1은 -C*R3R4R5이고;
    R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-아릴 또는 -O-아르알킬(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 가지며; 사이클로알킬 잔기는 탄소수 3 내지 8을 가지며; 아릴 잔기는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 알콕시(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 하이드록시, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이다)이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R5는 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
    C*는 비대칭 탄소 원자이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐이고 R5가 메틸인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 추가의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐렌인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -O-벤질 또는 -O-메틸인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 할로겐, N-브로모숙신이미드, 디브로모이소시아누레이트 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 반응시키는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    브롬을 사용하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물이 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 일반식 R1-NH2의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조되는 방법:
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식들에서, R1, R2및 A는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    후속적으로 칼륨 3급-부톡사이드, 알루미늄 이소프로폭사이드, 티탄(IV) 3급-부톡사이드, 리튬 아미드, 페닐리튬, 2급-부틸리튬 또는 메틸리튬과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 방법:
    화학식 5
  12. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘으로 전환되는 방법으로서,
    a) (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로
    [4.1.0]헵탄을 페닐리튬과 반응시켜 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올로 전환시키고;
    b) 수소화 나트륨 및 요오드화 에틸과의 반응에 의해 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 제조하고;
    c) 붕소수소화 나트륨 및 삼불화붕소 에테레이트에 의해 수소화붕소 첨가시킨 후 수산화 칼륨 및 과산화수소와 반응시켜 (3R,4R,5S)-(4-벤질옥시-페닐)-5-에톡시-1-[(1R)-페닐-에틸]-피페리딘-3-올)을 제조하고;
    d) 가수소분해시켜 (3R,4R,5S)-5-에톡시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 제조하고;
    e) 디-3급-부틸디카보네이트 및 탄산수소 나트륨과 반응시킨 후 NaOH를 첨가하여 (3R,4R,5S)-5-에톡시-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    f) 3-브로모-프로폭시메틸-벤젠 및 탄산 칼륨으로 처리하여 (3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    g) 2-브로모메틸-나프탈렌 및 수소화 나트륨과 반응시켜 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    h) 염산과 반응시켜 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  13. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염:
    화학식 1
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 A는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염:
    화학식 2
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 A는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염:
    화학식 6
    상기 식에서, R1및 A는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R6은 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 탄소수 2 내지 8의 알케닐; 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 알콕시(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 하이드록시, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸; 아르알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐[이때, 이들 아르알킬, 아르알콕시알킬 및 아릴설포닐의 아릴 잔기는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 알콕시(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐(이때, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다), 하이드록시, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고; 상기 아르알킬, 아르알콕시알킬 및 알킬설포닐의 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다]이다.
  16. 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염:
    화학식 5
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 A는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1R,6R)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄;
    (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘;
    (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올; 및
    (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  18. 제 1 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    a) 단계에서 생성된 (R) 및 (S) 입체이성체로부터 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 (R) 또는 (S) 입체이성체를 단먕하는 b) 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    b) 단계가 결정화에 의해 수행되는 방법.
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