CN1245805A - 制备取代的哌啶－环氧化物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式Ⅰ化合物或其盐的方法,所述方法的特征在于包括以下步骤:a)环氧化通式2化合物或其盐;b)随后,可任选地分离所需立体异构体。式中A是亚芳基;R1是－C*R3R4R5;R2是－O－烷基,－O－环烷基,－O－链烯基,－O－芳基,－O－芳烷基,－O－芳烷氧基烷基,－O－烷基磺酰基,－O－芳基磺酰基,氯,溴或碘;R3是氢;R4是芳基;R5是烷基,环烷基,芳基,烷氧基烷基或羟烷基;以及其中的C*是不对称碳原子。

Description

制备取代的哌啶-环氧化物的方法
本发明涉及制备取代的哌啶-环氧化物的新方法，具体地说，本发明涉及制备通式I化合物和其盐的方法，
Figure A9911753200071
其中A是亚芳基；R1是-C*R3R4R5；R2是-O-烷基，-O-环烷基，-O-链烯基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-芳烷氧基烷基，-O-烷基磺酰基，-O-芳基磺酰基，氯，溴或碘；R3是氢；R4是芳基；R5是烷基，环烷基，芳基，烷氧烷基或羟烷基；以及C*是不对称碳原子。
通式I化合物是新的，并且可以在肾素抑制剂的制备中用作手性构建单元，所述肾素抑制剂特别是指如WO97/09311所公开的三取代的肾素抑制剂，例如(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶。通过拆分消旋体合成光学活性肾素抑制剂的方法导致产物损失严重(如WO97/09311所公开)，而本发明提供的方法恰好避免了上述方法的缺点。
根据本发明，上述通式I化合物或其盐可以通过以下方法制备，该方法特征在于包括以下步骤：
a)环氧化通式2所示化合物或其盐上式中R1、R2和A定义如上；和
b)可任选地分离所需立体异构体。
术语“烷基”单独或组合使用是指含有1至8个碳原子，优选1至6个碳原子的支链或直链烷基。支链或直链C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基、异构的辛基，并且优选乙基、正丙基和异丙基，特别优选甲基。
术语“环烷基”单独或组合使用是指具有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基和环庚基。
术语“链烯基”是指含有2至8个碳原子的链烯基，链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基等，优选烯丙基。
术语“芳基”单独或组合使用是指苯基或萘基，且所述苯基或萘基可以被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲基等的取代基取代。芳基的实例是苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、羟基苯基、三氟甲基苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“亚芳基”单独或组合使用是指亚苯基或亚萘基，且所述亚苯基或亚萘基可以另外被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、硝基、烷氧基、羟基、氨基，优选烷基、卤素和硝基的取代基取代。亚芳基的实例是邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基、甲代亚苯基、甲氧基亚苯基、氟代亚苯基、氯代亚苯基和亚萘基。优选亚苯基，在所述亚苯基中通式1所定义的亚苯基取代基彼此处于邻位、间位或优选对位，并且在亚芳基环上还可以存在一个或多个选自烷基、卤素和硝基的另外的取代基，所述另外的取代基尤其优选甲基、氯和硝基。在亚苯基中，特别优选未取代的亚苯基，且特别是未取代的对亚苯基。
术语“烷氧基”单独或组合使用是指-O-烷基，其中的烷基定义同上文所述；实例为乙氧基、正丙氧基和异丙氧基，优选甲氧基。
术语“烷氧基烷基”单独或组合使用是指其中的氢被烷氧基取代的烷基；其实例是甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基，特别优选甲氧基甲基。
术语“羟烷基”单独或组合使用是指其中的氢被羟基取代的烷基；其实例是羟甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基，优选羟甲基。
术语“芳烷基”单独或组合使用是指其中的氢被芳基取代的烷基；优选的实例是苄基。
术语“芳烷氧基烷基”单独或组合使用是指烷基中的氢被烷氧基取代，而所述烷氧基的氢又被芳基取代；芳烷氧基烷基的优选实例是3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙基。
术语“烷基磺酰基”单独或组合使用是指被烷基取代的磺酰基，所述烷基又可以被卤素取代；优选实例是甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
术语“芳基磺酰基”单独或组合使用是指被芳基取代的磺酰基，优选甲苯磺酰基。
术语“盐”是指通式1所示的化合物与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等反应形成的化合物；以及与有机酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应形成的化合物。术语盐包括溶剂化物且特别包括所述盐的水合物。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氯和溴，最优选氯。
术语“阴离子”是指带有负电荷的原子、多个原子构成的原子族或分子。所述电荷可以是单电荷或多电荷。阴离子的实例是卤素阴离子、SO4 2-、PO4 3-，特别优选Cl-阴离子。
术语“不对称碳原子(C*)”是指具有4个不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog规定，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。不对称碳原子C*的优选实例示于下式
Figure A9911753200101
其中的不对称碳原子C*是R构型。
在-O-烷基、-O-环烷基、-O-链烯基、-O-芳基、-O-苄基、-O-芳烷氧基烷基、-O-烷基磺酰基、-O-芳基磺酰基等基团中使用的术语“-O-”是指具有自由价的氧；例如-O-烷基是指烷氧基，而-O-环烷基是指环烷氧基。
本发明的优选方面涉及的是其中R5为烷基或环烷基而R1、R2和A定义如上的通式I所示的化合物的制备方法。
同样优选的是其中取代基定义如下的上述方法，其中R4是未取代的苯基或取代的苯基，且所述苯基的取代基是选自烷基、卤素或硝基(优选甲基或氯)的一个或多个基团。在上述方法特别优选的实施方案中，R4是未取代的苯基，以及R1、R2和A定义如上。
特别优选的是其中取代基定义如下的上述方法，其中R4是苯基，尤其优选未取代的苯基，且R5是甲基，以及R1、R2和A定义如上。
同样优选的是其中取代基定义如下的上述方法，其中A是取代的或未取代的邻、间或对亚苯基，通式1所定义的所述亚苯基的取代基彼此处于邻、间或对位。对位是优选的。取代的亚苯基具有1至4个选自烷基、卤素和硝基的另外的取代基。特别优选的是其中A为未取代的亚苯基，且尤其是未取代的对亚苯基的上述制备方法。
此外，还优选其中取代基定义如下的本发明方法，其中R2是-O-烷基、-O-环烷基、-O-芳基或-O-芳烷基，优选-O-苄基和-O-甲基，且特别优选-O-苄基。
在本发明的优选实施方案中，通式2所示的化合物与卤素或卤素提供剂，如N-溴化合物反应；优选的卤素或卤素提供剂实例是溴、N-溴丁二酰亚胺、二溴异氰脲酸酯和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，特别优选溴。
通式2化合物的制备通过下述方法完成，该方法包括通式3或4化合物
Figure A9911753200111
与通式R1-NH2化合物或其盐的反应，该反应优选在甲醛或其化学等效物的存在下进行，其中R1、R2和A定义如上。
本发明的另一优选方面是分离所需的通式1所示的化合物或其盐的立体异构体，优选通过结晶完成；特别优选的是通过结晶游离的通式1化合物来完成，且优选在乙酸乙酯存在下进行。
同样优选的是在上述方法后进行与金属醇盐(如叔丁醇钾、异丙醇铝、叔丁醇钛(IV))，与氨基化锂(如二异丙基氨基化锂)，或与有机锂化合物(如苯基锂、仲丁基锂或甲基锂)反应以形成通式5所示的化合物或其盐。
Figure A9911753200121
此外，上述方法的优选方面是通式1所示的化合物或其盐与苯基锂的反应。特别优选的是其中通式1所示的化合物的所需立体异构体与苯基锂反应的上述方法。
本发明的另一优选方面是将通式1化合物转化为肾素抑制剂，尤其是三取代的肾素抑制剂，且特别优选的是转化为(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶；其中所述的转化是通过以下方式完成的：与苯基锂反应，烷基化3-羟基官能团，将形成的醚化合物硼氢化和随后进行碱性氧化处理；为了将中间体碳硼烷转化为仲醇而改造保护基，除去N-苯乙基和O-苄基官能团并重新引入N-Boc保护基，选择性官能化酚官能团，烷基化哌啶环的仲羟基官能团和除去Boc保护基。特别优选的方法是将通式1所示的化合物转化为(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶的上述方法，其特征在于：
a)通过与苯基锂反应将(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷转化为(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇；
b)与氢化钠和乙基碘反应生成(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶；
c)与硼氢化钠和醚合三氟化硼进行硼氢化反应，而后与氢氧化钾和过氧化氢反应，生成(3R，4R，5S)-(4-苄氧基苯基)-5-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-哌啶-3-醇；
d)氢解生成(3R，4R，5S)-5-乙氧基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-3-醇；
e)与二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)和碳酸氢钠反应，而后加入NaOH，生成(3R，4R，5S)-5-乙氧基-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
f)用3-溴-丙氧基甲基苯和碳酸钾处理，生成(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
g)与2-溴甲基萘和氢化钠反应，生成(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
h)与盐酸反应，生成(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶。
R1、R2和A定义如上的通式1化合物及其盐是新的，并且同样是本发明的组成部分。其中的优选化合物是(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷。
R1、R2和A定义如上的通式2化合物及其盐是新的，并且同样也是本发明的组成部分。其中特别优选(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐。
此外，通式6化合物及其盐是新的，并且也是本发明的组成部分：
Figure A9911753200141
其中R1和A定义如上，且R6是烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。其中特别优选(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇及其盐。
而且，通式5化合物及其盐是新的，也是本发明的组成部分，其中优选(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇。
本发明还涉及通式1所示化合物在肾素抑制剂，尤其是(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶的制备中的用途，其中R1、R2和A定义如上。可以通过如上所述的方法将通式1化合物转化为肾素抑制剂，尤其是转化为(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶。
此外，本发明还涉及通过上述方法制备的化合物。
对本发明方法的详细描述如下：
环氧化通式2化合物或其盐，并可任选地分离所需异构体：
Figure A9911753200151
其中R1、R2和A定义如上。
通式2化合物可以与已知的用于环氧化反应的化合物反应。所述试剂的实例是卤素或有机溴化合物，如N-溴丁二酰亚胺、二溴异氰脲酸酯和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；溴是优选的，所述的反应尤其是在酸(特别是HBr和其化学等效物)存在的条件下进行。
既可以单独，也可以混合使用惰性溶剂，特别是已知用于环氧化反应的溶剂。所述溶剂的实例是直链醚或环醚，如二甲醚、二***、四氢呋喃以及一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，这些溶剂可单独使用或混合使用(混合溶剂与水具有足够混溶性)；优选的溶剂是二噁烷。
上述反应优选在酸存在下进行，所述酸的实例是具有光学活性的或不具有光学活性的酸，如氢卤酸、磺酸和H2SO4，特别优选HBr。
通常，上述反应可以在宽的pH范围内进行。优选的pH范围大约是1至4，特别优选1.5至3。
适用于本发明反应的温度范围是大约-20℃至溶剂的沸点。优选的温度范围在大约-20℃至大约20℃之间，特别是从大约0℃至大约5℃。
优选的方式是在上述反应之后加入碱，如NaOH、KOH或氮-碱，如三乙胺；优选使用NaOH或KOH。碱加入时的温度范围是-20℃至溶剂的沸点，优选的温度范围在-20℃和20℃之间，特别是在0℃和5℃之间加入碱。如果在不加入酸的情况下使环氧化试剂与通式2化合物反应，那么不使用碱也可以得到环氧化物。
按照上述方法，形成的通式1化合物是立体异构体混合物，且特别是非对映异构体混合物，或者仅仅形成非对映异构体中的一种；优选形成非对映异构体中的一种。
在本发明的优选实施方案中，(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶通过环氧化反应生成(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷和(1S，6S)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷的混合物。
所需的立体异构体，尤其是非对映异构体可任选地通过现有技术中已知的方法(如结晶、色谱或蒸馏，优选结晶和色谱)进行分离。所述方法还包括形成通式1所示化合物的盐或衍生物，然后在后续步骤中通过上述方法分离这些盐或衍生物。上述方法，特别是分离非对映异构体的方法皆是现有技术中已知的，例如描述在《有机化学方法》(Methods of Organic Chemistry)，Houben-Weyl(E21卷，第81，91页)中的方法。
单独或混合使用的用于结晶通式1化合物的溶剂优选是不与通式1化合物反应的质子或非质子性溶剂，所述溶剂的实例是醇，如乙醇、异丙醇或甲醇；酯，如乙酸乙酯；醚，如***或二异丙醚；上述溶剂可以单独使用，或按合适的方式混合使用，再或者与适量的烃(如戊烷或己烷)混合使用。特别优选乙酸乙酯，尤其是其中加入***。
如上所述分离非对映异构体的方法优选是将游离的通式1化合物结晶，特别是在乙酸乙酯中通过加入***使游离的通式1化合物结晶出来。
通式1化合物形成后，通过与金属醇盐(如叔丁醇钾、异丙醇铝、叔丁醇钛(IV))，氨基化锂(如二异丙基氨基化锂)或有机锂化合物(如苯基锂、仲丁基锂或甲基锂)反应将环氧化物开环生成通式5所示化合物。
此外，上述方法的优选方式是通式1化合物或其盐与苯基锂反应。特别优选在上述方法中将所需通式1化合物的立体异构体与苯基锂反应。该反应中单独使用或混合使用的溶是例如醚，如四氢呋喃、***或叔丁基甲基醚；芳烃，如甲苯或氯苯或吡啶。优选溶剂应取决于所用的试剂，在用苯基锂作试剂的情况下，特别优选的溶剂是叔丁基甲基醚。
能够完成环氧化物开环的温度范围是大约-40℃至溶剂的沸点。优选的温度范围为大约-25℃至0℃，特别优选的温度是大约-15℃。
如WO97/09311所述，所得化合物可以用于制备肾素抑制剂；通常，可以按照下述方式完成所述的制备：可以在溶剂，如醚类(例如四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷)、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，通过与脂族氯代烃、溴代烃、碘代烃、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯在碱(如氢化钠或叔丁醇钾)存在下的反应，将以(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇为例的化合物的3-羟基官能团烷基化。所用烷基化试剂既可以含有全部所需取代基，也可以任选地对官能团进行适当保护，该官能团可以在合成的后续步骤中作进一步结构修饰。所述取代基在通式7和8中用R’表示。
将醚化合物硼氢化，之后进行后续的碱性氧化后处理，生成具有高非对映选择性的通式7化合物。所述硼氢化可以按照本身已知的方法进行，例如在反应条件下呈惰性的溶剂，如在醚(如1，2-二甲氧基乙烷)中，在温度为大约0℃和70℃之间，与含有乙硼烷的试剂或乙硼烷释放剂(如在四氢呋喃中的硼烷或硼氢化钠和***合三氟化硼的混合物)反应。形成的中间体碳硼烷可以被转化，例如在大约室温至120℃的温度下通过与碱(如氢氧化钾)和氧化剂(如过氧化氢)反应可以将其转化为通式7所示的仲醇。
通过早已公知的方法改造保护基，例如在钯催化剂存在下用氢进行氢解，尔后在二噁烷/水中用二碳酸二叔丁酯引入Boc基团，除去R1和R2官能团和再引入N-Boc保护基，将通式7化合物转化为带有可被选择性官能化的酚和脂族OH官能团的以下通式8所示的化合物。
Figure A9911753200181
选择性官能化通式8所示的化合物中的酚官能团可以通过烷基化反应完成，该反应是在溶剂，如醚类(如四氢呋喃)或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、丁酮或吡啶中，在0℃至140℃的温度下，使用脂族或苄基氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯在碱(如碳酸钾)存在下进行的；所用烷基化试剂既可以含有所需的整个链，也可以含有可被选择性适当保护的官能团，该官能团在合成的后续步骤中可作进一步结构修饰。然后，可以按如下方式将哌啶环的仲羟基官能团官能化：在溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)，或在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在碱(如氢化钠或叔丁醇钾)和合适的烷基化试剂，优选芳基甲基的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯存在下，在0℃至40℃的温度下进行反应；所用烷基化试剂既可以含有所需的全部取代基，也可以含有可被选择性适当保护的官能团，该官能团在合成的后续步骤中可作进一步结构修饰。进一步的结构修饰可以包括除去保护基，而后将释放出的官能团进行官能化，例如将酚醚化。最后，在酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸)的存在下，在各种各样的溶剂(如醇和醇/水混合物、醚和氯化烃)中可以除去Boc保护基。此外，还可以在惰性溶剂，如二氯甲烷中，用无水溴化锌除去Boc保护基。
通式2起始化合物的制备可以用以下流程表示：
具体来说，通式2化合物可以通过化合物6与酸(如草酸二水合物)在惰性溶剂中反应制得；其中化合物6是通过在惰性溶剂中通式10所示的化合物与正丁基锂或格氏(Grignard)试剂反应形成的有机金属中间体与通式11化合物反应制得的。在碱和特别是在催化剂(如NaI)存在下，通过通式9所示的化合物与通式R6-Hal化合物在惰性溶剂中反应可以制备出化合物10。R6是烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。例如通过下述方式可以得到化合物11：在碱存在下使R1-NH2与碘化1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓反应，而碘化1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓是通过1-乙基-4-哌啶酮与甲基碘在惰性溶剂中反应制得的。或者
通式2化合物可以通过R1-NH3 +X-铵盐与甲醛和化合物3反应制得；其中化合物3可以通过溴化甲基三苯基鏻、叔丁醇钾和化合物12在惰性溶剂中反应制得。
Figure A9911753200201
或者
通式2化合物可以通过通式R1-NH3 +X-的铵盐与甲醛和通式4的化合物反应制得。化合物4可以通过含有与金属连接的甲基的有机金属化合物(如氯化甲基镁或甲基锂)与化合物9反应制得；而化合物4(其中R2为氯、溴或碘)可以通过卤代异丙基苯的氧化制得(可参见US3954876或DE2302751)。
或者，通式2化合物可以通过式R1-NH3X的盐与甲醛和化合物4反应制得。优先R1-NH3X是使用适量合适的酸HX由化合物R1-NH2的反应混合物中得到的；而且，化合物4可以通过化合物14与适当的金属有机化合物反应制得；并且，化合物14是在碱存在下及惰性溶剂中通过化合物13与R6-X反应制得的，R6定义如上。
此外，使用试剂，如异丙醇铝可以将通式1化合物(其中R2为氯、溴或碘)转化为相应的通式5的烯丙醇。并且，通过使用合适的氧化剂，在过渡金属催化的Heck或交叉耦合反应(cross-couplingreactions)的条件下，或者在过渡金属催化的氨基化反应条件下可以分别使例如氧取代基、碳取代基或氮取代基取代卤素取代基(S.L.Buchwald等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1997，62，1568)。
下文所述制备方法和实施例用以说明本发明的优选实施方案，而并非是限制本发明的范围。
                        实施例
                        实施例1
                      (产物的制备)(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷的制备
室温下，将44.3g(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶(120mmol)悬浮于440ml二噁烷中。在15-20℃下及搅拌条件下，于5分钟内加入40.4g 48％溴化氢(240mmol)水溶液，而后加入24ml水。在同样温度下，用65ml 2N NaOH将混合物的pH调至2。冷却所得到的轻微浑浊的溶液至2-3℃，并在1.5小时内从注射器通过聚四氟乙烯套管连续加入21.2g溴(133mmol)。加完溴后，在2-3℃下再继续搅拌1.5小时。此时，所有起始物料已反应完毕。0℃下，在30分钟内加入160ml 4N NaOH(640mmol)，并继续搅拌。2小时后，中间体已完全反应成最终产物。用500ml乙酸乙酯和200ml20％氯化钠水溶液的混合物萃取反应混合物。分离水相，并将其用1份300ml乙酸乙酯萃取。将有机相用300ml 20％氯化钠水溶液洗涤、合并有机相、干燥(硫酸镁)和减压蒸发，得到51.3g棕色油状粗产物。将该粗产物溶于50ml乙酸乙酯中，溶解后立即析出结晶。加入50ml***并将所得悬浮液冷却至0℃。加入第二份***(25ml)，并在0℃下再搅拌悬浮液1小时。在过滤漏斗上收集结晶，并将其用一份冷***洗涤，接着在26毫巴/45℃下干燥产物2小时。得到23.5g(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷。
                       实施例2
                   (起始物料的制备)a)4-苄氧基溴苯的制备
在氩气氛中，将200g(1.16mol)4-溴苯酚溶于2.1L丙酮；然后，加入320g(2.31mol)碳酸钾和3.465g(23.1mmol)碘化钠。在室温下搅拌混合物，并在1小时内加入292.7g(2.31mol)苄基氯，然后使该混合物回流48小时。在旋转蒸发器上除去部分丙酮(约500ml)，并将1.2L 10％碳酸钠水溶液加入到所得残余物中。用乙酸乙酯(l×1L+2×500ml)萃取后，将有机相用1L半饱和氯化钠溶液洗涤；用硫酸钠干燥，浓缩后除去大部分苄基氯。将400ml戊烷加入到残余物中，在0℃下搅拌，开始结晶，将晶体分离出来，用2×150ml戊烷洗涤并在15毫巴(浴温40℃)下干燥2小时和在高真空度及室温的条件下干燥2小时，得到230g(75％)4-苄氧基溴苯。b)碘化1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓的制备
在30分钟内，向93g(730mmol)1-乙基-4-哌啶酮(Aldrich27950-1)在730ml丙酮中形成的溶液中加入124g(876mmol)甲基碘(Acros12237)。将温度保持在25-30℃，甲基碘加入1/5后，产物开始沉淀。将该混合物在22℃下搅拌5小时，并在0℃下搅拌30分钟。过滤冷却的悬浮液并用丙酮洗涤产物，得到188g(95％)碘化1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓。c)(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮的制备
在氩气氛中，混合84.6g(698mmol)(R)-(+)-1-苯基乙胺(Merckno.807031)和1.4L乙醇。加入203g(1.47mol)碳酸钾的水溶液，在搅拌条件下，将混合物在80℃下加热，并在1小时内加入188g(698mmol)碘化1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓在700ml水中形成的溶液。在搅拌条件下，再次加热混合物105分钟，然后在旋转蒸发器上除去乙醇。
用二氯甲烷(1×1.5L+1×1L)萃取所得残余物，将有机相用半饱和的氯化钠溶液(2×800ml)洗涤然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到144g(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮粗品。在30分钟内，于5℃下将70ml 37％HCl加入到300ml异丙醇中。在15-20℃和搅拌条件下，将上述混合物在2小时内加入到144g(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮粗品在100ml乙酸乙酯中的溶液中；在上述混合物加入1/3后，开始出现结晶。将悬浮液在室温下搅拌过夜，接着在0℃下搅拌3小时。加入80ml戊烷后并在0℃下再搅拌混合物3小时。分离出产物，并用异丙醇(3×70ml)洗涤。干燥后，将盐酸盐(188g)悬浮于1L二氯甲烷中，并加入700ml 10％碳酸钠溶液。分离出有机相，并用半饱和的氯化钠(1×1L)洗涤。用硫酸镁干燥后，浓缩有机相。在高真空度条件下干燥残余物2小时，得到113g(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮。d)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇的制备
在氩气氛中，将175.2g(666mmol)4-苄氧基溴苯溶于1.4L无水THF(MS 4A)中.将溶液冷却至-75℃并在40分钟内加入416ml 1.6M丁基锂(666mmol)的己烷溶液。搅拌1小时后，在-75℃下，于1小时内加入113g(555mmol)(R)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-酮在400mlTHF中形成的溶液。再搅拌混合物1小时，然后加热至室温，之后将其倒入1.5L冰水中。用1L乙酸乙酯萃取混合物后，将有机相用1L半饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩，得到262g(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇。e)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
40℃下，将121.7g(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇粗品溶于1.21L二氯乙烷中。加入59.4g(471mmol)草酸二水合物(Merck 492)后，使所得混合物回流3小时，同时分离出20ml水。室温下用1.2L 10％碳酸钠洗涤反应混合物，从滤液A中分离出沉淀(52g)，并将其加入到250ml 2N氢氧化钠和300ml二氯甲烷的混合物中，在30-35℃下搅拌30分钟后该沉淀溶解。分离有机相，并用半饱和的氯化钠溶液洗涤。分离出所得沉淀并将其溶解在200ml二氯甲烷和60ml甲醇中；将合并的有机相用硫酸钠干燥后浓缩。将80ml乙酸乙酯加入到所得残余物中，并搅拌2小时。分离出结晶，用戊烷洗涤，干燥后，得到36.5g(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
用1.5L半饱和氯化钠溶液洗涤上述滤液A的有机相，干燥后，浓缩有机相。在所得残余物中加入80ml乙酸乙酯和30ml***。在0℃下搅拌3小时后，将结晶分离出来，然后用乙酸乙酯(2×20ml)和戊烷(50ml)洗涤，干燥后，得到33.0g(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
总共得到33.0g+36.5g＝69.5g(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶(以(R)-1-(1-苯基乙基)-哌啶-4-酮计，收率为73％)。
                       实施例3
                   (起始物料的制备)a)1-异丙烯基-4-苄氧基苯的制备
室温下，将溴化甲基三苯鏻(83mmol)悬浮于75ml四氢呋喃中。在30分钟内，加入9.2g叔丁醇钾(82mmol)在35ml四氢呋喃中形成的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。在该温度下，用时1.5小时将17.0g 4-苄氧基苯乙酮(75mmol)在100ml四氢呋喃中形成的溶液加入到上述叶立德(ylide)溶液中。在0℃继续搅拌1小时，然后将1ml乙酸加入该反应混合物中。将反应混合物倒入300ml饱和碳酸氢钠水溶液、200g冰和250ml乙酸乙酯的混合物中。然后用乙酸乙酯萃取水相。将所得有机相用200ml 20％氯化钠水溶液洗涤，合并、干燥(硫酸钠)和减压蒸发后，得到40.5g白色固体残余物。将残余物悬浮于250ml己烷中，并在室温下搅拌混合物过夜。将氧化三苯基膦滤除并用己烷洗涤。蒸发滤液得到15.8g白色固体。为去除微量的氧化三苯膦，使所得产物通过硅胶过滤塞并用己烷-乙酸乙酯95∶5(750ml)洗脱。将含有所需产物的馏分合并后蒸发。再将所得残余物悬浮于80ml戊烷中，接着通过过滤收集产物，用戊烷洗涤并干燥至恒重，得到14.1g1-异丙烯基-4-苄氧基苯。b)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
室温下，将20.7g(R)-1-苯基乙胺盐酸盐(131mmol)溶于60ml水中。加入22ml 36.5％的甲醛水溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至40℃。在此温度下，用时1.25小时连续加入26.75g1-异丙烯基-4-苄氧基苯(119mmol)在30ml二噁烷和74ml二氯甲烷的混合物中所形成的溶液。在烯烃溶液加入期间和加入之后蒸除二氯甲烷。除去二氯甲烷后，在70℃下搅拌反应混合物过夜。在5分钟内将9.96g浓硫酸(99mmol)在30ml水中形成的溶液加入该反应混合物中，然后将其加热至95-100℃，并在该温度下搅拌5.5小时。将所得反应混合物缓慢倒入250ml 10％碳酸钠水溶液和冰的混合物中，然后用600ml二氯甲烷萃取。将有机相用一份600ml 20％氯化钠水溶液萃取，合并，干燥(硫酸钠)和减压蒸发后，得到64g部分结晶的棕红色油状粗产物。将该粗产物溶解于250ml二氯甲烷中，加入120ml异丙醇，减压蒸除二氯甲烷以及一小部分异丙醇(旋转蒸发器，浴温45℃)。开始沉淀出白色结晶，在0℃下搅拌所形成的悬浮液2小时。在过滤漏斗上收集结晶，并将其用3份50ml冷异丙醇和60ml己烷洗涤；在16毫巴/50℃下干燥2小时及在0.2毫巴/22℃下干燥2小时后，得到29.2g(66％)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
                      实施例4
                 (起始物料的制备)a)2-(4-苄氧基苯基)-丙-2-醇的制备
在氩气氛中，将3.45g镁(142mmol)装入反应烧瓶中。在45℃及搅拌下，在45分钟内加入21.16g甲基碘(147mmol)在120ml叔丁基甲基醚中的溶液。在45℃下继续搅拌1小时，然后用时45分钟加入27.12g 4-苄氧基苯乙酮(120mmol)在100ml四氢呋喃中的溶液，同时将温度再次保持在45℃。在45℃下继续搅拌1.5小时，冷却至室温后，将白色悬浮液倒入100ml 10％氯化铵水溶液和冰的混合物中，并用150ml乙酸乙酯萃取。分离水相并用100ml乙酸乙酯萃取，将有机相用120ml 20％氯化钠水溶液洗涤，合并，干燥(硫酸镁)后减压蒸发，得到29.9g部分结晶的油状粗产物。将该粗产物溶于30ml二氯甲烷中，在旋转蒸发器上将溶液浓缩至快干。然后，加入6ml乙酸乙酯，接着将共计180ml己烷逐渐加入其中。在0℃下放置30分钟，收集结晶并用冷己烷洗涤；在16毫巴/45℃下干燥2小时后，得到26.7g(92％)2-(4-苄氧基苯基)-丙-2-醇。b)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
室温下，将6.94g(R)-1-苯基乙胺盐酸盐(44mmol)溶于24ml水中。向其中加入8.0g 36.5％的甲醛水溶液(2.92g HCHO，97mmol)，并搅拌混合物10分钟。然后，加入9.68g 2-(4-苄氧基苯基)-丙-2-醇(40mmol)在10ml二噁烷中的溶液。将反应混合物加热至70℃，并在该温度下搅拌过夜。用时5分钟将1.72g浓硫酸(17.6mmol)在8ml水中形成的溶液加入到该反应混合物中，然后将其加热至100℃，并在该温度下搅拌7小时。将所得反应混合物缓慢倒入150ml 10％碳酸钠水溶液和50g冰的混合物中，然后用450ml二氯甲烷萃取。将有机相用150ml水提取，合并，干燥(硫酸钠)后减压蒸发，得到18.1g部分结晶的橙红色油状粗产物。
将该粗产物溶解于60ml二氯甲烷中。加入80ml异丙醇，在400毫巴下，减压蒸除二氯甲烷以及一小部分异丙醇(旋转蒸发器，浴温55℃)，有白色结晶沉淀出来，将所得悬浮液在室温下搅拌1小时，然后在5℃下再搅拌1小时。收集结晶，并将其用2份25ml异丙醇和2份25ml己烷洗涤；随后，将产物在16毫巴/40℃下干燥2小时及在0.2毫巴/22℃下干燥3小时，得到9.1g(61％)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶。c)(R)-1-苯基乙胺盐酸盐的制备
室温下，将122g(R)-1-苯基乙胺(1.0mol)溶于30ml异丙醇中。将所得溶液搅拌和冷却至0℃，接着，在1小时内加入预先制成的100ml37％盐酸(118g，1.2mol)在320ml异丙醇中所形成的溶液。在0℃下将该溶液再搅拌40分钟，而后在旋转蒸发器(16毫巴，浴温45℃)上浓缩至300ml体积。将所形成的半透明凝胶状物质转移到一1.5L烧瓶中，然后在搅拌的条件下，缓慢加入250ml叔丁基甲基醚。开始形成结晶，在0℃下搅拌所得悬浮液3小时。过滤收集产物，用100ml叔丁基甲基醚洗涤，之后在30℃/16毫巴条件下干燥4小时，得到133g(84％)1-苯基乙胺盐酸盐。
                        实施例5
                    (起始物料的制备)a)4-苄氧基苯甲酸甲酯的制备
在搅拌的条件下，将33.13g碳酸钾(240mmol)加入到15.2g 4-羟基苯甲酸甲酯(100mmol)在125ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。之后，在5分钟内加入17.45g苄基溴(102mmol)。使用水浴在25℃下搅拌混合物，3小时后反应完全。将反应混合物倒入180g冰和200ml乙酸乙酯的混合物中，萃取后，将水相分离出来并用3份80ml乙酸乙酯萃取。将有机相用2份150ml水洗涤，合并，干燥(硫酸镁)后部分浓缩得到粘稠的悬浮液。加入60ml戊烷，并在室温下搅拌所得悬浮液2小时。过滤收集4-苄氧基苯甲酸甲酯晶体，用戊烷洗涤和干燥。b)2-(4-苄氧基苯基)-丙-2-醇
在氩气氛中，将6.63g镁(273mmol)悬浮于15ml叔丁基甲基醚中。在搅拌条件下，用时45分钟加入38.68g甲基碘(273mmol)在145ml叔丁基甲基醚中的溶液，且同时将温度保持在40℃。然后在40℃下继续搅拌1.5小时，然后将混合物冷却至室温。在1小时内加入30.0g 4-苄氧基苯甲酸甲酯(124mmol)在120ml四氢呋喃中形成的溶液，保持温度在20℃。加料完成后，将反应混合物加热至42℃，并在该温度下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入300ml 10％氯化铵水溶液和100g冰的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，合并、干燥后蒸发，得到部分结晶的油状粗产物。25℃下，将该粗产物溶于***，当开始有结晶析出时，将溶液冷却至18℃。30分钟后，加入己烷，接着在5℃下搅拌该悬浮液1小时，过滤并用己烷洗涤得到晶状2-(4-苄氧基苯基)-丙-2-醇。c)(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
室温下，将10.66g(R)-1-苯基乙胺(88mmol)和40ml水加入到反应烧瓶中。在搅拌条件下，通过缓慢加入盐酸水溶液将混合物的pH值调至4.1。然后，加入16.0g 36.5％的甲醛水溶液(5.84gHCH0，194mmol)，并搅拌混合物10分钟。然后，加入19.38g 2-(4-苄氧基苯基)-丙-2-醇(80mmol在20ml二噁烷中的溶液)。将反应混合物加热至70℃，并在该温度下搅拌过夜。用时5分钟将3.44g浓硫酸(35mmol)在16ml水中形成的溶液加入到该反应混合物中，然后将其加热至100℃，并在该温度下搅拌7小时。之后，将反应混合物缓慢倒入300ml 10％碳酸钠水溶液和100g冰的混合物中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用水提取，合并、干燥后蒸发，得到部分结晶的橙红色油状物。将该粗产物溶解于120ml二氯甲烷中。加入160ml异丙醇，在400毫巴下，减压蒸除二氯甲烷以及一部分异丙醇(旋转蒸发器，浴温55℃)，此时沉淀出白色结晶。过滤收集结晶，并用异丙醇洗涤，而后用己烷洗涤；将所得到的(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶在16毫巴/40℃下干燥2小时及在0.2毫巴/22℃下干燥3小时。
                           实施例6
                    (肾素抑制剂前体的制备)(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇的制备
在氩气氛中，将5.77g(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷(15mmol)和225ml叔丁基甲基醚装入反应容器中。在搅拌的条件下，将混合物冷却至-15℃；并在该温度下，用注射器通过聚四氟乙烯套管在45分钟内连续加入18.75ml 1.6M苯基锂(30mmol)。继续搅拌3.5小时，此时，反应完全。将浅棕色反应混合物倒入100ml 7％碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中，并用250ml乙酸乙酯萃取。分离出水相，并用新的250ml乙酸乙酯萃取。然后，将有机相用2份100ml，即共计200ml的20％氯化钠水溶液洗涤，合并、干燥(硫酸镁)后减压蒸发，得到6.8g棕色固体粗产物。将该粗产物溶于30ml二氯甲烷中，在旋转蒸发器上浓缩所得溶液至大约9g重的油状物。加入10ml乙酸乙酯，此时开始有结晶析出。加入第2份5ml乙酸乙酯，接着加入约25ml己烷。而后，在0℃下搅拌所得悬浮液2小时。收集结晶，并用冷己烷洗涤。在16毫巴/45℃下干燥产物2小时，得到5.0g(86％)(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇，产物为浅棕色晶体，m.p.112-114℃。
                        实施例7
                   (肾素抑制剂的制备)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶的制备
a)将49.3g(128mmol)(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇溶于250ml N，N-二甲基甲酰胺中，分批用25g(约600mmol)氢化钠分散液(55-65％，于精炼油中的分散液)处理，并在氩气氛中将混合物加热至50℃反应1小时。冷却至5℃后，用23ml(285mmol)乙基碘缓慢处理所得混合物，并在移去冷却源的情况下搅拌1小时。随即将反应混合物倒入2升冰-水中，并用1升乙酸乙酯萃取三次。随后，将合并的乙酸乙酯相用水洗涤，用硫酸镁干燥和在最高温度为40℃的条件下用旋转蒸发器蒸发。将由此得到的残余物在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，为无色油状物。
b)将35g(84.6mmol)(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶溶于500ml 1，2-二甲氧基乙烷中，用9.91g(262mmol)硼氢化钠处理；然后，在冷却并保持最高温度为28℃的条件下，将其用44.3ml(353mmol)醚合三氟化硼在44.3ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液进行处理；之后在室温下搅拌反应混合物2小时。随后，在冷却并保持最高温度为35℃的条件下，依次滴加169ml4.1N氢氧化钾溶液、33.9ml 30％过氧化氢溶液；并在回流状况下加热反应混合物3小时。冷却至室温后，将所得反应溶液倒入2升水中，并用二氯甲烷萃取(1L×2)。合并二氯甲烷相并将其用水洗涤，用硫酸镁干燥后在最高温度为40℃的条件下用旋转蒸发器蒸发。将由此得到的残余物在硅胶上进行色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到(3R，4R，5S)-(4-苄氧基苯基)-5-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-哌啶-3-醇，为无色油状物。
c)在3.5g钯催化剂(10％附载于碳上)的存在下，将溶于500ml甲醇中的20g(46.3mmol)(3R，4R，5S)-(4-苄氧基苯基)-5-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-哌啶-3-醇催化氢化7小时。然后，将反应混合物过滤和蒸发，得到(3R，4R，5S)-5-乙氧基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-3-醇粗产物，MS：237(M+)。
d)将11g(46.3mmol)(3R，4R，5S)-5-乙氧基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-3-醇粗品溶于100ml二噁烷/50ml水中，并用11g(50mmol)二碳酸二叔丁酯和8.4g(100mmol)碳酸氢钠处理，然后搅拌反应混合物2小时。之后，加入100ml 2N氢氧化钠，并再将混合物搅拌1小时。之后，用固体柠檬酸酸化，用二氯甲烷萃取产物三次，将有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤后在水泵的真空条件下浓缩。将由此得到的粗产物在硅胶上进行色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(3R，4R，5S)-5-乙氧基-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物，MS：338(M+H+)。
e)将11.8g(35.0mmol)(3R，4R，5S)-5-乙氧基-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在40ml二甲基甲酰胺中的溶液连续用10.3g(45.0mmol)3-溴丙氧基甲基苯和8.29g(60.0mmol)碳酸钾处理。在120℃下，搅拌混合物26小时；随后，将其过滤，浓缩至几毫升，再倒入300ml冰/水混合物中，并用二氯甲烷萃取(100ml×3)。将合并的有机相用少量水洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发后在高真空度条件下干燥。用二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂将由此得到的粗产物在硅胶上进行色谱纯化，得到(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物，MS：486(M+H+)；508(M+Na+)。
f)在氩气氛中，将14.6g(30.0mmol)(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和7.74g(35.0mmol)2-溴甲基萘溶于110ml二甲基甲酰胺中，然后加入1.77g(40.0mmol)氢化钠分散液(55％，于矿物油中的分散液)。然后，在室温下搅拌混合物5小时。将反应混合物倒入冰-水中，并用二氯甲烷萃取所得产物三次，将有机相用蒸馏水洗涤两次，而后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵形成的真空条件下浓缩。将由此得到的粗产物在硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物，MS：626.5(M+H+)。
g)0℃下，将14.4g(23.0mmol)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于350ml无水甲醇中，然后，在温度最高为5℃的情况下，滴加24ml(48mmol)盐酸于甲醇(2.0摩尔)中的溶液；接着将所得混合物加热至室温。120分钟后，将反应混合物倒入冰冷的碳酸氢钠溶液k，并用二氯甲烷萃取产物三次，将有机相用蒸馏水洗涤一次，而后用硫酸镁干燥，过滤后在水泵形成的真空条件下浓缩。将由此得到的粗产物在硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶，为无色油状物，MS：526(M+H+)。

Claims (19)

1、一种制备通式I所示化合物或其盐的方法，
Figure A9911753200021
其特征在于该方法包括以下步骤：
a)环氧化通式2所示的化合物或其盐上式中A是亚芳基；R1是-C*R3R4R5；R2是-O-烷基，-O-环烷基，-O-链烯基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-芳烷氧基烷基，-O-烷基磺酰基，-O-芳基磺酰基，氯，溴或碘；R3是氢；R4是芳基；R5是烷基，环烷基，芳基，烷氧基烷基或羟烷基；以及其中的C*是不对称碳原子；
b)然后，可任选地分离所需立体异构体。
2、根据权利要求1的方法，其中R5是烷基或环烷基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中R4是可被独立选自烷基、卤素或硝基的一个或多个基团任选取代的苯基。
4、根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中R4是苯基，R5是甲基。
5、根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中A是亚苯基，并且该亚苯基可任选地被1至4个独立选自烷基、卤素或硝基的另外取代基取代。
6、根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中R2是-O-苄基或-O-甲基。
7、根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中通式2所示的化合物与卤素或卤素提供剂反应。
8、根据权利要求7的方法，其中使用溴。
9、根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中通式2所示的化合物是通过以下方法制备的，该方法包括使通式3或通式4所示的化合物
Figure A9911753200031
与式R1-NH2化合物或其盐反应，且其中R1、R2和A如权利要求1中所定义。
10、根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中通过结晶分离通式1所示化合物或其盐的所需立体异构体。
11、根据权利要求1至10任一项所述的方法，该方法包括随后与金属醇盐、氨基化锂或有机锂化合物反应得到通式5所示化合物或其盐
Figure A9911753200041
12、根据权利要求1至11任一项所述的方法，其中将通式1所示的化合物或其盐转化为(3R，4S，5S)一4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，该方法特征在于：
a)通过与苯基锂反应将(1R，6R)-6-(4-苄氧基苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷转化为(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇；
b)与氢化钠和乙基碘反应生成(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶；
c)与硼氢化钠和醚合三氟化硼进行硼氢化反应，而后与氢氧化钾及过氧化氢反应，生成(3R，4R，5S)-(4-苄氧基苯基)-5-乙氧基-1-[(1R)-苯基乙基]-哌啶-3-醇；
d)氢解生成(3R，4R，5S)-5-乙氧基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-3-醇；
e)与二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠反应，而后加入NaOH，生成(3R，4R，5S)-5-乙氧基-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
f)用3-溴-丙氧基甲基苯和碳酸钾处理，生成(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
g)与2-溴甲基萘及氢化钠反应，生成(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
h)与盐酸反应，生成(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶。
13、通式1所示化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1至6任何一项中所定义。
14、通式2所示化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1至6任何一项中所定义。
15、通式6所示化合物或其盐，
Figure A9911753200051
其中R1和A如权利要求1至6任一项中所定义，R6是烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
16、通式5所示的化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和A如权利要求1至6任一项中所定义。
17、根据权利要求13、14、15和16任一项所述的化合物，所述化合物选自：(1R，6R)-6-(4-苄氧基-苯基)-3-[(R)-1-苯基-乙基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；(R)-4-(4-苄氧基-苯基)-1-(1-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶；(R)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-醇；(3S)-4-(4-苄氧基苯基)-1-[(1R)-苯基-乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇。
18、根据权利要求13所述化合物在制备肾素抑制剂中的用途。
19、根据权利要求1至11任一项所述方法制备的化合物。
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