KR100295333B1

KR100295333B1 - 제어방출및흡착에유용한이온성비이드

Info

Publication number: KR100295333B1
Application number: KR1019940701299A
Authority: KR
Inventors: 써지오 나치; 리차드 원; 마틴 에이 카쯔; 크리스틴 제이. 와이 랴우; 로버트 피. 에우리; 마이클 프로익스; 타이 청
Original assignee: 오코넬 마이클 피 제이, 라이트 데이비드 떠블유; 어드밴스드 폴리머 시스템즈 인코포레이티드
Priority date: 1991-10-21
Filing date: 1992-10-19
Publication date: 2001-09-17
Also published as: JPH07500596A; WO1993007862A1; KR940702731A; AU2881592A; CA2121687A1; EP0612241A1; JP2516322B2; AU662181B2; EP0612241A4

Abstract

본 발명은 다수의 중합체 입자로 성형된 내부 기공의 망상 조직속에 흡착된 활성 성분을 포함하는 이온 조성물에 관한 것이다. 그 입자들은 약 5 내지 100micron의 직경 및 약 0.1 내지 10meq/gm 수소 이온 용량의 표면 전하 밀도를 갖는 가교 결합된 중합체 비이드가 바람직하다. 그 활성 성분은 경구 투여시 이온 중합체 비이드로부터 방출되어 피부 또는 모발과 같은 케라틴 물질에 도포되거나 그렇지 않으면 대상 부위로 전달된다. 양이온 전하를 사용하여 케라틴 물질에 대한 비이드 부착성을 증진시킨다.

Description

[발명의 명칭]

제어 방출 및 흡착에 유용한 이온성 비이드

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

본 발명은 일반적으로 국소 및 경구 조성물의 제조에 관한 것이다. 특히, 모발 및 피부와 같은 케라틴 물질상에서의 정착성(substantivity)을 증가시킴으로써 다양한 국소 활성 성분의 활성을 연장시키는 이온 중합체 전달 시스템, 및 이온 교환을 통해 활성 물질을 방출하는 경구 전달 중합체에 관한 것이다.

모발 및 피부위에 국소적으로-도포되는 물질의 부착성은 최초 흡착 및 보유(특히 연속적으로 물에 노출시)에 영향을 미친다. 흡착과 보유를 결합시킨 특성은 정착성이라 언급되는 성질을 이루는데, 이것은 케라틴 위에 흡착되고 물로 씻겨지지 않는 성질로 정의될 수 있다.

이상적인 국소용 물질은 케라틴 물질에 대해 흡착 친화력이 있고, 장기간 활성을 지속하고, 발한 작용이나 기타 물과의 접촉을 통해서도 씻겨지지 않으며 기타 유용한 첨가 성분과 역상호 작용을 일으키지 않는 것이다. 이제까지 어떤 국소용 물질도 위와같은 조건을 모두 만족시키지는 못했다.

현재 가장 잘 시판되는 국소용 활성 제제의 몇가지 예로는 방향 물질; 립스틱, 메이크-업 및 파운데이션 파우더와 같은 화장용 물질; 방충제; 항균제; 여드름 치료제; 콘디쇼너 및 모발 성장 촉진제와 같은 헤어 트리트먼트제; 노화-방지제와 같은 피부 보호 배합물 및 자외선 흡수 물질(썬스크린)이 있다. 이 같은 성분, 물질 또는 배합물들은 단독으로 사용되거나 결합물로 또는 적당한 용매 또는 담체중에 희석되거나 정제된 형태로 사용될 수 있다.

국소용 활성 물질에서 자주 관찰되는 문제는 피부에 부착된 후 그것의 활성이 빨리 소실된다는 것이다. 심한 발한 작용 및/또는 물과 접촉하는 통상의 조건하에서는 각 국소용 조성물중에 있는 상기 물질들의 농도가 희석되어 효력이 감소되거나 씻겨 없어져서 효력을 상실하게 된다. 활성을 지속시키는 한가지 방법은 각 배합물중의 활성 성분의 농도를 증가시키는 것이다. 그러나, 농도를 증가시키면 사용자에 대한 유독성 및 알레르기 반응의 위험 또는 커진다. 이런 반응은 종종 상기 배합 생성물에 대한 노출 시간이 비교적 짧다하더라도 고농도로 발생한다.

상기 조성물 투여의 안전성과는 무관하지만, 또 다른 결점은 쉽게 씻겨져 없어지는 그런 조성물을 사용하는데 늘어나는 비용의 문제이다. 예를 들면, 일광욕자는 태양으로부터 적당한 수준의 보호를 유지하기 위해 물에 들어간 후 매번, 그리고 발한 후 자주 썬스크린을 다시 발라주어야 한다.

그러므로, 케라틴 물질에 대한 국소용 활성 조성물의 흡착 친화력을 증가시키고 그런 조성물의 활성을 지속시키는 동시에 사용자에 대한 독성 작용 및/또는 알레르기 반응의 경향을 감소시키는 접근 방법을 제공하는 것이 매우 바람직하다.

약물과 같은 활성 물질을 장시간 저장소로부터 방출시키는 방법 및 조성물은 공지되어 있으며, 그와 같은 제어 방출을 달성하기 위해 다수의 특정한 접근법이 존재한다. 2가지의 통상적인 접근법이 본 발명에 특히 관계된다. 그 첫번째 접근법에서는 약물 기타 활성 물질을 주위 조건의 변화에 따라 용해되거나 분해되는 물질로 캡슐화하거나 피복한다. 예를 들면, 위의 낮은 pH 환경에서는 약물을 보호하고, 그 약물이 장을 통과하면서 pH가 높아지면 용해되는 pH 감응 피복물(장용 코팅으로 언급)이 약물위에 제공될 수 있다. 그같은 피복물은 셀룰로오스 아세테이트, 프탈레이트-폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등을 포함한다. 비록 상기 피복물이 위에서 약물을 보호하는데 매우 유효하나, 일반적으로 일단 장에 도달하면 제어된 방출 속도를 제공하지 않는다.

다소 덜 사용되는 전달법은 제어된 방출 속도로 약물 및 기타 활성 물질을 흡수 및 방출시키기 위해 다공성 중합체 입자를 사용하는 것이다. 예로 후술된 미국 특허 제4,692,462호를 참고한다. 그같은 시스템에서는, 세공을 통한 약물 또는 기타 활성 물질의 확산 속도가 방출 속도를 결정한다. 물론, 그 확산 속도는 세공의 크기, 약물 점도, 온도 등에 좌우된다. 약물 전달시, 일반적으로 다공성 중합체 입자내에 흡수된 약물이 경피성 약물 전달 시스템의 부분로서 접착제 또는 기타 매트릭스 물질 중에 결합되어 있다. 또 다른 예에서는 지속적으로 방출시키기 위해 약물을 다공성 수지 비이드(bead) 상에 흡착시키고 이를 에틸셀룰로오즈와 같은 막확산 차단층(membrane diffusion barrier)으로 피복한다. 후술된 유럽 특허 출원 제171,528호를 참고한다.

이같은 시스템에서의 한가지 어려움은 특정한 활성 물질에 대한 소정의 방출 속도를 달성하기 위해 피복제 또는 차단제를 주입해야 한다는 것이다. 약물 및 기타 활성 물질의 물리적 특성, 예를 들면 점도 변화, 충전성, 분자량 등은 매우 다양하며 모든 전달 시스템에서의 방출 속도는 전달되는 물질의 성질에 따라 달라질 수 있다. 이런 문제는 세공 특성의 변형이 제한된 범위에서만 이루어질 수 있는 다공성 입자 전달 시스템을 사용하는 경우에 특히 부각된다. 통상적으로, 예비 형성된, 가교(cross-linked) 비이드의 중합 반응후 개질에 의해 합성 수지-계 이온 교환체(ion-exchanger)가 생성된다. 예를 들면, 음이온 교환 수지는 할로겐-알킬화 반응 및 연속적인 아미노화 반응에 의해 가교된 폴리스티렌으로부터 제조된다. 양이온 교환 수지는 예비 형성된, 가교된 비이드의 카르복실화 또는 설포닐화 반응에 의해 제조될 수 있다. 그런 이온 교환 수지는 전형적으로 변색되어 있으며, 이온 교환능은 2meq/gm 이하이고 재생은 긴 과정을 거쳐 가능하다. 가교된 천연 중합체 위에 작용기를 도입하므로써 제조되는, 셀룰로오스계 또는 덱스트란 겔과 같은 자연 발생적 이온 교환체는 활성 성분이 제거됨에 따라 겔 매트릭스가 수축되거나 붕괴되는 것을 막기에 불충분한 기계적 강도의 겔 구조를 갖는다. 그 천연 중합체성 물질은 높은 온도(예, 120℃에서 30분)에서, 산화제 또는 강산의 존재하에서 불안정하며, 그들의 생물학적 기원으로 인해, 세균 및 미생물이 자라기 쉽다.

그러므로, 약물 및 기타 활성 물질의 전달을 위한 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 그 조성물이 광범위한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 활성 물질에 대한 소정의 방출 속도를 달성하도록 쉽게 개질될 수 있다면 바람직하다. 그 조성물이 pH, 온도, 이온 강도 등과 같은 다양한 다른 외부 조건하에서 이러한 여러 가지 활성 물질의 방출 속도를 제어하기 위해 개질될 수 있다면 더욱 바람직하다. 또한, 그 조성물이 제어되고 예측 가능한 방법으로 담즙산염을 흡수하도록 쉽게 개질될 수 있다면 바람직하다.

[배경 기술의 설명]

미국 특허 제4,690,825호는 국소용으로 적합한 전하를 띄지 않는 중합체 비이드 전달 시스템을 개시하고 있다. 미국 특허 제4,304,563호는 모발과 같은 케라틴 물질의 트리먼트용 겔과 같은 유용한 양이온성 중합체(및 그 제조 방법)에 대해 개시하고 있다. 유럽 특허 출원 225615는 음으로 하전된 약물의 경구 전달을 제어하기 위해 폴리스티렌 설포네이트-디비닐 벤젠 공중합체로부터 형성된 양이온성 비이드의 용도에 대해 개시하고 있다. 남아프리카 공화국 특허 출원 제872554호 및 미국 특허 출원 제4,221,778호는 경구 약물 전달에 대한 적합성을 증진시키기 위해 특정 시약으로 함침된 설폰산 양이온 교환 수지 입자에 대해 개시하고 있다. 미국 특허 제3,691,270호는 폴리비닐피리딘과 같은 소와상의(alveolar) 중합체로 제조한 미세 캡슐(microcapsule)을 포함하는, 피부 미용 조성물에 대해 개시하고 있다. 그러나, 그 미세 캡슐은 하전되지 않은 것이다. 미국 특허 제3,880,990호는 음이온성 중합체내에 캡슐화된 약물을 포함하는 경구-투여 가능한 조성물에 대해 개시하고 있다. 미국 특허 제4,198,395호는 경구 투여에 의해 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 유용한 전하를 띤 중합체 수지 물질에 대해 개시하고 있다. 미국 특허 제4,552,812호는 분석을 수행하는데 유용한 형광성 및 자성 음이온 비이드의 제법에 대해 개시하고 있다. 유럽 특허 출원 060 138은 향수 같은 액체의 저장소로서 흡수 및 작용할 수 있는 다공성 공중합체 블록의 제법에 대해 개시하고 있다. 유럽 특허 출원 143 608은 방출 가능한 친유성 화합물을 보유하고 있는 중합체 비이드 조성물에 대해 개시하고 있다. 영국 특허 제1,482,663호는 수용성 약물을 보유할 수 있는 중합체 비이드 조성물에 대해 기술하고 있다. 스티렌-디비닐벤젠 공중합체를 포함하는 양이온성 중합체 이온 교환 수지는 Interaction Chemicals, Inc., Mountain View, California 94043; 및 Reilly Tar & Chemical Corp., Indianapolis, Indiana 46204와 같은 제조회사에서 시판한다. 피부 및 모발에 흡착하는 양이온성 물질의 성능은 문헌[Goddard(1987) Cosmetics & Toiletries 102:71-80]에 논의된다.

[발명의 요약]

본 발명은 신규의 조성물을 형성하기 위해 이온 중합체 비이드 전달 시스템 내에 활성 및 비활성 물질을 주입하기 위한 것이다. 양이온성 작용기(functionality)가 중합체 비이드 표면에 가해지면, 비이드가 피부 또는 모발에 부착될 때 국소 활성 물질의 정착성이 증가된다. 본 발명의 양이온성 중합체 국소 전달 시스템은 피부, 모발 기타 생체 분자에 친화성을 나타내는 친케라틴 조성물이며, 경구 전달시 담즙산염을 흡착하는데 사용될 수 있다. 음이온성 전달 시스템은 염기성 약물을 경구로 전달할 수 있다. 그 이온성 중합체 비이드 전달 시스템은 비이드 표면상의 이온성 작용기, 양이온성 비이드내에서 대개 양전하를 띤 피리딘 및 4급 암모늄기 및 음이온성 비이드내에서 음전하를 띤 설포네이트 및 카르복실레이트를 특징으로 하는 가교된 중합체 비이드를 포함한다. 비이드는 다량의 비활성 및 활성 물질을 보유할 수 있는 다공성 망상 구조를 형성한다. 비이드는 분해되지 않고(non-collapsible), 반경이 작으며 비교적 큰 세공을 가지며 세공 부피 대 비이드 부피의 비가 비교적 크다.

내부에 국소 활성 성분을 포함하는 양이온성 중합체 비이드 전달 시스템은 그 자체로 국소용 제품으로 사용되거나 담체 조성물 또는 기타 화장품내에 추가로 포함될 수 있다. 단독으로 사용되는 경우, 국소 활성 성분이 포함된 양이온성 중합체 전달 시스템은 피부위에서 직접 문지를 수 있는 건조한, 자유 유동성 제품으로서 지속적으로 국소 활성 성분의 방출을 제어할 수 있다. 기타 담체, 비이클, 용매 또는 화장용 제제내에 양이온성 중합체 전달 시스템이 포함된 보다 통상적인 경우에, 이 전달 시스템을 사용함으로써 국소용 제제중에 있는 하나의 활성 성분과 다른 성분 또는 활성 물질과 담체, 부형제 또는 용매 사이에 존재할 수 있는 배합금기(incompatibility), 즉 전형적인 화학적 또는 물리적 상호 작용을 피할 수 있다.

생리학적으로 허용되는 용매 또는 매체가 담체로서 사용될 수 있다. 그러나, 국소 제제중의 피리딘-계 중합체 비이드 표면상의 양이온성 작용기를 유지하기 위해서, 그 담체는 적어도 약산, 바람직하게는 약 5 이하, 가장 바람직하게는 약 3 내지 4의 pH를 가져야 한다. 카르복실레이트-계 비이드에서는 담체가 약 5 이상의 pH를 가져야 한다. 이 범위내로 pH를 유지하기 위해서 담체중에 생리학적으로 허용되는 완충액을 주입하는 것이 바람직한 경우가 많다.

이온 중합체 비이드 전달 시스템은 적당한 단량체들의 현탁액 또는 역 현탁액 중합 방식에 의해 제조될 수 있는데, 그 단량체들중 적어도 일부는 비혼합상[불수용성 단량체의 현탁액 중합 방식을 위한 포로겐(porogen)을 포함]내에서 하는 조건하, 양전하 또는 음전하를 운반하거나 운반할 수 있는 작용기를 포함한다. 일반적으로 그 단량체(포로겐을 사용하는 경우 포로겐도 같이)를 먼저 혼합한 후, 생성된 혼합물을 비혼합상내에 현탁시킨다. 이어서, 그 비혼합상을 교반하여 단량체 혼합물의 액적(droplet)을 형성하고, 단량체 혼합물의 중합 반응을 개시하여 소정의 비이드를 형성한다.

양이온성(예; 양이온성 작용기)은 예비 형성된 양이온성 단량체, 예를 들면 4차 아민 단량체(사용 조건하에서는 거의 영구적인 전하를 운반한다)를 사용하거나 또는 형성된 비이드내의 표면 작용기들을 양성자화(또는 4차염화)시킴으로써, 예를 들면 피리딘중의 4차 질소를 산성 매체로 양성자화시킴으로써 얻어질 수 있다. 그 같은 양성자 첨가 반응(protonation)은 활성 성분의 포획(entrapping) 전 또는 후에 수행될 수 있으며, 주입하고자 하는 특정 성분의 화학적 특성 및 조건에 좌우된다.

음이온성(예; 음이온 작용성)은 현탁, 예로 염기성 용액중 설폰화된 스티렌계 비이드를 현탁시킴으로써 얻어질 수 있다.

몇가지 경우에서는, 1단계 프로세스에서 국소용 활성 물질이 포로겐으로 사용될 수 있는 바, 이 프로세스의 중합 반응 조건하에서 그 물질이 실질적으로 분해되지 않는다면 그 물질은 적합하다. 더욱 일반적으로, 더 불안정한 성분에 대해(특히 열 또는 방사선에 불안정한 것들), 본 발명의 조성물은 2단계 프로세스를 사용하여 형성될 수 있다. 이 프로세스에서는 대체 포로겐(예: 알칼, 시클로 알칸 또는 방향족 용매)을 사용하여 중합체 비이드를 미리 형성시킬 수 있다. 비이드는 현탁액 중합 반응 또는 역 현탁액 중합 반응에 의해 형성되며 상기 대체 포로겐은 수득한 비이드 생성물로부터 추출된다. 그 후 전형적으로 접촉 흡수에 의해 원하는 활성 물질을 비이드 내에 주입하여 원하는 생성물을 제조할 수 있다. 다시 한번, 전달 시스템내로 활성 물질을 포획하기 전 또는 후에 그 중합체 비이드를 양이온성 또는 음이온성으로 만들거나, 또는 하전된 단량체를 사용함으로써 양이온 또는 음이온으로 만들 수 있다. 상기 2단계 제조 프로세스는 불안정한 물질을 주입 가능하게 할 뿐 아니라 반응 조건에 있어서 포로겐 물질의 폭 넓은 선택을 기초로 한 비이드 구조를 더 잘 제어할 수 있게 하여, 비교적 안정한 물질에 대해서도 바람직한 제조 방법이 될 수 있다.

본 발명의 국소용 양이온성 중합체 비이드 전달 시스템으로 주입되는 활성 물질은 정착성이 향상될 뿐 아니라, 비-양이온성 중합체 비이드 전달 시스템에서의 유사한 농도의 활성 성분에 비교할 때 유효성도 증가된다는 것이 밝혀졌다. 예로, 양이온 중합체 비이드를 포함하는 시스템으로 주입된 썬스크린 제제는 비-양이온성 중합체 비이드 전달 시스템을 포함하는 동일한 제제에 비해 향상된 SPF(자외선 차단 지수) 등급을 가질 것이라 예측된다.

본 발명의 경구 전달성 중합체 입자들은 이온 중합체 하이드로겔 입자를 포함하는데, 그 각각은 내부 세공의 망상 구조를 만들며 이온성 모노 에틸렌계 불포화 단량체 및 수용성이 큰 폴리에틸렌계 불포화 가교 단량체로 구성되어 있다. 상기 하이드로겔을 중성으로 만들기 위해 반대로 하전된 대이온(counter ion)을 포함시킨다. 상기 하이드로겔은 팽윤된 입자 크기(물) 대 비팽윤된 입자 크기(디옥산)의 비로 결정되는 팽윤비 γ_SW가 그 입자들의 중합 반응시 사용되는 가교 단량체의 양에 직접적으로 비례한다는 예측하지 못했던 결과를 보여준다는데 특징이 있다. 또한, 물과 평형상태에 있을 때 그 입자들의 평형 상태의 물의 분율(EWF)은 중합시 사용되는 물의 양에 직접 비례한다. 이런 특성들은 이온 하이드로겔이 특정 환경 및 전달되는 약물에 적합하도록 확산 경로를 조절할 수 있는 서방성 이온 교환체로 작용할 수 있게 한다. 그 특성은 또한 “블랭크(blank)”하이드로겔이 담즙산염을 흡착하게 한다.

본 발명에 의한 경구 조성물은 이온 하이드로겔과 대이온을 포함하며, 그 대이온은 비활성이거나 또는 약물과 같이 약리학적으로 활성이 있으며 내부 세공 망상 구조내에 이온적으로 보유되어 있다. 그 대이온은 예정된 수성 환경, 즉 동물 또는 인간의 소화관내에서 용질 이온과 교환된다. 특별한 실시 태양에서, 대이온은 약염기이며 양전하를 띤 약물로서, 위장관의 pH 및/또는 이온 강도가 변함에 따라 위장관에 전달된다.

본 발명의 하이드로겔 입자를 제조하는 방법에 의하면, 이온성 하이드로겔은 임의의 비율로 수용액 중에 용해되는 단량체와 가교된 적당한 이온성 단량체들의 역 현탁액 라디칼 중합 반응에 의해 형성된다. 일반적으로 이온성 단량체를 대이온과 혼합시키고, 수득한 혼합물을 수용성 가교 단량체와 결합시켜 수상을 형성한다. 그 수상에 개시제를 가하고 수득한 혼합물을 유기상에 현탁시킨다. 그 후 그 유기상을 교반하여 수용성 단량체상의 액적을 형성시키고, 그 단량체들의 중합 반응을 개시하여 액적으로부터 소정의 비이드를 형성시켰다. 비이드의 정확한 치수 및 특성은 중합 반응시 사용되는 물의 양, 교반 속도와 같은 프로세스 파라메타 및 선택된 단량체의 함량 또는 유형을 변화시킴으로써 제어할 수 있다. 일단 이온성 하이드로겔 비이드가 형성되면, 비이드는 그대로 사용될 수 있거나 (비활성 또는 안정한 활성 성분이 대이온으로 사용되는 경우), 또는 크로마토그래피 컬럼내의 약물에 반복하여 노출시키거나 하이드로겔 비이드를 그 약물 용액과 장시간 접촉시켜 적당히 불안정한 활성 대이온을 채워서 사용될 수도 있다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 폴리(트리메틸암모늄메틸메타크릴릭 클로라이드-N,N′-메틸렌 비스아크릴아미드) 하이드로겔의 가교 농도가 수성 팽윤에 미치는 효과를 도시하고 있다. ●% 팽윤 v/v; 83% 물; ◆% 팽윤, 70% 물; ▲E.W.F(평형 물 분율), 83% 물.

제2도는 양이온성 하이드로겔(■); 음이온성 계면활성제중 양이온성 하이드로겔(▲); 및 전하는 띠지않은 비이드(●)를 포함하는 다양한 비이드로부터 D & C Red No.28의 방출 양상을 도시한다.

제3도는 중합 반응 동안 어떻게 하이드로겔의 평형 상태의 물분율이 물 함량에 직접 비례하여 증가하는가 및 가교 결합 농도에 실질적으로 무관한가를 도시한다.

제4도는 음이온성 계면활성제(나트륨 도데실 설페이트)가 존재할 때까지 거대 다공성 담체를 보유한 양이온성 하이드로겔로부터 D & C Red No.28(음이온성 염료)이 방출되지 않았다는 것을 도시하고 있다.

제5도는 양이온성 계면활성제가 첨가될 때 음이온성 하이드로겔로부터의 테트라사이클린-HCl 방출 양상을 도시한 것이다.

제6도는 pH의 함수로서 하이드로겔의 팽윤 양상을 도시한다.

[구체적 실시태양에 대한 상세한 설명]

본 발명과 관계하여 사용된 비이드 또는 미소구는 강성 또는 비-강성일 수 있으며, 개방-다공성, 화학적 및 생물학적 불활성입자로서, 상기 입자를 그 표면이 양성 또는 음성 전하를 띠며 모세관 및 이온력에 의해 세공내에 함침제가 보유되어 있는데, 상기 함침제는 국소적 또는 경구적 활성 물질이거나, 또는 비활성 대이온이다. 국소적 조성물에서는, 전하(양성)가 사람의 피부 및 모발과 같은 케라틴 물질에 대한 입자의 접착성을 증진시키기에 충분해야 한다. 세공은 서로 연결되어 있으며 입자 표면에 대해 개방되어 있어서 내부의 세공 공간과 입자 외부 사이가 거의 완전히 소통된다. 따라서, 비이드가 사용자의 피부 또는 모발에 적용된 후, 또는 약물이 경구로 소화관에 전달된 경우, 장시간에 걸쳐 함침제가 방출될 수 있다.

양이온성 비이드를 사용할 경우, 본 발명의 중합체 비이드의 양이온성은 중합되는 적어도 일부 단량체 상에 양성자가 첨가될 수 있는(또는 이미 하전된) 작용기에 기인한다. 경구 전달 시스템의 경우, 비이드는 중량 분배 계수법으로 측정한, 대이온에 대한 결합 친화도가 약 1.0 x 10⁶㎖/gm 이상이 되기에 충분한 전하 밀도를 가질 것이다(랑게의 화학의 핸드북, 13판, 페이지 5-119~5-122 참고). 이온성 하이드로겔은 또한 반대-이온 용량이 총 하이드로겔의 45중량% 이상으로 되기에 충분한 공극률 및 전하 밀도를 지닐 것이다. 본 발명에 있어서 양이온성 작용기는 3차 질소를 지닌 피리딘 및 4차 질소를 지닌 암모늄을 모두 포함하는데, 이들은 각각 국소 조성물의 사용 조건하에 양전하를 띌 수 있다. 소정의 음이온성 작용기로는 설포네이트 및 카르복실레이트가 있다. 본 발명의 비이드는 표면 전하 밀도, 즉 수중의 수소 이온에 대한 용량이 약 0.1 내지 10meq/g (종래의 산-염기 적정 방식으로 측정), 대개는 약 0.2 내지 10meq/gm, 보다 통상적으로는 약 0.5 내지 10meq/gm, 보다 바람직하게는 약 5.0 내지 10meq/gm (역시 종래의 산-염기 적정 방식으로 측정)일 것이다.

바람직한 제조 방법으로서 현탁액 또는 역 현탁액 중합방식을 사용하므로, 가장 용이한 형태중에서 입자는 통상적으로 구형을 지닌다. 그러한 미소구는 크기가 매우 다양한데, 직경이 약 5 내지 약 100μ, 바람직하게는 약 10 내지 약 40μ 이내인 것이 최선의 결과를 제공할 것이다. 이 크기 범위내의 미소구는 국소 적용시 부드러운 촉감을 부여하고, 심미적인 관점에서 우수하며, 경구적으로 전달시 쉽게 제거된다.

구내의 세공 크기도 또한 다양할 수 있으며, 적정 치수는 사용된 중합체의 화학적 특성과 함침제의 확산 특성에 따라 좌우된다. 따라서, 다른 시스템은 전체 제제에 가장 바람직한 특성을 수득하기 위해서 다른 적정 범위의 세공 부피 분포를 필요로 한다. 그러나, 통상적으로, 총 세공 부피가 약 0.01 내지 약 4.0㏄/g, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.00㏄/g이고, 표면적은 약 1 내지 약 500㎡/g, 바람직하게는 약 20 내지 약 200㎡/g이며, 평균 세공 직경은 약 0.001 내지 약 3.0 미크론, 바람직하게는 약 0.003 내지 약 1.0 미크론 이내일때 최선의 결과가 수득된다. 세공 크기를 측정 및 표현하는 종래의 방법에 따라, B.E.T. 질소 분석에 의한 표면적의 측정[브루내어 등, J. Am. Chem. Soc. 60 : 309-316(1938)년)] 및 수은 주입법에 의한 세공 부피의 측정을 통해 세공의 직경을 계산하였다.

입자는 액체-액체 계에서 현탁액 중합방식에 의해 미소구 형태로 용이하게 형성된다. 통상적으로, 바람직한 단량체, 중합 촉매(사용할 경우), 및 비활성액(포로겐)을 함유한 용액을 제1액상중에 형성시키는데, 이때 포로겐은 제1액상과 혼화될 수 있으나 제2액상과는 혼화될 수 없다. 이어서, 용액을 제1액상과 혼화성인 제2액상중에 현탁시킨다. 유기물-가용성 단량체, 예를 들어 비닐 피리딘 및 그 유도체의 경우에, 제1액상은 통상적으로 단량체를 용해시킬 수 있되 물과 비혼화성인 유기 용매일 것이며, 제2액상은 물일 것이다. 수용성 단량체에, 예를 들어 4급 아크릴이트 및 메타크릴레이트 유도체의 경우, 제1액상은 수성(포로겐으로서 물을 가짐)인 반면, 제2상은 소수성 유기 용매일 것이다.

바람직한 크기를 지닌 개별적인 액적의 현탁액이 일단 형성되면, (통상적으로 온도 상승 또는 조사를 통해 반응물을 활성화 함으로써) 중합 반응이 일어난다. 중합 반응이 종료된 후에는, 생성된 비이드를 현탁액으로부터 수거한다. 이 점에서, 비이드는 실질적으로 다공성 구조이며, 비활성액 주위에 중합체가 형성되므로써 세공 망상 구조를 형성한다. 따라서 상기 액은 포로겐, 또는 세공-형성제로 작용하며, 형성된 비이드의 세공을 채운다. 적당한 포로겐 유체는 하기에 보다 상세히 설명할 것이다. 유기상이 포로겐으로 작용하는 경우, 그 프로세스는 현탁액 중합방식으로 공지될 것이다. 물이 포로겐으로서 작용하는 경우(수용성 단량체의 경우)에는, 그 프로세스는 역 현탁액 중합 방식으로 공지될 것이다.

특정 함침제들이 포로겐으로 작용할 수 있으며, 이전에 언급했던 바와 같이 이들은 전술한 전하 생성 단계 이전 또는 이후에 본 발명의 다공성 망상 구조내에 포획될 수 있다. 국소 적용을 위한 함침제의 선택시 결정적인 인자는 전하이다. 즉, 피부 또는 모발에 적용시 비이드의 이온성 작용기를 보존하기 위해서는, 함침제가 거의 중성이어야 한다. 약간 음성 또는 양성을 띤 물질을 사용할 수 있으나, 이들 포획된 물질은 중화되지 않거나, 또는 비이드의 표면 전하에 영향을 미치지 않아야 한다.

이렇게 선택된 함침제가 포로겐으로 작용하는 경우, 중합 반응후 즉시 현탁액으로부터 회수된 다공성 비이드는 표면 수분의 제거, 및 이온화를 비롯한 특성에 대한 임의의 추가 처리 단계 후에 실질적으로 바로 사용할 수 있다. 이들 경우에 있어서, 미소구 형성 및 함침제의 주입은 단일 단계로 수행된다. 따라서, 이는 1-단계 방법으로 명명된다. 포로겐으로 작용할 수 있는 함침제는 다음 기준에 부합하는 액체 함침제일 것이다"

1) 단량체 혼합물과 완전히 혼화되거나, 또는 제2액상과 혼화되지 않은 소량의 용매를 첨가하므로써 완전히 혼화될 수 있다;

2) 제2액상과 비혼화성이다(또는 기껏해야 약간의 용해성을 지닌다);

3) 단량체에 대해 비활성이며, 사용된 임의의 중합 반응 촉매와 접촉시, 그리고 중합 반응을 유도하는데 필요한 임의의 조건(예, 온도 및 방사선)을 적용하였을 때 안정하다;

4) 보통 액체이거나 중합 반응 온도 이하의 녹는 점을 갖는다. 고체는 종종 용매중 용해시키거나 공융 혼합물을 형성시킴으로써 액체로 전환될 수 있다;

5) 전하면에서는 중성이다(또는 약간의 음성 또는 양성을 지닌다).

이 방법을 사용할 경우, 상기 단계들은 질소와 같은 비활성 대기하에서 수행되어야 한다. 중합 반응 촉매를 사용할 때, 함침제가 산화에 민감한 경우에는 함침제를 산화시키지 않는 것이어야 한다. 아조 촉매가 이러한 촉매의 예이다. 또한, 중합 반응 온도를 적당 범위내로 유지시킨다.

1단계 방법에 대한 대안으로서, 예비 성형된 건조 다공성 중합체 비이드의 세공내에 거의 중성의 함침제를 배치할 수 있다. 따라서, 생성물은 2단계로 순차적으로 제조되는데, 먼저 대체 포로겐으로 중합시킨 후 제거하여 바람직한 활성 성분으로 치환시킨다. 이와 같이, 포로겐 및 활성 성분은 이 2단계 방법에서 개별 성분이다. 대체 포로겐으로 적당한 물질은 포로겐 함침제에 대해 상기 나열된 5가지 기준에 부합되는 물질일 것이다.

소수성 단량체를 사용할 경우에는, 대체 포로겐으로 적당한 이들 물질 중 탄화수소, 특히 불활성의, 비극성 유기용매가 바람직하다. 가장 용이한 예중 일부는 알칸, 시클로알칸, 및 방향족이다. 이들 용매의 예는 C₅-C₁₂의 알칸, C₅-C₈의 직쇄 또는 분지쇄 시클로알칸, 벤젠, 및 톨루엔 및 크실렌과 같은 알킬-치환 벤젠이다. 다른 류의 포로겐으로는 C₄-C₂₀의 알콜, 퍼플루오로 폴리에테르 및 오일이 있다. 용매 추출방식, 증발 또는 이와 유사한 통상의 조작으로 포로겐을 제거할 수 있다. 전술한 바와 같이, 수용성 단량체의 경우에는 물이 포로겐으로 작용할 수 있다.

이 2-단계 방법을 사용하는데 따른 다른 이점은, 함침제의 주입 이전에 중합된 구조내에 형성된 바람직하지 않은 종류의 물질을 제거할 수 있다는 점이다. 바람직하지 않은 종류의 물질로는 미반응 단량체, 잔류 촉매, 및 구 표면상에 남아있는 표면 활성제 및/또는 분산제가 있다. 이 기법의 다른 이점은, 완성된 비이드의 세공 특성을 제어하는 수단으로서 포로겐의 양 및 종류를 선택할 수 있다는 점이다. 따라서, 포로겐이 비이드 자체의 구조에 영향을 미치기 때문에, 함침제에 의해 더 이상 구애받지 않는다. 이로써 세공을 함침제로 완전히 채우기 보다는 부분적으로 채울 수 있고, 또한 팽창 및 비-팽창 포로겐을 선택하므로써 세공 크기 및 분포를 조절할 수 있다.

2-단계 방법에서 함침제로 포로겐 및 그 대체물을 추출하는 것(즉, 함침제로 건조 비이드를 함침시키는 것)은 여러 방식으로 수행될 수 있는데, 이는 포로겐의 화학적 특성과 거동 및 존재하는 다른 물질의 특성과 작용에 따라 좌우된다. 먼저 여과를 통해, 바람직하게는 진공여과 장치(예, Buchner 깔때기)를 사용하여 현탁액으로부터 비이드를 회수한다. 이어서 상기 비이드를 적당한 용매로 세척하여 수상으로부터 비이드 표면상에 침착된 계면활성제, 미반응 단량체 및 잔류 촉매를 포함하여, 중합체에 결합되지 않은 유기물 포로겐 자체를 제거한다. 그러한 용매의 예로는, 이소프로판올 단독, 또는 수용액 중의 이소프로판올이 있다. 세척이 일단 종료되면, 건조, 바람직하게는 진공 건조시켜 용매 자체를 제거한다.

특정한 경우, 대안적인 추출 방식을 사용할 수 있다. 즉, 포로겐인 경우, 미반응 단량체 및 물이 공비 혼합물(azetrope)을 형성할 것이다. 이들 경우에서, 증기 증류 방식이 비이드로부터 포로겐을 추출하는 데 효과적이다. 이어서, 다시 진공하에 건조시킬 수 있다.

비이드가 이미 이온성을 지니고 있거나, 또는 포획 후 양성자 첨가가 일어난다는 가정하에(이하에 보다 상세히 기재됨), 일단 비이드가 건조되고 대체 포로겐 및 임의의 바람직하지 않은 유기물이 없는 경우에는, 반대 하전된 종류를 흡수함에 따라 경구적으로 사용될 수 있거나, 또는 통상의 기법에 따라 함침제로 함침될 수 있다. 이런 기법 중 가장 편리한 것은 접촉 흡수법이다. 먼저, 고형의 활성 성분을 용매중에 용해시킨 후, 생성된 용액을 비이드에 흡수시킨다. 용매는 최종 생성물 중에 보유되거나, 또는 추가의 용매를 사용하여 통상의 방식(예: 증발 또는 추출)으로 제거될 수 있다. 각 특정 용매에 제한된 용해도를 지닌 고형 성분의 경우, 반복적으로 흡수시킨 후 용매를 제거함으로써 최종 비이드내 높은 함량을 얻을 수 있다.

경구 전달 시스템의 경우, 함침제는 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법을 통해 음이온성(음으로 하전된) 비이드의 매트릭스내에 부하된 염기성의, 양으로 하전된 약물일 수 있다. 이러한 경우, 양으로 하전된 대이온은 약물 분자와 교환된다.

중합 반응과 관련된 중합 방법 및 다양한 파라메타와 방법상의 조건은 세공 특성, 결과적으로 최종 생성물의 용량과 방출성을 제어하는 수단으로서 선택되고, 조절될 수 있다. 예를 들어, 가교 수단, 가교제의 양과 종류, 및 포로겐의 양과 종류를 적당히 선택하므로써 이러한 제어가 가능하다. 또한, 온도, 사용된 방사능, 교반도 및 중합 반응 속도에 영향을 미치는 임의의 다른 인자를 비롯한 특정 중합 반응 조건은 상기 효과에 따라 달라질 수 있다.

중합체 형성시 가교(crosslinking)는 세공 크기를 제어하는 주요 수단이다. 본 발명에 따라 가교된 중합체 비이드를 생성하기 위해 중합화된 단량체로 폴리에틸렌계 불포화 단량체, 즉 2개부 이상의 불포화부를 지닌 것, 및 하나 이상의 폴리에틸렌계 단량체와 결합된 모노에틸렌계 불포화 단량체가 포함된다. 후자의 경우, 가교율은 모노에틸렌계 불포화 단량체와 폴리에틸렌계 불포화 단량체 상대량의 균형을 맞춤으로써 제어될 수 있다. 필요한 경우, 시스템에 각 종류의 양립성(상용성) 단량체를 추가로 첨가할 수 있으나, 대개 그러한 시스템은 하나의 단일 모노에틸렌계 불포화 단량체와 하나의 폴리에틸렌계 불포화 단량체를 포함할 것이다. 그러한 공중합체 시스템에 제조에 대해서는, 가이옷과 바톨린의 문헌 「Design and Properties of Polymers as Materials for Fine Chemistry」 (Prog. Polym. Ed. (1982) Vol. 8, pp 303-307)을 참고한다.

중합체 전달 시스템의 모노에틸렌계 불포화 단량체의 일부로서 사용될 수 있는 모노에틸렌계 불포화 단량체로는 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 디이소부틸렌, 스티렌, 나트륨 스티렌 설포네이트, 에틸비닐벤젠, 비닐벤젠 클로라이드, 비닐 피리딘 및 그 유도체, 비닐톨루엔, 및 디시클로펜타디엔; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, t-부틸, 아밀, 헥실, 옥틸, 메틸헥실, 데실, 도데실, 시클로헥실, 이소보르닐, 페닐, 벤질, 알킬페닐, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 에톡시페닐, 에톡시벤질, 및 에톡시시클로헥실 에스테르를 포함하는 아크릴산과 메타아크릴산의 에스테르; 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트 및 비닐 라우레이트를 포함하는 비닐 에스테르; 비닐 메틸 케톤, 비닐 에틸 케톤, 비닐 이소프로필 케톤, 및 메틸 이소프로페닐 케톤을 포함하는 비닐 케톤; 비닐 메틸 에테르, 비닐 에틸 에테르, 비닐 프로필 에테르, 및 비닐 이소부틸 에테르를 포함하는 비닐 에테르; 비닐 실록산과 같은 실리콘 및 다른 금속을 포함한 비닐 화합물등이 포함된다. 또한, 이소프로펜, 부타디엔 및 클로로프렌과 같은 하나의 불포화기만을 지녔으나 통상적으로 작용하는 폴리에틸렌계 불포화 단량체는 모노에틸렌계 불포환 단량체 성분의 일부로서 사용될 수 있다.

이러한 중합체 비이드를 제조하는데 적당한 폴리에틸렌계 불포화 가교 단량체로는 디알릴 프탈레이트, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판트리메타크릴레이트, 디비닐설폰; 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 디에틸렌글리콜, 글리콜의 모노티오- 및 디티오-유도체, 및 레소르시놀의 폴리비닐 및 폴리알릴 에테르; 디비닐케톤, 디비닐설파이드, 알릴 아크릴레이트, 디알릴 말레이트, 디알릴 푸마레이트, 디알릴 숙시네이트, 디알릴 카르보네이트, 디알릴 말로네이트, 디알릴 옥살레이트, 디알릴 아디페이트, 디알릴 세바케이트, 디비닐 세바케이트, 디알릴 타르트레이트, 디알릴 실리케이트, 트리알릴 트리카르바릴레이트, 트리알릴 아코니테이트, 트리알릴 시트레이트, 트리알릴 포스페이트, 디비닐 나프탈렌, 디비닐벤젠, 트리비닐벤젠; 벤젠 핵에 C₁-C₂치환체의 알킬기를 1 내지 4개 가진 알킬디비닐벤젠; 벤젠 핵에 C₁-C₂의 알킬기를 1 내지 3개 가진 알킬트리비닐벤젠; 트리비닐나프탈렌, 폴리비닐안트라센, 및 수용성 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 (하기 구체적으로 규정)등이 있다.

단량체 성분의 최소한 일부는 사용조건하에 양전하를 유지할 수 있는 양성자 첨가성 작용기를 포함할 것이다. 그러한 양성자첨가성 작용기는 모노에틸렌계 불포화 단량체, 폴리에틸렌계 불포화 단량체, 또는 이둘 모두에 존재할 수 있으며, 적당한 작용기에 피리딘 및 암모늄이 포함된다. 단량체의 예로는 비닐 피리딘, 예를 들면 2-비닐 피리딘, 4-비닐 피리딘, 3-메틸-2-비닐 피리딘, 4-메틸-2-비닐 피리딘, 6-메틸-2-비닐 피리딘, 3-에틸-2-비닐 피리딘, 5-에틸-2-비닐 피리딘, 2-메틸-3-비닐 피리딘, 2-메틸-4-비닐 피리딘, 2-메틸-5-비닐 피리딘 및 2-에틸-5-비닐 피리딘, 및 수용성 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 예를 들어 메타크릴아미도프로필히드록시 에틸디메틸암모늄 아세테이트, 메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 클로라이드, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 디메틸 설페이트, 디에틸아미노에틸 아크릴레이트와 디메틸 설페이트, 비닐 벤질 클로라이드와 디비닐벤젠 및 비닐벤질과 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 4차염화 생성물이 있다. 4차염화 단량체를 사용할 경우에는 Cl^-, F^-, Br^-, I^-, 또는 CH₃OSO₃ ^-와 같은 대이온이 구조내에 포함된다.

수용성 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 단량체를 사용할 경우에는, 사용된 모든 단량체가 수용성이어야 한다. 적당한 폴리에틸렌계 불포화 단량체 (가교에 필요함)로는 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드; N,N′-노나메틸렌비스 아크릴아미드; 및 알콕시화 수용성 다작용성 아크릴레이트가 포함된다. 수용성 4차염화 단량체에 대해서는 전술한 역 현탁액 중합방식을 사용할 것이다. 수용성 4차염화 단량체로 제조된 미소구는 통상적으로 하이드로퀴논, 메틸 살리실레이트, 방충제(알콜 중), 썬스크린(알콜 중)등에 유용한 비-강성 하이드로겔이나, 알칼로이드, 스테로이드 등과 같은 흡수성 염기성 약물에는 음전하를 띈 하이드로겔이 유용하다.

본 발명의 바람직한 중합체 비이드에는 이온-교환 방법에서 볼 수 있는 바와 같이, 이온 상호 작용이 아닌 조성물내에 궁극적으로 포함된 활성 성분 및/또는 포로겐과 반응 또는 상호 작용하는 반응성기가 없다. 그러한 비이드는 바람직하지 않은 반응이 쉽게 진행되지 않아야 하고, 예상되는 사용 pH 범위에 걸쳐 안정해야 하고, 통상의 산화반응 및 환원반응에 저항성을 나타내어야 하고, 예상되는 사용 범위 내의 온도에서 안정해야 하고, 비교적 긴 저장수명을 보유해야 한다.

본 발명의 바람직한 양이온성 국소 중합체 전달 시스템은, 4-비닐피리딘과 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4-비닐피리딘과 디비닐벤젠, 2-비닐피리딘과 디비닐벤젠, 2-비닐피리딘과 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 에틸 메틸 비닐피리딘과 디비닐벤젠, 및 에틸 메틸 비닐피리딘과 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 공중합을 통해 형성된 거의 비-분해성 비이드를 포함한다. 이들 시스템 중, 4-비닐피리딘 및 디비닐벤젠이 특히 바람직하고, 4-비닐피리딘과 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 공중합체가 이보다 더욱 바람직하다.

본 발명의 이온 중합체 하이드로겔 물질은 임의의 비율로 수용액중에 용해되는 이온성 모노에틸렌계 불포화 단량체와 폴리에틸렌계 불포화 가교 결합 단량체의 공중합 생성물을 포함할 것이다.

경구 전달 시스템에 바람직한 양이온성 중합체는 하기 일반식으로 이루어진 군중에서 선택된 양이온성 모노에틸렌계 불포화 4급 암모늄 단량체로 형성된다:

상기 식중, R¹, R², R³, 및 R⁴는 C₁내지 C₆의 동일하거나 다른 포화된 알킬기이고; n은 1 내지 4이고; X는 Cl, F, Br, I, 및 CH₃OSO₃로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 수용성 폴리에틸렌계 불포화 가교 단량체는 N,N′-메틸렌비스 아크릴아미드, N,N′-노나메틸렌비스아크릴아미드, 및 알콕시화 수용성의 다-작용기 아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 양이온성 중합체로는 트리메틸 암모늄에틸메타크릴릭 클로라이드와 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드의 공중합 생성물[폴리(PTMAEMCl-co-MBA)]이 포함된다.

경구 전달 시스템에 바람직한 음이온성 중합체는 하기 일반식으로 이루어진 군에서 선택된 음이온성 모노에틸렌계 불포화 단량체의 공중합 생성물로 형성된다:

상기 식중, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 다르고; C₁-C₄의 H-포화된 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; Y는 Na 및 K로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 수용성 폴리에틸렌계 불포화 가교 단량체는 N,N′-메틸렌 비스 아크릴아미드, N,N′-노나메틸렌비스아크릴아미드, 및 알콕시화 수용성의 다작용성 아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 음이온성 하이드로겔 비이드는 메타크릴산과 N,N′-메틸렌비스 아크릴아미드의 공중합생성물[(폴리)MA-co-MBA], 및 나트륨 스티렌 설포네이트와 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드의 공중합생성물[폴리(SSS-co-MBA)]이다.

본 발명의 중합체 비이드는 가교 결합도가 약 10% 이상, 바람직하게는 약 10% 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%일 것이다. 당업자들 사이에서 가교율은 폴리에틸렌계 불포화 단량체 또는 단량체들의 중량을 폴리에틸계 불포화된 단량체와 모노에틸렌계 불포화 단량체를 모두 포함한 단량체의 총중량으로 나눈 값으로 정의된다. 통상적으로, 모노에틸렌계 불포화 단량체는 단량체 혼합물의 약 20% 내지 80%, 바람직하게는 40%로 존재할 것이며, 폴리에틸렌계 불포화 단량체는 혼합물의 나머지를 형성한다.

국소용 중성 함침제의 경우에, 중합체 비이드의 양성자화 반응은 소정의 함침제를 다공성 망상 구조내에 포획시키기 이전 또는 이후에 수행될 수 있다. 본 발명의 양이온성 비이드를 수득하기 위한 한 가지 방법은, 예컨대 비이드를 양성자화시켜서 산을 매체로 하는 현탁액으로부터 회수하는 것이다. 특히, 본 발명의 비이드의 표면상에 양전하를 얻기 위해서는, 중합 단계로부터 비이드를 회수한 후에 3% 염산 수용액과 같은 산을 사용한 세척 단계를 수행한다. 과량의 산은 pH 약 1~약 4범위(pH 3이 바람직함)의 제2염산 용액으로 제거한다.

대안으로서, 본 발명의 비이드는 0.1 N 프탈산 수소 칼륨, 0.1N HCl 및 탈이온수를 포함하는 pH 3의 완충 세정액을 사용해서 양성자화시킬 수도 있다. 상기 완충 세정액을 사용하는 방법은 과량의 산을 제거할 필요가 없으며, 대신에 이와 같이 처리된 비이드를 직접 여과하고 건조시킨다.

일단 미소구가 형성되어 건조되면, 이들은 접촉 흡수에 의해 함침제로 함침될 수 있다(이 단계는 활성 성분을 도입시키는 방법으로서 이온-교환을 사용하지 않는다면 양성자화 단계 이전 또는 이후에 수행할 수 있다). 경우에 따라서, 함침제는 점도를 감소시키고 흡수를 촉진시키고 효력을 감소시킬 목적 등으로 적당한 유기 용매 중의 용액 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 용매의 예를 들면 액화 석유, 에테르, 석유 에테르, 알콜(메탄올, 에탄올 및 고급 알코올을 포함), 방향족 화합물(벤젠과 톨루엔을 포함), 알칸(펜탄, 헥산 및 헵탄을 포함), 케톤(아세톤 및 메틸 에틸 케톤을 포함), 염소화 탄화수소(클로로포름, 사염화탄소, 염화 메틸렌 및 이염화 에틸렌을 포함), 에틸 아세테이트를 비롯한 아세테이트, 및 오일(이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트 및 광유를 포함)이다. 용액을 흡수시킨 후에, 용매는 증발시키거나, 필요에 따라서는 함침제와 함께 세공 내부에 유지시킬 수 있다. 국소용 제제에 통상적으로 사용되는 다른 제제화 물질이 포함될 수 있는데, 예를 들면 방향제, 방부제, 항산화제, 및 기타 연화제 등과 같은 담체 또는 보조제가 존재할 수도 있으며, 함침제 및 기타 존재하는 임의의 물질과 함께 비이드 내부와 표면상으로 포함될 수 있다.

본 발명의 이온성 중합체 비이드 전달 시스템내에 포함된 물질들은 별도로 사용되거나 소정의 효과를 달성하기 위해 결합될 수 있다. 함침제는, 그것이 순수한 활성 물질, 활성 물질들의 혼합물 또는 활성 성분(들)의 용액인지의 여부에 무관하게, 일반적으로 함침된 비이드의 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 65%를 구성할 것이다. 활성 물질의 효능이 특별히 강한 것일 때는, 통상 묽은 용액의 형태로 존재할 것이며, 활성 성분 자체의 중량%는 함침된 비이드의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01% 정도로 낮은 범위일 수 있다.

적당한 국소적 활성 함침제로는 화장품, 치료제 및 기타 용도를 비롯한 국소용의 광범위한 활성 성분을 들 수 있다. 특정 물질의 예를 들면 자외선 흡수 물질(썬스크린), 스테로이드, 방충제, 레티노인산(retinoic acid), 방향제, 미녹시딜, 연화제 등이다. 상기 물질들을 중합체 비이드 전달 시스템내에 주입시키는 구체적인 방법은 공동 계류중인 출원 제091.647호 및 112,971호에 교시되어 있으며, 그 기술 내용은 본 명세서에 참고 인용된다.

전술한 바와 같은 1단계 또는 2단계 절차에의해 국소용 조성물이 제조되면, 이를 단독으로 사용하거나 추가로 담체 또는 비이클내에 주입시키거나, 또는 비이드 표면 전하를 중화시킬 수 없다는 전제하에 최소한 약산성, 바람직하게는 약 pH 6 이하, 더 바람직하게는 pH 3 내지 4의 거의 모든 생성물 중에 주입될 수 있다. 간단히 건조 분말로 존재하는 조성물을 피부에 도포하므로써 조성물을 단독으로 사용할 수 있다.

본 발명의 국소용으로 유용한 함침된 비이드는 겔, 크림, 로션, 연고, 스프레이, 분말, 오일, 스틱 등을 비롯한 피부 치료용을 통용되는 유형의 유체나 고체 조성물 또는 제제에 포함될 수 있다. 당업자들이라면 특정의 적용 분야 또는 적용 방법에 적절한 비이클을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을, 특히 UV 흡수성 조성물은 미용적 특성 및 썬스크림 특성을 부여하기 위해 다른 제품에 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 UV 흡수성 조성물은, 완제품이 고흡착성과 발수성을 필요로 하는 메이크업 화운데이션, 썬탠 제제 등과 결합시키는데 매우 적합하다.

케라틴 물질, 특히 사람의 피부와 모발에 적용함으로써 이용되는 본 발명의 국소용 조성물과 제제에 있어서, 개개의 중합체 입자상의 양이온성 표면 전하는 조성물의 피부 및 모발에 대한 접착력을 향상시켜 적용되는 활성 물질의 지속성을 증가시킨다.

본 발명의 이온성 하이드로겔 조성물은 치료, 위생, 진통제, 화장품 등의 용도에서 사람 또는 그밖의 동물에게 활성 성분을 전달하는 데 사용되는 일이 가장 많을 것이다. 이러한 용도에 있어서, 조성물은 경구적으로, 혈관내로, 안(眼)내로, 복강내로, 그리고 유사한 생체내 사용 방법으로 전달될 수 있다.

본 발명의 하이드로겔 조성물에 대해 주요한 생체내 사용 방법은 사람 및 수의적 적용에서 약물 및 기타 약제를 전달하기 위한 것이다. 본 발명의 시스템에 의해 전달될 수 있는 약물의 예를 들면 진통제, 마취제, 구충제, 향균제, 해열제, 방부제, 항결핵균제, 진해제, 항바이러스제, 심장작용성 약물, 설사약, 화학 요법제, 코르티코이드(스테로이드), 혈압 강하제, 진단조제, 이뇨제, 효소, 거담제, 호르몬, 수면제, 무기질, 영양 보충제, 부교감 신경 흥분제, 칼륨 보충제, 진정제, 설폰아미드, 흥분제, 교감 신경 흥분제, 진정제, 비뇨기 항-감염제, 혈관 수축제, 혈관 확장제, 비타민, 크산틴 유도체 등이다.

본 발명의 음이온성 하이드로겔은 위에서보다는 장내에서 방출되어야 하는 양이온성 약물의 경구 전달에 특히 유용하다. 이와 같은 약물에는 항생제, 비타민, 비-스테로이드성 항염증제 등이 포함된다. 표면 음전하는 저장 및 조성물이 위를 통과하는 동안 약물을 하이드로겔에 이온 결합시킬 것이다. 그러나, 장에서의 고 pH 환경에 노출될 때, 약물은 장내에서 전형적인 이온 교환 과정에 따라 나트륨 및 칼륨과 같은 양이온과 교환될 것이다. 이어서, 약물은 하이드로겔 입자의 내부 세공 망상 구조로부터 방출될 것이다.

음이온성 약물의 경우에는, 경구 전달용으로 양이온성 하이드로겔이 사용될 것이다. 이 경우에, 장내에 존재하는 담즙산염이 비이드상의 표면 양전하와 교환되어 약물을 방출시킬 것이다.

약물의 경구 전달에 있어서, 약물을 운반하는 중합체 하이드로겔 입자는 예를 들어 문헌[Remington′s Pharmaceutical Sciences, 맥 퍼블리싱 컴패니, 이스톤, 펜실베니아, 제16판, 1982]에 기술된 바와 같이 각종 공지된 제형에 포함될 수 있으며, 상기 문헌의 관련 기술 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 투여하고자 하는 조성물 또는 제제는 이온성 하이드로겔 입자내에 함유된 약물을 예정된 양으로 함유할 것이다. 통상적으로, 제제용 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 통상의 부형제를 사용하여 약학적으로 허용되는 비독성 제형을 제조한다. 상기 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 등의 형태일 수 있다.

혈관내 투여 및 근육내 투여를 비롯한 비경구적 투여에 있어서, 본 발명의 이온성 하이드로겔 중합체 입자는 대개 주사용수 또는 염수 담체중에 현탁될 것이다. 이와 같은 제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.

이하에서는 각종의 특정한 유형의 함침제에 대한 몇가지 구체적인 고찰과 함께 제조예 및 사용예를 기술하고자 한다. 후술되는 실시예는 단지 예시의 목적으로 게재된 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는 한, 실시예에서 부(part)와 %는 중량에 대한 것이다.

[실험예]

[A. 국소 제제]

[실시예 1]

본 실시예는 본 발명의 4-비닐피리딘/에틸렌글리콜디메타크릴레이트 중합체 비이드의 제법을 설명한 것이다. 제조 절차는 이하에 게재한 바와 같다:

동력 설비를 갖춘 교반기, 환류 응축기, 온도계, 및 질소 주입구를 구비한 1000㎖ 4-목 반응 플라스크를 평가하고 질소로 소제했다. 300부의 탈이온수, 2.5부의 아라비아 고무 및 상표명 Marasperse N-22(리드 리그닌)의 리그노설포네이트 2.5부를 반응 플라스크에 첨가했다. 상기 분산제(아라비아 고무 및 Maraspese N-22)가 용해되어 수상을 형성할 때까지 약 50℃하의 오일욕에서 교반하면서 혼합물을 가열했다.

상기 혼합물에 40부의 4-비닐피리딘, 60부의 에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 0.8부의 벤조일 퍼옥사이드(70% 활성 성분과 30% 물), 및 50부의 톨루엔(포로겐)으로 된 용액을 첨가했다. 수상과 유기상을 조정된 속도(약 900rpm)로 교반하여, (분산제에 의해 안정화된 액적에 대해 광학 현미경으로 이 액적 샘플을 육안 관찰로 측정하였을 때) 5 내지 100미크론의 직경을 가진 다수의 액적을 생성시켰다.

이어서, 반응 혼합물을 20분 동안 60-65℃로 가열하고, 추가로 8시간 동안 74-76℃에서 계속 가열하여 세공들의 망상 구조 내부에 포획된 톨루엔을 보유하는, 가교된 4-비닐피리딘/에틸렌글리콜디메타크릴레이드의 다공성 비이드를 형성시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 다공성 중합체 비이드를 반응 플라스크로부터 제거했다. 여과된 비이드를 처음에 1리터 분량의 탈이온수로 2회 세척하여 분산제를 제거한 후에, 1리터 분량의 이소프로판올로 2회 세척하여 임의의 잔류하는 미반응 단량체와 톨루엔을 제거했다. 그 후에 80-90℃의 오븐에 약 8시간 동안 비이드를 건조시켰다.

불투명한 비이드의 수득량은 87.0g이었다. 이 비이드의 평균 입자 직경은 세디멘테이션 마이크로메리틱스 인스트루먼트 컴패니에서 시판하는 기기로 측정했을 25미크론이었다. 상기 입자 직경의 측정 방법은 그 기기와 관련된 문헌[Microsizer 5300 입자 크기 분석기 설명서(1984)]에 기술되어 있다.

정제된 비이드 샘플의 표면적은 B.E.T. 질소 분석법으로 측정한 결과 11.05㎡/g이었으며, 세공 부피는 수은 침투법으로 측정한 결과 0.14㎖/g이었다.

[실시예 2]

본 실시예는 실시예 1의 4-비닐피리딘/에틸렌글리콜디메타크릴레이트 중합체 비이드의 양성자화를 설명한 것이다.

1000㎖ 플라스크에 실시예 1에서 미리 제조한 80.0g의 다공성 비이드 및 300㎖의 3% 염산 수용액을 첨가했다.

슬러리를 3시간 동안 교반시킨 후에, 다공성 중합체 양이온성 비이드를 여과하고 pH 3의 묽은 염산 용액으로 세척하여 중합체 비이드로부터 과량의 3% 산용액을 제거했다. 이어서 비이드를 75℃의 오븐내에서 8-10시간 동안 건조시켰다. 물중 수소 이온(H⁺) 용량을 측정한 결과 0.78 meq/g이었다.

[실시예 3]

본 실시예는 4-비닐피리딘/디비닐벤젠 중합체 비이드의 제조 및 양성자화 절차를 설명한 것이다. 그 절차는 이하에 게재한 바와 같다:

실시예 1에서와 같이 반응 장치를 준비했다. 반응 플라스크에 600부의 탈이온수, 6.0부의 아라비아 고무, 및 6.0부의 Marasperse N-22를 첨가했다. 그 수용액을 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반시켰다.

플라스크에 35부의 4-비닐피리딘, 65부의 디비닐벤젠(55% 디비닐벤젠, 45% 에틸비닐벤젠), 100부의 이소부탄올, 및 듀퐁 컴패니에서 상표명 VAZO 67로 시판하는 1.0부의 2,2′-아조비스(2-메틸부탄니트릴)을 함유하는 유기 용액을 첨가했다. 실시예 I에서와 같이 액적이 형성될 때까지 약 1300rpm 하에 반응 혼합물을 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 이 온도에서 교반 속도를 800rpm으로 감소시켰다. 75℃의 온도에서 8시간 동안 계속해서 반응시켰다.

여과에 의해 불투명한 다공성 비이드를 수집해서 500㎖ 분량의 탈이온수로 3회 세척했다. 그 비이드를 0.1N HCl 용액 500㎖ 중에서 30분 동안 교반시키므로써 양성자화 반응을 수행했다. 비이드를 여과해서 pH 3의 묽은 염산 용액으로 세척하여 과량의 산을 제거했다. 잔류하는 단량체와 포로겐을 실시예 I과 같이 제거했다. 비이드를 80-90℃ 오븐에서 약 8시간 동안 건조시킨 후에 건조 분말을 수득했다. 수득량은 93g이었다. 평균 입자경, 표면적 및 세공 부피는 각각 36미크론, 2.21㎡/g, 및 0.073㎖/g이었다.

[실시예 4]

본 실시예는 본 발명의 중합체 비이드를 양성자화시키는 대안적인 방법으로서 완충된 세정수를 사용하는 방법을 설명한 것이다. 그 적차는 이하에 게재한 바와 같다:

1000㎖ 비이커에 실시예 1에서 미리 제조된 100g의 다공성 비이드, 250㎖의 pH 3.0 완충액(500부의 0.1N 프탈산 수소 칼륨과 233부의 0.1N HCl로 이루어짐), 및 250㎖의 탈이온수를 첨가했다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후에 여과했다. 4차염화 비이드를 80-90℃ 오븐에서 6-10시간 동안 건조시켰다.

[실시예 5]

본 실시예는 포로겐으로서 크실렌을 사용하여 4-비닐피리딘/에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 비이드를 제조하는 방법을 설명한 것이다. 그 절차는 다음과 같다:

1000㎖ 반응 플라스크에 실시예 I에 기술된 바와 같은 분산물 수용액을 장입시켰다. 포로겐으로서 톨루엔이 아닌 크실렌 50부(오르토, 메타 및 파라 이성질체의 혼합물)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 바와 같이 유기 용액을 제조했다. 액적의 크기가 10-60미크론 범위가 될 때까지 반응물을 1300rpm으로 교반시켰다. 이어서, 반응물을 65℃로 가열하고 이 온도에서 20분 동안 유지시켰다. 교반 속도를 800rpm으로 감소시키고, 반응물을 75℃로 가열했다. 이 온도에서 8시간 동안 계속해서 반응시켰다.

여과에 의해 다공성 비이드를 수집해서 500㎖의 탈이온수로 세정했다. 이어서, 비이드를 실시예 4에 기술된 바와 같이 pH 3.0 완충액을 사용하여 4차염화했다. 비이드를 500㎖ 분량의 아세톤으로 3회세정하여 잔류하는 단량체와 포로겐을 제거하였다. 80-90℃ 오븐에서 약 8시간 건조시킨 후에, 61g의 비이드를 수득했다. 평균 입자 직경, 표면적, 및 세공 부피는 각각 22.5미크론, 3.03㎡/g, 및 0.68㎖/g이었다.

[실시예 6]

본 실시예는 실시예 2의 양이온성 비이드에 자외선 흡수성 물질(썬스크린)을 대체한 예를 설명한 것이다. 그 절차는 다음과 같다 :

실시예 2에서 수득한 다공성 양이온성 중합체 비이드 18.0부 분량을 실온하에 교반기가 구비된 유리 플라스크내에서 30부의 이소프로판올과 혼합했다. 이어서, 2부의 옥시벤존 및 7부의 옥틸디메틸 PABA를 함유한 썬스크린 혼합물 12.0부를 서서히 첨가했다. 생성된 현탁액을 약 20분간 교반했다. 이어서, 실온에서 24시간 동안 연기 후드내에 방치하여 증발 건조시켰다. 약 40%의 썬스크린 혼합물이 양이온성 중합체 비이드의 세공 내부에 포획되었다.

[실시예 7]

사람 피부에 대한 4-비닐피리딘/에틸렌글리콜디메타크릴레이트(4-VP/EGDMA) 공중합체 비이드의 접착력과 보유력을 2명의 피검인을 통해 검사했다. 상기 실시예 I 및 II에 기술된 바와 같이 양성자화되지 않은 4-VP/EGDMA와 양성자화된 4-VP/EGDMA를 제조하였으며, 지용성 염료(오일 레드 EGN)로 충전시켰다. 염료를 작은 비이드 샘플로부터 추출하고, 충전율(%)(염료의 중량/(염료+비이드의 중량)x100)을 분광 광도법을 사용해서 정량했다. 양성자화되지 않은 비이드의 충전율은 0.9%인 반면 양성자화된 비이드의 충전율은 1.0%인 것으로 밝혀졌다.

측정된 양의 각 비이드 제제(각각의 손에 하나의 중합체)를 피검인의 팔뚝의 표시된 영역에 도포하여 6.14㎠의 영역을 덮었다. 이어서, 팔뚝을 5초 동안 물에 담가둔 후에 빼냈다. 이것을 5회 반복했으며(침지 시간들 사이에 손을 건조되지 않음), 피부상에 보유된 중합체를 계면활성제 용액으로 세척하므로써 회수했다. 비이드의 보유량을 염료 추출에 의해 측정하고, 분광 광도버를 사용해서 이를 정량한 후, 추출된 염료의 양과 중합체의 양을 상관시켰다. 그 결과를 하기 표 1에 게재했다.

[표 1]

상기 결과는 양성자화되지 않은 중합체에 비해 양성자회된 중합체가 피부상에 더 많은 양으로 보유된다는 것을 입증한다.

[B. 이온성 하이드로겔 : 제법 및 경구 제제예]

[실시예 8]

본 실시예는 역 현탁액 중합방식을 사용하여 PTMAEMCL 양이온성 하이드로겔 비이드를 제조하는 방법을 설명한 것이다.

하기 물질들을 사용했다 :

[연속 상]

연속 상은 하기 성분들을 사용하여 예비 혼합시킨다 :

EMSORB 2500 24g

(소르비탄 모노올레에이트)

헵탄 600g

EMSORB 2500은 수동 교반에 의해 헵탄과 쉽게 혼합된다.

[불연속 상]

불연속 상은 하기 성분들을 사용하여 사전 혼합시킨다 :

탈이온수 300㎖

과황산 칼륨 1.8g

MBA 30g

사이포머(TMAEMCL) 90g

MBA를 약 55-60℃의 물에 용해시켰다. 이어서 MBA가 완전히 용해되었을 때 사이포머를 그 용액과 혼합했다. 이어서, 개시제(K₂S₂O₈)를 첨가했다. 불연속 상 용액은 64℃ 이하의 온도에 보관한 후에 연속 상과 혼합시켰다.

연속 상태의 용액을 2리터 반응 용기내, 60℃에서 예열하였다. 반응 용기를 약 1/2시간 동안 질소로 세정한 후에 단량체들을 첨가했다. 1000rpm에서 교반을 시작하였으며 단량체 용액을 반응 용기에 첨가했다. 반응 온도를 75℃로 증가시켰다. 약 64℃에서 서서히 중합 반응이 시작되었고, 중합 반응중에 뚜렷한 발열성 발포 현상은 관찰되지 않았다.

하이드로겔 비이드가 형성된 후에 교반 속도를 600rpm으로 감소시켰으며, 교반 속도를 75℃에서 6시간 동안 600rpm으로 유지시켰다.

반응 용기를 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하여 여과액이 무색이 될때까지 탈이온수로 세척했다.

이어서 하이드로겔 비이드를 500㎖ 메탄올중에 현탁시키고 1/2시간 동안 교반시킨 후 재차 여과했다. 이러한 과정을 여과액이 무색이 될 때까지 2회 반복했다. 하이드로겔 비이드를 다시 물로 세척하여 여과액 중에 잔류 단량체가 남아있지 않도록 하였다(여과액을 흐릴 경우, 여과액이 투명해질 때까지 세척 단계를 반복하였다). 일단 여과액이 무색이 되었으면, 하이드로겔 비이드를 메탄올과 아세톤(1:1)의 용액 혼합물로 세척하고 아세톤의 비율을 증가시키므로써 하이드로겔 비이드를 서서히 건조시켰다. 하이드로겔 비이드를 배출 후드내에 두어 아세톤을 증발시켰다. 이어서, 하이드로겔 비이드를 50℃의 진공 오븐에서 8시간 동안 건조시켰다. 팽윤 전후에 비이드의 현미경 사진을 찍었다. 이를 제1도에 나타내었다.

[하이드로겔 비이드의 특성 규명]

실시예 8에 따라서 제조된 양이온성 하이드로겔을 전술한 절차에 따라서 가교된 함량이 20%-60%가 되도록 하였다. 그 겔을 정사각형의 디스크(2.5㎝ x 2.5㎝ x 0.16㎝)로 주조하여 마이크로겔이 흡수할 수 있는 물의 양을 평가하였다. 평형 상태에서의 물의 분율(EWF)을 팽윤된 디스크와 건조된 디스크간의 중량 변화로서 측정하였다. 가교된 함량이 20%에서 80%로 증가됨에 따라 EWF는 0.85에서 0.78로 감소되었다(제1도). 모든 샘플에 대한 불연속 상은 83중량%의 물을 함유하였다. D & C 레드 제28호의 방출 양상은 제어된 방출 제동 상태를 표시하였다(제2도). 제2도는 거대 다공성 비이드만을 사용한 경우(곡선 A), 본 발명에 따른 양이온성 하이드로겔을 음이온성 계면 활성제와 혼합시켜 [생물학적 염(biosalt)을 모의하기 위해] 사용한 경우(곡선 B), 및 중성 계면활성제(폴리옥스) 중의 양이온성 하이드로겔을 사용한 경우(곡선 C)를 비교하고 있다. 이온성 하이드로겔이 물 또는 물+ 비-이온성 계면활성제(0.5% 폴리옥스)에서 항온 처리되었을 경우 검출 가능한 방출은 발생하지 않았다. 그러나, 샘플을 음이온성 계면활성제(0.5% 나트륨 라우릴 설페이트)를 함유한 방출액에 첨가했을 때는 염료가 방출되었다. 방출 속도는 대조군(곡선 A)보다 더 느렸으며, 이는 (생물학적 염을 모의한) 음이온성 계면활성제가 양이온성 중합체와 복합체를 이룬 음이온성 염료와 교환되는 이온 교환 메카니즘의 결과이다.

중합 반응중 물 함량의 함수로서의 평형 상태 물 분율과 가교 밀도간의 관계는 수중에서 팽윤된 하이드로겔 디스크의 중량 증가를 측정하므로써 결정되었다. 제3도는 하이드로겔의 평형 상태 물 분율이 종합 반응중 물 함량에 직접 비례하여 증가하고, 가교 밀도와는 실질적으로 무관하다는 것을 보여준다. 이는 하이드로겔이 크게 팽창된 형태로 중합되고, 이것이 차후의 수화에 대한 제한 인자가 됨을 시사한다. 이온성 하이드로겔은 TMAEMCl-MBA 공중합체였다.

미국 특허 제4,690,825호에 제조되고 개시된 바와 같이, 거대 다공성 물질의 세공 내부에 동일한 일반적인 유형의 물질을 중합시켰다. 폴리옥스 또는 SDS 계면활성제를 함유하는 방출액에 대한 D & C 레드 제28호의 대표적인 방출 양상을 제4도에 나타냈다. 하이드로겔 시스템에 대하여 도시된 바와 같이, 음이온성 계면활성제(SDS)가 존재할 때까지는 양이온성 겔-충전 스폰지로부터 음이온성 염료가 전혀 방출되지 않았다. SDS 방출액으로의 염료의 방출 속도는 겔이 없는 마이크로스폰지 물질에서와 동일하였다. 따라서, 이온성 하이드로겔이 충전된 마이크로스폰지를 통한 활성 성분의 방출 양상을 조절하기 위해 몇가지 메카니즘을 이용할 수 있다. 하이드로겔은 물에 노출될 때 팽윤하므로써 활성 성분을 압착시켜 세공으로부터 활성 성분을 방출하거나, 또는 하이드로겔은 팽윤될때까지는 활성 성분에 대해 불투과성인 조밀한 피복층 또는 플러그로서 작용할 수 있다. 또한, 하이드로겔은 앞서 입증된 바와 같은 이온 교환 메카니즘을 통해 이온성 활성제의 방출을 제어할 수 있다.

[실시예 9]

실시예 8에서 거론된 TMAEMCl-MBA 공중합체 하이드로겔은 안정한 양이온성 전하(4급 아민기)를 함유하며, 이는 산성형의 성분을 포획하고 교환에 적합한 음이온에 노출될때까지는 그 성분들을 방출하지 않는 것으로 밝혀졌다. 많은 약학적 활성 성분은 염기성 물질이므로, 기존에 염기성인 하이드로겔 물질은 염기성 약물을 결합하지 않는다. 그러므로, 메타크릴산-N,N′-메틸렌비스아크릴아미드 공중합체, MA-MBA 공중합체 하이드로겔을 합성하여, 염기성 활성 성분(예: 알카로이드)에 대한 하이드로겔의 이용 가능성을 확장시켰다.

10%-15% 가교율(w/w)로 이루어진 하이드로겔을 실시예 VIII에 거론된 바와 같이 역 현탁액 중합 방식에 의해 제조했다. TMAEMCl-MBA 공중합체 하이드로겔에 대해서 확인할 수 있는 바와 같이, 가교 함량이 더 낮은 MA-MBA 공중합체 물질은 건조중에 집괴하는 경향이 있다.

테트라사이클린-HCl을 방출 속도 연구에 대한 염기성 활성 성분 모델로서 선택하였는데, 그 이유는 이것이 UV 검출 가능하고 수용성이기 때문이다. 팽윤된 겔 매트릭스로부터 탈이온수내로 테트라시이클린-HCl의 방출 특성을 50% 가교된 비이드에 대해 측정했다. 또한, 겔 전하 밀도가 테트라시이클린-HCl 확산 계수에 미치는 영향을 양이온성 계면 활성제인 0.5% 염화 벤잘코늄을 함유한 방출액에 대해 조사하였다. MA-MBA 공중합체 시스템으로부터 0.5% 염화 벤잘코늄을 함유한 용해 매체 또는 수중으로 테트라사이클린-HCl의 방출 양상(제5도)은 대조군과의 큰 차이를 보이지 않았다.

제6도는 pH의 함수로서의 양이온성 하이드로겔과 음이온성 하이드로겔의 팽윤 양상을 나타낸다. TMAEMCl-MBA 공중합체(25% TMAEMCL) 및 SSS-MBA 공중합체(30% SSS)상의 전하 밀도는 pH에 무관하다. 그러므로, 상기 물질의 팽윤 거동은 pH에 무관하였다. MA-MBA 공중합체(10% MA)상의 전하 밀도는 pH의 함수로서, 보다 높은 pH에서 물질의 음전하가 더욱 커진다. 따라서, 이 물질의 팽윤도는 그것의 pH가 증가함에 따라서 증가하게 된다. 1g의 건조된 물질을 눈금 실린더내로 주입하고 25㎝ 깊이까지 완충 용액을 첨가하여 팽윤을 측정하였다. 물질과 완충액이 평형에 도달한 후 부피를 읽었다.

이상에서는 발명의 이해를 명료히 하기 위해 상세한 설명과 실시예를 통해 본 발명은 세부적으로 설명하였지만, 첨부된 특허청구범위내에서 임의의 변경 및 개질을 실행할 수 있음은 자명한 사실일 것이다.

Claims

하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 나트륨 스티렌 설포네이트 중에서 선택되는 이온성 모노에틸렌계 불포화 단량체 20 내지 80중량%와 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드 80 내지 20중량%로 이루어진 공중합반응 생성물을 포함하는 이온성 중합체 하이드로겔로서, 공중합체 중의 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드의 중량비에 직접 비례하는 팽윤비를 가지는 이온성 중합체 하이드로겔.

[화학식 1]

(여기서, R¹, R², R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 포화 알킬기이고, n은 1 내지 4이며, X는 할로겐 원자임)

[화학식 2]

CH₂=C(R)-COOH

(여기서, R은 포화 알킬기임)
제1항에 있어서, 사용된 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드가 전체 하이드로겔의 약 20 내지 약 60중량%인 경우에 약 1.2 내지 약 1.8의 팽윤비를 나타내는 이온성 중합체 하이드로겔.
제1항 또는 제2항에 정의된 이온성 중합체 하이드로겔 입자를 포함하는, 약물의 제어 방출용 조성물로서, 상기 입자들은 각각 상기 이온성 중합체 하이드로겔의 전하에 반대되는 전하를 띄는 약물을 보유한 내부 세공의 네트워크를 구성하는 조성물.
제3항에 있어서, 상기 이온성 하이드로겔은 실질적으로 구형이며, 약 1 내지 약 200미크론의 평균 직경, 약 0.01 내지 약 4.0㏄/g의 전체 세공 용적 및 약 1 내지 약 200㎡의 평균 세공 표면적을 가진 다공성 비이드인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 이온성 하이드로겔은 실질적으로 구형이며, 약 1 내지 약 50미크론의 평균 직경, 약 0.1 내지 약 1.0㏄/g의 전체 세공 용적 및 약 1 내지 약 20㎡의 평균 세공 표면적을 가진 다공성 비이드인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 약물이 진통제, 마취제, 구충제, 해독제, 진토제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항생제, 해열제, 방부제, 항결핵제, 진해제, 항바이러스제, 심장 작용성 약물, 하제(cathartics), 화학 요법제, 코르티코이드(스테로이드), 혈압 강하제, 진단제, 이뇨제, 효소, 거담제, 호르몬, 수면제, 미네랄, 영양 보충제, 부교감 신경 흥분제, 칼륨 보충제, 진정제, 설폰아미드, 흥분제, 교감 신경 흥분제, 신경 안정제, 요로 감염 방지제, 혈관 수축제, 혈관 확장제, 비타민 및 크산틴 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
제3항에 있어서, 위장관을 전달되는 조성물.
제7항에 있어서, 양전하를 띄고 있는 약물이 장에서 칼륨 및 나트륨과 같은 양이온과 교환되는 조성물.
제7항에 있어서, 음전하를 띄고 있는 약물이 장에서 담즙산염과 같은 음이온과 교환되는 조성물.
제3항에 있어서, 하이드로겔 및 약물에 대한 불활성 담체를 추가로 포함하는 조성물로서, 상기 담체는 스티렌-디비닐벤젠, 메타크릴레이트-에틸렌 글리콜디메타크릴레이트, 비닐 스테아레이트-디비닐벤젠, 4-비닐피리딘-에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 4-비닐피리딘-디비닐벤젠으로 이루어진 군 중에서 선택된 거대다공성 공중합체 비이드로 구성되는 조성물.
제1항에 정의된 이온성 중합체 하이드로겔을 포함하는 이온교환 조성물의 제조 방법으로서, (a) 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 나트륨 스티렌 설포네이트 중에서 선택되는 이온성 모노에틸렌계 불포화 단량체의 전하와 반대되는 전하를 띄고 있는 약물과 전체 단량체의 20 내지 80중량%를 차지하는 상기 이온성 모노에틸렌계 불포화 단량체를 혼합하여 제1용액을 제조하는 단계; (b) 전체 단량체의 80 내지 20중량%를 차지하는 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드와 물을 N,N′-메틸렌비스아크릴아미드를 완전히 용해시키기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 혼합하여 제2용액을 제조하는 단계; 및 (c) 제1용액과 제2용액을 개시제와 함께 혼합하여 불연속상을 형성하고, 상기 불연속상을 현탁제 및 불활성 비극성 유기용매를 포함하는 유기 연속상과 혼합하여 반응 혼합물을 형성시키고, 이 반응 혼합물을 수상의 액적(droplet)을 형성하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 교반한 후, 상기 액적내에서 단량체를 중합반응시켜 내부에 이온적으로 포획된 약물을 보유한 다공성 이온 중합체 하이드로겔 비이드를 제조하는 단계를 정해진 순서대로 수행하는 것을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 중합 반응동안 사용된 물의 중량%가 전체 반응 혼합물 용적의 약 70 내지 약 90중량%인 방법.