KR100286639B1 - 이오프로마이드의 제조방법 - Google Patents
이오프로마이드의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 명세서중의 반응식 1에 따라 이오프로마이드를 제조함에 있어서, 화학식 5의 5-아미노이소프탈산과 KICl2를 반응시키는 공정 1을 촉매량의 요오드 존재하에 수행하고, 화학식 2의 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산클로라이드를 2,3-디하이드록시프로필아민과 반응시키는 공정 4에서 HCl의 중화제로 트리에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 이오프로마이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 5-아미노이소프탈산으로부터 이오프로마이드를 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다.
X-ray 조영제로서 널리 사용되고 있는 이오프로마이드의 공지된 제조방법으로는 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산할라이드를 3-아미노-1,2-프로판디올과 3-메틸아미노-1,2-프로판디올을 염기성 물질 존재하에 디메틸포름아미드 용매중에서 아미드화반응시켜 제조하는 독일 쉐링(Schering)사의 방법(USP 4,364,921)이 알려져 있고, 기타 이오프로마이드의 정제방법이나 제조중간체인 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 합성법에 대한 연구가 활발히 진행되어 왔다(참조: J. Org. Chem., 1994, 59, 1344; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4365).
그러나, 이러한 공지방법들은 제조과정에서 여러번의 여과와 건조공정이 요구될 뿐아니라 반응부산물인 요오드로 인한 공해문제가 심각하게 대두되어 왔으며, 그런 복잡한 과정으로 인한 수율의 저하를 초래하였다.
이에, 본 발명자들은 위와 같은 공지방법들을 단계별로 나누어 각 공정의 반응조건을 여러가지로 변화시키며 비교연구하였으며, 그 결과 혁신적인 공정의 단순화와 수율의 향상을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
하기 화학식 1의 이오프로마이드의 공지된 제조방법으로서 대표적인 방법은 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.
그런데, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 하기 화학식 5의 화합물에 KICl2를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 제 1 공정의 요오드화 반응은 하기 반응식 2에 따라 제조되는 KICl2를 사용하게 되는데, 이중 이염화요오드 음이온이 하기 반응식 3과 같은 평형상태를 이루게되어 반응계에 요오드가 생성되어 유리됨으로써 이염화요오도의 유효농도가 감소하게 된다.
이러한 현상을 방지하기 위하여 반응액중에 과량의 HCl을 가하면 평형이 왼쪽으로 치우쳐 이염화요오드 음이온의 농도는 증가시킬 수 있는 반면, 과도한 산의 존재로 인하여 방향족 친전자 치환반응의 반응기질인 5-아미노이소프탈산이 양성화되어 반응성이 떨어지게 된다. 따라서, 본 발명자들은 반응액중의 이염화요오드이온 농도를 적절히 유지시킬 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였으며, 그 결과 반응계내에 촉매량의 I2를 첨가하면 이러한 목적을 달성할 수 있고, 결국 화학식 5의 화합물로부터 용이하게 화학식 4의 화합물로 요오드화 반응을 수행할 수 있음을 발견하였다.
이와 같이 촉매량의 요오드를 첨가하는 경우 화학식 4 화합물의 수율을 종래 85%에서 96% 이상으로 상승시킬 수 있으며, 이러한 수율의 향상은 쉽게 예상하기 어려웠던 것이다. 따라서, 본 발명의 특징은 화학식 5의 출발화합물에 KICl2와 함께 촉매량의 I2를 첨가함으로써 생성된 화학식 4 화합물의 생산수율을 향상시킨 점에 있다.
본 발명의 또다른 특징은 상기 반응식 1에 따른 공지의 제조방법에서 제조공정 4의 개량에 있다. 즉, 하기 화학식 2의 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산클로라이드를 화학식 1의 이오프로마이드로 전환시키는 공정 4의 과정은 먼저 2,3-디하이드록시프로필아민과 반응시키는 단계 1 및 2,3-디하이드록시-N-메틸프로필아민과 반응시키는 단계 2로 나뉘어질 수 있는데(하기 반응식 4 참조), 이때 이오프로마이드의 전구체 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (2,3-디하이드록시프로필)아미드 클로라이드(이하, 'p-IOP'라 한다)를 합성하는 단계 1에서 기존에 HCl의 중화제로서 사용하여온 트리부틸아민 대신에 트리에틸아민을 사용함으로써 전구체 p-IOP를 정제하지 않고 바로 단계 2를 수행할 수 있게 된 것이다. 특히, 전구체 p-IOP는 강한 흡습성을 가진 물질이어서 신속한 정제가 요구되었으므로 현장에 적용하기에 많은 애로점이 있었는데, 본 발명에 따르면 이러한 정제과정을 생략할 수 있으므로 공정의 간편화 및 전체수율의 향상에 많은 진척을 이루었다.
따라서, 본 발명은 상기 반응식 1에 따라 화학식 1의 이오프로마이드를 제조함에 있어서, 화학식 5의 5-아미노이소프탈산과 KICl2를 반응시키는 공정 1을 촉매량의 요오드 존재하에 수행하고, 화학식 2의 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산클로라이드를 2,3-디하이드록시프로필아민과 반응시키는 공정 4에서 HCl의 중화제로 트리에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
상기 본 발명에 따른 특징적인 공정 이외에 기타 공정들은 공지의 방법에 따라 수행할 수 있는데, 예를들어 공정 2는 화학식 4의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 티오닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3의 산할라이드를 합성하는 과정으로서, 합성상의 난점은 없으나 산업화에 다른 페기물의 처리나 환경유해 기체의 배출을 최소화하는 방법으로 최소량의 티오닐클로라이드를 사용하는 반응조건이 필요하다.
기존에는, 상기 공정 2에서 용매없이 과량의 티오닐클로라이드만을 사용하거나, 반응용매로서 DMF 또는 DMA 등을 사용하면서 과량의 티오닐클로라이드를 사용하여 왔으나, 이는 고가의 티오닐클로라이드를 과량으로 사용하여야 한다는 점 이외에도 회수, 재사용이 어려운 용매를 사용하는 문제점이 있다. 따라서, 본 발명에서는 최소량의 티오닐클로라이드를 사용하면서 저렴하고 재사용이 용이한 에틸아세테이트를 용매로 사용하는 공정을 새로이 확립하였는데, 이 방법에 따라 에틸아세테이트를 용매로 사용하게 되면 생성물의 재결정화에도 이용할 수 있어서 95%의 우수한 회수율로 재결정할 수 있었다.
또한, 메톡시아세트산을 사용하여 아미드화 반응을 수행하는 공정 3에서는 기존의 방법과 달리 오염화인(PCl5)을 촉매로 사용하는 새로운 방법을 이용하였다.
반응이 완료된 후, 목적하는 이오프로마이드를 순수한 상태로 수득하기 위하여 여러 가지 분리정제방법, 예를들어 재결정 또는 크로마토그래피 방법을 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 이염화요오드칼륨 용액(2.1M KlCl2용액)의 합성
요오드산 칼륨 75.0g(0.35mol), 염화칼륨 42.0g(0.56 mol), 촉매량의 요오드 1g 및 물 90㎖의 혼합액에 진한염산 10㎖(0.1mol)를 가하고 잘 교반하여 백색의 분산혼합액을 제조하였다. 이 분산액을 기계식 교반기로 격렬하게 교반하면서 요오드화칼륨 116.6g(0.07mol)을 물 100㎖에 녹인 수용액과 진한염산(conc. HCl, 180㎖, 1.8mol)을 동시에 천천히 가하면 엷은 노란색의 분산액으로 되면서 점차 진한 노란색의 용액으로 되었다. 이때 요오드화칼륨 용액은 검은색의 요오드가 생성되지 않도록하는 정도의 속도로 가하며 약 1-2 시간이 소요된다. 혼합물을 계속해서 교반하여 진한 검붉은색의 용액을 제조하고 상온에서 30분 정도 더 교반한 후 전체용액의 부피가 500㎖로 되도록 물을 가하여 2.1M 이염화요오드칼륨(KlCl2) 용액을 수득하였다.
실시예 2: 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 합성
물 1,250㎖에 5-아미노이소프탈산 30.84g(0.16mol)을 분산시켜 연한 황토색의 분산액을 제조하였다. 여기에 촉매량의 요오드(1g)를 가한 다음 가열하여 60℃로 유지하였다. 이 분산액에 실시예 1에서 수득한 이염화요오드칼륨 용액 250㎖ (2.1M)를 1시간에 걸쳐 적하하고 60℃에서 10시간동안 반응시켰다. 생성된 엷은 갈색의 분산액을 상온으로 냉각시키고 다시 빙욕에서 냉각시킨 후 여과하였다. 젖은 고체생성물을 더이상의 여액이 흘러나오지 않을 때까지 공기건조시킨 후, 수산화칼륨 수용액(0.66M, 300㎖)에 용해시키고 활성탄을 3.0g 가하고 pH를 7.0으로 내린 후 탈색하여 여과하고, 물(20㎖×2)로 활성탄을 세척하였다. 여액을 격렬하게 교반하면서 진한 염산을 천천히 가하여 pH를 1.0-2.0으로 조절하였다. 혼합물을 0∼5℃에서 냉각시킨 후 여과하고 얻어진 고체를 60℃에서 진공건조시켜 엷은 갈색의 고체상 표제화합물 86.0g(수율 96%)을 수득하였다.
13C NMR(75MHz, DMSO) δ 170.3, 150.5, 147.4, 77.4, 70.7
실시예 3: 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 클로라이드의 합성
실시예 2에서 수득한 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 65.01g(0.116 mol)을 에틸아세테이트 420㎖에 분산시켰다. 분산액에 티오닐클로라이드 55.2g (0.46mol)을 천천히 가하고 생성된 혼합액을 3-4시간동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 과잉의 티오닐클로라이드와 용매를 증류로 제거하고, 증류 잔류물에 에틸아세테이트 135㎖을 가한 다음 다시 감압증류하여 휘발성분을 완전히 제거하였다. 증발 잔류물에 에틸아세테이트 940㎖을 가하여 녹인 후 포화 중탄산나트륨 수용액 1.12ℓ로 세척하고 다시 포화 중탄산나트륨 수용액 0.6ℓ로 세척한 후 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 탄산칼륨-무수 황산마그네슘(1:1, w/w) 혼합건조제 20g으로 건조시키고 여과하여 투명한 여액을 얻었다. 여액중의 용매를 감압(730 mmHg)하에 천천히 증발시키면서 결정화한 후 여과하고 수득된 결정을 약 20g의 n-헥산으로 세척하였다. 50℃에서 진공건조시켜 일차생성물(52.4g, 수율 80%)를 얻었다. 전단계에서 수득한 여액에 대해 다시 상기 과정을 되풀이하여 이차 생성물(13.2g, 15%, 전체수율 95%)을 수득하였다.
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 168.5, 150.5, 149.2, 84.9, 79.1
실시예 4: 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산클로라이드의 합성
메톡시아세트산 12.09g(34mol)에 메틸렌클로라이드 34㎖를 가하여 용해시킨 후 빙욕중에서 냉각시켰다. 반응액을 교반하면서 PCl527.79g을 1시간에 걸쳐 천천히 가하고 -20℃에서 40분간 교반하였다. 무색투명한 반응액에 실시예 3에서 수득한 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 클로라이드 20.26g(0.033mol)을 DMF에 녹여서 적하한 다음 -20℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 840㎖의 증류수에 천천히 가하여 흰색고체를 생성시킨 후, 이를 여과하고 다시 약 500㎖의 증류수에 현탁시켜 교반하고 여과하였다. 수득된 고체를 50℃에서 진공건조시켜 표제화합물 15.96g(수율 70%)을 수득하였다.
13C NMR(75MHz, 아세톤-d6) δ 60.2, 72.8, 83.0, 98.4, 146.0, 151.6, 169.1, 169.8
실시예 5: 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산[(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필)-(2,3-디하이드록시프로필)]디아미드(이오프로마이드)의 합성
실시예 4에서 수득한 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 클로라이드 15.13g(0.023mol)에 아세톤 60㎖를 가하여 용해시킨 후 -10℃에서 교반하였다. 반응액에 3-아미노-1,2-프로판디올 2.06g(0.023mol)을 아세톤 30㎖에 용해시킨 용액을 가한다음 트리에틸아민 2.33g(0.023mol)을 1시간에 걸쳐 천천히 적하하였다. -10℃에서 2시간동안 교반한 후 다시 3-메틸아미노-1,2-프로판디올 2.38g(0.023mol)을 아세톤 30㎖에 용해시킨 용액을 가한 다음 트리에틸아민 2.33g(0.023mol)을 1시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응액을 -10℃에서 2시간동안 교반한 후 다시 상온에서 2시간동안 교반한다음 반응용매의 양이 절반으로 될 때까지 농축시켰다. 농축시킨 반응액을 메틸렌클로라이드 600㎖에 교반하면서 천천히 가하여 흰 고체 현탁액을 수득한 후, 이를 여과하여 생성물을 분리시킨 다음 감압하에 건조시켰다. 건조된 고체를 증류수 100㎖에 용해시킨 후 pH를 7로 조정하고 활성탄 2g을 가하여 50℃에서 1시간동안 탈색시켰다. 여과에 의하여 활성탄을 제거하고 여액을 앰버라이드(Amberite) XAD-4 400㎖에 통과시킨 후 여액을 감압증류하여 흰색 고체의 표제화합물 9.87g(수율 55%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, D2O) δ 2.35(d, 4H), 2.75-3.60(m, 12H), 3.58(s, 3H), 4.12(s, 2H)
13C NMR(75MHz, D2O) δ 37.7, 42.2, 50.3, 60.0, 63.6, 64.0, 69.4, 69.7, 71.2, 89.1, 97.6, 142.5, 148.4, 148.5, 149.6, 172.1, 172.3, 172.5
상기 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법에 따르면 X-ray 조영제로서 많이 사용되고 있는 이오프로마이드가 효과적으로 제조될 수 있다.
Claims (3)
- 하기 반응식 1에 따라 이오프로마이드를 제조함에 있어서, 화학식 5의 5-아미노이소프탈산과 KICl2를 반응시키는 공정 1을 촉매량의 요오드 존재하에 수행하고, 화학식 2의 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산클로라이드를 2,3-디하이드록시프로필아민과 반응시키는 공정 4에서 HCl의 중화제로 트리에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 방법.[반응식 1]
- 제 1 항에 있어서, 최소한의 티오닐클로라이드와 에틸아세테이트 용매를 사용하여 공정 2를 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 촉매로 오염화인(PCl5)을 사용하여 공정 3을 수행함을 특징으로 하는 방법.
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