KR100286412B1 - 치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드러그에 관한 것이다:
상기식에서 R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-4알콕시에 의해서 치환된 C1-4알킬이고, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-4알콕시에 의해서 치환된 C1-6알콕시 또는 CF3이고, R3은 수소, 할로겐 또는 CF3이며, R4는 R1에 대해 정의된 그룹으로부터 선택되고, R5는 R2에 대해 정의된 그룹으로부터 선택되며, R6은 =O, =S 또는 C1-4알킬 그룹에 의해서 임의로 치환되고, 아미노알킬 그룹에 의해서 임의로 치환된 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로 사이클릭환이고, R9a및 R9b는 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R9a및 R9b는 결합하여 C5-7환을 형성하고, X는 옥소에 의해서 임의로 치환된 알킬렌이며, Y는 하이드록실 그룹에 의해서 임의로 치환된 C1-4알킬 그룹이고, 단, Y가 C1-4알킬 그룹이면, R6은 적어도 아미노알킬에 의해서 치환된다.
이 화합물은 특히 동통, 염증, 편두통 및 구토증의 치료에 사용된다.

Description

치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 태키키닌 길항제로서 유용한 방향족 화합물의 부류에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 아민-치환된 아조-헤테로사이클릭 잔기를 함유한다.
태키키닌은 중추 신경계 내에서 및 말초 신경계와 순환계 내에서 포유동물 조직을 통해서 널리 분포되어 있는 것으로 알려진 일군의 천연 펩티드이다.
태키키닌은 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 보존된 카복실-말단 서열에 의해서 특징지워진다.
현재, 물질 P, 뉴로키닌 A(NKA, 물질 A, 뉴로메딘 L) 및 뉴로키닌 B(NKB, 뉴로메딘 K)로서 언급되는 세가지 포유동물 태키키닌이 공지되어 있다(문헌 참조; J. E. Maggio, Peptides(1985) 6(suppl. 3), 237-242). 이 명명법은 NK1, NK2및 NK3수용체로서 각각 물질 P, NKA 및 NKB의 생물학적 작용을 매개하는 세가지 태키키닌 수용체를 의미한다.
동통, 두통, 특히 편두통, 알쯔하이머 질환, 다발성 경화증, 모르핀 중지에 따른 쇠약, 심혈관 변화, 부종, 예를 들면 열 손상에 의한 부종, 만성 염증 질환, 예를 들면 류마티스 관절염, 천식/기관지 반응성 항진 및 기타 호흡기 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함한 장의 염증 질환, 안구 손상 및 안구 염증 질환, 증식성 유리체 망막 질환, 과민성 배변증 및 방광염과 방광 압박근 반사 이상 항진을 포함한 방광 기능 장애에서의 태키키닌 수용체 길항제의 유용성의 증거는 문헌[참조: "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero and A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93]에 자세히 기재되어 있다.
예를 들면, 물질 P는 특히 동통 감각의 신경 전달[문헌 참조: Otsuka et al., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia", in 1982, Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34(published by Pitman), and Otsuka and Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?" TIPS(1987), 8, 506-510], 특히 편두통(문헌 참조: B. E. B. Sandberg et al., J. Med. Chem, (1982) 25, 1009) 및 관절염[문헌 참조: LeⅥne et al, Science (1984) 226, 547-549]에서 동통의 전달에 관여한다. 태키키닌은 또한 위장관의 위장 장애 및 질환, 예를 들면 염증성 장 질환[문헌 참조: Mantyh et al, Neuroscience (1988) 25(3), 817-37 and D. Regoli, "Trends in Cluster Headache" Ed. Sicuteri et al, ElseⅥer Scientific Publishers, Amsterdam (1987) page 85] 및 구토증[문헌 참조: F. D. Tattersall et al, Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6]에 관여한다. 물질 P가 역할을 할 수 있는 관절염에 대한 신경원성 메카니즘이 있는 것으로 알려져 있다[문헌 참조: Kidd et al. "A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis", in The Lancet, 11 November 1989 andet al, "Neuropeptides in SynoⅥum of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol. (1988) 15(12), 1807-10]. 따라서, 물질 P는 류마티스 관절염 및, 관절염 및 섬유증과 같은 질환에서 염증 반응에 관여한다[문헌 참조; O'Byrne et al, Arthritis and Rheumatism (1990) 33, 1023-8]. 태키키닌 길항제가 유용한 것으로 여겨지는 또 다른 질환 범위는 알레르기 질환[문헌 참조; Hamelet et al, Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988), 66, 1361-7], 면역조절[문헌 참조; Lotz et al, Science (1988) 241, 1218-21 and Kimball et al, J. Immunol. (1988) 141(10), 3564-9], 혈관 확장, 기관지 경련, 장기의 반사 또는 신경 조절[문헌 참조; Mantyh et al, PNAS (1988) 85, 3235-9]이며, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매, 알쯔하이머 질환 및 다운증후군에서의 β-아밀로이드-매개된 신경퇴행성 변화를 제거 또는 완화시킬 수 있다[문헌 참조; Yankner et al, Science (1990) 250, 279-82].
태키키닌 길항제는 또한 소세포암, 특히 소세포폐암(SCLC)의 치료에 유용할 수 있다[문헌 참조; Langdon et al, Cancer Research (1992) 52, 4554-7].
물질 P는 또한 다발성 경화증 및 근위축성 외측 경화증 같은 탈수질 질병[문헌 참조; J. Luber-Narod et al, poster C. I. N. P XVⅢth Congress, 1992년 6월 28일부터 7월 2일] 및 방광 압박근 반사 이상 항진과 같은 방광 기능 장애[문헌 참조; Lancet, 1992년 5월 16일, 1239]에서 역할을 할 수 있다.
또한, 태키키닌은 우울증, 정서 이상 질환, 만성 폐쇄성 기도 질환, 덩굴옻나무와 같은 과민증 질환, 앙기나 및 레날드 질병과 같은 혈관경련 질환, 섬유증 및 콜라겐 질환, 예를 들면 공피증 및 호산성 간충증, 반사성 교감신경 이영양증, 예를 들면 견수증, 중독 질환, 예를 들면 알콜 중독, 스트레스 관련 신체 질환, 신경병, 신경통, 면역 증강 또는 억제에 관련된 질환, 예를 들면 전신성 낭창 홍반(유럽 특히 명세서 제0 436 334호), 안구 질환, 예를 들면 결막염, 봄 결막염 등, 및 피부 질환, 예를 들면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진성 피부염(유럽 특허 명세서 제0 394 989호)에 관여한다.
1994년 1월 5일에 공고된 유럽 특허 명세서 제 0577 394호에는 하기 일반식의 모르폴린 및 티오모르폴린 태키키닌 수용체 길항제가 기재되어 있다:
상기 식에서,
R1a는 다수의 치환기이고,
R2a및 R3a는 특히 수소이며,
R4a는 특히이고,
R5a는 특히 임의로 치환된 페닐이며,
R6a, R7a및 R8a는 다수의 치환기이고,
Xa는 O, S, SO 또는 SO2이며,
Ya는 특히 O이고,
Za는 수소 또는 C1-4-알킬이다.
유럽 특허 명세서 제0 528 495호(1993년 2월 24일 공개 공보됨)에는 아래 일반식의 화합물인 태키키닌 길항제로서 유용한 아자사이클릭 유도체가 기술되어 있다.
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이며;
Xb는 0 또는 S이고,
R1b는 임의로 치환된 페닐이며;
R2b는 아릴, 헤테로아릴, 벤즈하이드릴 또는 벤질이고;
R4b및 R5b는 독립적으로 H, 할로, CH2OR9b, C1-6알킬, 옥소, CO2R10b또는 CONR10bR11b이고;
R8b는 H, COR9b, CO2R10b또는 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R9b는 H, C1-6알킬 또는 페닐이고;
R10b및 R11b는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
본 발명자들은 태키키닌, 특히 물질 P의 강력한 길항제인 또다른 비-펩티드 부류를 밝혀내었다.
화합물들은 경구 및 주사로 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명에 이르러, 화합물들은 강력한 비-펩티드 태키키닌 길항제로서 작용하고, 이들의 이로운 수-가용성에 의해, 예를 들면 수용성 매질 중에서 경구 및 주사 둘다에 의한 투여용으로 특히 용이하게 제형화될 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물들은 특히 NK1수용체에서 강력한 길항 활성을 갖는 매우 이로운 활성 프로파일을 가지며 작용의 지속 기간이 길다. 본 발명의 화합물, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염도 또한 이의 안정성 덕택으로 광범위한 약제학적 제형에 특히 적합하다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드러그(prodrug)를 제공한다:
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬이고, R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시 또는 CF3이며, R3은 수소, 할로겐 또는 CF3이고, R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬이며, R5는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시 또는 CF3이고, R6은 =O, =S 또는 C1-4알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고, 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 임의로 치환된, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로 사이클릭 환이며, Z는 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고, R7은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이며, R8은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시, 하이드록실 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로 지방족 환으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C2-4알킬이거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬 및 하이드록시부로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 산소 또는 황 환구성 원자, S(O) 그룹 또는 S(O)2그룹, 또는 NH 또는 NRC잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부인 2급 질소원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 6내지 12원 비방향족 아자비사이클릭 환 시스템을 형성하거나, Z와 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소 환구성 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하고, R9a및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R9a와 R9b는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C5-7환을 형성하고, X는 옥소에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄이며, Y는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬 그룹이고, 단, Y가 C1-4알킬인 경우, R6은 적어도 위에서 정의한 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 치환된다.
본 발명의 특히 적합한 화합물은 R1이 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 CF3인 화합물이다.
가장 적합하게는, R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3이다.
가장 적합하게는, R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3이다.
유리하게는, R1이 불소, 염소 또는 CF3이다.
유리하게는, R2가 수소, 불소, 염소 또는 CF3이다.
유리하게는, R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3이다.
바람직하게는, R1및 R2가 페닐 환의 3 위치 및 5위치에 있다.
더욱 바람직하게는, R1이 3-플루오로 또는 3-CF3이다.
더욱 바람직하게는, R2가 5-플루오로 또는 5-CF3이다.
더욱 바람직하게는, R3이 수소이다.
가장 바람직하게는, R1이 3-F 또는 3-CF3이고, R2가 5-CF3이고, R3이 수소이다.
가장 적합하게는, R4가 수소이다.
가장 적합하게는, R5가 수소, 불소, 염소 또는 CF3이다.
바람직하게는, R4가 수소이고, R5가 수소 또는 4-플루오로이다.
가장 적합하게는, R9a및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, R9a는 수소이다. 바람직하게는 R9b는 수소이다. 가장 바람직하게는, R9a및 R9b가 둘다 수소이다.
후술하는 내용으로부터, 본 발명의 특히 적합한 아그룹은 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드러그라는 것이 명백해질 것이다:
상기 식에서, A1은 불소 또는 CF3이고, A2는 불소 또는 CF3이며, A3은 불소 또는 수소이고, X, Y 및 R6은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 두번째 또 다른 양태에 따라, 일반식(Ⅰ)또는 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그의 바람직한 그룹은 Y가 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C1-4알킬 그룹인 것이다.
본 발명의 세번째 또 다른 양태에 따라, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그의 또 다른 바람직한 그룹은 Y가 C1-4알킬 그룹이되, R6이 적어도 위에서 정의한 바와 같은 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 치환된 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그의 또 다른 바람직한 그룹은; Y가 C1-4알킬 그룹이고, R6이 =O 또는 =S 및 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 임의로 치환된, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이며, Z가 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고, R7이 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이며, R8이 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시, 하이드록실, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로 지방족 환으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 치환된 C2-4알킬이거나, R7과 R8이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환되며, 이의로 이중 결합을 함유하고, 산소 또는 황 환원자, S(O) 그룹 또는 S(O)2그룹, 또는 NH 또는 NRc잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부인 2급 질소원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하거나, Z와 R7이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소 환구성 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그의 또 다른 바람직한 그룹은; Y가 C1-4알킬 그룹이고, R6이 =O 또는 =S 및 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 임의로 치환된, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이며, Z가 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고, R7이 수소 또는 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이며, R8이 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록실, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로 지방족 환에 의해 치환된 C2-4알킬이거나, R7과 R8이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환되며, 산소 또는 황 환구성 원자, S(O) 그룹 또는 S(O)2그룹, 또는 NH 또는 NRc잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부인 2급 질소원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하거나, Z와 R7이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소 환구성 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그의 또 다른 바람직한 그룹은 Y가 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C1-4알킬 그룹이고, R6이 =O 또는 =S 및 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 임의로 치환된, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이며, Z가 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고, R7이 수소 또는 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이며, R8이 수소 또는 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이거나, R7과 R8이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 NH 또는 NRc잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부인 2급 질소원자 또는 산소 환구성 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하거나, Z와 R7이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소 환구성 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그의 또 다른 바람직한 그룹은; R6이 =O 또는 =S 및 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 임의로 치환된, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이며, Z가 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬이고, R7이 수소 또는 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이며, R8이 수소 또는 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이거나, R7과 R8이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 NH 또는 NRc잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부인 2급 질소원자 또는 산소 환구성 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하거나, Z와 R7이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소 환구성 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하는 것이다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물을 위한 바람직한 그룹 Y는 CH2OH 그룹이다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물을 위한 또 다른 바람직한 그룹 Y는 CH3그룹이다.
일반식 (Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물을 위한 특히 적합한 X는 CH2, CH(CH3) 및 CH2CH2를 포함하며, CH2그룹이 바람직하다.
유리하게는, R6은 5원 환이다.
특히, 일반식(Ⅰ)의 정의에서의 단서를 유념해 볼때, R6은
로부터 선택된 헤테로사이클릭 환이다.
특히 바람직한 R6의 헤테로사이클릭 환은
로부터 선택된다.
가장 특히, R6은
로부터 선택된 헤테로사이클릭 환일 수 있다.
특히 바람직한 R6의 헤테로사이클릭 환은이다.
본 발명의 화합물의 한가지 바람직한 그룹은 하기 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드러그이다.
상기 식에서, A1, A2및 A3은 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, Z, R7및 R8은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 그룹은 하기 일반식(Ic)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드러그이다.
상기 식에서, A1, A2및 A3은 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, Q1은 CH, N 또는 C-ZNR7R8(여기서, Z, R7및 R8은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 그룹은 하기 일반식(Id)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드러그이다.
상기 식에서, A1, A2및 A3은 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, Q2는 CH 또는 N 이며, Z, R7및 R8은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물에서, Z는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 그룹일 수 있다. 바람직하게는, Z는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 더욱 바람직하게는, 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다. 특히 바람직하게는, 그룹 Z는 CH2이다.
일반식(Ⅰ), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물에서, R7은 적합하게는 C1-4알킬 그룹, 또는 하이드록실 또는 C1-2알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4알킬 그룹이고, R8은 C1-4알킬 그룹, 또는 하이드록실 또는 C1-2알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4알킬 그룹이거나, R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하이드록시 또는 C1-2알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4알킬 그룹 또는 C2-4알킬 그룹에 의해 질소 원자상에서 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노 또는 피페라지노 그룹을 형성할 수 있다.
그룹 NR7R8이 4 내지 7원 헤테로 지방족 환이고, 상기 환이 이중결합을 함유하는 경우, 특히 바람직한 그룹은 3-피롤린이다.
그룹 NR7R8이 비방향족 아자비사이클릭 환 시스템인 경우, 시스템은 6 내지 12개의 환구성 원자, 바람직하게는 7 내지 10개의 환구성 원자를 함유할 수 있다. 적합한 환으로는 5-아자비사이클로[2.1.1]헥실, 5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 6-아자비사이클로[3.2.2]노닐, 6-아자비사이클로[3.3.1]노닐, 7-아자비사이클로[4.3.1]데실, 7-아자비사이클로[4.4.1]운데실 및 8-아자비사이클로[5.4.1]도데실, 특히 5-아자비사이클로[[2.2.1]헵틸 및 6-아자비사이클로[3.2.1]옥틸이 포함된다.
R8이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로지방족 환에 의해 치환된 C2-4알킬 그룹인 경우, 적합한 환으로는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노가 포함된다. 질소 함유 헤테로지방족 환, 특히 피롤리디노 및 모르폴리노 환이 특히 바람직하다.
특히 적합한 ZNR7R8잔기는 Z가 CH2또는 CH2CH2이고, NR7R8이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아제티디닐, 피롤리디노 및 모르폴리노인 잔기다.
더욱 바람직한 ZNR7R8잔기는 Z가 CH2또는 CH2CH2이고, R7이 수소, C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬이며, R8이 하이드록시, C1-2알콕시, 아제티디닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 치환된 C2-4알킬이다.
특히, Z는 바람직하게 CH2이고, NR7R8은 바람직하게는 디메틸아미노, 아제티디닐 또는 피롤리디노, 특히 디메틸아미노이다.
일반식(Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물에 있어서, A1은 바람직하게는 불소 또는 CF3이고, A2는 바람직하게는 CF3이며, A3은 바람직하게는 불소이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알콕시"는 당해 그룹이 직쇄 또는 측쇄임을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 적합한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, N-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
본원에서 언급된 사이클로알킬 그룹은 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 적합한 사이클로알킬 그룹은 예를 들면 사이클로프로필메틸일 수 있다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 당해 그룹이 직쇄 또는 측쇄임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 예로는 비닐 및 알릴이 포함된다. 적합한 알키닐 그룹은 프로파르길이다.
본원에서 사용되는 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.가장 적합한 할로겐은 불소 및 염소이며, 그 중에서 불소가 바람직하다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 특정 화합물로는,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-5-(N,N-디메틸아미노)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
4-(2,3-디하이드로-5-(N,N-디메틸아미노)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린;
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-(4-하이드록시피페리디노)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-5-모르폴리노메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트루플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-모르폴리노메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
4-(5-아제티디닐메틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-(N-메틸피페라지닐)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-(N-(2-모르폴리노에틸)아미노메틸)-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-(N-(2-피롤리디노에틸)아미노메틸)-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-디메틸아미노)메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(N-(N'-메틸아미노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러드가 포함된다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 또 다른 바람직한 화합물로는,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-(N-메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
4-(5-아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-피롤리디노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
4-(5-(아제티디닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린;
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(피롤리디노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(모르폴리노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-4(플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-(N'-메틸피페라지노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-(1-(2-피롤리디노에틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(2-(2-피롤리디노에틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-모르폴리노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
4-(5-아제티디닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-(피롤리노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(비스(메톡시에틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2-클로로-5-모르폴리노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(2-메톡시에틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디부틸아미노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디이소프로필아미노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그가 포함된다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 또 다른 바람직한 화합물로는,
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린;
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린;
4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐-2-하이드록시에톡시)모르폴린;
4-(2,3-디하드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(S)-페닐메틸모르폴린;
3-(S)-페닐-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드러그가 포함된다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 또 다른 바람직한 화합물들은 본원에 기재된 실시예에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 산 부가염의 형태로 제조될 것이다.
의약품에 사용하기 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 무독성 염일 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 무독성 염의 제조에서 그밖에 다른 염들이 유용할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염으로는 예를 들면 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산 또는 황산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 아민 그룹의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 잔기와 같은 적합한 유기 그룹을 함유하는 4급 암모늄염을 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 및 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염과 같은 금속염들을 포함한다.
본 발명은 이의 범위 내에 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체내에서 요구되는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제법에 대한 종래의 절차는 예를 들면 문헌[참조: "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, ElseⅥer, 1985]에 기재되어 있다.
프로드러그는 활성 약물을 방출하기 위해서 체내에서 변형을 필요로 하고 모약물 분자를 능가하는 개선된 운반 특성을 갖는 생물학적 활성 물질("모 약물" 또는 "모 분자")의 약리학적 불활성 유도체일 수 있다. 생체내에서 변형은 예를 들면 일부 대사 과정, 예를 들면 카복실산 에스테르, 인산 에스테르 또는 황산 에스테르의 화학적 가수분해 또는 효소 가수분해, 또는 민감성 작용기의 환원 또는 산화의 결과로서 발생할 수 있다.
따라서, 예를 들면 특정의 바람직한 프로드러그는 임의의 상당히 큰 범위에 걸쳐 활성을 나타내는 태키키닌, 특히 물질 P의 길항제가 아닐 수도 있다. 그러나, 이러한 화합물은 본원에 기재된 질환, 특히 주사용 제형이 바람직한 다양한 질환을 치료하는데 있어서 유리하다.
프로드러그의 잇점은, 모 약물에 비해 비경구 투여에 있어서의 증가된 수-가용성과 같은 물리적 특성에 기인할 수 있으며, 또는 프로드러그는 소화관으로부터 흡수를 증가시키거나 장기간 저장을 위해 약물 안정성을 증가시킬 수 있다. 이상적으로는, 프로드로그는 예를 들면 흡수, 혈중 농도, 대사, 분배 및 세포 흡수를 조절하여 독성 및 원치않는 약물 효과를 감소시킴으로써 모 약물의 전반적인 효능을 향상시킬 것이다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 특히 바람직한 부류는 일반식(Ⅰ)의 그룹 Y의 하이드록실 잔기가 유도체화된 것이다(Y가 하이드록실에 의해 치환된 C1-4알킬인 경우).
본 발명의 화합물의 프로드러그의 또 다른 부류는 일반식(Ⅰ)에서 R6으로 나타낸 헤테로사이클릭 그룹이 유도체화된 경우, 또는 그룹 Y의 하이드록실 잔기(Y가 하이드록실에 의해 치환된 C1-4알킬인 경우) 및 일반식(Ⅰ)에서 R6으로 나타낸 헤테로사이클릭 그룹이 둘다 유도체화된 것이다.
적합한 프로드러그 유도체로는
(a) -(CHR10)n-PO(OH)O-·M+;
(b) -(CHR10)n-PO(O-)2·2M+
(c) -(CHR10)n-PO(O-)2·D2+;
(d) -(CHR10)n-SO3 -·M+
(e) -COCH2CH2CO2 -·M+;
(f) -COH;
(g) -CO(CH2)n-N(R10)2; 및
(h) -(CH(R10)O)n-COR11[여기서, n은 0 또는 1이고,
M+는 약제학적으로 허용되는 1가 짝이온이며,
D2+는 약제학적으로 허용되는 2가 짝이온이고,
R10은 수소 또는 C1-3알킬이며,
R11은 -O(CH2)2NH3 +·M-; -O(CH2)2NH2(R12)+·M-; -OCH2CO2 -·M+; -OCH(CO2 -·M+)CH2CO2 -·M+; -OCH2CH(NH3 +)CO2 -; -OC(CO2 -·M+)(CH2CO2 -·M+)2및로부터 선택된 그룹(여기서, M은 약제학적으로 허용되는 1가 짝이온이고, R12는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4알킬이다)이다]이다.
특히 바람직한 프로드러그 유도체는
(a) -(CHR10)n-PO(OH)O-·M+;
(b) -(CHR10)n-PO(O-)2·2M+
(c) -(CHR10)n-PO(O-)2·D2+이고, 여기서 n은 0이다.
용어 "모 분자", "모 화합물" 또는 "모 약물"은 대사 과정 또는 분해 대사 과정의 효소 작용을 통해서, 또는 프로드러그의 투여에 따른 화학적인 과정을 통해 서 방출되는 생물학적 활성체를 의미한다. 모 화합물은 또한 이의 상응하는 프로드러그를 제조하기 위한 출발물질일 수 있다.
상기 프로드러그의 경우 모든 통상의 투여 경로가 유용하지만, 바람직한 투여 경로는 경구 및 정맥내이다. 위장 흡수 또는 정맥내 투여 후, 프로드러그는 가수분해되거나 그렇지 않으면 생체내에서 분해되어 일반식(Ⅰ)의 상응하는 모 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환된다. 모 화합물은 수용액에 적절하게 용해될 수 없는 반면, 상기 프로드러그는 이의 상대적으로 증가된 가용성에 의해서 명확한 잇점을 제공한다.
본원에서 "M"으로서 정의된 1가 짝이온의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시트레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 헤미설페이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트) 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기성 염(경우에 따라, 본원에서 "M+"로서 정의된 약제학적으로 허용되는 1가 양이온 또는 본원에서 "D2+"로서 정의된 약제학적으로 허용되는 2가 양이온)으로는 암모늄염, 예를 들면, 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 알루미늄염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 아미노산과의 염 등이 포함된다. M+가 1가 양이온인 경우, 정의 2M+가 존재한다면, M+의 각각은 동일하거나 상이할 수 있다고 인정한다. 또한, 정의 2M+가 존재하는 경우, 2가 양이온 D2+가 대신에 존재할 수 있다고 인정된다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸 및 디부틸과 같은 디알킬 설페이트, 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등으로 네가지로 나뉘어질 수 있다. 생리학적으로 허용되는 무독성 염이 바람직하지만, 생성물을 분리 또는 정세시와 같이 다른 염도 유용하다.
염은 염에 대해 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 진공에서 제거되는 물과 같은 용매 중에서, 생성물의 유리 염기 형태를 1당량 이상의 적합한 산과 반응시키거나, 적합한 이온 교환 수지 상에서 기존 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환시키거나 동결건조시키는 것과 같은 통상의 방법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 특히 바람직한 아그룹은 하기 일반식(Ie)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기 식에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b및 X는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며,는 PO(OH)O-·M+, PO(O-)2·2M+또는 PO(O-)2·D2+이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 프로드러그의 특히 바람직한 아그룹은 하기 일반식(If)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기 식에서, A1, A2및 A3은 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, X 및 R6은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며,는 PO(OH)O-·M+, PO(O-)2·2M+또는 PO(O-)2·D2+이다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 특히 바람직한 아그룹은 하기 일반식(Ig)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기 식에서, A1, A2및 A3은 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, Q1은 일반식(Ic)에서 정의한 바와 같으며,는 PO(OH)O-·M+, PO(O-)2·2M+또는 PO(O-)2·D2+이다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 또 다른 바람직한 아그룹은 하기 일반식(Ih)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기 식에서, A1, A2및 A3은 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, Q1및 Q2는 각각 일반식(Ic) 및 (Id)에서 정의한 바와 같으며,는 PO(OH)O-·M+, PO(O-)2·2M+또는 PO(O-)2·D2+이다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 특정 프로드러그 유도체에는
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모르폴린;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린;
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
일반식(If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물에 있어서, A1는 바람직하게는 불소 또는 CF3이고, A2는 바람직하게는 CF3이며, A3은 바람직하게는 불소이다.
본 발명은 이의 범위 내에 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용매화물 및 이의 염, 예를 들면 수화물이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 3개 이상의 비대칭 중심을 가지기 때문에, 거울상 이성체 및 부분입체이성체로서도 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물들은 본 발명의 이내에 포함된다.
바람직한 일반식(Ⅰ), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물은 2- 및 3-치환기 시스를 가질 것이며, 2-위치에서 바람직한 입체화학은 실시예 1의 화합물(즉, 2-(R)-)에 제공되어 있고, 3-위치에서 바람직한 입체 화학은 실시예 1의 화합물(즉, 3-(S)-)에 제공되어 있으며, 바람직한 탄소의 입체화학은, Y가 C1-4알킬(예를 들면, 메틸) 일때 그룹 Y가 (R)이거나, Y가 하이드록시에 의해 치환된 C1-4알킬(예를 들면, CH2OH)일 때 Y가 (S)인 것이다. 따라서, 예를 들면 하기 일반식(Ii)에 나타낸 바와 같다:
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로, 또는 흡입이나 통기법에 의한 투여용으로 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 입제, 액제 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산 2칼슘 또는 고무와 같은 통상의 정제 성분, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들면 물과 함께 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 무독성 염의 균일한 혼합물을 함유하는 고형 예비 제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물이 균일하다고 하는 것은 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있도록, 활성 성분을 조성물 전체를 통해서 고르게 분산시킨 것을 의미한다. 그후, 이러한 고형 예비 제형 조성물을 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 500mg 함유하는 상기한 형태의 단위 투여 형태로 세분한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제를 피복하거나 배합하여 장기간 작용하는 잇점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 복용 성분 및 외부 복용 성분을 함유할 수 있으며, 이때 외부 복용 성분은 내부 복용 성분 위를 덮고 있는 피막 형태이다. 이 두 성분은 장용층에 의해서 분리될 수 있으며, 이는 위에서 분해되는 것을 막아주고 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장을 통과하여 지연방출될 수 있도록 한다. 여러 가지 중합체성 산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체성 산의 혼합물을 포함하는 물질과 같은 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 피막으로서 사용될 수 있다.
경구 또는 주사로 투여하기 위해 본 발명의 신규한 조성물을 혼입할 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적합한 풍미 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 호마유, 코코넛 오일 또는 낙화생유와 같은 식용 오일과의 풍미 에멀젼, 및 엘릭시르제 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산제 또는 현탁제로는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무가 포함된다.
주사에 의한 투여용으로 바람직한 조성물로는 활성 성분으로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 표면활성제(또는 습윤제 또는 계면활성제)와 함께 또는 (유중수 또는 수중유와 같은) 에멀젼의 형태로 포함하는 조성물이 포함된다.
적합한 표면 활성제로는 나트륨 비스(2-에틸헥실)설포숙시네이트(도쿠세이트나트륨)과 같은 음이온 표면활성제, 알킬트리메틸암모늄 브로마이드(예를 들면, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(세트리미드))과 같은 양이온 표면활성제, 특히 폴리옥시에틸렌소르비탄(예를 들면, TweenTM20, 40, 60, 80 또는 85) 및 기타 소르비탄(예를 들면, SpanTM20, 40, 60, 80 또는 85)과 같은 비이온 표면활성제가 포함된다. 표면활성제를 포함하는 조성물은 통상 0.05 내지 5%, 바람직하게는 0.1 내지 2.5%의 표면활성제를 포함할 것이다. 필요에 따라, 만니톨과 같은 다른 성분 또는 기타 약제학적으로 허용되는 비히클을 가할 수 있다.
적합한 에멀젼은 인트라리피드(Intralipid)TM, 리포신(liposyn)TM, 인포누트롤(Infonutrol)TM, 리포푼딘(Lipofundin)TM및 리피피산(Lipiphysan)TM과 같은 시판되는 지방 에멀젼을 사용하여 제조할 수 있다. 활성 성분은 미리 혼합된 에멀젼 조성물에 용해시키기나, 또는 오일(예를 들면, 대두유, 잇꽃유, 면실유, 호마유, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질(예를 들면, 달걀 인지질, 대두 인지질 또는 대두레시틴)과 혼합하여 형성된 에멀젼 및 물에 용해시킬 수 있다. 에멀젼의 삼투성을 조절하기 위해서, 예를 들면 글리세롤 또는 글루코오스와 같은 다른 성분을 첨가할 수 있다. 적합한 에멀젼은 통상 20% 이하, 예를 들면 5 내지 20%의 오일을 참유한다. 지방 에멀젼은 바람직하게는 0.1 내지 1.0㎛, 바람직하게는 0.1 내지 0.5㎛의 비장 액적을 포함하며, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가진다.
특히 바람직한 에멀젼 조성물은 인트라리피드TM또는 이의 성분(대두유, 달걀 인지질, 글리세롤 및 물)과 일반식(Ⅰ)의 화합물을 혼합하여 제조된 것이다.
흡입 또는 통기용 조성물로는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 현탁액 및 용액, 또는 이의 혼합물, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 언급한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강의 호흡 경로로 투입된다. 바람직하게 멸균된 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무할 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡하거나 분무 장치를 얼굴 마스크, 텐트 또는 간헐성 정압 호흡기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을 바람직하게는, 적합한 방법으로 제형을 운반하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 일반식(Ⅰ)의 화합물을 접촉시킴을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 태키키닌, 특히 물질 P의 과잉 활성의 존재에 의해 특징지워지는 광범위한 임상 질환을 치료하는데 유용하다. 이들로는 불안증, 우울증, 정신병 및 정신 분열증과 같은 중추 신경계 질환; 간질; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매, 일쯔하이머 질환 및 다운증후군을 포함한 치매와 같은 신경퇴행성 질환; MS 및 ALS와 같은 탈수질 질환 및 말초 신경병과 같은 기타 신경 병리학적 질환, 예를 들면 당뇨병 및 화학요법-유도된 신경병, 및 수술후 신경통 및 기타 신경통; 소세포 폐암과 같은 소세포암; 호흡기 질환, 특히 점액 과다 분비 관련 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 폐렴, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 천식 및 기관지 경련; 염증성 장 질환, 건선, 섬유조직염, 골관절염, 류마티스 관절염, 소양증 및 화상과 같은 염증성 질환; 습진 및 비염과 같은 알레르기; 덩굴옻나무와 같은 과민증 질환; 결막염, 봄 결막염 등과 같은 안구 질환; 증식성 유리체 망막증과 같은 세포 증식에 관련된 안구 질병; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진성 피부염과 같은 피부 질환; 알콜 중독과 같은 중독 질병; 스트레스 관련 신체 질환; 견수증과 같은 반사성 교감신경 이영양증; 정서 이상 질환; 전신성 낭창 홍반과 같은 면역 증강 또는 억제 관련 질병 및 이식 조직의 거부 반응과 같은 역면역 반응; 위장 질환 및 장기의 신경 조절과 관련된 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 과민성 배변증 및 화학요법, 방사능, 독소, 바이러스 또는 세균 감염, 임신, 전정 질환, 운동, 수술, 편두통 및 두개골내 압력 변화에 의해 유도된 구토증, 특히, 예를 들면, 약물 또는 방사능 유도 구토증 또는 수술 후 오심 및 구토와 같은 급성, 지연성 또는 예견성 구토증을 포함하는 구토증; 방광염 및 방광 압박근 반사 이상 항진 및 실금을 포함하는 방광 기능 장애; 공피증 및 호산성 간충병과 같은 섬유증 및 콜라겐 질환; 앙기나, 편두통 및 레날드 질병과 같은 혈관 확장 및 혈관 경련 질환에 의한 혈류 장애; 및 상기 질병들 중 어느 것, 특히 편두통에서 동통의 전달에 기인하거나 이와 관련된 동통 또는 외상지각이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 상기 질환의 합병증을 치료하는데 유용하며, 특히 수술후 동통과 수술후 오심 및 구토를 치료하는데 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히, 화합요법, 방사능, 독소, 임신, 전정 질환, 운동, 수술, 편두통 및 두개골내 압력의 변화에 의한 구토증과 같은 급성, 지연성 또는 예견성 구토증을 포함한 구통증의 치료에 유용하다. 가장 특히, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 암 화학 요법에서 통상적으로 사용되는 약제를 포함한 항종양제에 의해 야기되는 구토증을 치료하는데 사용된다.
이러한 화학요법제의 예로는 알킬화제, 예를 들면 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 설포네이트 및 니트로소 우레아, 시스플라틴 및 다카르바진과 같은 알킬화제를 갖는 다른 화합물; 항대사물질, 예를 들면 엽산, 푸린 또는 피리미딘 길항제; 유사분열 억제제, 예를 들면 빈카 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 및 세포독성 항생제가 포함된다.
화합요법제의 특정예가, 예를 들면 문헌[참조: D. J. Stewart in Nausea and Vomiting; Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk et al, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA(1991) 제177-203면, 특히 188면]에 기재되어 있다. 통상적으로 사용되는 화학요법제로는 시스플라틴, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포사이드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신 및 클로람부실[참조: R. J. Gralla et al in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172]이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 암 치료시와 같이 방사능 요법에 의한 방사능에의해 유발된 구토증 또는 방사선 질환의 치료; 및 수술후 오심 및 구토의 치료에도 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 구토의 경감을 위해 또 다른 치료제와 함께, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서 존재할 수 있다. 이러한 배합된 제제는 예를 들면 트윈 팩의 형태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 온단세트론, 그라니세트론 또는 트로피세트론과 같은 5-HT3길항제 또는 기타 항구토약, 예를 들면 메토클로프라미드와 같은 도파민 길항제와 배합된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 덱사메타손과 같은 소염 코르티코스테로이드와의 배합물로서 투여할 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기에 언급된 바와 같은, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열억제제 또는 세포독성 항생제와 같은 화학요법제와 배합하여 투여할 수 있다. 일반적으로, 이러한 배합물에 사용하기 위한 공지된 치료제의 시판되는 투여 형태가 적합할 것이다.
문헌[참조: F. D. Tattersall et al, in Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6]에 기재된 시스플라틴-유도된 구토증의 흰족제비 모델로 시험한 결과, 본 발명의 화합물이 시스플라틴에 의해 유도된 구역질 및 구토를 경감시키는 것으로 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 동통 또는 외상 지각 및/또는 염증, 및 그와 관련된 질병, 예를 들면 당뇨병 및 화학요법-유도된 신경병과 같은 신경병, 수술후 신경통 및 기타 신경통, 천식, 골관절염, 류마티스 관절염, 편두통의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 추가로 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 태키키닌, 특히 물질 P 과잉과 관련한 생리학적 질병 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 태키키닌, 특히 물질 P 과잉과 관련한 생리학적 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 태키키닌을 감소시키는 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 조성물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 포함하여, 태키키닌, 특히 물질 P의 과잉과 관련된 생리학적 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 질병의 치료를 위해서, 또 다른 약리학적 활성제와 본 발명에 따른 화합물을 함께 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 천식과 같은 호흡기 질환의 치료를 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을, NK-2 수용체에서 작용하는 β2-아드레날린성 수용체 길항제 또는 태키키닌 길항제와 같은 기관지 확장제와 함께 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 기관지 확장제는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 배합해서 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 천식과 같은 호흡기 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 유효량의 기관지 확장제를 투여함을 포함하는, 천식과 같은 호흡기 질병의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 기관지 확장제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 탁월한 약리학적 특성은 치료시 이들을 소량의 투여량으로 사용할 수 있는 기회를 제공함으로써 바람직하지 않는 부작용의 위험을 최소화한다.
태키키닌 과잉과 관련된 질병의 치료에서, 적합한 투여량은 1일 약 0.001 내지 50mg/kg, 특히 약 0.01 내지 약 25mg/kg, 예를 들면, 1일 약 0.005 내지 약 10mg/kg이다.
예를 들면, 동통 감각의 신경 전달을 포함하는 질병의 치료에서, 적합한 투여량은 1일 약 0.001 내지 25mg/kg, 바람직하게는 1일 약 0.005 내지 10mg/kg, 특히 1일 약 0.005 내지 5mg/kg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 섭취법으로 투여하며, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여한다.
주사용 제제를 사용하여 구토증을 치료할 경우, 적합한 투여량은 1일 약 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 1일 약 0.005 내지 5mg/kg, 특히 1일 약 0.01 내지 2mg/kg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 섭취법으로 투여하며, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여한다.
어떠한 치료에 사용하기 위해 필요한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 조성물뿐만 아니라 투여 경로, 치료하려는 질병의 성질, 및 환자의 연령과 상태에 따라 좌우되며, 궁극적으로는 담당의사의 재량에 따라 좌우될 것으로 이해된다.
일반적인 방법(A)에 따라, 본 발명의 따른 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있으며, R6a가 전구체 그룹인 경우, 이를 R6그룹으로 전환시키며, 이때, 경우에 따라 임의의 반응 그룹을 보호한 다음 탈보호한다.
X1- X - R6a(Ⅲ)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 Y는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, X는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R6a는 일반식(Ia)에서 정의한 R6의 그룹 또는 이의 전구체이고, X1은 브롬 또는 염소와 같은 이탈 그룹이다.
이 반응은 통상의 방법으로, 예를 들면 탄산칼륨과 같은 산 수용체의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 속에서 수행할 수 있다.
또 다른 방법(B)에 따르면, R6이 CH2NR7R8에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일이고, X가 -CH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 40 내지 100℃의 온도에서 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 속에서, 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 나트륨 아지드와 같은 아지드와 반응시킨 다음, -10℃ 내지 실온, 통상적으로 실온에서 수산화알루미늄리튬과 같은 적합한 환원제를 사용하여 -NR7R8에 인전합 카보닐 그룹을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
또는, 방법(C)에 따라, R6이 CH2NR7R8에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일이고, X가 -CH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 승온에서, 예를 들면 50 내지 100℃에서 밀봉된 튜브에서 에테르(예: 디옥산)과 같은 적합한 용매 속에서 일반식(V)의 화합물을 일반식 NHR7R8의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 문헌[참조: Chemische Berichte(1989), 제122면, 1963]의 기술내용을 기초로 한다.
또 다른 방법(D)에 따라, R6이 치환되거나 비치환된 1,3,5-트리아진인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅵ)의 중간체를 치환되거나 비치환된 1,3,5-트리아진과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 통산 80 내지 90℃, 바람직하게는 약 82℃의 승온에서 아세토니트릴과 같은 적합한 유기 용매 속에서 수행한다.
또 다른 방법(E)에 따르면, R6이 치환되거나 비치환된 1,2,4-트리아진인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(VⅡ)의 중간체를 하기 일반식(VⅢ)의 디카보닐 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, R35는 H이거나, ZNR7R8과 같은 적합한 치환기이다.
반응은 통상적으로 주위 온도에서 에테르(예: 테트라하이드로푸란)과 같은 적합한 유기 용매 속에서 수행한다.
또 다른 방법(F)에 따라, R6이 치환된 1,2,4-트리아졸릴 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기의 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 후 필요에 따라 예를 들어 CONH2그룹을 CH2NH2로 환원시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, X는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐 원자, 예를 들면, 브롬, 염소 또는 요오드이며, R18은 H, CONH2또는 OCH3(이는 반응 조건하에서 옥소 치환기로 전환된다)이다.
이 반응에 사용하기 적합한 염기로는 예를 들면 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염이 포함된다. 반응은 통상적으로 무수 디메틸포름아미드와 같은 무수 유기용매 속에서, 바람직하게는 약 140℃와 같은 승온에서 수행한다.
그룹 CONH2를 위한 적합한 환원제는 -10℃ 내지 실온에서 사용된 수소화알루미늄리튬이다.
또 다른 방법(G)에 따라, R6이 티옥소트리아졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기의 존재하에서, 일반식(X)의 중간체와 일반식 HNCS의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.
이 반응에 사용하기 적합한 염기로는 유기 염기, 예를 들면 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이 포함된다. 이 반응은 통상적으로 알콜(예: 부탄올) 과 같은 적합한 유기 용매 속에서 수행한다.
적합한 방법에 대한 보다 상세한 설명은 후술하는 실시예 기재될 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 적합한 상호전환 공정을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, X가 C1-4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들면, 보란 또는 수소화알루미늄리튬을 사용한 환원에 의해, X가 옥소에 의해 치환된 C1-4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적합한 상호전환 공정은 당 업계의 숙련가들에게 명백하다.
일반식(IV)의 중간체는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 속에서, 통상적으로는 실온에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식 HC≡C-CH2-Hal의 아세틸렌 화합물과 반응시킨 다음, 생성되는 아세틸렌 중간체를 트리에틸아민과 같은 적합한 용매 속에서 바람직하게는 환류하에, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 구리(Ⅰ) 요오다이드 및 트리페닐포스핀을 포함하는 적합한 촉매의 존재하에서 일반식 Hal-CO-NR7R8의 아미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 하기 일반식(XI)의 화합물을 실온 또는 실온 이하의 온도에서 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 속에서 나트륨 아지드와 같은 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소이다.
일반식(XI)의 화합물은 일반식 Hal-CH2-C≡C-CH2-Hal의 디할로아세틸렌(여기서, Hal은 독립적으로 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소이다)에 일반식(Ⅱ)의 중간체를 적가함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 속에서 수행한다.
일반식(Ⅵ)의 중간체는 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식 Hal-X-C(NH)NH2의 화합물(여기서, Hal 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(VⅡ)의 중간체는 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식 Hal-X-C(NH)NHNH-Boc의 화합물(여기서, Hal 및 X는 위에서 정의한 바와 같고, Boc는 t-부톡시카보닐을 의미한다)과 반응시킨 다음, 산성 조건하에서 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(VⅢ)의 화합물은 시중에서 입수하거나, 공지된 방법에 의해서 시중에서 입수할 수 있는 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(IX)의 화합물은 문헌[참조: J. Med. Chem., (1984), 27, 849]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식(X)의 중간체는 하이드라진으로 처리함으로써 상응하는 에스테르로부터 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 알콜, 예를 들면 에탈올과 같은 적합한 유기 용매 속에서 승온에서 수행한다.
R6이 ZNR7R8그룹(여기서, Z는 CH2이다)에 의해 치환된 헤테로사이클인 화합물의 경우, 특히 이로운 일반식(Ⅰ)의 화합물은 ZNR7R8대신에 수소원자를 사용하여 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 R6이 CH2NR7R8잔기를 갖는 이미다졸리논 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 마니히 반응(Mannich reaction) 조건하에서, 예를 들면 가열하에 메탄올 속에서 포름알데하이드 및 아민 NHR7R8와의 반응에 의해 CH2NR7R8잔기를 갖지 않는 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 경우에 따라, R7R8N+=CH2·I-와 같은 미리 형성된 시약을 사용할 수 있으며, 산 수용체로서 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 사용한다.
또는, R6이 CH2NR7R8잔기를 갖지 않는 이미다졸리논 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아민, 예를 들면 피롤리딘과 같은 2급 아민 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, 이미다졸리논 환이 CH2NR7R8(여기서 R7, R8및 이들이 결합되어 있는 질소원자는 NH 또는 NRc잔기의 일부인 2급 질소 원자 또는 산소 환 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하고, Rc는 웨어서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 화합물을 생성한다.
이 반응은 통상의 방법, 예를 들면 알콜(예: 메탄올)과 같은 적합한 용매 속에서, 승온 내지 용매의 비점 이하의 온도에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 특정 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 상기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 하기 일반식(XⅡ)의 화합물 중의 어느 하나와 반응시킨 다음, 생성되는 화합물을 아민 NHR7R8과 반응시켜 ZNR7R8잔기를 완성함을 포함한다:
상기 식에서, LG는 각각 동일하거나 상이한 이탈 그룹으로서, 예를 들면 알킬- 또는 아릴설포닐옥시 그룹(예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트), 특히 할로겐 원자(예를 들면 브롬, 염소 또는 요오드)이고, X 및 Z는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 통상적으로 탄산칼륨과 같은 산 수용체의 존재하에서 디메틸포름 아미드와 같은 유기 용매 속에서 수행한다.
필요에 따라, 반응성 그룹은 보호될 수 있으며, 예를 들면 일반식(XⅡa)의 이미다졸리논의 NH 그룹은 아세틸 그룹과 같은 적합한 아민 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 포스페이트 프로드러그는 Y가 예를 들면 -CH2OH-인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 단계적인 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 하이드록시 화합물은 먼제 테트라하이들푸란과 같은 적합한 용매 속에서, 바람직하게는 테트라졸과 같은 산 촉매의 존재하에서 디벤질옥시디에틸아미노포스핀으로 처리한다. 그후, 생성되는 화합물(Y=CH2OP(OCH2Ph)2)을 예를 들면 4-메틸모르폴린-N-옥사이드를 사용하여 산화시켜 디벤질-보호된 포스페이트를 생성한다. 환류하에 메탄올과 같은 적합한 용매 속에서, 촉매적 수소화 또는 전달 수소화에 의해 탈보호시켜, 통상의 방법에 의해 목적하는 염으로 전환시킬 수 있는 목적하는 포스페이트 프로드러그를 생성한다.
또 다른 2단계 방법에서, 일반식(Ⅰ)의 하이드록시 화합물을 테트라하이드로 푸란 중의 수소화나트륨과 같은 적합한 염기와 반응시키고 테트라벤질피로포스페이트를 가하여 상기와 같이 탈보호시킬 수 있는 디벤질-보호된 포스페이트를 생성할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 Ar1이 R1, R2, R3치환된 페닐 그룹이고, Ar2가 R4, R5치환된 페닐 그룹이며, Ph가 페닐인 반응도식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
L-셀렉트라이드는 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드이다.
아래 참고 문헌에는 당업계의 숙련자가 본원에 설명된 방법을 한번 읽으면 상기에 언급된 화학적 합성법으로 수행할 수 있는 방법들이 기재되어 있다:
(Ⅰ) D. A. Evans et. al., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 4011
(Ⅱ) I. Yanagisawa et. al., J. Med. Chem., (1984) 27, 849
(Ⅲ) R. Duschinsky et. al., J. Am. Chem. Soc., (1948) 70, 657
(iv) F. N. Tebbe et. al., J. Am. Chem. Soc., (1978) 100, 3611
(v) N. A. Petasis et. al., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 6532
(Ⅵ) K. Takai et. al., J. Org. Chem., (1987) 52, 4412
본원에 기재된 실시예에서는 주로 바람직한 이성체들이 생성된다. 바람직하지 않은 이성체도 부성분으로서 생성된다. 경우에 따라, 이들은 통상의 방법으로, 예를 들면 적합한 칼럼을 사용한 크로마토그래피에 의해서 여러가지 입체이성체를 생성하기 위해서 분할 및 사용될 수 있다. 그러나, 숙력가들은 이들 실시예가 바람직한 이성체의 생성을 최적화하지만, 다른 이성체를 생성하기 위해서 다양한 용매, 시약, 크로마토그래피 등을 변화시켜 용이하게 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
R6이 =O 또는 S=치환기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 모든 호변이성체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명 내에 포함된다. 대부분 R6내의 =O 또는 =S 치환기는 =O 치환기이다.
이들을 시중에서 입수할 수 없을 경우, 상기 일반식(Ⅲ) 중간체를 후술하는 실시예에 기재된 방법에 의해서 제조하거나 당업계의 숙련가가 쉽게 이해할 수 있는 또 다른 방법에 의해서 제조할 수 있다.
상기 합성중 임의의 단계 동안, 관련 분자의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1991]에 기재된 방법과 같이 통상의 보호 그룹에 의해서 달성될 수 있다. (보호 그룹들은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 통상의 후속 단계에서 제거될 수 있다.)
본 발명의 예시된 화합물은 국제특허 명세서 제W093/01165호의 제36면 내지 제39면에 기재된 방법에 의해 시험되었다. 화합물 또는, 프로드러그인 경우 모 화합물은 상기 시험 방법에서 NK1수용체에서 10nM 미만의 IC50을 가지므로 활성인 것으로 나타났다.
추가로, 하기 실시예 12의 화합물에 대하여 암컷 마우스 및 암컷 랫트를 대상으로 급성 독성 시험을 수행한 결과, LD50값이 약 〉2000mg/kg인 것으로 나타났다. 이러한 LD50값은 최근 사람을 대상으로 수행한 임상 시험에서 평가한 최대량, 즉 40mg(약 0.8mg/kg)보다 2500배 이상 초과하는 값이다.
[설명1]
(S)-(4-플루오로페닐)글리신
키랄 성법 사용:
단계 A: 3-(4-플루오로페닐)아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논
격막, 질소 유입구, 온도계 및 자석 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 1ℓ들이 3구 플라스크를 질소로 수세하고, 무수 에테르 100ml 중의 4-플루오로페닐아세트산 5.09g(33.0mmol)의 용액을 충전하였다. 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민 5.60ml(40.0mmol)로 처리하고, 이어서 트리메틸아세틸 클로라이드 4.30ml(35.0mmol)로 처리하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 생성되는 혼합물을 -10℃에서 40분 동안 교반한 다음, -78℃까지 냉각시켰다.
격막 및 자석 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 250ml들이 환저 플라스크를 질소로 수세하고, 무수 THF 40ml 중의 4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논 5.31g(30.0mmol)의 용액을 충전하였다. 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 10분 동아 교반한 다음, 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 18.8ml를 천천히 첨가하였다. 10분 후, 캐뉼라를 통해서 3구 플라스크 내의 상기 혼합물에 리티에이트된(lithiated) 옥사졸리디논 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물로부터 냉각 욕을 제거하고, 온도를 0℃까지 상승시켰다. 반응물을 염화암모늄 포화 수용액 100ml로 급냉시키고, 1ℓ들이 플라스크로 옮기고, 에테르와 THF를 진공 중에서 제거하였다. 농축 혼합물을 메틸렌 클로라이드 300ml와 물 50ml 사이에 분배시키고, 그 층들을 분리시켰다. 유기층을 2N 염산 수용액 100ml, 중탄산나트륨 포화 수용액 300ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 3:2v/v의 헥산/에테르를 사용하여 실리카겔 400g 상에서 섬광 크로마토그래피를 수행하여 정치시 서서히 고화되는 오일 8.95g을 수득하였다. 10:1 헥산/에테르로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 7.89g(83%)을 수득하였다:
융점 64 내지 66℃.
MS(FAB): m/z 314(N++H, 100%), 177(M-ArCH2CO+H, 85%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.76 (1H, dd, J=13.2, 9.2), 3.26 (dd, J=13.2 3.2),
4.16-4.34 (4H, m), 4.65 (1H, m), 7.02-7.33 (9H, m).
C18H16FNO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.00; H, 5.15; N, 4.47; F, 6.06;
실측치: C, 68.86; H, 5.14; N, 4.48; F, 6.08.
단계 B: 3-((S)-아지도-(4-플루오로페닐))아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논
격막, 질소 유입구, 온도계 및 자석 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 1ℓ들이 3구 플라스크를 질소로 수세하고, 톨루엔 중의 1M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 58.0ml 및 THF 85ml의 용액을 충전하여 -78℃로 냉각시켰다. 격막 및 자석 교반 막대가 장착된 오븐 건조된 250ml의 환저 플라스크를 질소로 수세하고, THF 40ml 중의 (단계 A에서 수득한) 3-(4-플루오로페닐)아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논 7.20g(23.0mmol)의 용액을 충전하였다. 아실 옥사졸리디논 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 10분 동안 교반한 다음, 혼합물의 내부 온도가 -70℃ 이하로 유지되는 속도로 캐뉼라를 통해 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액에 옮겼다. 아실 옥사 졸리디논 플라스크를 15ml의 THF로 세정하고, 캐뉼라를 통해서 반응 혼합물에 세정액을 첨가하고, 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 격막 및 자석 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 250ml들이 환저 플라스크를 질소로 수세하고, THF 40ml 중의 2,4,6-트리이소프로필페닐설포닐 아지드 10.89g(35.0mmol)의 용액을 충전하였다. 아지드 용액을 드라이아이스/아세톤 욕 내에서 10분 동안 교반한 다음, 혼합물의 내부 온도가 -70℃ 이하도 유지하는 속도로 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 옮겼다. 2분 후, 반응물을 빙초산 6.0ml로 급냉시키고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 급냉시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300ml와 중탄산나트륨 50% 포화 수용액 300ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 2:1v/v의 헥산/메틸렌 클로라이드, 다음에 1:1의 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 500g 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피를 수행하여 오일로서 표제 화합물 5.45g(67%)을 수득하였다:
IR 스펙트럼(neat, cm-1): 2104, 1781, 1702.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.86 (1H, dd, J=13.2, 9.6), 3.40 (1H, dd, J=13.2, 3.2), 4.09-4.19 (2H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 6.14(1H, s), 7.07-7.47 (9H, m).
C18H15FN4O3에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.01; H, 4.27; N, 15.81; F, 5.36;
실측치: C, 60.99; H, 4.19; N, 15.80; F, 5.34.
단계 C: (S)-아지도-(4-플루오로페닐)아세트산
3:1v/v THF/물 200ml 중의 (단계 B에서 수득한) 3-((S)-아지도-(4-플루오로페닐))아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논 5.40g(15.2mmol)의 용액을 얼음 욕에서 10분 동안 교반하였다. 수산화리튬·1수화물 1.28g(30.4mmol)을 한번에 첨가하고, 생성 혼합물을 30분 냉각 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 100ml와 중탄산나트륨 25% 포화 수용액 100ml 사이에 분배시키고, 그 층들을 분리시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 100ml씩 2회 세척하고, 2N 염산 수용액으로 pH 2까지 산성화시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 100ml씩 2회 추출하고, 추출물을 합하여, 염화나트륨 포화 수용액 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 2.30g(77%)를 오일로서 수득하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
IR 스펙트럼(neat, cm-1): 2111, 1724.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ5.06 (1H, s), 7.08-7.45 (4H, m), 8.75 (1H, br s)
단계 D: (S)-(4-플루오로페닐)글리신
(단계 C에서 수득한) (S)-아지도-(4-플루오로페닐)아세트산 2.30g(11.8mmol), 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐 250mg 및 3:1v/v 물/아세트산 160ml의 혼합물을 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 플라스크와 필터 케이트를 3:1v/v 물/아세트산 약 1ℓ로 잘 헹구었다. 여액을 진공 중에서 약 50ml 용적으로 농축시켰다. 톨루엔 300ml를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜서 고체를 수득하였다. 고체를 1:1v/v 메탄올/에테르 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜서 표제 화합물 1.99g(100%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, D2O+NaOD) δ3.97 (1H, s), 6.77 (2H, app t, J=8.8), 7.01 (2H, app t, J=5.6)
분할을 통해서
단계 A': (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드
40℃에서 톨루엔 500ml 중의 (4-플루오로페닐)아세트산 150g(0.974mol)과 N,N-디메틸포름아미드 1ml의 용액을 티오닐 클로라이드 20ml로 처리하고, 40℃로 가열하였다. 추가의 티오닐 클로라이드 61.2ml를 1.5시간에 걸쳐 적가시켰다. 적가한 후, 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류 오일을 감압(1.5mmHg)하에서 증류시켜서 표제 화합물 150.4g(89.5%)를 수득하였다(비점 = 68 내지 70℃).
단계 B': 메틸 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)아세테이트
(단계 A'에서 수득한) (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 150.4g(0.872mol)과 브롬 174.5g(1.09mol)의 혼합물을 수정 램프를 사용하여 40 내지 50℃에서 5시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 메탄올 400ml에 적가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류 오일을 감압하에서 증류시켜서(1.5mmHg) 표제 화합물 198.5g(92%)를 수득하였다.
비점: 106 내지 110℃.
단계 C': 메틸(±)-(4-플루오로페닐)글리신
메탄올 25ml 중의 (단계 B'에서 수득한) 메틸 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 24.7g(0.1mol)과 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 2.28g(0.01mol)의 용액을 나트륨 아지드 6.8g(0.105mol)로 처리하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 메탄올 50ml로 희석시키고, 10% Pd/C 0.5g의 존재하에서, 50psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 용액을 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 탄산나트륨 10% 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물 9.8g을 오일로서 수득하였다.
단계 D': 메틸 (S)-(4-플루오로페닐)글리시네이트
7:1v/v 에탄올/물 110ml 중의 (단계 C'에서 수득한) 메틸(±) (4-플루오로페닐)글리신 58.4g의 용액을 7:1v/v 에탄올:물 110ml 중의 0,0'-(+)-디벤조일타르타르산((+)-DBT 28.6g(0.0799mol)의 용액과 혼합하고, 생성되는 용액을 실온에서 숙성시켰다. 결정화가 완료된 후 에틸 아세테이트 220ml를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 여과시켜 메틸 (S)-(4-플루오로페닐)글리시네이트, (+)-DBT 염(ee=93.2%) 32.4g을 수득하였다. 모액을 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킴으로서 유리 염기를 유리시켰다. 7:1v/v 에탄올/물 110ml 중의 유리 염기 용액을 7:1v/v 에탄올:물 110ml 중의 0,0'-(-)-디벤조일타르타르산((-)-DBT 28.6g(0.0799mol)의 용액과 혼합하고, 생성되는 용액을 실온에서 숙성시켰다. 결정화가 완료된 후 에틸 아세테이트 220ml를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 여과시켜 메틸 (R)-(4-플루오로페닐)글리시네이트, (-)-DBT 염(ee=75.8%) 47.0g을 수득하였다. 모액을 재순환시키고 (+)-DBT를 첨가하여 (S)-(4-플루오로페닐)글리시네이트, (+)-DBT 염(ee=96.4%) 7.4g(제2수득물)을 수득하였다. (S)-아미노 에스테르 39.8g의 수득물을 7:1v/v 에탄올/물 200ml 중에서 합하여 30분 동안 가열하고, 실온에서 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 냉각시키고 여과시켜, (S)-(4-플루오로페닐)글리시네이트, (+)-DBT 염(ee 〉 98%) 31.7g을 수득하였다. ee(enantiomeric excess)를 키랄 HPLC(수성 HClO4중의 크라운팩 CR(+) 5% MeOH, pH 2, 1.5ml/분, 40℃, 200nm)에 의해서 측정하였다.
(S)-(4-플루오로페닐)글리시네이트, (+)-DBT 염 17.5g과 5.5N HCl(32ml)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축키시고, 잔사를 40ml 물에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 30ml씩 3회 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성층의 pH는 수산화암모늄을 사용하여 7로 조절하고, 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물 7.4g을 수득하였다(ee = 98.8%).
[설명 2]
4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-모르폴리논
단계 A: N-벤질-(S)-(4-플루오로페닐)글리신
1N 수산화나트륨 수용액 11.1ml와 메탄올 11ml 중의 (설명 1에서 수득한) (S)-(4-플루오로페닐)-글리신 1.87g(11.05mmol)과 벤즈알데히드 1.12ml(11.1mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨 165mg(4.4mmol)로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 수소화붕소나트륨 165mg(4.4mmol) 및 벤즈알데히드 1.12ml(11.1mmol)의 제2 분액을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 100ml 에테르와 50ml 물 사이에 분배시키고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 분리시키고, 여과시켜 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 2N 염산 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 물에 이어 에테르로 잘 헹구고, 건조시켜서 표제 화합물 1.95g을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, D2O+NaOD) δ3.33 (2H, AB q, J=8.4), 3.85 (1H, s), 6.79-7.16 (4H, m).
단계 B: 4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-모르폴리논
N-벤질 (S)-(4-플루오로페닐)글리신 1.95g(7.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 3.90ml(22.5mmol), 1,2-디브로모에탄 6.50ml(75.0mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 40ml의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다(모든 고체의 용해는 가온시 일어난다). 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 에테르 250ml와 0.5N 황산수소칼륨 용액 100ml 사이에 분배시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml로 세척하고, 물 150ml씩 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 3:1v/v 헥산/에테르를 사용하여 실리카 겔 125g 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 표제 화합물 1.58g(74%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.65 (1H, dt, J=3.2, 12.8), 3.00 (1H, dt, J=12.8, 2.8), 3.16 (1H, d, J=13.6), 3.76 (1H, d, J=13.6), 4.24 (1H, s), 4.37(1H, dt, J=13.2, 3.2), 4.54 (1H, dt, J=2.8, 13.2), 7.07-7.56 (9H, m).
[설명 3]
4-벤질-2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
무수 THF 40ml 중의 (설명 2에서 수득한) 4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-모르폴리논 2.67g(10.0mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 내부 반응 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서, THF 중의 1.0M L-셀렉트라이드 용액 12.5ml로 처리하였다. 생성된는 용액을 45분 동안 냉각 교반시키고, 반응물에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 3.60ml(20.0mmol)을 충전하였다. 생성되는 황색 혼합물을 30분 동안 냉각 교반시키고, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액 50ml로 급냉시켰다. 급냉된 혼합물을 에테르 300ml와 물 50ml 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수성층을 에테르 300ml로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 원래의 유기층과 합하였다. 합한 유기물을 진공 중에서 농축시켰다. 용축액으로서 37:3v/v 헥산/에테르를 사용하여 실리카겔 150g 상에서 섬광 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 4.06g(80%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ2.50 (1H, dt, J=3.4, 12.0), 2.97 (1H, app d, J=12.0), 2.99 (1H, d, J=13.6), 3.72-3.79 (1H. m), 3.82(1H, d, J=2.6), 4.00 (1H, d, J=13.6), 4.20 (dt, J=2.4, 11.6), 6.22 (1H, d, J=2.6), 7.22-7.37 (7H, m), 7.57 (2H, app d, J=6.8), 8.07 (1H, s), 8.47 (2H, s).
MS(FAB) m/z 528 (M+H, 25%), 270 (100%),
C26H20F7NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.21; H, 3.82; N, 2.66; F, 25.21;
실측치: C, 59.06; H, 4.05; N, 2.50; F, 25.18.
[설명 4]
4-벤질-2-(R)-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
단계 A: 디메틸 티타노센
에테르 50ml 중의 티타노센 디클로라이드 2.49g(10.0mmol)의 용액을 0℃의 어두운 곳에서 내부 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 에테르 중의 1.4M 메틸리튬 용액 17.5ml로 처리하였다. 생성되는 황색/오렌지색 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 얼음 25g을 서서히 첨가함으로써 반응물을 급냉시켰다. 급냉된 반응 혼합물을 에테르 50ml와 물 25ml로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물 2.03g(98%)를 감광성 고체로서 수득하였다. 디메틸 티타노센은 톨루엔 중의 용액으로서 0℃에서 2주일 이상 동안 명백한 화학적 열화없이 저장될 수 있다.
1H NMR(200HMz, CDCl3) δ -0.15 (6H, s), 6.06 (10H, s).
단계 B: 4-벤질-2-(R)-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
1:1v/v THF/톨루엔 35ml 중의 (단계 A에서 수득한) 디메틸 티타노센 2.50g(12.0mmol)과 설명 3의 화합물 2.50g(4.9mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 오일 욕에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 3:1v/v 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 150g 상에서 섬광 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.71g(69%)를 고체로서 수득하였다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜서 분석 시료를 수득하였다:
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.42 (1H, dt, J=3.6, 12.0), 2.90 (1H, app d, J=12.0), 2.91 (1H, d, J=13.6), 3.62-3.66 (1, m), 3.72 (1H, d, J=2.6), 3.94 (1H, d, J=13.6) 4.09 (1H, dt, J=2.4, 12.0), 4.75 (1H, d, J=3.2), 4.82 (1H, d, J=3.2) 5.32 (1H, d, J=2.6), 7.09 (2H, t, J=8.8), 7.24-7.33 (5H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.90 (2H, s);
MS(FAB) 526(M+H, 75%), 270(100%).
C27H22F7NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.72 H, 4.22; N, 2.67; F, 25.31;
실측치: C, 61.79; H, 4.10; N, 2.65; F, 25.27%.
[설명 5]
2-(R)-(1-(S)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
설명 4의 화합물 4.0g을 에틸 아세테이트 50ml 및 이소프로판올 16ml에 용해시켰다. 이 용액에, 목탄 상의 팔라듐 1.5g을 첨가하고, 혼합물을 40psi에서 36시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해서 촉매를 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중의 1 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 이성체 A 500mg(15%) 및 이성체 B 2.6g(80%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 이성체 B는 방치시 결정화되었다. 표제 화합물에 대해서:
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J=6.8MHz), 1.80 (1H, br s), 3.13 (1H, dd, J=3.2, 12.4Hz), 3.23 (1H, dt, J=3.6, 12.4Hz), 3.63 (1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 4.01 (1H, d, J=2.4Hz), 4.13 (1H, dt, J=3.2, 12.0Hz), 4.42 (1H, d, J=2.4Hz), 4.19 (1H, q, J=6.8Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.27-7.40 (4H, m), 7.73 (1H, s);
MS(FAB) 438(M+H, 75%), 180(100%).
HCL 염 형성. 디에틸 에테르 10ml 중의 유리 염기 0.77g의 용액에 메탄올 1.75ml 중의 1M HCl을 첨가하였다. 용액을 증발 건조시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 결정을 형성하였다. 용액을 여과하고, 잔사를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
융점 248 내지 250℃.
C20H18F7NO2·HCl에 대한 원소분석:
실측치: C, 50.46; H, 3.85; N, 3.01; Cl, 7.31.
계산치: C, 50.70; H, 4.04; N, 2.96; Cl, 7.48%
[설명 6]
4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)모르폴린
설명 3에 설명된 방법에 따라서, 설명 2의 화합물을 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 2.50 (1H, dt, J=3.3, 12.0), 2.96 (1H, d, J=12.0), 2.98 (1H, d, J=13.6), 3.75 (1H, dd, J=1.7, 11.5), 3.80 (1H, d, J=2.5), 3.92 (1H, d, J=13.6), 4.19 (1H, dt, J=2.1, 12.0), 6.20 (1H, d, J=2.5), 6.99 (2H, t, J=8.7), 7.2-7.37 (5H, m), 7.51-7.55 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=8.4), 8.09(1H, s).
MS(Cl+) m/z 478(M++1, 100%).
C25H20F5NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.88; H, 4.23; N, 2.93,
실측치: C, 62.59; H, 4.03; N, 3.07%
[설명7]
4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)모르폴린
설명 4에 설명된 방법에 따라서, 설명 6의 화합물로부터 표제 화합물을 85%의 수율로 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 2.42 (1H, dt, J=3.6, 12.0), 2.90 (1H, d, J=12.0), 2.91 (1H, d, J=13.6), 3.60-3.62 (1H, m), 3.72 (1H, d, J=2.6), 3.92 (1H, d, J=13.6), 4.09 (1H, dt, J=2.4, 12.0), 4.67 (1H, d, J=2.9), 4.76 (1H, d, J=2.9), 5.28 (1H, d, J=2.6), 7.07 (2H, t, J=8.7), 7.2-7.37 (7H, m), 7.53 (1H, s), 7.57-7.61 (2H, m).
MS(Cl+) 476(M+1, 100%).
[설명 8]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린
설명 5에 설명된 방법에 따라서, 설명 7의 화합물을 수소화시켰다. 이로서 2가지의 에피머 생성물 이성체 A와 이성체 B(주 생성물)의 혼합물이 투명한 오일로서 생성되었다. 포제 화합물에 있어서,
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, d, J=6.6Hz), 1.91 (1H, s), 3.11 (1H, dd, J=3.2, 12.4Hz), 3.22 (1H, dt, J=3.6, 12.4Hz), 3.58-3.62 (1H, m), 4.01 (1H, d, J=2.3Hz), 4.11 (1H, dt, J=3.2, 12.0Hz), 4.41 (1H, d, J=2.3Hz), 4.80 (1H, q, J=6.6Hz), 6.41 (1H, d, J=9.2Hz), 6.86 (1H, s), 7.02 (2H, t, J=8.7Hz), 7.08 (2H, d, J=9.2Hz), 7.21-7.26 (2H, m).
MS(Cl+) m/z 387(M+1, 100%).
C19H18F5NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.91; H, 4.69; N, 3.62.
실측치: C, 58.88; H, 4.81; N, 3.76%
[설명 9]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린
디메틸포름아미드 10ml 중의 설명 5의 화합물 1g, [Dolan and Dushinsky JACS 1948, 70, 657]의 방법에 따라 제조된 N,N-디아세틸-4-브로모메틸-2-이미다졸리논 0.62g 및 탄산칼륨 0.63g의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 생성되는 오일을 에탄올 10ml에 용해시키고, 33% 에탄올성 메틸아민 1ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하여 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화시켜서 표제 화합물 0.63g을 수득하였다.
융점 192 내지 194℃.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25 (1H, dt, J=8.7Hz), 2.60 (1H, d, J=13.8Hz), 2.89 (1H, d, J=11.6Hz), 3.28-3.36 (2H, m), 3.62 (1H, d, J=10.2Hz), 4.1 (1H, t, J=10.0Hz), 4.31 (1H, d, J=2.7Hz), 4.92 (1H, q, J=6.5Hz), 5.97 (1H, s), 7.06 (2H, t, J=8.8Hz), 7.36 (2H, s), 7.65-7.85 (2H, m), 7.84 (1H, s), 9.58 (1H, s), 9.8 (1H, s).
[설명 10]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린
설명 9와 유사한 방법을 사용하여 설명 8의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 209 내지 210℃.
[α]D=+92.8(c=1.0, 메탄올).
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 2.24 (1H, dt, J=3.0, 11.9Hz), 2.6 (1H, d, J=13.9Hz), 3.61 (1H, d, J=11.2Hz), 4.1 (1H, t, J=11.0Hz), 4.29 (1H, d, J=2.3Hz), 4.8 (1H, q, J=6.5Hz), 6.00 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=9.3Hz), 6.94 (1H, s), 7.11 (2H, t, J=8.7Hz), 7.39 (1H, d, J=8.4Hz), 7.51 (2H, s), 9.59 (1H, s), 9.84 (1H, s).
[설명 11]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
무수 디메틸포름아미드 7ml 중의 설명 5의 화합물 3.77g 및 탄산칼륨 3.59g의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N-포르밀-2-클로로아세트아미드라존[문헌 참조; I. Yanagisawa, J. Med Chem. (1984), 27, 849]에 따라 제조됨)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 다음에 온도를 140℃로 2시간 동안 증가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 잔사를 디클로로메탄 중의 1 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이렇게 하여 백색 폼으로서 생성물 2.99g을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO) δ 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.50 (2H, t), 7.37 (2H, s), 7.11 (2H, t, J=9.0Hz), 4.93 (1H, q, J=6.6Hz), 4.32 (1H, d, J=2.8Hz), 4.09(1H, dt, J=11.5Hz), 3.63 (1H, d, J=14.1Hz), 3.59 (1H, d, J=3.0Hz), 3.17 (1H, d, J=14.0Hz), 2.49 (1H, dt, J=15.7Hz), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz).
MS(Cl+) m/z 519,
C23H19F7N4O2에 대한 원소분석:
계산치: C, 53.29; H, 4.08; N, 10.81;
실측치: C, 52.92; H, 3.94; N, 10.33.
[설명 12]
4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(3-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)모르폴린
설명 3에 설명된 방법에 따라서, 설명 2의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 2.48 (1H, dt, J=12.0, 3.5), 2.94 (1H, d, J=13.6), 3.73 (1H, app.d, J=11.4), 3.78 (1H, d, J=2.7), 3.91 (1H, d, J=13.6), 4.21 (1H, dt, J=11.7, 2.4), 6.20 (1H, d, J=2.8), 6.97 (2H, t, J=8.7), 7.25-7.37 (5H, m), 7.53 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8), 7.84 (1H, d, J=8.0), 8.21 (1H, d, J=7.8), 8.30 (1H, s).
MS(Cl+) m/z 460(M+1, 100%).
[설명 13]
4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)모르폴린
설명 4에 설명된 방법에 따라서, 설명 12의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 2.40 (1H, dt, J=11.9 3.6Hz), 2.87 (1H, app.d, J=11.8Hz), 2.89(1H, d, J=13.5Hz), 3.62(1H, app.d, J=11.5Hz), 3.70(1H, d, J=2.7Hz), 3.91(1H, d, J=13.5Hz), 4.12 1H, dt, J=11.7, 2.4Hz), 4.62(1H, d, J=2.7Hz), 4.74(1H, d, J=2.7Hz), 5.30(1H, d, J=2.7Hz), 7.07(2H, t, J=8.7Hz), 7.21-7.32 5H, m), 7.40(1H, t, J=7.8Hz), 7.53-7.63(4H, m), 7.74(1H, s).
MS(Cl+) m/z 458(M+1, 100%)
[설명 14]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린
설명 5에 설명된 방법에 따라서, 설명 13의 화합물을 수소화시켰다. 이렇게하여 2가지 에피머성 생성물 이성체 A와 이성체 B의 혼합물이 황색 오일로서 거의 동량으로 생성되었다. 표제 화합물(이성체 B):
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, d, J=6.6), 3.11 (1H, dd, J=12.6, 2.9), 3.22 (1H, dt, J=12.4, 3.7), 3.60 (1H, dd, J=11.1, 2.8), 3.99 (1H, d, J=2.2), 4.13 (1H, dt, J=11.6, 3.2), 4.42 (1H, d, J=2.2), 4.81 (1H, q, J=6.6), 6.84 (1H, d, J=7.8), 6.96-7.03 (3H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=7.5).
MS(Cl+) m/z 370(M+1, 100%).
C19H19F4NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.77; H, 5.20; N, 3.79.
실측치: C, 61.60; H, 5.16; N, 3.95%.
[설명 15]
4-벤질-3-(S)-페닐-2-모르폴리논
단계 A: N-벤질-(S)-페닐글리신
2N 수산화나트륨 수용액 5ml 중의 (S)-페닐글리신 1.51g(10.0mmol)의 용액을 벤즈알데히드 1.0ml(10.0mmol)로 처리하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 용액을 메탄올 5ml로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 200mg(5.3mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 냉각 욕을 제거 하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이들 반응물을 물 20ml로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 25ml씩 2회 추출하였다. 수성층을 진한 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 물 50ml로 세척하고, 1:1 v/v 메탄올/에틸 에테르 50ml로 세척한 다음, 건조시켜서, 생성물 1.83g(76%)를 수득하였다.
융점 230 내지 232℃.
C15H15NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 74.66; H, 6.27; N, 5.81.
실측치: C, 74.17; H, 6.19; N, 5.86.
단계 B: 4-벤질-3-(S)-페닐-2-모르폴리논
(단계 A에서 수득한) N-벤질-(S)-페닐글리신 4.00g(16.6mmol), 탄산칼륨 5.00g(36.0mmol), 1,2-디브로모에탄 10.0ml 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 에틸 에테르 200ml와 물 100ml 사이에 분배시켰다. 그 층을 분리하고, 유기층을 물로 50ml씩 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 9:1v/v의 헥산/에틸 에테르를 사용하여 용출시키고, 이어서 4:1v/v의 헥산/에틸 에테르를 사용하여 용출시키면서 실리카겔 125g 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 생성물 2.41g(54%)을 수득하였다.
융점: 98 내지 100℃.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 2.54-2.68 (1H, m), 2.96 (1H, dt, J=12.8, 2.8), 3.14 (1H, d, J=13.3), 3.75 (1H, d, J=13.3), 4.23 (1H, s), 4.29-4.37 (1H, m), 4.53 (dt, J=3.2, 11.0), 7.20-7.56 (10H, m).
MS(FAB): m/z 268(M+H; 100%).
C17H17NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24.
실측치: C, 76.06; H, 6.40; N, 5.78.
[설명 16]
4-벤질-2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일옥시)-3-(S)-페닐모르폴린
무수 THF 40ml 중의 설명 15의 화합물 2.67g(10.0mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 내부 반응 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서, THF 중의 1.0M L-셀렉트라이드 용액 12.5ml로 처리하였다. 생성 용액을 45분 동안 냉각 교반하고, 반응물에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 3.60ml(20.0mmol) 를 충전하였다. 생성된 황색 혼합물을 30분 동안 냉각 교반시키고,그 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액 50ml로 급냉시켰다.급냉된 혼합물을 에테르 300ml와 물 50ml 사이에 분배시키고, 그 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수성층을 에테르 300ml로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 원래의 유기층과 합하였다. 합한 유기물을 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 37:3v/v의 헥산/에테르를 사용하여 실리카겔 150g 상에서 섬광 크로마토그래피시켜서 고체로서 표제 화합물 4.06g(80%)을 수득하였다.
1H NMR(200MHz ppm, CDCl3) δ 2.50 (1H, dt, J=3.4, 12.0), 2.97 (1H, app d, J=12.0), 2.99 (1H, d, J=13.6), 3.72-3.79 (1H, m), 3.82 (1H, d, J=2.6), 4.00 (1H, d, J=13.6), 4.20 (dt, J=2.4, 11.6), 6.22 (1H, d, J=2.6), 7.22-7.37 (7H, m), 7.57 (2H, app d, J=6.8), 8.07 (1H, s), 8.47 (2H, s).
C26H21F6NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.29: H, 4.16; N, 2.75; F, 22.38.
실측치: C, 61.18; H, 4.14; N, 2.70; F, 22.13.
[설명 17]
4-벤질-2-(R)-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)-3-(S)-페닐모르폴린
1:1v/v THF/톨루엔 35ml 중의 디메틸 티타노센(설명 4a) 2.50g(12.0mmol)과 설명 16의 화합물 2.50g(4.9mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 오일 욕에서 교반하였다. 이들 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 3:1v/v 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 150g 상에서 섬광 크로마토그래피하여 고체로서 표제화합물 1.71g(69%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.42 (1H, dt, J=3.6, 12.0), 2.89 (app d, J=11.6), 2.92 (1H, d, J=13.6), 3.61-3.66 (1H, m), 3.73 (1H, d, J=2.8), 4.00 (1H, d, J=13.6), 4.09 (1H, dt, J=2.4, 11.6), 4.75 (1H, d, J=2.8), 4.79 (1H, d, J=2.8), 5.36(1H, d, J=2.4), 7.23-7.41 (7H, m), 7.63 (1H, app d, J=7.2), 7.79(1H, s), 7.91 (2H, s).
MS(FAB) m/z 508 (M+1, 25%).
C27H23F6NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.90; H, 4.57; N, 2.76; F, 22.46.
실측치: C, 63.71; H, 4.53; N, 2.68; F, 22.66.
[설명 18]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
이소프로판올/에틸 아세테이트의 혼합물(25ml, 3:2v/v) 중의 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐(750mg) 및 설명 17의 화합물(1.5g)의 혼합물을 수소 대기하에서 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해서 여과하여 제거하고, 반응 플라스크와 필터 패드를 에틸 아세테이트 500ml로 헹구었다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피시켜 에피머 A(106mg) 및 에피머 B(899mg)을 투명한 오일로서 수득하였다. 표제 화합물인 에피머 B에 대한 분석치는 다음과 같다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 1.46(3H, d, J=6.8Hz), 1.92(1H, br s), 3.13(1H, dd, J=3.0, 12.6Hz), 3.24(1H, dt, J=3.6, 12.6Hz), 3.62(1H, dd, J=3.6, 11.2Hz), 4.04(1H, d, J=2.4Hz), 4.14(1H, dt, J=3.0, 11.2Hz), 4.48(1H, d, J=2.4Hz), 4.90(1H, q, J=6.8Hz), 7.21-7.32(7H, m), 7.64(1H, s).
MS(Cl+) m/z 420(M++1, 20%), 178(100%).
C20H19F6NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.28; H, 4.57; N, 3.34; F, 27.18.
실측치: C, 57.41; H, 4.61; N, 3.29; F, 27.23.
[설명 19]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
설명 11에 설명된 방법에 따라서 설명 18의 화합물로부터 당해 화합물을 제조하였다.
MS(Cl+) m/z 501(M++1, 100%).
[설명20]
4-벤질-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
설명 4의 화합물(12.8g)을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시키고, 그 혼합물을 얼음 중에서 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 보란 49ml를 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 수산화나트륨 120ml(1M)와 과산화수소 36ml(30중량%)를 조심스럽게 적가하였다. 생성되는 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 물 200ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 50ml씩 3회 추출하였다. 그 유기 추출물을 아황산나트륨에 이어 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. TLC(50:50의 에틸 아세테이트/헥산)는 헥산 중의 1 내지 30% 에틸 아세테이트의 용출 구배를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해서 분리된 두가지 주요 생성물을 나타낸다. 부생성물을 먼저 용출시키고 (2.3)g, 주 생성물을 나중에 용출시킨다(8g). 주 생성물을 백색 폼으로서 분리하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.29 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.80 (1H, d, J=13.0Hz), 3.48 (1H, d, J=3.5Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=3.0Hz), 4.81 (1H, t, J=6.0Hz), 4.92 (1H, t, J=5.5Hz), 7.14 (2H, t, J=9.0Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.35 (2H, s, ArH), 7.57 (2H, t, ArH), 7.85 (1H, s, ArH).
MS(Cl+) m/z 544(M++1, 100%).
[설명 21]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
설명 20의 화합물 8g을 에틸 아세테이트 100ml 및 이소프로판올 50ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 1.5g을 그 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 40psi에서 밤새 수소화시켰다. 여과에 의해서 촉매를 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 그 잔사를, 용출액으로서 디클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 분말로서 생성물 5.7g(90%)을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 2.68-2.73 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.43-3.65 (3H, m), 3.95 (1H, d, J=3.0Hz), 4.12-4.22 (1H, m), 4.40 (1H, d, J=3.0Hz), 4.89 (1H, t, J=7.0Hz), 6.99 (t, J=9.0Hz, ArH), 7.15 (2H, s, ArH), 7.26-7.31 (1H, m, ArH), 7.62 (1H, s, ArH).
MS(Cl+) m/z 454(M++1, 100%).
[설명 22]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-2-하이드록시에톡시)모르폴린
단계 A: 4-벤질-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
설명 7의 화합물 0.8g을 실온에서 테트라하이드로푸란 5ml에 용해시키고, 보란 5ml(테트라하이드로푸란 중의 1.0M)를 첨가하였다. 모든 출발물질이 반응할 때 까지, 그 용액을 질소 하에서 30분 동안 교반하였다. 많은 거품이 나는 냉각된 용액(0℃)에 과산화수소 5ml(29% 수용액) 및 수산화나트륨 10ml(4N)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 무색 오일 1g을 수득하였다. 이 물질을 더 정제하지 않고, 아래 단계에 기재된 대로 반응시켰다.
단계 B: 3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
상기 A의 화합물 1g을 에틸 아세테이트/2-프로판올(3:1) 20ml에 용해시키고, 탄소 상의 Pd 100mg으로 처리하였다. 그 혼합물을 60psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 여과에 의해서 촉매를 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카(Lobar) 상에서 중압 크로마토그래피에 의해서 그 잔사를 정제하였다. 이 생성물을 에테르로부터 재결정화시켰다.
1H NMR(360NMz, DMSO-d6) δ 2.77-3.04 (3H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.93 (1H, br s), 4.05-4.13 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=2.0Hz), 4.72 (1H, t, J=5.0Hz), 4.98 (1H, t, J=7.0Hz), 6.66 (1H, d, J=9.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.10 (2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=9.0Hz);
MS(Cl+) m/z 404(M++1, 100).
[설명 23]
N-카보메톡시-2-클로로아세트아미드라존
(ClCH2C(=NH)NHNHCOOCH3)
무수 메탄올 100ml 중의 클로로아세토니트릴 54.1g의 용액에 0℃에서 나트륨 메톡사이드 20ml(1M)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다음에 아세트산 1.2ml로 중화시켰다. 메틸 하이드라지노카복실레이트(진공 중에 예비증류시킴) 64.5g을 가온한 디메틸포름아미드 35ml 및 메탄올 300ml에 용해시키고, 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반하고, 형성된 결정성 고체를 여과에 의해서 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다:
융점 138 내지 140℃.
[설명 24]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
단계 A: 4-벤질-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
설명 20에 설명된 방법에 따라서, 설명 17의 화합물을 디보란과 반응시키고, 이어서 염기성 과산화수소와 반응시켰다. 이 중간체를 정제하고 다음 단계에서 반응시켰다.
단계 B: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
설명 21에 설명된 방법에 따라서, 상기 A의 화합물을 가수소분해에 의해 탈보호시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 2.85 (1H, app d, J=11.0Hz), 3.15 (1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 3.58 (1H, dd, J=11.0, 3.0Hz), 3.63-3.71 (2H, m), 4.02 (1H, d, J=3.0Hz), 4.25 (dt, J=12.0, 3.0Hz), 4.53 (1H, d, J=3.0Hz), 4.93 (1H, t, J=5.0Hz), 7.22 (2H, s), 7.35(5H, br s), 7.67(1H, s).
MS(Cl+) m/z 436(M+1, 100%).
[설명 25]
4-벤질-2-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)-3-(S)-페닐모르폴린
설명 3에 설명된 방법에 따라서, 설명 15의 화합물을 L-셀렉트라이드와 반응시킨 다음, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜서, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 2.47 (1H, dt, J=8.5, 2.5Hz), 2.93-2.97 (2H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.79 (1H, d, J=3.0Hz), 3.97 (1H, d, J=9.5Hz), 4.17 (1H, dt, J=8.5, 2.5Hz), 6.22 (1H, d, J=3.0Hz), 7.19-7.35 (8H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.88 (1H, br d), 8.09 (1H, s).
MS(Cl+) m/z 460(M+1, 100%).
[설명 26]
4-벤질-2-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)-3-(S)-페닐모르폴린
설명 4에 설명된 방법에 따라서, 설명 25의 화합물을 디메틸 티타노센과 반응시켰다. 이렇게 하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(66%).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 2.29-2.39 (1H, m) 2.79-2.86 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.92 (1H, d, J=13.5Hz), 4.00-4.09 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=3.0Hz), 4.66 (1H, d, J=3.0Hz), 5.25 (1H, d, J=3.0Hz), 7.14-7.35 (10H, m), 7.47 (1H, s), 7.56 (2H, br d).
MS(Cl+) m/z 458(M+1, 100%).
[설명 27]
2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
단계 A: 4-벤질-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
설명 20에 설명된 방법에 따라서, 설명 26의 화합물을 디보란과 반응시킨 다음, 염기성 과산화수소로 처리하여 투명한 오일을 수득하였다.
MS(Cl+) m/z 476(M+1, 100%).
단계 B: 2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
상기 A의 화합물을 설명 21에서 설명된 방법에 따라서 탈보호시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
C19H19F4NO3의 대한 원소분석:
계산치: C, 59.22; H, 4.97; N, 3.63.
실측치: C, 59.19; H, 5.12; N, 3.62%.
MS(Cl+) m/z 386(M+1, 100%).
[설명 28]
4-벤질-3-(S)-페닐-2-(R)-(3-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)모르폴린
설명 3에 설명된 방법에 따라서, 설명 15의 화합물로부터 제조하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 2.47 (1H, dt), 2.89-2.99 (2H, m) 3.69-3.82 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, dt), 6.22 (1H, d), 7.22-7.40 (8H, m), 7.54-7.66 (3H, m), 7.83 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.31 (1H, s).
[설명 29]
4-벤질-3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐옥시)모르폴린
설명 4에 설명된 방법에 따라서, 설명 28의 화합물로부터 제조하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 2.41 (1H, dt), 2.84-2.96 (2H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.13 (1H, dt), 4.63 (1H, d), 4.72 (1H, d), 5.34 (1H, d), 7.21-7.43 (9H, m), 7.50-7.68 (4H, m), 7.75 (1H, s).
[설명 30]
3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
단계 A: 4-벤질-3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
설명 20에 설명된 방법에 따라서, 설명 29의 화합물로부터 제조하였다.
단계 B: 3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
설명 21에 설명된 방법에 따라서 정제하지 않고 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 2.81-2.90 (1H, br d), 3.16 (1H, dt), 3.54-3.68 (3H, m), 4.02 (1H, d), 4.28 (1H, dt), 4.53 (1H, d), 4.85-4.92 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.15-7.24 (1H, m), 7.34-7.45 (6H, m).
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
설명 9의 화합물 0.35g을, 테트라하이드로푸란 10ml 중의 트리에틸아민 111㎕ 및 N,N-디메틸메틸렌암모늄 요오다이드 0.48g으로 처리하고, 그 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 용출액으로 디클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물 0.2g을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 9.72 (1H, s), 9.68 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.36 (2H, s), 7.07 (2H, t. J=8.8Hz), 4.96-4.89 (1H, q, J=6.5Hz), 4.31 (1H, d, J=2.7Hz), 4.08 (1H, t, J=10.1Hz), 3.62 (1H, d, J=10.1Hz), 3.34 (2H, s), 3.24 (1H, d, J=13.6Hz), 3.00 (1H, d, J=13.4Hz), 2.85 (1H, d, J=11.1Hz), 2.62 (1H, d, J=13.6Hz), 2.25 (1H, t, J=11Hz), 2.01 (6H, s), 및 1.35(3H, d, J=6.5Hz).
MS(Cl+) m/z 591(M+1).
[실시예 2]
4-(2,3-디하이드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린
실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해서 설명 10의 화합물로부터 제조하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d, J=6.2Hz), 2.22 (6H, s), 2.78 (1H, d, J=14Hz), 2.92 (1H, d, J=11.2Hz), 3.14 (2H, app. q, J=14Hz), 3.34 (1H, d, J=2.8Hz), 3.46 (1H, d, J=11.2Hz), 3.60 (1H, d, J=10Hz), 4.22 (2H, m), 4.26 (1H, d, J=2.8Hz), 4.74 (1H, q, J=6.2Hz), 6.32 (1H, d, J=8.4Hz), 6.72 (1H, s), 7.06 (3H, t, J=8.4Hz), 7.36 (2H, br s), 8.70(1H, br s), 9.20 (1H, br s).
[실시예 3]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린
메탄올 2ml 중의 설명 10의 화합물 0.1g, 파라포름알데히드 0.012g 및 피롤리딘 0.04ml의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 파라포름알데히드 12mg의 추가의 분액을 혼합물에 첨가하고, 30분 더 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 및 0.5% 수성 암모니아를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 잔사를 정제하였다. 이렇게 하여 폼으로서 생성물을 수득하였다. 생성물을 하이드로클로라이드염으로서 더 정제하였다.
융점 157 내지 159℃.
1H NMR(250MHz, (유리 염기) CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J=6.2Hz), 1.72 (4H, br s), 2.41 (4H, br s), 2.76 (1H, d, J=12.9Hz), 2.92 (1H, d, J=11.2Hz), 3.14-3.50 (5H, m), 3.62 (1H, d, J=11.2Hz), 4.16 (1H, d, J=12.9Hz), 4.26 (1H, d, J=2.8Hz), 4.71 (1H, q, J=6.2Hz), 6.30 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75 (1H, s), 7.06 (3H, t, J=8.4Hz), 7.34 (2H, br s), 8.86 (1H, br s), 9.14 (1H, br s).
MS(Cl+) m/z 567(M++H).
[실시예 4]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린
빙냉하면서 탄산칼륨 1.4g을 함유하는 디메닐포름아미드 10ml 중의 문헌[Dolan and Dushinsky JACS 1948, 70, 657]의 방법에 따라 제조된 4,5-비스(브로모메틸)-1,3-디아세틸-2-이미다졸리논 1.8g의 교반 용액에 무수 디메틸포름아미드 15ml 중의 설명 5의 화합물 1.5g의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 피롤리딘 1.1g을 한번에 첨가하고 20분 동안 계속 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물 250ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 50ml씩 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 50ml씩 2회 세척하고, 염수로 50ml씩 1회 세척하고, 다음에 K2CO3상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를, 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 혼합물(85:15:0.5)에 대한 디클로로메탄 100%의 용출 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (2H, br s), 7.84 (1H, s), 7.53 (2H, br t), 7.36 (2H, s), 7.06 (2H, t, J=8.7Hz), 4.94-4.90 (1H, q, J=6.5Hz), 4.31 (1H, d, J=2.68Hz), 4.07 (1H, t, J=11.4Hz), 3.61 (1H, d, J=11.20Hz), 3.34 (1H, J=2.7Hz), 3.27 (1H, d, J=13.7Hz), 3.17 (1H, d, J=13.4Hz), 3.00 (1H, d, J=13.4Hz), 2.96 (1H, d, J=11.6Hz), 2.62 (1H, d, J=13.6Hz), 2.40-2.20 (5H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.35 (3H, d, J=6.5Hz).
MS(Cl+) m/z 615(M++H).
적합한 모르폴린, 4,5-비스(브로모메틸)-1,3-디세아틸-2-이미다졸리논 및 적합한 아민으로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 표1의 실시예 5 내지 11을 제조하였다.
[실시예 12]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
[방법 A]
a) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-프로파르길모르폴린
23℃에서 무수 디메틸포름아미드 중의 설명 5의 화합물 5g 및 탄산칼륨 4.76g의 교반 혼합물에 프로파르길 브로마이드 1.9ml를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 물 250ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 100ml씩 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수 100ml로 1회 세척하고 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 농축시켜서 오일을 잔류시켰다. 이를, 용출액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:9로, 다음에 1:4로)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, d, J=6.6Hz), 2.21 (1H, s), 2.84 (1H, d, J=11.1Hz), 2.97 (1H, td, J=3.2, 11.7Hz), 3.26 (2H, d, J=1.8Hz), 3.62 (1H, d, J=2.2Hz), 3.71 (1H, dd, J=2.3, 11.1Hz), 4.33 (2H, m), 4.89 (1H, q, J=6.6Hz), 7.03 (2H, t, J=8.6Hz), 7.18 (2H, s), 7.38 (2H, br s), 7.63 (1H, s).
MS(Cl+) m/z 476(MH, 100%).
b) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(4-디메틸아미노-4-옥소-부트-2-이닐)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
트리에틸아민 4ml 중의 상기 a)의 화합물 1g, N,N-디메틸카바모일 클로라이드 0.195ml, 요오드화구리 2mg, 비스(트리페닐프소핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 2mg 및 트리페닐 포스핀 3mg의 혼합물을 불활성 대기하에서 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 메탄올 1ml를 첨가하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 그 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×20ml). 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 오일을 잔류시켰다. 잔사를, 용출액으로 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:1)에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 오일 상으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J=6.6Hz), 2.84-3.06 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.64 (1H, br s), 3.73 (1H, dd, J=2.0, 11.1Hz), 4.33 (2H, m), 4.88 (1H, q, J=6.6Hz), 7.03 (2H, t, J=8.7Hz), 7.17 (2H, s), 7.38 (2H, br s), 7.63 (1H, s).
MS(Cl+) m/z 547(MH, 100%).
c) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디메틸카복스아미도-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
디메틸설폭사이드 7.5ml의 중의 상기 b)의 화합물 1.1g과 나트륨 아지드 0.65g의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 진공 중에서 증류에 의해서 과량의 디메틸설폭사이드를 제거하였다. 잔사를 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 20ml씩 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 오일을 잔류시켰다. 이를, 용출액으로 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:2, 다음에 1:1)에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여 담황색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, d, J=6.6Hz), 2.64(1H, m), 2.90 (1H, d, J=11.6Hz), 3.09 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.65(3H, m), 3.92 (1H, d, J=15.5Hz), 4.27 (1H, td, J=2.1, 9.5Hz), 4.35 (1H, d, J=2.6Hz), 4.89 (1H, q, J=6.6Hz), 7.01 (2H, t, J=8.7Hz), 7.16 (2H, s), 7.39 (2H, br s), 7.64 (1H, s).
m/z 590(MH, 100%).
d) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시)-4-(5-(디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
무수 테트라하이드로푸란 1ml 중의 상기 c)의 화합물 0.11g의 용액에, 불활성 대기하에서 23℃에서 수소화알루미늄리튬 0.47ml(테트라하이드로푸란 중의 1M)을 적가하였다. 30분 후, 수산화나트륨 10방울(1M)을 첨가하고, 물 5방울을 첨가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 하이플로의 패드를 통해서 여과시켰다. 그 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔사를, 용출액으로서 메탄올 중의 에틸 아세테이트를 사용하여(9:1, 다음에 4:1) 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J=6.6Hz), 2.25 (6H, s), 2.57 (1H, td, J=3.4, 8.55Hz), 2.90 (1H, d, J=11.7Hz), 3.25 (1H, d, J=14.0Hz), 3.43 (1H, d, J=13.6Hz), 3.45 (1H, d, J=2.2Hz), 3.53 (1H,d, J=13.6Hz), 3.61 (1H, d, J=11.2Hz), 3.78 (1H, d, J=14.0Hz), 4.22 (1H, t, J=9.3Hz), 4.32 (1H, d, J=2.2Hz), 4.86 (1H, q, J=6.6Hz), 7.06 (2H, t, J=8.7Hz), 7.16 (2H, s), 7.48 (2H, br s), 7.63 (1H, s).
m/z 576(MH).
[방법 B]
a) 2-(R)-1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(4-클로로부트-2-이닐)모르폴린
N,N-디메틸포름아미드 20ml 중의 탄산칼륨 4.8g 및 1,4-디클로로부트-2-인 2.2ml의 가열(50℃) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중의 설명 5의 생성물(유리염기, 5g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 50℃에서 5시간 동안 더 가열하고, 이어서 진공 중에서 용매를 제거하였다. 잔사에 물 400ml를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×150ml). 합한 유기상을 물, 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔사를, (비점 60-80℃의 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, d, J=6.6Hz), 2.80 (1H, app. t, J=10.8Hz), 2.87 (1H, td J=3.5Hz, 11.7Hz), 3.22 (2H, t, J=1.9Hz), 3.52 (1H, d, J=2.8Hz), 3.68 (1H, d, J=1.4Hz, 11.1Hz), 4.00 (2H, t, J=1.9Hz), 4.22-4.32 (2H, m), 4.81 (1H, q, J=6.6Hz), 6.96 (2H, t, J=8.7Hz), 7.10 (2H, s), 7.31 (2H, br s), 7.56 (1H, s).
m/z(Cl+) 524(M+H, 100%).
b) N-(4-아지도부트-2-이닐)-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
디메틸 설폭사이드 17ml 중의 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(4-클로로부트-2-이닐)모르폴린 4g의 용액에 나트륨 아지드 0.562g을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 교반하고, 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네숨으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 (비점 60 내지 80℃의 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는) 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NHR (360MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, s, J=6.6Hz), 2.87 (1H, app t, J=10.2Hz), 2.98 (1H, td, J=3.6, 11.7Hz), 3.35(2H, t, J=1.9Hz), 3.61 (1H, d, J=2.8Hz), 3.72 (1H, dq, J=1.4Hz, 10.0Hz), 3.92 (2H, t, J=1.9Hz), 4.30-4.40 (2H, m), 4.89 (1H, q, J=6.6Hz), 7.03 (2H, t, J=8.7Hz), 7.17 (2H, s), 7.27 (2H, br s), 7.63(1H, s).
c) 2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시-4-(5-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
디메틸아민(약 10ml)을 가압 튜브에서 -80℃에서 응축하고, 여기에 디옥산 15ml 중의 N-(4-아지도부트-2-이닐)-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린 3.2g의 용액을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 0.25% 암모니아(SG.0.88)를 함유하는 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 디에텔 에테르 중의 잔사의 용액에 메탄올 중의 1M HCl을 첨가하였다. 용액을 증발 건조시키고, 디에틸 에테르에 재용해시켜 표제 화합물 하이드로클로라이드 염의 결정을 수득하였다.
융점: 194 내지 198℃,
[α]22 D+65°(c = 0.5, H2O).
결정은 40℃에서, 40℃/75% 상대 습도에서, 80℃에서, 및 2000LUX에서 5일 이상 동안 안정한 것으로 밝혀졌다.
[실시예 13]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(N-(2-메틸아미노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린: 레지오이성체 B
a) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(N-카보메톡시메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
설명 11의 화합물 2.94g, 탄산칼륨 2.03g 및 메틸 브로모아세테이트 0.74ml를 디메틸포름아미드 중에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 석유-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 정제시켰다. 두 생성물, 이성체 A 및 이성체 B를 백색 폼으로서 수득하였다.
이성체 A:1H NMR(360MHz, DMSO) δ 7.89 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.48 (3H, s), 7.33-7.30 (3H, m, J=10.1), 5.26 (1H, d, J=17.8), 5.07 (1H, d, J=17.8), 4.96 (1H, q, J=6.5), 4.39 (1H, d, J=2.8), 4.04 (1H, br t, J=10.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.58 (2H, d, J=14.0), 3.51 (1H, d, J=2.8), 3.20 (1H, d, J=14.0), 2.55 (1H, d, J=11.5), 2.37 (1H, br t, J=3.5), 1.40 (3H, d, J=6.6)
이성체 B:1H NMR(360MHz, DMSO) δ 8.43 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=1.4), 7.37 (2H, s), 7.31-7.25 (3H, m, J=3.2), 5.16 (2H, s), 4.91 (1H, q, J=6.5), 4.35 (1H, d, J=2.8), 4.08 (1H, br t, J=10.1), 3.69 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=8.8), 3.55 (1H, d, J=2.7), 3.30 (1H, d, J=8.7), 3.08 (1H, d, J=13.7), 2.95 (1H, d, J=11.5), 2.47 (1H, br t, J=3.4), 1.35 (3H, d, J=6.5).
MS(Cl+) m/z 573(M+1).
b) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(N-(N'-메틸카복스아미도)메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
모노메틸아민 가스를 메탄올 25ml 중의 상기 a)의 화합물 375mg(이성체 B)의 용액을 통해서 버블링시키고, 16시간 동안 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 374mg을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.45 (2H, br s), 7.33 (2H, s), 7.31 (1H, br s), 7.13 (2H, br s), 4.85 (1H, q, J=6.5Hz), 4.76 (2H, s), 4.37 (1H, br s), 4.36 (1H, br s), 3.85 (1H, d), 3.66 (1H, br s), 3.63 (1H, br s), 3.49 (1H, d), 3.03 (1H, br s), 2.82 (3H, d,), 2.80 (1H, br s), 1.46 (3H, d).
MS(Cl+) 573(M++1).
c) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(N-(2-메틸아미노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
보란-테트라하이드로푸란 착물 1.59ml(1M) 및 테트라하이드로푸란 5ml 중의 상기 b)의 화합물 302mg의 냉각 용액을 60분 동안 교반하고, 이어서 60분 더 가열(60℃)하였다. 반응물을 증발시키기고, 탄산칼륨과 함께 CH3OH에 재용해시키고, 이어서 환류하에 30분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 2회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. CH3OH-디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 정제시켜서, 무색 오일로서 표제 화합물 54mg을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.39 (2H, br s), 7.29-7.23 (3H, m, J=2.6), 7.06 (2H, s), 4.77 (1H, q, J=6.6), 4.29 (1H, d, J=2.9), 4.25 (1H, br t, J=2.6), 4.13 (2H, t, J=5.7), 3.76 (1H, d, J=14.2), 3.57 (1H, t, J=3.5), 3.53 (1H, d, J=2.8), 3.31 (1H, d, J=14.1), 2.95 (1H, t, J=9.3), 2.92 (2H, t, J=5.9), 2.56 (1H, br t, J=3.5), 2.36 (3H, s), 2.16 (1H, br s), 1.37 (3H, d, J=6.6).
MS(Cl+) m/z 558(M++1)
실시예 12, 방법 B에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적합한 N-(4-아지도부트-2-이닐)모르폴린 및 적합한 아민을 사용하여 표 2의 실시예 14 내지 21을 제조하였다.
[실시예 22]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(1-(2-피롤리디노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
a) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(1-(2-옥소-2-피롤리디노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
설명 19의 화합물 2.86g, 탄산칼륨 2.37g 및 1-브로모 아세틸피롤리딘 1.21g의 용액을 디메틸포름아미드 15ml 중에서 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 그 잔사를, 용출액으로서 디클로로메탄 중의 1.5% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하였다. 이렇게 하여 2개의 생성물 이성체 A와 이성체 B를 수득하였다.
이성체 A(1,2,4-트리아졸의 2-위치에서 알킬화):1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.39-7.30 (5H, m), 7.16 (2H, s), 5.00 (1H, d, J=16.4Hz), 4.88 (1H, q, J=6.6Hz), 4.67 (1H, d, J=16.4Hz), 4.35 (1H, d, J=2.8Hz), 4.20 (1H, br t, J=11.6Hz), 3.77 (1H, d, J=11.4Hz), 3.62 (1H, dd, J=11.3Hz), 3.51-3.44 (4H, m), 3.39 (1H, s), 3.33 (1H, d, J=14.4Hz), 2.90 (1H, d, J=11.4Hz), 2.74 (1H, br t, J=11.8Hz), 2.12-2.02 (2H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.45 (3H, d, J=6.6Hz).
이성체 B(1,2,4-트리아졸의 1-위치에서 알킬화):1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.47 (2H, br s), 7.36-7.27 (3H, m), 7.14 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.85 (1H, q, J=6.6Hz), 4.36 (1H, d, J=2.8Hz), 4.31 (1H, br t, J=11.4Hz), 3.86 (1H, d, J=14.0Hz), 3.60 (1H, dd, J=11.3Hz), 3.59 (1H, d, J=2.7Hz), 3.53-3.48 (4H, m), 3.35 (1H, d, J=14.1Hz), 3.03 (1H, d, J=11.8Hz), 2.60 (1H, br t, J=11.9Hz), 2.08-2.00 (2H, m), 1.94-1.84 (2H, m), 1.44 (3H, d, J=6.6Hz).
b) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(1-(2-피롤리디노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
테트라하이드로푸란 5ml 중의 상기 a)의 화합물(이성체 B)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 1.9ml(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 급냉시키고(수산화나트륨 및 물) 셀라이트를 통해서 여과시켜서 무기 물질을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.49 (2H, br s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.13 (2H, s), 4.85 (1H, q, J=6.6Hz), 4.36 (1H, d, J=2.8Hz), 4.33-4.24 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=6.5Hz), 3.86 (1H, dd, J=14.1Hz), 3.63 (1H, d, J=9.2Hz), 3.60 (1H, d, J=2.9Hz), 3.38 (1H, dd, J=14.0Hz), 3.00 (1H, d, J=11.7Hz), 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 2.59 (1H, br t, J=11.9Hz), 2.59-2.49 (4H, m), 1.79 (4H, m), 1.43 (3H, d, J=6.5Hz),
[실시예 23]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(2-(2-피롤리디노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
실시예 22b에 기재된 방법에 따라서 실시예 22a에 기재된 화합물(이성체 A)을 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 7.80 (1H, s, CH), 7.61 (1H, s, ArH), 7.53-7.48 (2H, m, PhH), 7.38-7.34 (3H, m), 7.17 (2H, s), 4.88 (1H, q, J=6.5Hz), 4.36 (1H, d, J=2.9Hz), 4.34-4.20 (1H, m), 4.23-4.07 (3H, m), 3.83 (1H, d, J=14.0Hz), 3.66 (1H, m), 3.42 (1H, d, J=2.8Hz), 3.27 (1H, d, J=14.1Hz), 2.88-2.73 (1H, m), 2.88-2.73 (2H, m), 2.88-2.73 (1H, m), 2.50 (3H, br s), 1.73 (4H, br s), 1.4 (4H, d, J=6.6Hz).
[실시예 24]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-모르폴리노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린
실시예 12(방법 A)에 기재된 방법에 의해서 화합물을 제조하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트, 석유 에테르(60 내지 80℃) 및 메탄올을 사용하여 (3:10:0, 다음에 1:0:0, 다음에 9:0:1), 실리카 상에서 크로마토그래피시켜서 정제하여, 백색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J=6.6Hz), 2.43 (4H, m), 2.57 (1H, dd, J=11.9, 3.4Hz), 2.90 (1H, d, J=11.6Hz), 3.27 (1H, d, J=14.1Hz), 3.46-3.67 (8H, m), 3.82 (1H, d, J=14.1Hz), 4.23 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=2.8Hz), 4.87 (1H, m), 7.06 (2H, t, J=8.7Hz), 7.16 (2H, s), 7.48 (2H, br s), 7.64 (1H, s).
MS(ES+) m/z 618(MH+, 54%).
실시예 12, 방법 B에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 적합한 N-(4-아지도부트-2-이닐)모르폴린 및 적합한 아민을 사용하여 표 2의 실시예 25 내지 27을 제조하였다.
[실시예 28]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2-클로로-5-모르폴리노메틸-1,3-이미다졸-4-일)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
실시예 7로부터 수득한 생성물 0.2g과 옥시염화인 0.5ml를 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 생성물 100% 에틸 아세테이트, 다음에 5% 메탄올:95% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 오일상으로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ES+) m/z 651(MH+,100%)
[실시예 29]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
실시예 4에 기재된 방법에 따라서, 4,5-비스(클로로메틸)이미다졸 하이드로클로라이드(영국 특허 명세서 제GB-2,068,362-A호)를 설명 5의 화합물과 반응시켜서, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J=6Hz), 2.19 (3H, s), 2.46-2.62 (1H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.25-3.44 (3H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 4.16-4.33 (2H, m), 4.85 (1H, q, J=6Hz), 7.01-7.17 (4H, m), 7.38-7.67 (4H, m).
MS(ES) m/z 575(M+1+, 100%).
[실시예 30]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플로오로페닐)모르폴린
실시예 4에 기재된 방법에 따라서, 3,5-비스(클로로메틸)트리아졸(문헌 참조; J. Het. Chem. (1986) 23, 361-368)을 설명 5의 화합물과 반응시켜서, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), 2.15 (6H, s, CH3), 2.43 (1H, dt, J=11.7, 3.2Hz), 2.79-2.83 (1H, m), 3.16 (1H, d, J=14.5Hz), 3.38 (1H, d, J=2.8Hz), 3.43-3.48(1H, m), 3.48 (2H, s, CH2), 3.63 (1H, d, J=14.5Hz), 4.12 (1H, dt, J=11.7, 3.2Hz), 4.15 (1H, d, J=2.8Hz), 4.69 (1H, q, J=6.6Hz), 6.85 (2H, t, J=8.75Hz), 6.97 (2H, s), 7.27 (2H, br t), 7.45 (1H, s).
MS(Es) m/z 576(M++1, 100%).
실시예 12, 방법 B에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적합한 N-(4-아지도부트-2-이닐)모르폴린 및 적합한 아민을 사용하여 표 2의 실시예 31 내지 37을 제조하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적합한 모르폴린, 4,5-비스(브로모메틸)-1,3-디아세틸-2-이미다졸리논 및 적합한 아민으로부터 표 1의 실시예 38 내지 41을 제조하였다.
[실시예 42]
2-(R)-(1-(R)-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플로오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-티오모르폴리노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린 S-옥사이드
질소하에서 실시예 38의 화합물 67mg(1당량)을 CF3CO2H 0.3ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, CF3CO2H의 용액(CF3CO2H 중의 2M; 57㎕; 1.1당량)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAC에 용해시키고, NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조하고, 농축시켜서, 황색 폼을 수득하였다. 이를 용출액으로서 MeOH/CH2Cl2/NH3(3:97:0.25)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜서 백색고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 9.48 (1H, s), 8.66 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.06 (2H, t, J=8.6Hz), 4.87 (1H, q, J=6.5Hz), 4.30 (1H, d, J=2.7Hz), 4.23 (1H, t, J=10.0Hz), 3.65 (1H, d, J=9.6Hz), 3.45 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.36 (1H, d, J=2.7Hz), 3.30 (1H, d, J=14Hz), 3.20 (1H, d, J=14Hz), 3.05-2.60 (9H, m), 2.36 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=6.5Hz).
실시예 12, 방법 B에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적합한 N-(4-아지도부트-2-이닐)모르폴린 및 적합한 아민을 사용하여 표 2의 실시예 43내지 62을 제조하였다.
[실시예 63]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(1-(2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
(a) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
설명 19의 화합물 3.90g(7.8nM)을 탄산칼륨 3.23g(23.4mM) 및 2-브로모에탄올 1.66ml(23.4mM)을 함유하는 디메틸포름아미드 20ml 중에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 두 이성체를 정제하고, 메탄올-디클로로메탄 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 분리하였다(3.06g).
MS(ES+) m/z 545.
(b) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(1-(2-토실옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
상기 (a) 단계로부터 수득한 알콜 1.81g(3.22mM)을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 토실 클로라이드 1.84g(9.66mM) 및 트리에틸아민 1.34ml(9.66mM)을 첨가하고, 그 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시켰다. 생성물을 메탄올-디클로로메탄 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켰다(1.87g).
(c) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(1-(2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
상기 (b) 단계로부터 수득한 토실레이트 0.29g(0.41mM)을 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 디프로필아민 0.18ml(1.24mM) 및 트리에틸아민 0.18ml(1.24mM)을 첨가하고, 그 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 18시간 동안 가열하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 메탄올-디클로로메탄 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜서 표제 화합물 0.095g을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.46-7.42 (2H, m), 7.36 (2H, s), 7.32-7.22 (3H, m), 4.89-4.92 (1H, q, J=6.5Hz), 4.34 (1H, d, J=2.8Hz), 4.18-4.04 (3H, m), 3.60-3.56 (3H, m), 3.09 (1H, d, J=13.6Hz), 3.94 (1H, d, J=11.5Hz), 2.71 (2H, t, J=5.8Hz), 2.44-2.40 (1H, m), 2.30 (4H, t, J=7.0Hz), 1.34 (3H, d, J=6.5Hz), 1.32-1.20 (4H, m) 및 0.73 (6H, t, J=7.4Hz). M/S+628.
실시예 63에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적합한 1,2,4-트리아졸-3-일메틸 모르폴린 및 적합한 아민을 사용하여 표 3의 실시예 64 내기 74를 제조하였다.
[실시예 75]
2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
(a) 2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1-(테트라하이드로-2-피라닐)-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
설명 5의 화합물 1g(2.28mM)을 이소프로판올 20ml에 용해시키고, [문헌(참조; Bradshaw, J. Het. Chem. (1986), 23, 361)에 의해서 제조된] 3,5-비스(클로로메틸)-1-(테트라하이드로-2-피라닐)-1H-1,2,4-트리아졸 1.14g(4.57mM) 및 탄산칼륨 0.95g(6.84mM)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 디메틸아민 3당량을 첨가하고, 시약을 밀봉된 튜브로 옮기고, 18시간 더 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올 디클로로메탄-암모니아 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜, 표제 화합물 0.62g을 수득하였다.
(b) 2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
상기 단계 (a)에서 수득한 보호된 아민 0.62g(0.94mM)을 메탄올 15ml에 용해시키고, 메탄올 중의 HCl(1N, 25ml)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올-디클로로메탄 암모니아 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 0.48g을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, s), 7.30-7.22 (2H, m), 6.97 (2H, s), 6.85 (2H, t, J=8.7Hz), 4.72-4.66 (1H, q, J=6.5Hz), 4.15 (1H, d, J=2.8Hz), 4.15-4.07 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=14.4Hz), 3.48 (4H, s), 3.44-3.41 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=2.8Hz), 3.16 (1H, d, J=14.5Hz), 2.81 (1H, d, J=11.1Hz), 2.50-2.39 (1H, m), 2.15 (6H, s) 및 1.27 (3H, d, J=6.6Hz)
M/S ES+576.
[실시예 76]
4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린
실시예 57의 화합물 270mg(0.51mmol)을 무수 DMF 10ml 중의 나트륨 티오메톡사이드 178mg(2.55mmol)와 함께 2 내지 5시간 동안 120℃까지 가열하였다. 냉각 용액을 물 150ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(40ml씩 4회), 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 조악한 오일 372mg을 수득하였다. 이를 5내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중에서 섬광 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜서, 점성 고무상/유리상으로서 표제 화합물 170mg(60%)을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J=6.6Hz), 2.17 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.47 (1H, dt, J=12.1, 3.4Hz), 2.82 (1H, d, J=11.6Hz), 3.14 (1H, d, J=13.9Hz), 3.35 (2H, m), 3.46 (1H, d, J=13.5Hz), 3.52 (1H, dd, J=11.2, 1.9Hz), 3.70 (1H, d, J=13.9Hz), 4.14 (1H, dt, J=11.6Hz), 4.26 (1H, d, J=2.7Hz), 4.66 (1H, q, J=6.5Hz), 6.64 (2H, s), 6.99 (2H, t, J=8.6Hz), 7.11 (1H, s), 7.41 (2H, br s), 10.0-10.8 (1H, vbr s);
MS(ES+) m/z 554(M+1, 100%).
[실시예 77]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-피롤리디노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린
실시예 76의 방법에 따라서, 실시예 18의 화합물로부터 폼으로서 표제 화합물 620mg(수율 81%)을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, d, J=6.6Hz), 1.79 (4H, br s), 2.36 (3H, s), 2.5-2.6 (5H, m), 2.87 (1H, d, J=11.7Hz), 3.23 (1H, d, J=13.9Hz), 3.43 (1H, d, J=2.8Hz), 3.57-3.64 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=13.7Hz), 3.78 (1H, d, J=14.0Hz), 4.21 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=2.8Hz), 4.74 (1H, q, J=6.5Hz), 6.71 (2H, s), 7.06 (2H, t, J=8.7Hz), 7.19 (1H, s), 7.47 (2H, br s);
MS(ES+) m/z 580(M+1, 100%).
[실시예 78]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-모르폴리노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린
실시예 76의 방법에 따라서, 실시예 19의 화합물로부터 폼으로서 표제 화합물 126mg(수율 66%)을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, s, J=6.6Hz), 2.37 (3H, s), 2.32-2.49 (4H, m), 2.54 (1H, dt, J=11.9, 3.4 Hz), 2.90 (1H, d, J=11.7Hz), 3.25 (1H, d, J=13.9Hz), 3.48 (1H, d, J=13.5Hz), 3.57-3.68 (7H, m), 3.82 (1H, d, J=14.1Hz), 4.23 (1H, m), 4.35 (1H, d, J=2.8Hz), 4.75 (1H, q, J=6.5Hz), 6.71 (2H, s), 7.06 (2H, t, J=8.7Hz), 7.19 (1H, s), 7.49 (2H, br s);
MS(ES+) m/z 596(M+1, 55%), 203(100%).
[실시예 79]
4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
실시예 76의 방법에 따라서, 실시예 102의 트리아졸로부터 폼으로서 표제 화합물 116mg(수율 36%)을 제조하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 2.24 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.59 (1H, dt, J=11.8 3.3Hz), 3.25 (1H, d, J=13.8Hz), 3.38-3.44 (2H, m), 3.52 (1H, d, J=13.6Hz), 3.62 (1H, dd, J=11.2, 1.8Hz), 3.81 (1H, d, J=13.9Hz), 4.23 (1H, m), 4.39 (1H, d, J=2.6Hz), 4.75 (1H, q, J=6.5Hz), 6.71 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.34-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, br s);
MS(ES+) m/z 536(M+1, 100%).
[실시예 80]
4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-3급-부틸티오-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린
실시예 76의 방법에 따라서, 실시예 57의 화합물로부터 폼으로서 표제 화합물 117mg(수율 68%)을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.19 (9H, s), 1.42 (3H, d, J=6.6Hz), 2.23 (6H, s), 2.57 (1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 2.92 (1H, d, J=11.6Hz), 3.24 (1H, d, J=13.9Hz), 3.39-3.44 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=14.8Hz), 3.62 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=13.9Hz), 4.23 (1H, m), 4.41 (1H, d, J=2.7Hz), 4.77 (1H, q, J=6.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.31-7.35 (3H, m), 7.46 (2H, br s), 7.52 (1H, s);
MS(ES+) m/z 578(M+1, 100%).
[실시예 81]
4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2(R)-(1-(R)-(3-메틸설피닐-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린
실시예 76의 티오에테르 155mg(0.28mmol)을 트리플루오로아세트산 800㎕에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하면서, 트리플루오로아세트산 153㎕(0.308mmol) 중의 트리플루오로퍼아세트산의 2.0M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.5M 중탄산타트륨 용액 50ml에 붓고, 디클로로메탄으로 15ml씩 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 생성되는 조악한 고체 200mg을 8% 메탄올: 디클로로메탄 중에서 섬광 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜서, 백색 폼의 분할되지 않은 입체 이성체로서 표제 화합물 81mg(수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.44 및 1.46 (3H 총, 2 × d, J=6.6Hz), 2.24 (6H, s), 2.56 (1H, m), 2.59 및 2.62 (3H 총, 2 × s), 2.88 (1H, d, J=11.9Hz), 3.23 및 3.26 (1H 총, 2 × d, J=13.9Hz), 3.42-3.55 (3H, m), 3.62 (1H, br d, J=11.3Hz), 3.75 및 3.79 (1H 총, 2 × d, J=14.4Hz), 4.22 (1H, m), 4.32 및 4.35 (1H 총, 2 × d, J=2.7Hz), 4.89 (1H, m), 6.85 (½H, s), 7.04-7.13 (3H, m), 7.24(½H, s), 7.50 (2H, br s), 7.73 및 7.75 (1H총, 2 × s);
MS(ES+) m/z 570(M+1, 100%).
[실시예 82]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸설피닐-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-피롤리디노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린
실시예 81의 방법에 따라서, 실시예 77의 화합물로부터 분할되지 않은 입체 이성체 혼합물의 폼으로서 표제 화합물 90mg(수율 63%)을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.44 및 1.46 (3H 총, 2 × d, J=6.6), 1.86 (4H, br s), 2.50-2.60 (1H,m), 2.59 및 2.62 (3H 총, 2 × s), 2.70-2.90 (5H, m), 3.24 및 3.26 (1H, 2 × d, J=14.0), 3.46 (1H, d, J 〈 2), 3.62 (1H, br d, J=11.2), 3.71-3.86 (3H, m), 4.20 (1H, m), 4.32 및 4.35 (1H 총, 2 × d, J=2.7), 4.89 (1H, m), 6.89 (½H, s), 7.03-7.13 (3H, m), 7.25 (½H, s), 7.49 (2H, br s), 7.73 및 7.75 (1H 총, 2 × s);
MS(ES+) m/z 596(M+1), 100%).
[실시예 83]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸설피닐-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-모르폴리노메틸-1,2,3,-트리아졸-4-일)메틸모르폴린
실시예 81의 방법에 따라서, 실시예 78의 화합물로부터 분할되지 않은 입체 이성체 혼합물의 폼으로서 표제 화합물 113mg(수율 92%)을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.3 및 1.41 (3H 총, 2 × d, J=6,6), 2.54 및 2.57 (3H 총, 2 × s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 3.05-3.25 (4H, vbr s), 3.35 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.72 및 3.74 (1H, 2 × d, J=14.5), 3.85-4.22 (6H, m), 4.29 및 4.33 (1H, 2 × d, J=2.5), 4.81 (1H, m), 6.99-7.09(3 ½H, m), 7.30(½H, s), 7.42 (2H, br s), 7.64 및 7.66 (1H 총 , 2× s);
MS(ES+) m/z 612(M+1, 100%).
[실시예 84]
3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-모르폴리노메틸-1,2,3,-트리아졸-4-일)메틸모르폴린
실시예 83의 설폭사이드 78mg(0.128mmol)을 트리플루오로아세트산 500㎕에 용해시키고 0℃까지 냉각시키고, 2.5시간 동안 교반시키면서, 트리플루오로아세트산 70㎕(0.140mmol) 중의 트리플루오로퍼아세트산 2.0M 용액으로 처리하였다. 트리플루오로퍼아세트산 70㎕(0.140mmol)을 더 첨가하고, 실시예 81의 방법에 따라서 3시간 후 정제시켜 폼으로서 표제 화합물 27mg(수율 34%)을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, d, J=6.6Hz), 2.38-2.45 (4H, m), 2.57 (1H, dt, J=11.9, 3.5), 2.90 (1H, d, J=11.7Hz), 2.96 (3H, s), 3.26 (1H, d, J=14.0Hz), 3.46-3.51 (2H, m), 3.56-3.68 (6H, m), 3.79 (1H, d, J=14.1Hz), 4.22 (1H, m), 4.35 (1H, d, J=2.8Hz), 4.90 (1H, q, J=6.8Hz), 7.07 (2H, t, J=8.6Hz), 7.17 (1H, s), 7.50 (2H, br d), 7.67 (1H, s), 7.97 (1H, s);
MS(ES+) m/z 628(M+1, 100%)
[실시예 85]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2-(5-((S)-(+)-(메톡시메틸피롤리디노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)모르폴린
단계 A: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(부트-3-이닐)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
무수 DMF 7ml 중의 설명 5의 화합물 1.24g(1당량), 3-부틴-1-올-토실레이트 1.43g(2.5당량), K2CO31.32g(3.7당량) 및 NaI(촉매)의 용액을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1, 다음에 4:1)에 의해서 정제시켜, 투명한 무색 오일로서 표제화합물을 수득하였다.
MS m/z 490(MH+).
단계 B: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시부트-3-이닐)모르폴린
단계 A의 아세틸렌 1.2g(1.0당량)을 무수 THF 5ml에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의 2.5M; 1ml; 1.05당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화될 때까지 용액을 통해서 HCHO 가스를 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 후처리(NH4Cl/EtOAc)에 이어서, 실리카겔 상에서 정제시켜 (헥산/EtOAc 9:1, 다음에 4:1), 투명한 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/z 520(MH+).
단계 C: 2-((R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(4-클로로부트-3-이닐)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
단계 B의 알콜 0.42g(1당량)을 질소 하에서 무수 THF 5ml에 용해시키고, 트리포스겐 84mg(0.35당량)을 첨가하고, 피리딘 128㎕(2.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서, 황색 오일을 잔류시켰다.이를 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1, 다음 4:1)에 의해서 정제시킴으로써 투명한 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/z 538, 540(MH+).
단계 D: N-(4-아지도부트-3-이닐)-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
DMSO 0.8ml 중의 단계 C의 클로라이드 0.23g(1당량) 및 NaN331mg(1당량)을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 후처리(NH4Cl/EtOAc)시켜서 오일로서 표제 화합물을 수득한 다음, 이를 더 정제시키지 않고 사용하였다.
단계 E: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2-(5-((S)-(+)-2-메톡시메틸피롤리디노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)모르폴린
단계 D의 아지드 0.205g(1당량) 및 (S)-(+)-2-메톡시메틸피롤리딘 114㎕(3당량)의 용액을 질소 하에서 80℃에서 가열시키고, 진공 중에서 용매를 제거하고, 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH3(98:2:0.1, 다음에 97:3:0.1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해서 잔사를 정제시킴으로써 백색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.14 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.7Hz), 4.87 (1H, q, J=6.5Hz), 4.30 (2H, m), 3.95 (1H, d, J=14Hz), 3.70 (1H, dd, J=2, 11.3Hz), 3.53-3.34 (7H, m), 3.19 (1H, d, J=11.6Hz), 2.86-2.56 (6H, m), 2.29 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.70 (3H, m), 1.45 (3H, d, J=6.5Hz),
MS m/z=660.
[실시예 86]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(틀리플루오로메틸)페닐-2-하이드록시에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
단계 A: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-3급-부틸디메틸실릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
설명 21에서 수득한 생성물 2g을 질소 하에서 무수 디클로로메탄 16ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3급-부틸디메틸트리플루오로메탄 설포네이트 1.0ml와 2.6-루티딘 0.5ml를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 용출액으로서 20% 내지 50% 에틸 아세테이트/석유를 사용하여 중력 실리카 칼럼에 의해서 정제시켜서 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ -0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.87 (9H, s), 3.15-3.36 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=2.2Hz), 4.22-4.53 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=2.2Hz), 4.91 (1H, t, J=5.9Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 7.74 (1H, br s).
MS(ES+) m/z=567.
단계 B: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-3급-부틸디메틸실릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(4-클로로부트-2-이닐)모르폴린
실시예 12, 방법 B의 단계(a)의 유사한 방법으로, 상기 단계 A에서 수득한 생성물로부터 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ 0.00 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.91 (9H, s), 2.95-3.09 (2H, m), 3.40 (2H, br s), 3.72-3.83 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J=10.2, J=5.5Hz), 4.25(2H, m), 4.50 (2H, m), 4.9 (1H, t, J=5.9Hz), 7.15 (2H, t, J=8.7Hz), 7.29 (2H, s), 7.52 (2H, br s), 7.76 (1H, s).
단계 C: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-3급-부틸디메틸실릴옥시에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
실시예 12, 방법 B의 단계(b) 및 (c)와 유사한 방법으로, 상기 단계 B에서 수득한 생성물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ -0.02 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.88 (9H, s), 2.30 (6H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.93-2.98 (1H, br d, J=11.6Hz), 3.30 (1H, d, J=13.8Hz), 3.48-3.63 (3H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 3.84-3.97 (2H, m), 4.33-4.41 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=2.8Hz), 4.90 (1H, t, J=5.6Hz), 7.16 (2H, t, J=8.7Hz), 7.25 (2H, br s), 7.59 (2H, vbr m), 7.74 (1H, br s).
단계 D: 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
상기 단계C의 생성물 0.2g을 테트라하이드로푸란 0.42ml 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0M과 함께 30분 동안 무수 테트라하이드로푸란 2ml 중에서 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 4 내지 10% MeOH/O.1% NH4OH/디클로로메탄으로 용출시키면서 중력 실리카 칼럼에 의해 정제시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 2.26 (6H, s), 2.51 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.51-3.63 (4H, m), 3.78 (2H, d, J=13.8Hz), 4.30-4.36 (2H, m), 4.88 (1H, m), 7.01-7.10 (4H, m), 7.50 (2H, vbr s), 7.59 (1H, br s).
[실시예 87]
2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N-에틸-N-이소프로필아미노메틸)-1(또는 2 또는 3)-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
실시예 101의 생성물 2g을 실온에서 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 4ml에 용해시켰다. 요오도메탄을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨(60%)(14mg)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 2회 세척하고 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 100% 에틸 아세테이트에 이어서 10% 메탄올/0.1%, NH4OH/디클로로메탄을 사용하여 용출시키면서 중력 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제시켜서, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, CDCl3) δ 0.85-1.02 (9H, m), 1.44 (3H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.40 (2H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.96 (1H, br d, J=13.5Hz), 3.15 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38 (1H, d, J=2.7Hz), 3.44 (2H, s), 3.60-3.73 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.18 (1H, m), 4.35 (1H, d, J=2.8Hz), 4.83 (1H, m), 7.15 (2H, br s), 7.33 (3H, m). 7.48 (2H, vbr s), 7.61 (1H, br s).
MS(ES+) m/z=6.13(MH+, 100%)
[실시예 88]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모르폴린
설명 6의 화합물 0.5g, N-카보메톡시-2-클로로아세트아미드라존(설명 23) 182mg, 및 탄산칼륨 0.3g을 디메틸포름아미드 3.6ml에 현탁시키고, 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과에 의해서 제거하였다. 크실렌과 공비 증류시킴으로써 진공 중에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해서 실리카 상에서 잔사를 정제시켰다. 이렇게 함으로써 백색 분말로서 표제 화합물 300mg을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2.38-2.41 (1H, m), 2.78 (1H, d, J=14.0Hz), 2.81-2.84 (1H, m), 3.36 (1H, d, J=14.0Hz), 3.45-3.48 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=3.0Hz), 3.58-3.61 (2H, m), 4.81 (1H, t, J=6.0Hz), 4.88 (1H, br t), 7.09 (2H, t, J=9.0Hz), 7.33 (2H, s), 7.50 (2H, br t), 7.85 (1H, s), 11.26 (1H, s), 11.30 (1H, s).
MS(Cl+) m/z 551(M+1, 10%), 454(M+-CH2트리아졸론, 20).
[실시예 89]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)-메틸모르폴린
설명 6의 화합물 270mg, 무수 탄산칼륨 250mg, 및 N-포르밀-2-클로로아세트 아미드하이드라존 92mg[문헌(참조; I. Yanagisawa, J. Med. Chem. (1984), 27, 849)에 의해서 제조]를 무수 디메틸포름아미드 중에서 1시간 동안 60℃에서 가열한 다음, 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 100ml로 희석시켰다. 생성물을 에탈 아세테이트(3 × 50ml)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄 중의 7% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물 200mg을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 60%).
1H NMR(360MHz, DMSO-d6), δ 2.47 (1H, t, J=9.0Hz), 2.89 (1H, d, J=11.0Hz), 3.18 (1H, d, J=14.0Hz), 3.44-3.49 (1H, m), 3.55-3.61 (4H, m) 3.64 (1H, d, J=6Hz), 4.25 (1H, t, J=11.0Hz), 4.34 (1H, d, J=3.0Hz), 4.81 (1H, t, J=5.0Hz), 7.11 (2H, t, J=9.0Hz), 7.34 (2H, s), 7.52 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.19 (1H, br s).
MS(Cl) m/z 535 (M+1, 10%).
[실시예 90]
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
디메틸포름아미드 중의 설명 22의 화합물 350mg, 탄산칼륨 150mg, 및 N-카보메톡시-2-클로로아세트아미드라존(설명 23) 150mg을, 모든 출발물질이 소모될 때까지 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 그 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과 시키고, 무기 물질을 제거하였다. 잔사를 크실렌을 사용하여 증발시켜 잔류 디메틸프롬아미드를 공비 증류시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이렇게 하여 폼으로서 표제 화합물을 수득하고, 에테르로부터 재결정화시켰다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2.34-2.46 (1H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 3.34-3.43 (3H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.21-4.31 (2H, m), 4.68 (1H, t, J=5.0Hz), 4.90 (1H, t, J=7.0Hz), 6.54 (1H, d, J=9.0Hz), 6.88 (1H, s), 7.14 (t, J=9.0Hz), 7.42 (1H, d, J=9.0Hz), 7.44 (2H, m)
[실시예 91]
4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
디메틸포름아미드 14ml 중의 설명 6의 화합물 2g, 4-브로모메틸-1,3-디아세틸-2-이미다졸론 1.38g[문헌(참조; Dolan and Dushinsky, JACS (1948) 70, 657)에 의해서 제조됨] 1.38g 및 탄산칼륨 1.2g의 혼합물을, 모든 출발 모르폴린이 반응할 때까지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 150ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 50ml씩 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 유기 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류 오일을 에탄올 20ml에 용해시키고, 메틸아민(에탄올 중의 8M 용액 2ml)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 잔류 오일을, 용출액으로서 디클로로메탄 중의 1내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제시켰다. 이렇게 하여 백색 폼으로서 생성물 2g(수율 83%)을 수득하였다. 이를 메탄올성 염화수소로 처리하여 특성화시킴으로써 백색 고체를 수득하여, 물로부터 재결정화시켰다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2.22-2.34 (1H, m), 2.62 (1H, d, J=14.0Hz), 2.89 (1H, app d, J=11.0Hz), 3.26 (1H, d, J=14.0Hz), 3.38 (1H, d, J=3.0Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=3.0Hz), 4.81 (1H, t, J=5.5Hz), 4.93 (1H, t, J=6.0Hz), 6.00 (1H, s), 7.09 (1H, t, J=9.0Hz), 7.33 (2H, s), 7.54 (2H, br t), 7.86 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.83 (1H, s).
MS(Cl) m/z 550(M+1, 20%), 454(80) 116(100).
[실시예 92]
4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린
디메틸포름아미드 13ml 중의 설명 6의 화합물 1.8g, 4,5-비스(브로모메틸)-1,3-디아세틸-2-이미다졸론 2.2g[문헌(참조; Dolan and Dushinsky, JACS (1948) 70, 657)에 의해서 제조됨] 및 탄산칼륨의 혼합물을, 모든 출발물질이 반응할 때까지 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성되는 갈색 혼합물에 피롤리딘 1.65ml(과량)를 적가하여, 발열 반응이 일어나게 하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 50ml씩 3회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 갈색 잔사를 용출액으로서 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중의 30% 아세토니트릴을 사용하여 중압 역상 C18실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이렇게 하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 1g을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (4H, br s), 2.26-2.30 (5H, m), 2.66 (1H, d, J=14.0Hz), 2.83-2.87 (1H, br d), 3.02 (1H, d, J=13.5Hz), 3.15 (1H, d, J=13.5Hz), 3.23 (1H, d, J=14.0Hz), 3.37 (1H, d, J=3.0Hz), 3.42-3.47 (1H, m), 3.57-3.60 (2H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=3.0Hz), 4.79 (1H, t, J=5.5Hz), 4.89 (1H, t, J=5.5Hz), 7.08 (2H, t, J=9.0Hz), 7.32 (2H, s), 7.56 (2H, mc), 7.85 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.65 (1H, s).
MS(Cl+) m/z 633(M++1), 454(50%).
[실시예 93]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모르폴린
무수 테트라하이드로푸란 1ml 중의 실시예 88의 화합물 200mg을 디벤젤옥시디에틸아미노포스핀 200mg 및 테트라졸 100mg으로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 디벤질옥시디에틸 아미노포스핀 100mg으로 더 처리하고, 1시간 후 테트라졸 100mg으로 처리하였다. 반응물을 1시간 더 교반하고, 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 1.0g을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산칼륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 용출액으로서 메탄올/디클로로메탄(4:96)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제시킴으로써 오일을 수득하였다. 이를 메탄올 2ml 및 암모늄 포르메이트 100mg에 용해시키고, 수산화팔라듐(탄소상에 20%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열시키고, 이어서 여과시키고, 증발시키고, 아세토니트릴/물로부터 동결건조시킴으로써, 표제 화합물의 암모늄염 93mg을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, D6-DMSO) δ 11.29 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.53 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.06 (2H, t, J=7.2Hz), 4.96 (1H, t, J=5.4Hz), 4.34 (1H, d, J=3.6Hz), 4.29 (1H, t, J=11.2Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.62-3.55 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=3.6Hz), 3.38 (1H, d, J=14.4Hz), 2.82-2.79 (1H, m), 2.77 (1H, d, J=14.4Hz), 2.41-2.35 (1H, m);
MS(ES+) 631(M+H).
[실시예 94]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린
실시예 93의 방법에 의해서 실시예 89의 화합물로부터 표제 화합물의 암모늄염을 제조하였다.
1H NMR(250MHz, D6-DMSO + 0.1% TFA) δ 8.74 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.68 (2H, broad s), 7.54 (2H, s), 7.30 (2H, t, J=8.7Hz), 5.16 (1H, dd, J=7Hz 및 5Hz), 4.72 (1H, d, J=1Hz), 4.66 (1H, d, J=1Hz), 4.42 (1H, t, J=11Hz), 3.95-4.27 (3H, m), 3.72 (1H, d, J=11Hz) 및 3.41-3.55 (1H, m).
[실시예 95]
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1-2,4-트리아졸-5-일)-3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
실시예 88에 설명된 방법에 따라서 설명 30의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS(Cl+) m/z 465 ((M+1)+, 71%
[실시예 96]
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
실시예 88에 설명된 방법에 따라서, 설명 27의 화합물 600mg, N-카보메톡시-2-클로로아세트아미드라존 271mg 및 탄산칼륨 258mg을 디메틸포름아미드 중에서 반응시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 생성물을 수득하고, 이를 에테르/헥산으로부터 재결정화시켰다(200mg, 수율 30%).
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (1, m), 2.78 (1H, d, J=14.0Hz), 2.84 (1H, s), 3.38-3.39 (2H, m), 3.45 (1H, d, J=14.0Hz), 3.50 (1H, d, J=3.0Hz), 3.56 (1H, d, J=11.0Hz), 4.26 (1H, t, J=11.0Hz), 4.34 (1H, d, J=3.0Hz), 4.68 (1H, t, J=6.0Hz), ), 4.85 (1H, t, J=6.0Hz), 6.40 (1H, d, J=9.0Hz), 6.96 (1H, s), 7.33 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=9.0Hz), 7.49 (2H, m).
MS(Cl+) m/z 483(M+1, 20%).
[실시예 97]
4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린
실시예 93에 설명된 방법에 따라서, 실시예 96의 화합물로부터 표제 화합물의 암모늄염을 제조하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (1H, s), 7.49-7.29 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=10.8Hz), 6.96 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=10.8Hz), 4.84 (1H, d, J=7.2Hz), 4.34 (1H, d, J=3.6Hz), 4.28 (1H, t, J=10.8Hz), 3.80-3.76 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=3.6Hz), 3.57-3.49 (2H, m), 3.47 (1H, d, J=14.4Hz), 2.83-2.76 (1H, m), 2.78 (1H, d, J=14.4Hz), 2.46-2.36 (1H, m).
[실시예 98]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
실시예 88에 설명된 방법에 따라서 설명 17의 화합물을 N-카보메톡시-2-클로로아세트아미드라존(설명 23) 및 탄산칼륨과 반응시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 2.76 (1H, d, J=14.0Hz), 2.83 (1H, d, J=12.0Hz), 3.39 (1H, d, J=14.0Hz), 3.44-3.47 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=3.0Hz), 3.60 (2H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.40 (1H, d, J=3.0Hz), 4.77-4.83 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.41 (2H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 7.82 (1H, s), 11.20 (1H, s), 11.25 (1H, s).
MS(Cl) m/z 533(M+1, 30%) 434(20), 117(100).
[실시예 99]
2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-4-2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린
실시예 93에 설명된 방법에 따라서, 실시예 98의 화합물로부터 표제 화합물의 암모늄염을 제조하였다.
1H NMR(360HMz, d6-DMSO) δ 11.26 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.48-7.24 (7H, m), 4.95 (1H, t, J=5.4), 4.39 (1H, d, J=3.6), 4.29 (1H, t, J=11.2), 3.92-3.89 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.48 (1H, d, J=3.6), 3.42 (1H, d, J=14.4), 2.84-2.79 (1H, m), 2.78 (1H, d, J=14.4), 2.42 (1H, m).
0.2% 트리에틸아민(pH 3.0)을 포함하는 25mM KH2PO4중 40% 아세토니트릴로 용출시키는 Zorbax Z-Ph(250 × 4.6mm i.d. 5μM) 칼럼 상에서 HPLC함. 유속 1ml/분, UV 검출기 210nM. 체류 시간 4.68분.
[실시예 100]
3-(S)-페닐-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린
실시예 89에 기술된 방법에 따라 설명 30의 화합물로부터 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
MS(ES+) m/z 449((M+1)+100%).
표 2의 실시예 101 및 102는 적합한 N-(4-아지도부트-2-이닐)모로폴린 및 적합한 아민을 하용하여 실시예 12, 방법 B에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 설명하는 것이다.
[실시예 103A]
화합물 1 내지 25mg을 함유하는 정제
양(mg)
일반식(Ⅰ)의 화합물 1.0 2.0 25.0
미세결정성 셀룰로오스 20.0 20.0 20.0
개질된 식품용 옥수수 전분 20.0 20.0 20.0
락토오스 58.5 57.5 34.5
마그네슘 스테아레이트 0.5 0.5 0.5
[실시예 103B]
화합물 26 내지 100mg을 함유하는 정제
양(mg)
일반식(Ⅰ)의 화합물 26.0 50.0 100.0
미세결정성 셀룰로오스 80.0 80.0 80.0
개질된 식품용 옥수수 전분 80.0 80.0 80.0
락토오스 213.5 189.5 139.5
마그네슘 스테아레이트 0.5 0.5 0.5
일반식(Ⅰ)의 화합물, 셀룰로오스, 락토오스 및 옥수수 전분 일부를 혼합하고, 10% 옥수수 전분 페이스트로 과립화하였다. 생성되는 과립을 체로 치고, 건조시키고, 옥수수 전분의 나머지 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이어서, 생성되는 과립을 정제 1개당 활성 화합물 1.0mg, 2.0mg, 25.0mg, 26.0mg. 50.0mg 및 100mg을 함유하는 정제로 압착하였다.
[실시예 104]
비경구 주사약
양
일반식(Ⅰ)의 화합물 1 내지 100mg
시트르산 1수화물 0.75mg
인산나트륨 4.5mg
염화나트륨 9mg
주사용 물 10ml로 만듦
인산나트륨, 시트르산 1수화물 및 염화나트륨을 물의 일부에 용해시킨다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 용액에 용해시키거나 현탁시키고, 10ml로 만든다.
[실시예 105]
국소 제형
양
일반식(Ⅰ)의 화합물 1내지 10g
유화 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 연질 파라핀 100g으로 만듦
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입시키고, 용해될 때까지 교반한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 첨가하고, 분산될 때까지 교반한다. 이어서, 혼합물을 고화될 때까지 냉각시킨다.
[실시예 106A]
(표면활성제)주사용 제형
양
일반식(Ⅰ)의 화합물 100mg/kg 이하
트윈 801M2.5%이하
[5% 수성 만니톨(등장액) 중의]
일반식(Ⅰ)의 화합물을 시중에서 입수할 수 있는 트윈TM(폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트) 및 5% 수성 만니톨(등작액)의 용액에 직접 용해시킨다.
[실시예 106B]
(에멀젼) 주사용 제형
양
일반식(Ⅰ)의 화합물 30mg/ml 이하
인트라리피드 801M10내지 20%
일반식(Ⅰ)의 화합물을 시중에서 입수할 수 있는 인트라리피드 80TM(10 또는 20%)에 직접 용해시켜서 에멀젼을 제조한다.
[실시예 106C]
또 다른 (에멀젼) 주사용 제형
양
일반식(Ⅰ)의 화합물 0.1 내지 10mg
대두유 100mg
달걀 인지질 6mg
글리세롤 22mg
주사용 물 1ml로 만듦
모든 재료를 멸균시키고, 피로겐을 제거한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 대두유에 용해시킨다. 용액을 달걀 인지질, 글리세롤 및 물과 혼합함으로써 에멀젼을 형성한다. 이어서, 에멀젼을 멸균 바이알 안에 밀봉시킨다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬이고, R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시 또는 CF3이고, R3은 수소, 할로겐 또는 CF3이며, R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬이며, R5는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-6알콕시 또는 CF3이고, R6은 =O, =S 또는 C1-4알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로 사이클릭 환이며, Z는 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고, R7은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2-4알킬이며, R8은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시, 하이드록실 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로 지방족 환으로부터 선택된 1또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C2-4알킬이거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬 및 하이드록시부로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 산소 또는 황 환구성 원자, S(O) 그룹 또는 S(O)2그룹, 또는 NH 또는 NRC잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬이다)의 일부인 2급 질소원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 6 내지 12원 비방향족 아자비사이클릭 환 시스템을 형성하거나, Z와 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 산소 환구성 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 4 내지 7원 헤테로 지방족 환을 형성하고, R9a및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R9a와 R9b는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C5-7환을 형성하고, X는 옥소에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄이며, Y는 하이드록실 그룹 또는 -0ⓟ 그룹[여기서, ⓟ는 PO(OH)O-·M+, PO(O-)2·2M+또는 PO(O-)2·D2+(여기서, M+는 약제학적으로 허용되는 1가 짝이온이고, D2+는 약제학적으로 허용되는 2가 짝이온이다)이다]에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬 그룹이고, 단 Y가 C1-4알킬 그룹인 경우, R6은 적어도 위에서 정의한 일반식 ZNR7R8그룹에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, A1은 불소 또는 CF3이고, A2는 불소 또는 CF3이며, A3은 불소 또는 수소이고, X, Y 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 또는 제2항에 있어서, Y가 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C1-4알킬 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 또는 제2항에 있어서, Y가 C1-4알킬 그룹이되, 단 R6이 적어도 제1항에서 정의한 바와 같이 일반식 ZNR7R8의 그룹에 의해 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이
    으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, A1, A2및 A3은 제2항에서 정의한 바와 같고, Z, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(Ic)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, A1, A2및 A3은 제2항에서 정의한 바와 같고, Q1은 CH, N 또는 C-ZNR7R8(여기서, Z, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)이다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(Id)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, A1, A2및 A3은 제1항에서 정의한 바와 같고, Q2은 CH 또는 N이며, Z, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서,
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-5-(N,N-디메틸아미노)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-5-(N,N-디메틸아미노)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린;
    3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-(4-하이드록시피페리디노)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-모르폴리노메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트루플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-모르폴리노메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    4-(5-아제티디닐메틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-(N-메틸피페라지닐)메틸-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-5-(N-(2-모르폴리노에틸)아미노메틸)-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-(N-(2-피롤리디노에틸)아미노메틸)-1,3-이미다졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-디메틸아미노)메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(N-(N'-메틸아미노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-(N-메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    4-(5-아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-피롤리디노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    4-(5-(아제티디닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린;
    3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(피롤리디노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(모르폴리노메틸노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-4(플루오로페닐)-2-(R)-(1-(R)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-(N'-메틸피페라지노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-(1-(2-피롤리디노에틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-페닐-4-(2-(2-피롤리디노에틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(5-모르폴리노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    4-(5-아제티디닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(R)-(4-플루오로페닐)-4-(5-(피롤리노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(비스(메톡시에틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(2-클로로-5-모르폴리노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,3-이미다졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(2-메톡시에틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디부틸아미노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-N,N-디이소프로필아미노메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-2-옥소-5-피롤리디노메틸-1,3-이미다졸-4-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(S)-페닐-2-(R)-(1-(S)-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린;
    2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(S)-페닐메틸모르폴린 및
    3-(S)-페닐-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)모르폴린으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ie)의 화합물.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X 및 ⓟ는 제1항에서 정의한 바와 같다
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(If)의 화합물.
    상기 식에서, A1, A2및 A3은 제2항에서 정의한 바와 같고, X, R6및 ⓟ는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(Ig)의 화합물.
    상기 식에서 A1, A2및 A3은 제2항에서 정의한 바와 같고, Q1은 CH, N 또는 C-ZNR7R8(여기서, Z, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)이며, ⓟ는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(Ih)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, A1, A2및 A3은 제2항에서 정의한 바와 같고, ⓟ는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Q1은 CH, N 또는 C-ZNR7R8(여기서, Z, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, Q2는 CH 또는 N이며, 단 Q1과 Q2가 둘다 동시에 N인 것은 아니다.
  14. 제10항에 있어서,
    2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모르폴린;
    2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린;
    4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-2-(R)-(1-(S)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-포스포릴옥시에톡시)-3-(S)-페닐모르폴린 및
    2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-2-포스포릴옥시에톡시)-4-(2,3-디하이드로-3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-(S)-페닐모르폴린으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 태키키닌 과잉과 관련된 생리적 질병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 동통 또는 염증 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 편두통 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 구토증 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-4-(5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, 2-(R)-(1-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸모르폴린인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분할하여 목적하는 거울상이성체를 수득하고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항을 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R6a는 제1항에서 정의한 바와 같은 R6그룹이며, X1은 이탈그룹이다.
  23. 하기 일반식(IV)의 화합물을 아지드와 반응시킨 다음 -NR7R8에 인접한 카보닐 그룹을 환원시키고, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분할하여 목적하는 거울상이성체를 수득하고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전화시킴을 포함하는, R6이 CH2NR7R8(여기서, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일이고 X가 -CH2-인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  24. 하기 일반식(V)의 화합물을 일반식 NHR7R8의 아민(여기서, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분할하여 목적하는 거울상이성체를 수득하고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, R6이 CH2NR7R8에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일이고 X가 -CH2-인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  25. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시킨 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분할하여 목적하는 거울상이성체를 수득하고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, R6이 치환된 1,2,4-트리아졸릴 그룹인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이며, R18은 H, CONH2또는 OCH3(이는 반응 조건하에서 옥소 치환기로 전환된다)이다.
  26. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(XⅡ)의 화합물들인 화합물(a), 화합물(b) 및 화합물(c) 중의 하나와 반응시켜 생성된 화합물을 일반식 NHR7R8의 아민(여기서, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 ZNR7R8잔기를 형성시키고, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분할하여 목적하는 거울상이성체를 수득하고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, R6이 ZNR7R8의 그룹에 의해 치환된 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X ,Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, LG는 동일하거나 상이할 수 있는 이탈 그룹이다.
  27. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 또 다른 화합물로 상호전환시키고, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고, 거울상이성체에 또는 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분할하여 목적하는 거울상이성체를 수득하고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9a, R9b, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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