KR100247212B1 - 성장 호르몬 방출활성을 갖는 펩티드 - Google Patents
성장 호르몬 방출활성을 갖는 펩티드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100247212B1 KR100247212B1 KR1019940700542A KR19940700542A KR100247212B1 KR 100247212 B1 KR100247212 B1 KR 100247212B1 KR 1019940700542 A KR1019940700542 A KR 1019940700542A KR 19940700542 A KR19940700542 A KR 19940700542A KR 100247212 B1 KR100247212 B1 KR 100247212B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phe
- tyr
- gly
- dala
- darg
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 143
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 90
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 90
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 74
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 title description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- -1 His Chemical compound 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 12
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 7
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 101710198286 Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N Dermorphin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 9
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N L-lysinamide Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(N)=O HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 8
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 8
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYXJISVTQSWMRK-HYBUGGRVSA-N C[C@@](C(N[C@H](CC1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(O)=O)=O)(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)N Chemical compound C[C@@](C(N[C@H](CC1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(O)=O)=O)(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)N GYXJISVTQSWMRK-HYBUGGRVSA-N 0.000 description 4
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UCGNOCFVXJBIPU-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-amino-2-benzyl-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C([C@@](N)(C(O)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UCGNOCFVXJBIPU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101100270435 Mus musculus Arhgef12 gene Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Chemical class 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 2
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CBAWNLIZBXJSFS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-(propan-2-ylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)NCCCC[C@H](N)C(O)=O CBAWNLIZBXJSFS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OCLLVJCYGMCLJG-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001120659 Furina Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Natural products C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001075370 Rattus norvegicus Gamma-glutamyl hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical class [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl D-alanine Natural products OC(=O)C(N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDPGZAZMFNUBC-BTQNPOSSSA-N methyl (2r)-2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 ZZDPGZAZMFNUBC-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dihexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=NCCCCCC TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KJOMYNHMBRNCNY-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diamine Chemical compound CCCCC(N)N KJOMYNHMBRNCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N srif Chemical compound N1C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(C)N)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 125000001982 tryptophyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
동물에 투여하였을 때 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 식 A1-A2-C1-C2-C3-A5의 신규한 펩티드가 개시되었다. 이러한 펩티드는 치료학적으로 사용될 수 있다.
Description
[발명의 명칭]
성장 호르몬 방출활성을 갖는 펩티드
본 발명은 동물, 바람직하게는 사람에게 투여하있을 때 성장 호르몬의 방출 (release) 을 촉진시키는 신규한 폴리펩티드 화합물에 관한 것이다. 다른 관점으로는, 본 발명은 특정한 성장 호르몬 방출 폴리펩티드 화합물을 동물에 투여하므로써 동물내의 성장 호르몬의 방출을 촉진시키고 성장 호르몬 양을 상승시키는 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
성장호르몬 (GH) 방출화합물의 투여로, 동물내, 예컨대 사람을 포함하는 포유동물내의 성장 호르몬 (GH) 양의 상승은 체중 증가를 유도할 수 있으며, 투여로 GH 양이 충분하게 상승된다면 우유 생성의 증가를 유도할 수 있다. 또한, 포유동물과 인간내의 성장호르몬 양은 공지된 성장호르몬 방출제, 예컨대 자연적으로 발생하는 성장 호르몬 방출 호르몬의 적용으로 상승시킬 수 있다고 알려져 있다.
포유동물내의 성장 호르몬 양의 상승은 또한 성장 호르몬 방출 펩티드의 적용에 의하여 달성될 수 있으며, 이러한 펩티드의 몇개는 예컨대, U.S. 4,223,019, U.S. 4,223,020, U.S. 4,223,021, U.S. 4,224,316, U. S. 4,226,857, U.S. 4,228,155, U.S. 4,228,156, U.S. 4,228,157, U.S. 4,228,158, U.S. 4,410,512, U.S. 4,410,513 에 이미 기재되어 있다.
내부 성장 호르몬 방출 억제제에 대한 항체로는, 소마토스타틴 (SRIF) 도 또한 GH 양을 상승시키는데 사용되고 있다. 이러한 후자의 예로서, 내부성장 호르몬 방출 억제제 (SRIF)가 뇌하수체에 도달하기 전에 이러한 억제제를 제거하므로써 성장호르몬 양을 높이게 되므로, 이는 GH 의 방출을 억제시킨다.
성장 호르몬 양의 상승을 촉진시키기 위한 이들 방법들중 각각은 목적하는 동물에 투여하기 위한 충분한 순도로서 합성하고 / 하거나 분리하는데 고가인 물질을 포함한다. 비교적 제조비용이 저렴하고 성장 호르몬의 방출을 촉진시킬수 있는 단쇄, 저분자량의 비교적 간단한 폴리펩티드가 바람직한데, 그 이유는 이들이 쉽고 저렴하게 제조되어야만 하고, 쉽게 화화적 및/또는 물리적으로 변형되어야만할 뿐만 아니라, 손쉽게 정제되고 제형화되어야만 하기 때문이다 ; 그리고 이들은 우수한 운반성을 가져야만 한다.
비록 혈액내에서 성장호르몬의 방출과 호르몬 양의 상승을 촉진시킬 수 있는 몇개의 단쇄 폴리펩터드가 U.S. 4,410,512 에 기술된 His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2와 같은 것이 알려졌지만, 운반성, 생체 홉수성, 증가된 보유시간 등과 같은 다양한 이유에 맞는 폴리펩티드를 선택할 수 있도록 하는 것이 중요하다. 그러나, 특정 위치에서 아미노산 변화는 단쇄 폴리펩터드의 능력에 극적인 효과를 주어 성장 호르몬의 방출을 촉진시킬 수 있다.
동물의, 특히 인간의 혈액내에서 성장 호르몬의 방출 및 호르몬 양의 상승을 촉진시킬 수 있는 다양한 단쇄 폴리펩티드를 갖도록 하는 것이 바람직할 것이다. 또한 이러한 폴리펩티드를 사용하여 동물과 인간의 혈액중에서 성장 호르몬의 방출 및/또는 성장 호르몬 양의 상승을 촉진시키는데 사용할 수도 있을 것이다.
또한 이러한 단쇄 폴리펩티드를 사용하여 동물의 혈액중에서 성장 호르몬의 방출 및/또는 성장 호르몬 양의 상승을 촉진시키는 방법을 제공할 수도 있을 것이다.
[발명의 요약]
이러한 폴리펩티드는 다음식으로 정의된다 :
A1-A2-C1-C2-C3-A5
상기 식에서,
A1은 Gly, DAla, β-Ala, His, Ser, Met, Pro, Sar, Ava, Aib, N -저급 알킬 아미노카르복실산, N,N - 비스 - 저급 알킬아미노 - 카르복실산, 아졸 카르복실산 또는 저급 알킬 아미노카르복실산이며, 여기서 저급알킬기는 탄소원자수 2내지 약 10 인 직쇄를 포함한다. 바람직한 A1은 DAla 이다.
A2는 DTrp, DβNal, D-4-Y-Phe- 또는 5-Y-D-Trp 이고, 여기서 Y 는 OH, Cl, Br, F 또는 H 이다. 더욱 바람직한 A2는 DβNal 이다.
A5는 A3-A4-A5', A3-A5', A4-A5'또는 A5'이다. 바람직한 A5는 A5', 이다. A3은 Ala, Gly, DA1a, Pro 또는 desAla 이다. A4는 Ala, Gly, DAla, Pro, 선형 저급알킬 아미노카르복실산 또는 desAla 이다. A5'는 Lys (ε-R1,R2)-Z, Orn (∂-R1,R2)-Z, NH(CH2)xN(R3,R4) 이다. A5'는 또한 A1이 His 가 아닌 경우 Lys-Z, Orn-Z 또는 Arg-Z 일 수 있다. R1은 선형 저급 알킬기 또는 H 원자이다. R2는 선형저급 알킬기 또는 H 원자이다. R1이 H 일 경우, R2는 H 가 아니다 ; 마찬가지로 R2가 H 일 경우, R1은 H가 아니다, R3및 R4는 각각 선형 저급알킬기 또는 H 원자이다. 저급 알킬기는 2 내지 약 10 의 직쇄 탄소원자를 포함한다. Z 는 NH (선형 저급알킬기), N (선형 저급알킬기)2, O - (선형저급알킬기), NH2또는 OH 이고, 여기서 선영 저급알킬기는 상기와 같다. x 는 2 내지 15 의 수이다. C1는 Ala 이고, C2는 Trp, Phe 또는 ChxAla 이다. 바람직한 C2는 Trp 또는 Phe 이고, 더욱 바람직한 C2는 Trp 이다. C3는 DPhe, DPal 또는 DChxAla이고, DPhe 가 바람직하다.
이러한 폴리펩티드의 유기 또는 무기 부가염도 사용가능하다. 바람직한 폴리펩티드는 A1-A2-Ala-C2-DPhe-A5이고, 더욱 바람직한 것은 A1-A2-Ala-Trp-DPhe-A5이다.
[도면의 간단한 설명]
제 1도는 시간에 따른 혈청내의 인간 성장 호르몬 양을 보여주는 일련의 그래프들이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명가들은 동물의 혈액증에서 성장 호르몬의 방출과 성장호르몬 양의 상숭을 촉진시키는 새로운 단쇄 폴리펩티드를 발견하였다. 이러한 폴리펩티드는 다음식으로 정의한다 :
A1-A2-Ala-Trp-DPhe-A5
상기 식에서,
A1은 Gly, DAla, β-Ala, His, Ser, Met, Pro, Sar, Ava, Aib, 이미다졸 아세트산, N - 저급 알킬 아미노카르복실산, N,N - 비스 - 저급 알킬아미노 - 카르복실산, 아졸 카르복실산 또는 저급 알킬 아미노카르복실산이며, 여기서 저급알킬기는 탄소원자수 2 내지 약 10 인 직쇄를 포함한다. 바람직한 저급알킬기는 탄소원자수 2 내지 6 인 직쇄인 것이다. 이러한 저급알킬기는 치환될 수 있거나 비치환된다. 바람직한 치환기는 O, N 또는 Si 이다. 비치환된 저급알킬기가 바람직하다. 바람직한 아졸 카르복실산은 Nα4 - 이미다졸 아세트산(IMA) 이다. 바람직한 A1은 Gly, DAla 또는 His 이다. 더욱 바람직한 A1은 His 또는 DAla 이며, DAla 가 가장 바람직하다.
A2는 DTrp, DβNal, D-4-Y-Phe- 또는 5-Y-D-Trp 이고, 여기서 Y 는 OH, C1, Br, F 또는 H 이다. 바람직한 A2는 DβNal, D-4-Y-Phe 또는 5-Y-D-Trp 이고, 더욱 바람직한 A2는 DβNa1이다. 바람직한 Y는 OH 또는 H이다.
A5는 A3-A4-A5', A3-A5', A4-A5'또는 A5'이다. 바람직한 A5는 A5'이다. A3은 Ala, Gly, DAla, Pro 또는 desAla 이다. A4는 Ala, Gly, DAla, Pro, 선형 저급알킬 아미노카르복실산 또는 desAla 이다. A5'는 Lys (ε-R1,R2)-Z, Orn (∂-R1,R2)-Z, LArg(g-R5-R6), NH(CH2)xN(R3,R4) 이다. A5'는 또한 A1이 His 가 아닌 경우 Lys-Z, Orn-Z 또는 Arg-Z 일 수 있다. R1은 선형 저급 알킬기 또는 H 원자이다. R2는 선형저급 알킬기 또는 H원자이다. R1이 H 일 경우, R2는 H가 아니다 ; 마찬가지로 R2가 H 일경우, R1은 H 가 아니다. R3및 R4는 각각 선형 저급알킬기 또는 H 원자이다. R5및 R6은 각각 선형 저급 알킬기이다. 저급 알킬기는 2 내지 약 10 의 직쇄 탄소원자를 포함한다. 바람직한 저급알킬기는 2 내지 6 의 직쇄 탄소원자인 것이다. 이러한 저급알킬기는 치환될 수 있거나 비치환된다. 바람직한 치환기는 O, N 또는 Si 일 수 있다. 비치환된 저급알킬기가 바람직하다. g 는 구아니디노이다. Z 는 NH (선형 저급알킬기), N (선형 저급알킬기)2, O-(선형저급알킬기), NH2또는 OH이고, 여기서 선형 저급알킬기는 상기와 같다. x 는 2 내지 15 의 수이고, 바람직하게는 2 내지 6 이다. A5' 는 Lys-NH2가 바람직하다. 이러한 폴리펩티드의 유기 또는 무기 부가염도 사용가능하다.
아미노산 잔기의 약어는 표준 펩티드 명명법에 따라 하기와 같이 사용하였다 :
Gly = 글리신 Tyr = L-티로신
Ile = L-이소루신 Glu = L-글루탐산
Thr = L-트레오닌 Phe = L-페닐알라닌
Ala = L-알라닌 Lys = L-리신
Asp = L-아스파르트산 Cys =L-리신
Arg = L-아르기닌 Ava = 아미노발레르산
Aib = 아미노이소부티르산 Gln = L-글루타민
Pro = L-프롤린 Leu = L-루신
Met = L-메티오닌 Ser = L-세린
Asn = L-아스파라긴 His = L-히스티딘
Trp = L-트립토판 Val = L-발린
DOPA = 3,4-디히드록시페닐아라닌 Met(O) = 메티오닌술폭시드
Abu = α-아미노부티르산 iLys = Nε-이소프로필-L-리신
4-Abu = 4-아미노부티르산 Orn = L-오르니틴
D α Nal =α-나프틸-D-알라닌 DβNal =β-나프틸-D-알라닌
Sar = 사르코신 LArg = 호모아르그니닌
Chx = 시클로헥실 ChxAla = L-시클로헥실알라닌
DchxAla = D-시클로헥실알라닌 IMA = Nα-이미다졸아세트산
Tcc = 1,2,3,4-테트라히드로-7-카롤린-3-카르복실산
Tic = 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산
Tip = 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[e]-6-카르복실산
α,γABU = 알파, 감마 아미노부티르산
DPal = D-3-피리딜 알라닌
"D" 가 앞에 붙혀진 모든 세가지 문자 약어는 아미노산 잔기의 D - 배열을 표시하며, 글리신은 "자연적으로 발생하는 L - 아미노산" 의 용어에 포함되는 것으로 간주한다.
이들 단쇄 폴리펩티드에서, 특정 위치는 동물혈액중에 성장 호르몬의 방출 및/또는 성장 호르몬 양의 상승을 촉진시키는 펩티드의 능력에 역효과를 주지 않으면서 다른 것 보다 더 변화가능성을 갖는다. 예컨대, A5위치가 그것이다. 다른 위치는 이러한 변화 가능성이 적다. 예컨대, 중간 아미노산 잔기 Ala, Trp, DPhe 는 각각 C1, C2및 C3로 표시한다. 예를 들면, A1및 A2는 각각 LD LD 서열을 구성하는 L 및 D 형태이어야만하고 Trp 및 DPhe는 또한 L 및 D 형태이어야만 한다고 예전부터 믿어왔다. 그러나, 본 발명자들은 LD LD 서열이 DD LD 서열일 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 놀랍게도 본 발명자들은 식 A1-A2-C1-C2-C3-A5(여기서, A1, A2, 및 A5는 상기한 바와 같고 C1은 Ala 이며, C2는 Trp, Phe 및 ChxAla 이고 C3는 DPhe, DPal 또는 DChxAla 이다) 의 폴리펩티드가 동물내에 성장호르몬의 방출 및/또는 성장 호르몬양의 상승을 촉진시킨다는 것을 발견하였다.
바람직한 C2는 Trp 또는 Phe 이고, 더욱 바람직한 C2는 Trp 이다.
C3는 DPhe 가 바람직하고, C2가 CHxAla 일 경우, 바람직한 C3는 DPhe이다. C3가 DPal 일 경우, Z 는 OH 가 바람직하다.
염기성, 중성 또는 산성 아미노산 잔기의 선택 및 아미노산 A1, A2, A3, A4, A5, C2및 C3에 대하여 사용될 수 있는 L 및 D 형태와 관련한 증가된 유연성은 원하는 펩티드의 물리화학적 성질에 대한 상당한 조절 방안을 제공한다.
비록 DAla-DβNa1-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2및 DAla-DβNa1-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2는 유사한 GH 방출활성을 갖지만, Trp 에 대한 Phe 치환은 Trp 가 Phe 보다 산화 반응에 더욱 민감하기 때문에 DAla-DβNa1-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2의 화학안정성을 증가시킬 수 있다. 또한 Trp 에 대한 Phe 치환은 펩티드에 더 많은 소수성을 부여하고 후술하는 이러한 물리 - 화학적 성질은 펩티드의 형성 뿐만 아니라 경구적, 경피적 및/또는 비측 (nasal) 흡수를 증가시킨다는 관점에서 유익할 수 있다. 더우기, DAla-DβNa1-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2및 DAla-DβNa1-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2의 쥐세포 히스타민 검정에서의 ED50(50 % 유효 투여량) 은 유사하며, 즉 30.5±0.5 및 30.8±0.3 μg/ml 이고 이들은 Ala-His-DβNa1-A1a-Trp-DPhe-Lys-NH2의 히스타민 활성 (11.0±1.0 μg/ml) 보다 증진되었다. 히스타민 방출 활성이 낮은 펩티드 (높은 ED50) 는 임상적으로 더욱 효과적일 수 있는데, 그 이유는 이들의 펨티드 주입 부위에서 국소적 역반응을 덜 발생시킬 수 있으며 / 있거나 전신성 항원 역임상효과를 덜 발생시킬 수 있기 때문이다.
유연성은 또한 어떤 주어진 종에 대한 원하는 펩티드의 형성 및 전달을 위하여 중요한 장점을 제공한다. 또한 이러한 변화는 펩티드의 신진대사 및 배출 뿐만 아니라 경구 흡수를 증가시킬 수 있다. 예컨대, Ala-His-DβNa1-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2(GHRP-1) 은 인간의 성장호르몬 방출활성에서 A1a-His-DTrp-Ala-Trp-Dhe-Lys-NH2보다 더욱 효과적이다. 그러나, DAla-DβNa1-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2(GHRP-2) 는 경구적으로 주어질 때 GHRP-1 보다 더욱 효과적이다. 제 1-1 도에는 40 개 대상물에 300μg/kg GHRP-1 의 투여후 시간 경과에 따른 징상적인 청년 혈청내의 성장호르몬 양을 보여주고, 제 1-2 도에는 39 개 대상물에 600 μg/kg GHRP-1 의 투여후의 결과를, 제 1-3 도에는 11 개 대상물에 100 μg/kg GHRP-2 의 투여후의 결과를 보여준다. 이들 조사에서 GHRP 는 평균나이가 약 25세인 정상적인 청년에게 우선적으로 20ml의 H2O 에 용해하고 다음에는 즉각적으로 100 ml 의 H2O 에 용해하여 투여된다. 혈액을 채취하여 챠트에 기록한다. 방사선면역 측정법에 의하여 GH 를 측정한다.
또한 이들 펩티드에서 방향족 측쇄는 이들이 이미 필요하다고 생각되는 특정 위치에서 제거될 수 있으며 D-아미노산 잔기가 L-형태 보다 더 생리학적으로 보호받아야만 하기 때문에, 몇개의 펩티드에 대해서 더 많은 보호 및 더 적은 중량이 사용되어 비측, 경구, 경피적 흡수, 생체내 안정성 등과 같은 성질을 이용하도록 폴리펩티드를 추가로 조작할 수 있다.
잔기 R1, R2, R3, R4및 Z 도 마찬가지로, 원하는 화합물의 물리화학적 성질에 대한 추가적인 조절을 제공하므로써, 변화시킬 수 있다. 결국, 특정 종에서 특정 수용체에 펩티드의 전달을 높일 수 있다.
본 발명의 실행에서 사용되는 바람직한 성장 호르몬 방출 화합물은 A1-A2-Ala-Trp-DPhe-A5'(여기서, A1, A2및 A5'는 상기한 바와 같다) 또는 특정 폴리펩티드의 유기 또는 무기 부가염이다.
바람직한 양태로서, 본 발명의 실행시에 사용되는 성장 호르몬 방출 펩티드는 DAla-A2-Ala-Trp-DPhe-A5'및 이의 유기 또는 무기 부가염이다. 이러한 화합물군의 바람직한 것은 다음식을 갖는다 :
DAla-DβNal -Ala-Trp-DPhe-LysNH2
DAla-DβNal -Ala-Trp-DPhe-Lys( ε - iPr ) NH2
DAla-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys( ε - iPr ) NH2
DAla-DTrp-Ala-Trp-DPhe-LysNH2
DAla-DβNa1-Ala-Trp-DPhe-NH(CH2)5NH2,
NH2(CH2)5CO-Dβ-Nal-Ala-Trp-D-Phe-NH(CH2)5NH2,
및 이의 유기 또는 무기 부가염.
이들 화합물은 현재로서 가장 바람직한 것인데, 그 이유로는 이들 단쇄 폴리펩티드가 합성시에 저렴하고, 이들 특정 화합물이 혈청 성장 호르몬 양의 증가를 촉진시킬 가능성을 높게 갖고 있는 것으로 나타났기 때문이다.
다른 바람직한 성장 호르몬 방출 펩티드는 식 A1-A2-Ala-Phe-DPhe-A5를 갖는다. 이러한 화합물군의 바람직한 것은 A1이 NαIMA, αγABU, DAla, His, Ala, His 또는 αγABU 이고, A2가 DβNal 또는 DPhe 이며, A5가 LysNH2, LysNH2, ArgNH2, NH-Chx-NH2(1,4 Chx 디아민) 또는 LysEA 인 것이다. 이의 예로는 다음과 같다 :
NαIMA-DβNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,
α,γABU-DβNal -Ala-Phe-DPhe-LysNH2,
DAla-DPhe-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,
βAla-His -DβNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,
NαIMA-DβNal-Ala-Phe-DPhe-NH-Chx-NH2,
α,γABU-DβNal-Ala-Phe-DPhe-NH-Chx-NH2,
DAla-DβNal-Ala-Phe-DPhe-Lys EA,
DAla-DβNal-Ala-Phe-DPhe-DArgNH2, 및 이의 유기 또는 무기 부가염.
본 발명의 다른 양태는 식 A1-A2-C1-C2-C3-A5(여기서, C1이 Ala 이고, C2가 Trp, Phe 또는 ChxAla 이며, C3가 DPhe 또는 DChxAla 이고, 바람직한 A1은 DAla 이며, 바람직한 A2는 DβNal 이다) 의 폴리펩티드를 포함한다. 이의 예로는 다음과 같다 :
DAla-DβNal-Ala-ChxAla-DPhe-LysNH2,
DAla-DβNal-Ala-Phe-DChxAla-LysNH2, 및
DAla-DβNal-Ala-ChxAla-DChxAla-LysNH2, 및 이의 유기 또는 무기 부가염.
본 명세서에서 기술된 이들 화합물들은 일반적으로 합성이 용이하고, 혈청내에 성장 호르몬 양의 증가를 촉진시키는데 효율적이고, 공업적 규모의 제조 및 이용에 바람직하다. 또한, 이들 화합물들은 이러한 폴리펩티드 화합물의 매우 다양한 동물종으로의 효과적인 전달을 위하여 바람직한 물리화학적 성질을 갖고 있는 점에서 유용할 수 있는데, 그 이유는 폴리펩티드 화합물의 수 많은 위치에서 다양한 치환에 의하여 가능하고, 원하는 전달 방법과 일치하도록 이들 폴리펩티드 화합물의 C-말단 및 중심부위의 극성,중성 또는 비극성 성질을 선택하므로써 가능한 유연성이 특정한 화학적 / 기계적 전달 방법을 이용하여 경구적, 비측적, 연속적 전달을 가능하게 만들기 때문이다.
이들 펩티드는, 시상하부 뇌하수체 왜소발육증, 골다공증, 화상, 및 급성 사용에 대한 신부전증을 치료하는데 비결합 골절을 치료하는데, 그리고 상처 치유를 촉진시키는데 성장 호르몬을 사용할 수 있기 때문에, 치료학적으로 특정용도에 사용될 수 있다. 또한, 외과 수술 및 급성 / 만성 무기력 질병으로 부터의 회복을 촉진시키는데 사용될 수 있다. 체지방의 감소와 동반하여 노화 과정과 관련하여 피부, 근육 및 골격에 유익한 동화작용을 야기시킨다. 또한 암환자의 악액질의 방지 및/또는 감소와 같은 이들 펩티드에 의한 암환자의 치료도 포함된다. 이러한 치료 용도는 치료학적 유효량의 펩티드를 사용하여 수행된다. 이러한 양은 후술하는 혈청 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는데 필요한 양이다.
본 발명의 화합물은 또한 동물내의 혈액 GH 양을 촉진시키는데 ; 젖소의 우유생산을 촉진시키는데 ; 포유동물 (예컨대, 사람, 양, 소, 돼지) 와 같은 동물 뿐만 아니라, 물고기, 새, 다른 척추 동물 및 갑각류 동물내의 신체 성장을 촉진시키는데 ; 포유동물의 모 및/또는 가죽생산을 증가시키는데 사용될 수 있다. 신체 성장에 필요한 양은 동물종의 암수 및 나이, 투여되는 성장호르몬 방출 화합물의 종류와 양등에 의존할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 인간의 혈청 GH를 증가시키고 ; 신체가 짧은 어린이의 신체발육을 높이고 ; 체지방을 감소시켜 선택된 어린이의 단백질 신진대사를 개선하고 ; 노인, 특히 GH 결핍이 존재하는 노인의 체지방을 감소시키면서 피부, 근육, 골격의 단백질 신진대사를 개선시킨다.
또한 이러한 펩티드는 혈정내에 혈청 콜레스테롤과 저밀도 지방단백질의 양을 감소시키고 혈청내에 고밀도 지방단백질의 양을 증가시킴으로써 인간의 혈청 지질형태를 개선시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 폴리펩티드 화합물은 용액과 고체상 펩티드 화학분야의 보통 방법에 따라, 또는 당해 분야의 고지된 전형적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
펩티드 아미드에 대하여, 고체상 합성은 펩티드의 C - 말단으로부터 시작하는것이 바람직하다. 적합한 출발물질은, 예컨대 필요한 보호 알파 - 아미노산을 클로로메틸화 수지, 히드록시메틸 수지, 벤즈히드릴아민 (BHA) 수지, 또는 파라 - 메틸 - 벤질히드릴아민 (p-Me-BHA) 수지에 부착하여 제조될 수 있다. 이러한 클로로메틸 수지의 하나는 상표명 바이오비드스 에스엑스 -1 (BIOBEADS SX-1 by Bio Rad Laboratories, Richmond, California)로 시판되고 있다. 히드록시메틸 수지의 제조는 문헌 (Bodansky et al., Chem. Ind. (London) 38, 1597 (1966)) 에 기술되어 있다. BHA 수지는 문헌 (Pietta and Marshall, Chem. Comm., 650 (1970)) 에 기술되어 있고 캘리포니아 벨몬트에 있는 페닌술라 레보러 토리스 인코포레이티드로부터 상업적으로 구입가능하다.
초기 부착후, 알파 - 아미노 보호기는 실온에서 유기 용매중의 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 염산 (HCl) 용액을 포함하는 산성 시약의 선택에 의하여 제거될 수 있다. 알파 - 아미노 보호기의 제거후, 남아 있는 보호 아미노산은 원하는 순서대로 단계적으로 커플링될 수 있다. 각각의 보호 아미노산은 예컨대 메틸렌 클로리드 (CH2Cl2) 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 및 이의 혼합물과 같은 용액중에 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC) 와 같은 적당한 카르복실기 활성제를 사용하여 약 3 배의 과잉량으로 일반적으로 반응될 수 있다.
원하는 아미노산 서열을 완결한 다음, 수지로부터 펩티드를 절단할 뿐만 아니라 가장 통상적으로 사용된 측쇄 보호기를 절단하는 시약으로 벤즈히드릴아민으로부터 원하는 펩티드를 절단할 수 있다. 클로로메틸 수지 또는 히드록시메틸 수지를 사용할 경우, HF 처리는 유리 펩티드산의 형성을 야기시킨다. 그러나, 펩티드 알킬아미드와 에스테르는 적당한 알킬아민, 디알킬아민 또는 디아미노알칸에 의한 절단이거나 높은 Ph 값의 알콜로 치환 에스테르화에 의하여 이들 펩티드 수지로부터 용이하게 제조될 수 있다.
상술한 고체상 과정은 당해 분야에서 공지되어 있고 문헌 (Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL 1984) 에 기술되어 있다.
본 발명의 펩터드 잔기를 합성하는데 사용될 수 있는 잘 알려진 몇가지 용액법은 문헌 (Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1976) 에 기술되어 있다.
이러한 펩티드는 적어도 두가지 펩티드 단편의 축합 반응을 포함하는 용액상 방법에 의하여 더욱 바람직하게 합성되어질 것이라고 사료된다.
이러한 방법은 펩티드 단편 X-A1-Y과 펩티드 단편 U-V-W 를 축합하는 과정을 포함하며, 여기서 A1만 제외하고 모든 아미노산 측쇄는 중성이거나 보호되며, X는 N - 말단 보호기인 Prot 이고 ; Y 는 A2-Q, Ala-A2-Q, A2-Ala-Q, Ala-A2-Ala-Q, A2-Ala-Trp-Q, Ala-A2-Trp-Q, Ala-Q 또는 -Q이며, 이때 Y가 -Q인 경우에 U는 J-A2-Ala-Trp 또는 J-Ala-A2-Ala-Trp 이다. Y가 Ala-Q 일때, U 는 J-A2-Ala-Trp이다. Y가 A2-Q 또는 Ala-A2-Q인 경우에, U는 J-Ala-trp이다. Y 가 A2-Ala-Q 또는 Ala-A2-A3-Q인 경우에, U는 J-trp이다. Y 가 A2-Ala-Trp-Q 또는 Ala-A2-Ala-Trp-Q 일 경우에, U 는 J 이다. V는 A5또는 Z이다. V가 A5일 경우에, W는 Z 이다. V가 Z 인 경우에, W는 존재하지 않는다. A1, A2, A5및 Z 는 상기한 바와 같다.
Q 가 펩티드 단편의 카르복시 말단이고 -OR3또는 -M (여기서, M 은 질소-함유 친핵체에 의하여 교체될 수 있는 잔기이고 ; R3은 H, 탄소원자수 1 ∼ 약 10 의 알킬기, 탄소원자수 6 ∼ 약 12 의 아릴기 또는 탄소원자수 7 ∼ 약 12 의 아르알킬기이며;
J 는 상기 단편의 아민 말단으로서 벤질과 같은 커플링 반응을 방해하지 않는 보호기 또는 H 이다.
이어서, 보호기를 제거한다. 다른 방법으로는, 이렇게 형성된 보호 펩티드를 추가적인 축합에 사용하여 더 큰 펩티드를 제조할 수 있다.
이러한 바람직한 방법은 1990. 7. 24 에 출원된 미국 특허출원 제 558,121 호 (by John C. Hubbs and S.W. Parker entitled ''Process for Synthsizing Peptides'')에 더욱 자세히 기술되어 있고, 이는 본 명세서에서 참고로 인용되었으며 WO 9201709 로 공개되었다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 동물 혈액내의 성장 호르몬의 방출 및/또는 성장 호르몬 양의 상승을 촉진시키는 방법을 제공한다. 이러한 촉진 방법도 상술한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 상술한 하나이상의 폴리펩티드의 유효량을 동물에 투여하는 과정을 포함한다. 한 양태로서, 이 방법은 인간외에 동물에 사용된다.
본 발명의 화합물은 경구적, 비경구적 (근육내 (i.m.), 복강내 (i.p.), 정맥내 (i.v.) 또는 피하 (s.c.) 주사), 코, 질, 직장 또는 설하 경로 투여 뿐만 아니라 폐내 홉입에 의하여 투여될 수 있으며, 각각의 투여경로에 맞게 투여 형태로 제형될 수 있다. 비경구적 투여가 바람직하다.
경구 투여용의 고체 투여형태는 캡슐, 정제, 알약, 분제 및 과립이 있다. 이러한 고체투여형태에서, 활성 화합물은 슈크로스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 캐리어와 혼합된다. 이러한 투여형태는 또한, 정상적인 사용에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형태는 또한 완충제를 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 추가적으로 장피복물로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 당해 분야에서 통용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 엑시르를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제와 같은 보강제, 및 감미제, 교미교취제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 수성 또는 비수성 멸균액, 현탁액 또는 유화액을 포함한다. 비수성 용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 옥수수유, 젤라틴, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 있다. 이러한 투여형태는 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 부형제를 함유할수 있다. 이들은, 예컨대 박테리아 - 보유 필터를 통한 여과에 의하거나, 조성물에 멸균제를 혼입시키거나, 조성물에 조사하거나, 조성물을 가열하여 멸균시킬 수 있다. 또한 이들은 사용직전에 처리하는 멸균수 매체 또는 몇가지 다른 주사용 멸균 매체로 제조될 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 또한 성장호르몬 방출 호르몬 (즉, 자연적으로 발생하는 성장 호르몬 방출 호르몬, 이의 유사물 및 작용적 동등물) 과 배합할 뿐만 아니라, 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 다른 화합물, 예컨대 아세틸콜린 에스테라제 억제제, β - 아드레날린성 차단제, α2- 아드레날린성 차단제 등과 같은 성장 호르몬 방출 펩티드 (참고로 인용하는 미국 특허 제 4,880,778 호 참조) 와 배합하여 투여할 경우도 사용 가능하다. 이러한 배합은 배합물의 각 성분의 개별적인 반응의 합으로 예견할 수 있는 것 보다 더욱 더 성장 호르몬의 방출을 촉진시키기 때문에, 다시 말해 배합물은 개별적인 성분과 비교하여 상승적 반응을 제공하기 때문에, 이러한 배합은 본 발명의 성장 호르몬 방출 펩티드를 투여하기 위한 특히 바람직한 수단이 된다. 이러한 상승적 화합물은 성장호르몬 방출 호르몬 수용체에 작용물질로서 사용하거나 성장 억제 호르몬의 작용을 억제시키는 화합물이 바람직하다. 이러한 상승작용은 2 중계, 즉 본 발명의 화합물과 하나의 상승작용 화합물, 또는 하나 이상의 상승작용 화합물을 포함할 수 있다.
사람과 같은 동물혈액에서 성장호르몬의 방출 및 성장호르몬 양의 상승을 야기시키는데 효과적인 배합물은 본 발명에서 청구되는 폴리펩티드로부터 선택된 유효량의 폴리펩티드 및 하나 이상의 다음 그룹 : 그룹 1 폴리펩티드, 또는 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 화합물, 예컨대 그룹 2 폴리펩티드를 포함하는데, 여기서 그룹 1 폴리멥티드는 자연적으로 발생하는 성장호르몬 방출호르몬 및 이의 작용적 동등물의 어느 것으로부터 선택되며, 이러한 폴리펩티드는 포유동물과 다른 척추동물, 및 갑각류 동물의 성장 호르몬 방출 호르몬 수용체로서 작용한다 ;
그룹 2 폴리펩터드는 다음 구조를 갖는 폴리펩티드의 어느 하나로 부터 선택된다 :
Tyr-DArg-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Phe-NH2;
Tyr-DArg (NO2)-Phe-NH2;
Tyr-DMet (O)-Phe-NH2:
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DThr-Phe-Gly-NH2;
Phe-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2;
Tyr-DArg-Gly-Trp-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DMet (O)-Phe-Gly-NH2
(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-ol
Tyr - DAla - Phe - Sar -ol
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH2;
Tyr-DAla-(NMe)Phe-Gly-Met(O)-ol;
Tyr-DArg-(NMe)PHe-Gly-Met(O)-ol;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-NH2;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2(환식 디술피드);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2(유리 디티올);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2(환식 디술피드);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2(유리 디티올);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2; 및
이러한 그룹 2 폴리펩티드의 유기 또는 무기 부가염 ;
여기서 배합물이 이러한 동물혈액에서 성장호르몬의 상승적 방출 및 상승을 야기시키는데 효과적인 비율로 배합물을 투여한다.
성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 다른 화합물은 당해 분야의 숙련가에게는 공지되어 있고 아세틸콜린 에스테라제 억제제, β - 아드레날린성 차단제 및 α2-아드레날린성 작용물질을 포함한다.
한 바람직한 양태로서, 본 발명의 펩티드와 함께 성장 호르몬 방출을 촉진시키는 화합물과 함께 자연적으로 발생하는 성장 호르몬 방출 호르몬 및 이의 작용성 동등물을 사용한다. 예를 들면, 본 발명의 펩티드와 함께 그룹 1 및 그룹 2 화합물을 사용하고, 다른 예로는 본 발명의 펩티드와 함께 그룹 1 화합물 또는 β - 아드레날린성 차단제를 사용한다.
투여되는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 배합물의 양은 수 많은 인자, 예를 들면 처리될 특정 동물, 이의 나이 및 성별, 원하는 처리효과, 투여경로 및 폴리펩티드를 사용하는냐 폴리펩티드 배합물을 사용하느냐에 따라 변할 것이다. 그러나, 모든 경우에, 치료대상 동물의 헐액중에 성장 호르몬의 방출 및 성장호르몬 양의 상승을 촉진시키는데 필요한 효과적인 양 (치료학적으로 유효량) 을 사용한다. 보통, 이러한 투여량은 1 kg 의 체중당 약 0.1 μg ∼ 10 mg 의 총 폴리펩티드 범위내이다. 바람직한 양은 본 명세서 내용에 근거하여 숙련가가 경험적으로 용이하게 결정할 수 있다.
예를 들어, 사람에게 정맥내의 투여형태일 경우에, 바람직한 양은 1 kg의 체중당 약 0.1 μg ∼ 10 μg 의 총 폴리펩티드, 더욱 바람직하게는 약 0.5 μg ~ 5 μg, 더욱 더 바람직하게는 약 0.7 μg ∼ 약 3.0 μg 의 총 폴리펩티드의 범위이다. 성장 호르몬 방출 펩티드의 배합물을 사용할 경우에는, 상술한 양보다 더 적은 양의 펩티드를 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 펩티드와 예컨대 GHRH 와 같은 미합중국특허 제 4,880,778 호의 그룹 I 의 상승작용 화합물을 배합할 경우, 바람직한 범위는 1 kg 의 체중당 본 발명의 화합물 약 0.1 μg ∼ 약 5 μg 과 상승작용 화합물 (예컨대, GHRH) 약 0.5 μg ∼ 약 15.0 μg 이며, 더욱 바람직하게는 1 kg 의 체중당 본 발명의 화합물 약 0.1 μg ∼ 약 3 μg 과 상승 작용 화합물 약 1.0 μg ∼ 약 3.0 μg 이다.
투여형태가 경구형태일 경우에, 더 많은 양이 일반적으로 필요하다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여를 위하여, 투여범위는 일반적으로 1 kg 의 체중당 약 30 μg ∼ 약 1200 μg, 바람직하게는 약 70 μg ∼ 약 600 μg, 더욱 바람직하게는 약 200 μg ∼ 약 600 μg 의 총 폴리펩티드이다. 젖소와 돼지는 사람과 동일한 투여수준을 요구하지만, 쥐는 일반적으로 더 높은 투여수준을 요구한다. 정확한 수준은 본 명세서에 근거하여 경험적으로 쉽게 결정될 수 있다.
일반적으로, 전술한 바와 같이, 성장 호르몬 방출 펩티드의 배합물의 투여는 배합물의 상승작용에 기인하여, 유사한 응답효과를 얻기 위하여 개별적인 성장호르몬 방출 화합물에 대하여 요구하는 투여수준과 비교하여 개별적인 성장호르몬 유리 화합물의 사용량을 감소시킬 것이다.
또한, 본 발명의 범위는 활성 성분, 상술한 폴리펩티드 및 이의 배합물의 유기 및 무기 부가염 ; 임의로는 캐리어, 희석제, 서방 매트릭스, 또는 피복물을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 예측되는 성장 호르몬 방출 화합물 및 이의 배합물의 유기 또는 무기 부가염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트,발레에이트, 올레에이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프탈레이트 등과 같은 유기 잔기의 염 ; 및 상술한 유기 잔기 뿐만 아니라 염화물, 브롬화물, 광산염, 인산염 등과 같은 반대이온과 함께 I 족 (즉, 알칼리 금속염), II 족 (즉, 알칼리 토금속염), 암모늄 및 프로타민염, 아연, 철 등과 같은 무기 잔기의 염을 포함한다.
약제학적 허용염은 인간에게 투여할 때 바람직하다. 이러한 염은 당해 분야에 알려진 방법에 의하여 제조되는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 암모늄 및 프로타민염을 포함하는 약제 공업에 통상적으로 사용되는 비독성 알칼리 금속, 알칼리토금속 및 암모늄염을 포함한다. 또한 이들은 본 발명의 화합물과 적당한 유기 또는 무기산과 반응시켜 일반적으로 제조되는 비독성 산부가염을 포함한다. 대표적인 염은 염화수소화물, 브롬화수소화물, 황산염, 증황산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발레에이트, 올레에이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 시트레이트,말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 등을 포함한다.
본 발명은 다음의 비한정 실시예로 추가로 예시될 것이다.
[실시예 1] 성장 호르몬 방출 펩티드의 합성
상업적으로 구입가능한 펩티드 자동 합성기상의 반응용기에 파라메틸 벤즈 히드릴아민 히드로클로리드 (pMe -BHA·Cl) 를 넣는다. 수지를 유리아민으로 치환하여 g 당 약 5 mmol 까지 증량시킨다. 적당한 활성제, 예컨대 N,N'- 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 를 사용하여 펩티드 서열의 카르복시 말단에서 출발하여 개별적인아미노산을 커플링하여 화합물을 제조한다. 개별적인 아미노산의 알파 아민을, 예컨대 t -부틸옥시카르보닐 유도체(t-Boc) 로서 보호하고 반응성 측쇄 작용성도를 표 1 에 대략적으로 표시한 바와 같이 보호한다.
[표 1]
초기 아미노산의 혼입전에, 수지를 디클로로메탄 (CH2Cl2; 약 10 mL/gm 수지) 과 함께 3 의 (각각 약 1 분) 교반하고, 디클로로메탄중의 N, N - 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (10:90 ; 약 10 mL/gm 수지) 으로 중화시키면서 3 회 (각각 약 2 분) 교반한 다음, 다시 디클로로메탄 (약 10 mL/gm 수지) 과 함께 3 회 (각각 약 1 분) 교반한다. 초기 아미노산과 다음 아미노산 각각을 적당한 보호 아미노산 수지의 반응력의 총량의 약 6.0 배 및 적당량의 디클로로메탄중의 DIC 수지의 결합력의 총량의 약 2.0배를 사용하고 이미 형성된 대칭적 무수물을 사용하여 수지에 커플링시킨다. 낮은 디클로로메탄 용해도를 갖는 아미노산의 경우에, N,N - 디메틸포름아미드 (DMF) 를 가하여 균일한 용액을 달성한다. 일반적으로, 대칭적 무수물을 실온이하의 반응용기에 도입되기전 30 분 까지 제조한다. 대칭적 무수물의 제조시에 형성된 디시클로헥실우레아를 반응용기내로 용액의 중력여과에 의하여 제거한다. 아미노산을 수지에 커플링하는 과정은 닌히드린 (1 차 아민 및 2 차 아민과 반응함) 과 같은 시약을 사용한 색조시험을 통하여 통상적으로 검색한다. 보호 아미노산을 수지에 완전히 커플링 (>99 %)한 다음, 산성시약으로 처리하여 알파 아민 보호기를 제거한다. 통상적으로 사용되는 시약은 디클로로메탄에 용해된 트리플루오로아세트산 (TFA) 의 용액 (33 : 66) 으로 구성된다.
원하는 아미노산 서열을 완결한 다음, 수지로부터 펩티드를 절단할 뿐만아니라, 가장 통상적으로 사용된 측쇄 보호기를 절단하는 플루오르화 수소 (HF)와 같은 시약으로 처리하여 수지 지지체로부터 원하는 펩티드를 절단한다. BHA 또는 p-Me-BHA 수지를 사용할 경우, HF 처리로 직접적으로 유리 펩티드 아미드를 야기시킨다. 아미노산 -메리필드 수지를 사용할 경우, 적당한 아민으로 처리하여 유리 펩티드 알킬아미드를 절단한다 (이 경우에, Boc-Nε-FMOC-Lys 의 사용은 FMOC 기의 동시제거를 가능하도록 한다).
수지상에 각각 개별적인 아미노산 잔기의 혼입을 위한 완전한 과정은 표2에 대략적으로 나타내었다.
[표 2]
주) * 커플링시간은 개별적인 아미노산에 따라 변한다.
** 커플링정도는 색조시험에 의하여 일반적으로 검색할 수 있다. 만일 커플링이 불완전하면, 동일한 아미노산을 상이한 프로토콜, 예컨대 HOBt 활성 에스테르에 의하여 재커플링시킨다. 만일 커플링이 완결되면 다음 아미노산을 커플링시킬 수 있다.
이러한 과정을 이용하여 표 3, 4, 5 및 6에 기술된 화합물을 제조한다.
[실시예 2] 쥐에서 생체내 GH 방출
미숙한 암컷 스프레이그 - 도레이 (Sprague-Dawley) 쥐를 찰리스 리버 레버러토리스 (Wilmington, MA) 로 부터 구입하였다. 도착후 이들을 14:10 시간의 명암주기로 25℃ 에서 가두어뒀다. 물과 푸리나 쥐 음식물을 임의량 주면서, 새끼를 어미와 함께 21 일 까지 사육한다.
처리군당 6 마리쥐로, 26일째 쥐들을 펩티드로 정맥내 처리 20 분 전에 50 mg/kg 의 펜토바르비탈로 복막사이에 마취시킨다. 0.1 % 젤라틴의 정상적인 식염수를 펩티드의 정맥내 (i.v.) 주사용 매질로 사용한다. 체중이 55 ∼65g 인 마취쥐에 표3에 나타낸 양의 성장 호르몬 화합물을 정맥내로 주입한다. 0.1 mL 용액으로서 주사액을 경정맥내로 주입한다.
최종 시험 주입 (표 3 참고) 후 10 분 내에 단두대로 모든 쥐들을 희생시킨다. 참수시킨 후 혈액 GH 양의 결정을 위하여 대동맥 혈액을 수거단다. 혈액이 덩어리지도록 한 후, 이를 원심분리하여 덩어리로부터 혈청을 분리한다. 관절염, 당뇨병 및 소화기와 신장질병 국립연구소 (NIADDK) 에 의하여 개발된 다음 절차에 따라 성장 호르몬 양의 방사선면역 검색 (RIA) 결정을 위한 샘플링 날까지 혈청을 냉동시켜 보관한다.
RIA 분석관에 냉동온도 (약 4℃) 에서 다음 순서대로 단번에 시약을 일반적으로 첨가한다 :
(a) 완충제,
(b) "냉각" (즉, 비방사성) 표준 혈청 시료 또는 분석될 미지의 혈청시료
(c) 방사선 - 요오드화 성장호르몬 항원, 및
(d) 성장 호르몬 항혈청
시약 첨가는 최종 RlA 관 희석액이 약 1:30,000 (항혈청 : 액 전체 부피 ; 부피 :부피) 이 되도록 일반적으로 수행된다.
이어서 혼합시약을 결합되는 제 2 항체 (예컨대, 염소 또는 쥐의 항 -원숭이 감마 글로부린 혈청)의 첨가전에 약 24 시간 동안 실온에서 일반적으로 배양시켜 복합된 성장호르몬 항혈청의 침전이 일어나도록 한다. 그런 다음, RIA 관의 침전물을 감마 신틸레이션 계수기로 특정시간내의 계수를 분석한다. 성장 호르몬 (GH) 양에 대한 방사선 계수를 프롯팅하여 표준곡선을 그린다. 이어서 미지의 GH 수준을 표준 곡선을 참조하여 결정한다.
혈청 GH 는 국립 호르몬 및 뇌하수체 프로그램에 의하여 제공된 시약을 사용하여 RIA 로 측정한다.
표 3 의 혈청 양은 0.61 국제단위 / mg (IU/mg) 의 쥐 GH 표준량으로 환산한 ng/mL 로 표시한다. 자료는 평균 ± 평균 표준편차 (SEM) 로서 표시한다. 통계적 분석은 스튜던트 t - 시험으로 행하였다. 표 3 에서 보여주는 결과는 6 마리 쥐로 조사한 평균치이다.
[표 3]
펜토바르비탈 마취쥐에서 성장호르몬
방출 화합물에 의하여 촉진된 생체내 GH 방출
(최종 주입수 10분 내에 쥐를 희생시킴)
* DMSO 에 용해됨, ** 아미노발레산 (Ava) 에 용해됨
a 29일째되는 암컷 쥐에 투여하는 양의 표시
b 비교 GHRP
표 3 에서, 본 발명의 화합물을 본 발명의 일반식 이외의 화합물과 비교하여 보면 본 발명의 화합물을 투여한 쥐 혈액에서 우수한 방식으로 성장호르몬의 방출 및 성장 호르몬 양의 상승을 촉진시킴을 보여준다. 바람직한 화합물의 놀라운 성장 호르몬 방출 활성은 아주 유용한데, 그 이유는 아미노 - 말단에서 비교적 안정하고 저렴한 아미노산 D - 알라닌 및 C - 말단에서 Lys 대신에 펜탄디아민을 갖는 단쇄 저분자량의 폴리펩티드가 동물 및 사람에서 성장호르몬 양을 높이는데 저렴한 수단으로 입증되있기 때문이다.
[실시예 3] 경구 투여후 쥐에서 생체내 GH 방출
지시된 화합물의 양을 위내부 관으로 쥐에 투여하는 것만 제외하고 실시예 2 의 과정을 반복한다. 투여된 화합물, 사용된 투여량 및 결과를 표 4 에 나타내었다.
[표 4]
주) * 첨가된 헌탁액 (밝은 것▼또는 진한 것**) - 아세트산
a 비교펩티드
본 발명의 화합물은 쥐에게 경구 투여후에 유용한 양의 GH 방출 활성을 보유한다. 이러한 투여방법으로 펩티드의 치료적 유용성을 높이기 때문에 이는 유익한 것이다.
[실시예 4] 쥐에서 생체내 GH 방출
실시예 2 의 과정을 반복한다. 투여되는 화합물, 사용되는 투여량 및 결과를 표 5 및 6 에 나타낸다.
[표 5]
[표 6]
표 5 및 6은 본 발명의 일반식을 갖는 화합물이 이러한 일반식 이외의 화합물 보다 높은 정도로 혈액내에서 성장호르몬외 방출 및 성장호르몬 양의 상승을 촉진시킨다는 것을 보여준다.
[실시예 5] 인간에게서 행체내 GH 방출
정상적인 사람으로서, 평균나이가 약 25 세인 남성에게 펩티드 Ala-His-DβNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2(GHRP-1) 또는 펩티드 DAla-DβNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2(GHRP-2) 를 경구적으로 투여한다. 40 명의 시험대상군에는 20 ml 의 H2O에 용해된 300 μg/kg 의 GHRP-1 를, 100 ml 의 H2O 에 용해된 것을 투여하고, 39 명의 시험대상군에는 20ml 의 H2O에 용해된 600 μg/kg 의 GHRP-1 를, 이어서 100 ml 의 H2O 에 용해된 것을 투여하며, 11 명의 시험 대상군에는 20 ml 외 H2O 에 용해된 100 μg/kg 의 GHRP-2 를, 이어서 100 ml 의 H2O 에 용해된 것을 투여한다. 혈액을 표 1 에 지시된 주기적 간격으로 채취한 다음 실시예 2 에 기술된 과정에 따라 성장 호르몬 양에 대한 방사선 면역 검색으로 샘플링하였다. 그 결과를 표 1 에 나타내었다. 100 μg/kg 의 GHRP-2 의 경구 투여는 300 μg/kg 의 GHRP-1 의 경구 투여보다 성장호르몬 양을 더 높였다.
[실시예 6] 쥐에서 생체내 GH 방출
펩티드를 정맥내로 보다는 피하적으로 주입하는 것과 희생시간을 +10 분 보다는 +15 분으로 한다. 투여 화합물, 사용되는 투여량 및 결과를 표 7 에 나타내었다.
[표 7]
[실시예 7]
펩티드를 형성하기 위한 펩티드 단편의 축합 반응
일반적 방법
토마스 후버 모세관 융점 장치를 사용하여 융점을 결정할 수 있다. 적외선 (IR) 스펙트럼은 퍼킨 - 엘머 모델 137 또는 니콜레트 모델 5DX 분광 광도계상에 기록하여 파장수 (cm-1) 로 나타낼 수 있다. 질량스펙트럼 (MS) 은 EI(electron impact), FD (field desorption) 또는 FAB (fast atom bombardment) 모드가 있는 VG Analytical Ltd. 의 모델 ZAB-1F 질량 분광계를 사용하여 얻어질 수 있다. GCMS 는 헬륨 캐리어가스를 사용한 30m DB5 모세관 컬럼 (J & W Scientific) 이 부착된 Finnigan 4023 GCMS 를 사용하여 얻어질 수 있다. 광학회전은 루돌프 리서취에서 제조된 Autopol III 편광계를 사용하여 측정될 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz 에서 작동하는 JEOL GX-400 NMR 장치 또는 270 MHz 에서 작동하는 JEOL GX-270 NMR 장치 상에서 얻어질 수 있다. 이들 장치들은 0.7 Hz 미만의 루틴 디지탈 분해능을 갖고 있다. 화학적 편향은 내부 시료인 3 - (트리메틸실릴) - 테트라듀테로 나트륨 프로피오네이트 (TSP) 에 대하여 ppm 으로 나타낸다.
고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC) 는 L-5000 경사 조절기와 Vydac 201TP1010 또는 218TP1010 반제조 컬럼에 부착된 655A 펌프로 구성된 히다찌 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 0.2 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 메탄올의 배합물이 용리용매로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 관심대상의 화합물은 분당 약 1.2 % 의 비율로 유기성분을 증가시키는 변화도를 갖는 6 ml/min 의 유량으로 용리될 것이다. 이어서 화합물은 LKB 2140 다이오드 어레이 U.V. 감지기를 사용하여 적당한 파장에서 감지된다. 그런 후 넬슨 분석 소프트웨어 (Version 3.6) 를 사용하여 통합할 수 있다.
반응은 다른 특별한 지시가 없는 한 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에서 수행될 것이다. 무수 테트라히드로푸란 (THF, U.V. 등급) 및 디메틸포름아미드 (DMF) 는 Burdick and Jackson 으로 부터 구입할 수 있고 병에 있는 것을 직접 사용할 수 있다.
A. 트리펩티드 단편 H2N-Trp-DPhe-Lys(Boc)-NH2의 제조
Na-벤질옥시카르보닐 - (Nε- t - 부톡시카르보닐)리신아미드 (4)
카르보닐디이미다졸 (CDI, 2, 88.24 g, 0.544 mol) 및 무수 테트라히드로푸란(THF, 1500 mL) 의 10℃ 용액에, Nα- 벤질옥시카르보닐 - (Nε- t - 부톡시카르보닐) 리신 (1, 180 g, 0.474 mol) 을 서서히 가한다. 이러한 첨가동안에 가스발생이 관찰된다. Nε- 벤질옥시카르보닐 - (Nε- t - 부톡시카르보닐) 리신 이미다졸리드 중간체 (3) 이 형성되는 동안에, 암모니아와 THF (2000 mL) 의 포화 용액을 제조한다 (무수 NH3가스를 5 ∼ 10℃ 에서 THF 를 통과시킨다). 중간체 (3)의 형성이 완결되었다 (가스발생이 멈춘다, 약 2 시간) 고 판단되면, 중간체 (3) 을 함유하는 THF 용액의 절반을 암모니아 용액에 가한다. 중간체(3)을 함유하는 나머지 용액을 30 분 후 가한다. 첨가하는 동안 암모니아 가스의 계속적 유동을 유지시키고 첨가후에도 추가로 45 분 동안 유지시킨다. 중간체 (3) 을 함유하는 2 개의 용액의 첨가후, 백색 침전물이 형성된다. 반응을 실온까지 가온하고 15 시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 슬러리로 부터 제거한다. 잔사를 물에 슬러리화한 후, 얻어진 고체를 진공여과로 수거한다.
Nα- t -부톡시카르보닐 - 리신 - 아미드(5)
메탄올 (MeOH, 1000 ml) 중의 리신 아미드 (4) (181.48 g, 0.479 mol) 의 용액을 메탄올 (250 ml) 중의 5 % Pd/C (5 g) 의 촉매 슬러리에 아르곤하에서 첨가한다. 수소를 반응 혼합물을 통해 버플링시키고 (약 15 분) HPLC 분석결과 반응이 완결될 때까지 (36 시간) 반응물을 수소대기하에서 교반시킨다. 이어서 수소대기를 아르곤으로 대체한다. 반응 용액을 셀리트패드를 통해 정제하고 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻는다.
Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 페닐알라닌-(Nε-t-부톡시카르보닐)리신-아미드 (8)
Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 페닐알라닌 (6) (126.39 g, 0.423 mol) 을 THF (50O ml) 중의 CDI 의 10℃ 용액 (2) (66.03 g, 0.409 mol) 에 서서히 가한다. 첨가 동안에 가스발생이 관찰된다. 가스 발생이 멈춘 때, THF (500 ml) 중의 용액으로서 리신 아미드(5)(110.75g, 0.452mol)을 가한다. 약48시간후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거한다. 여액을 진공 농축시킨다.
얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (EtOAc, 500 ml) 중에 취한 다음 분리 깔때기에서 다음 순서로 세척한다 :
1. 첫번째 세척시의 pH 는 약 1 이고 다음 세척시의 pH 는 1 인 수성 HCl(1N, 3 x 500 ml),
2. 물 (500 ml),
3. 형성된 결정고체 (8) 를 제거하기 위하여 여과시킨 수성 Na2CO3
(1/2 포화 상태, 2 x 500 ml)
4. 물 (3 x 500 ml)
유기층을 MgSO4상에서 건조시킨다. 정제후, 용매를 진공하에 제거한다. 얻어진 잔사를 뜨거운 EtOAc 로 부터 재결정화하여 두번째 시료 (8) 을 얻는다.
D-페닐알라닐-(Nε- T - 부톡시카르보닐) 리신 - 아미드 (9)
아미드 (8) (120.53 g, 0.229 mol) 의 메탄올 용액 (1500 ml) 을 MeOH (200ml)중의 5 % Pd/C (50 g) 의 촉매슬러리에 첨가한다. 아르곤 대기를 수소로 대체시킨다. HPLC 분석결과 반응이 완결되면 (약 4 시간), 수소대기를 아르곤으로 대체시킨다. 이어서 반응액을 셀리트패트를 통과시켜 정제하고 여액을 진공하에 잔사로 취한다. 이러한 디펩티드 생성물을 트리펩티드 (12) 의 제조에 직접적으로 사용할 수 있다.
Nα- 벤질옥시카르보닐 - 트립토필 - D -페닐알라닐 - (Nε- t - 부톡시카르보닐) 리신 - 아미드 (12)
Nα- 벤질옥시카르보닐 트립토판 (10) (67.60 g, 0.200 mol), THF (500 ml) 및 CDI (2) (33.05 g, 0.204 mol) 의 10℃ 용액을 가스발생이 멈출때까지 교반한다. 이어서 THF (약 200 ml) 에 용해된 아미드 (9) (40.8 g, 0.103 mol) 의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 얻어진 용액을 실온까지 가온하면서 15 시간 동안 반응시킨다. 그런 후 형성된 고체를 진공여과에 의하여 수거한다. 여액을 진공농축에 의하여 잔사로 취한다. 얻어진 잔사와 고체를 재결합시키고 약간 가온하면서 EtOAc (4000 ml) 에 흡수시킨다. 용액을 실온까지 냉각하여, 고체를 형성시킨다. 고체를 진공여과로 수거한다. 얻어진 고체를 뜨거운 MeOH로 부터 재결정화하여 정제된 트리펩티드 (12) 를 얻는다. EtOAc 여액 (첫번째 재결정화로부터 얻어진) 을 분리 깔때기에서 다음 순서로 세척시킨다 :
1. 수성 HCl (1N, 2 x 50O ml),
2. 물 (1 x 500 ml),
3. 수성 Na2CO3(1/2 포화상태, 2 x 500 ml),
4. 수성 NaCl (1 x 500 ml)
유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공여과로 정제시킨다. 여액의 용매를 진공하에 제거한다. 얻어진 잔사를 다시 EtOAc 에 흡수시켜 건조고체를 얻는다. 고체에 뜨거운 MeOH 재결정화를 행하여 백색고체로서 두번째 생성물 (12) 을 얻는다.
트립토필-C-페닐알라닐-(Nε-t-부톡시카르보닐)리신-아미드 (13)
트리펩티드 (12) (64.59 g, 0.091 mol) 의 메탄올 용액 (1500 ml) 을 5 % Pd/C (5 g) 및 MeOH (250 ml) 의 촉매 슬러리에 아르곤 대기하에 가한다. 추가적인 MeOH (2250 ml) 을 가한다. 아르곤 대기를 수소로 대체시키고 반응을 약 24 시간 동안 행한다. 반응 완결후, 수소대기를 아르곤으로 대체시킨다. 용액을 셀리트패드를 통하여 정제하고 여액을 진공농축시켜 백색 고체로서 트리펩티드(l3) 을 얻는다.
B. 트리펩티드 단편 - K - DAla - DβNal-Ala-OMe의 제조
Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 알라닐 - D - 베타 - 나프틸 알라닌 메틸에스테르 (25)
EtOAc (400 ml) 및 D - 베타 - 나프틸알라닌 메틸에스테르 히드로클로리드(22) (0.62 mol) 의 용액을 포화 탄산나트륨 (400 ml) 및 0.8N 수성 수산화나트륨 (약 500 ml) 으로 세척한다. 얻어진 수성상을 제거하고 (pH 8.5), 이어서 유기층을 반포화 수성 Na2CO3(150 ml) 에 이어서 물 (50 ml) 로 세척한다. 유기 염기 형태 (22) 를 에틸 아세테이트층의 진공농축으로 분리한다.
디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 약 95 g, 0.46 mol) 를 DMF (약 3ℓ) 에 용해된 Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 알라닐 (19) (143.5 g, 0.50 mol), N - 히드록시숙신이미드 (HONSu, 23, 0.62 mol) 및 새로 제조된 유리 염기 형태 (22) (약 0.52 mol) 의 -5℃ (에단올 빙욕) 용액에 가한다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 가온하면서 24 시간 동안 교반시킨다. 반응의 종결 여부를 HPLC 분석을 사용하여 확인한다. 종결이 안됐으면, 반응 용액을 약 -5℃ 까지 냉각하고 부가적인 디시클로헥실카르보디이미드 (약 0.17 mol) 를 반응에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 추가로 24 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하여 디시클로헥실우레아 (DCU) 를 제거한다. 여액에 물 (1ℓ)을 가하고 얻어진 용액을 진공눙축시킨다. 얻어진 잔사를 수성 1N HCl (수성상의 pH 가 1 에 도달할 때까지 약 1ℓ) 에 흡수시킨다. 이어서 수성상을 에틸아세테이트로 2 번 (각각 1ℓ) 추출한다. 에틸 아세테이트층을 버린다. 이어서 수성상의 pH 를 냉각된 2N 수산화나트륨 (500 ml) 와 수산화 나트륨 펠렛의 첨가로 조정한다. 이러한 중화 동안에, 냉각된 에틸 아세테이트 (lℓ) 의 첨가로 용액을 냉각상태로 유지시킨다. 수성상의 pH 가 약 7 에 도달할때, 백색 고체 또는 오일의 풍부한 침전물이 보통 야기된다. 이러한 침전물을 진공 여과나 경사분리에 의하여 수거한 다음 반포화 상태의 탄산나트륨 (2 x 1500 ml), 물 (6 x 1500 ml) 및 에틸 아세테이트 (3 x 1500 ml) 로 세척한다. 얻어진 물질을 고진공하에 일정한 중량까지 건조시킨다. 이러한 물질을 추가적 정제 없이 직접 가수분해시킬 수 있다.
Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 알라닐 - β - 나프틸 - D - 알라닌 (26)
수성 수산화나트륨 (192 ml, 0.08 g/ml 용액, 0.38 mol) 을 디펩티드 (25) (약 0.38mol), 물(360ml)및 MeOH(약6ℓ)의 용액에 가한다. 가수분해가 완결될 때 (약 24 시간) 까지 실온에서 용액을 교반한다. 출발 펩티드의 사라짐을 HPLC 분석에 의하여 확인한다. 용액을 물 (약 1ℓ) 에 용해되는 잔사로 진공 농축시킨다. 이어서 수성상 (pH 약 10) 을 분리 깔때기에서 EtOAc (2 x 500 ml) 로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 버린다. 얻어진 수성상을 농축 HCl 로 약 pH 5 까지 조정하면, 이 시점에서 백색 고체또는 오일의 침전물이 보통 야기된다. 생성물을 수거하고 진공건조시킨다.
Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 알라닐 - D - 나프틸알라닐 - 알라닌 메틸 에스테르 (20)
디펩티드 Nα- 벤질옥시카르보닐 - D - 알라닐 -D- 베타 - 나프틸알라닌 (26)(0.253 mol) 을 DMF (800 ml) 중의 HONSu (23) (0.505 mol) 용액에 아르곤의 대기하에 첨가한다. 이 용액에 알라닌 메틸 에스테르 히드로클로리드 (15) (0.303 mol), N - 메틸모르폴린 (16) (0.303 mol) 및 DMF (200 ml) 의 혼합물을 가한다. 얻어진 용액을 10℃ 까지 냉각하고, 이 때 메틸렌클로리드 (273 ml) 중의 디시클로헥실카르보디이미드 (24) (0.265 mol) 을 가한다. 반응이 완결될 때까지 반응 온도를 10℃ 에 유지하면서 HPLC 로 반응을 검색한다. 수일 (약 4 일) 후에, 반응이 완결되지 않으면, 화합물 (24) 의 추가적인 양 (0.080mol) 을 가하고 10℃ 에서 추가적인 몇일 동안 반응 혼합물을 교반시킨다. 이어서 HPLC 분석으로 완결 (일반적으로는 약 5 일) 될 때까지 반응을 다시 검색한다. 반응동안에 형성된 고체를 진공 여과로 수거한다. 여액을 잔사로 진공 농축시킨다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고 반포화 상태의 수성 Na2CO3(2 x 500 ml) 로 추출한다. 에틸 아세테이트상을 MgSO4상에서 건조시킨다. 얻어진 용액을 정제하고 잔사로 진공농축시킨다.
2N 수산화나트륨 수용액 (7.5 ml, 15 mmol) 을 Nα- 벤질옥시카르보닐 -DAla-DβNal-Ala-OMe (13.7 mmol) 을 함유하는 메탄올 (500 ml) 과 물의 용액 (200 ml)에 첨가한다. 실온에서 밤새 동안 교반하면서 반응을 행한 후, HPLC 분석으로 남아 있는 출발 물질의 양을 확인한다. 필수적으로 반응이 완결되면 (약 밤새동안), 얻어진 용액을 진공농축하여 부피가 약 200ml가 되도록 한다. 물(100ml)을 가하고 2N 수산화나트륨(1ml)의 첨가로 pH 를 약 12 로 조정한다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 500 ml)로 추출한다. 에틸아세테이트층을 버린다. 이어서 수성상의 pH 를 수성 HCl 의 첨가로 pH 약 5까지 조정하면 보통 침전물이 형성된다. 이러한 침전을 촉진시키기 위해서는 수성상의 부피를 최소화하는 것이 중요하다. 수성상을 생성물로부터 경사 분리한 다음 생성물을 물(2 x 50ml)로 헹군다. 분리된 생성물을 일정한 중량까지 진공건조시킨다.
C. 헥사펩티드를 제조하기 위한 펩티드 단편의 축합 반응
두개의 펩티드 DAla-DβNal-Ala-OH (33) (2.6 mmol)과 Trp-D-Phe-Lys(Boc)-NH2(13) (2.8 mmol) 를 무수 DMF 에 용해시키고 얻어진 용액을 진공농축시킨다. 존재할 수도 있는 미량의 메탄올을 제거하려는 시도로서 예비 농축을 수행한다. 얻어진 펩티드 혼합물을 DMF 에 재용해시키고 이어서 N - 히드록시 숙신이미드 (5.1 mmol) 를 가한다. 얻어진 용액을 -2℃ 의 용액 온도까지 냉각한 다음 메틸렌 클로리드 (3.5 ml) 중의 용액으로서 디시클로헥실카르보디이미드(3.4 mmol) 를 가한다. 얻어진 반응 혼합물을 3 일 동안 -2℃ 용액 온도에서 교반시킨다. 반응이 필수적으로 완결되도록 HPLC 분석을 이용하여 확인한다. 이 기간동안에, 반응이 완결되지 않으면, 추가적인 디시클로헥실카르보디이미드를 가하여 -2℃ 에서 추가로 몇일 동안 얻어진 반응 혼합물을 교반시킬 수 있다. 추가적인 몇일 동안 (총 4 일 동안), HPLC 분석결과 다시 불완전한 반응을 보이면, 반응 혼합물을 냉각하여 종결시켜야만 한다. 몇시간에 걸쳐 (약 8 시간) 반응 용액의 온도를 실온 (25℃) 까지 서서히 상승시킨다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반시킨다. 반응이 완결될 때까지 이 과정을 반복한다. 이어서, 물 (50 ml) 을 가하고 얻어진 혼합물을 추가적인 몇일 동안 교반시킨다. 이어서 반응 용액을 여과하여 디시클로헥실우레아를 제거하고 얻어진 여액을 점성 오일로서 진공 농축시킨다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트와 반포화 상태의 수성 탄산나트륨 (200 ml) 을 가한다. 2상 혼합물을 약 1 시간동안 회전식 증발기상에서 격렬하게 교반시킨다. 형성된 고체를 수거하여 소결된 유리 깔때기 상에서 여과하여 생성물을 얻는다. 유기상을 물로 세척한 후 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜 생성물을 얻는다.
DAla-DβNal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(35)
헥사펩티드 벤질옥시카르보닐 - DAla-DβNal-Ala-Trp-D-Phe-Lys(Boc)-NH2(34)(1.02 mmol) 을, 메틸렌 클로리드 (15ml) 에 용해된 트리플루오로아세트산 (30ml), 디메틸술피드(14ml), 1, 2 - 에탄디티올(7ml) 및 아니솔(2.2ml)의 실온 용액에 가한다. 균일 반응 혼합물을 15 분 동안 교반시킨다. 이 기간후에, 무수 에테르 (450 ml) 를 가하여 생리적 활성인 조악한 펩티드 생성물 (35)의 침전을 야기시킨다. 이 생성물을 소결된 유리깔때기 상의 여과에 의하거나 경사분리에 의하여 분리한다. 얻어진 생성물을 물에 용해시키고 동결건조시킨다. 동결건조된 생성물을 얻어진 생성물을 리크로프로프 (LichroprepTM) RP-18 컬럼충전재 (C-18, 24-40 nm, 불규칙 메쉬) 를 포함하는 26 x 460 mm 유리 컬럼상에서 중간 압력 크로마토그라피로 추가로 정제시킨다. 수용액으로서 펩티드의 주입후에, 5 ∼ 20 시간 동안 0 ∼ 25 % 메탄올의 작은 변화도에 이어서, 약 48 시간동안 25 ∼ 55 % 메탄올의 변화도를 갖는 9 ml/min 의 유량으로 컬럼을 용리시킨다. 용리 동안에, 용매 조성물의 잔류량을 0.2 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물로 보충한다. 생성물 (35)을 HPLC로 확인한 다음 적당한용리액의 농축으로 분리한다.
본 발명을 바람직한 양태를 참조하여 상세하게 서술하였지만, 이러한 기재 내용을 고려하여 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 정신 및 범위내에서 변화와 변형을 가할 수 있음을 이해하여야 할 것이다.
Claims (37)
- 하기 식의 펩티드 및 이의 유기 또는 무기 부가염 :A1-A2-C1-C2-C3-A5상기 식에서,A1은 Gly, DAla, β -Ala, His, Ser, Met, Pro, Sar, Ava, Aib, N-저급알킬 아미노카르복실산, N,N-비스-저급 알킬 아미노카르복실산, 아졸 카르복실산 또는 저급 알킬 아미노카르복실산 (여기서, 저급 알킬기는 2∼10 개의 직쇄탄소 원자를 포함함)이고 ;A2는 DTrp, DβNal. D-4-Y-Phe- 또는 5-Y-D-Trp (여기서, Y 는 OH, Cl, Br, F 또는 H 임) 이며 :A5는 A3-A4-A5, A3-A5, A4-A5, 또는 A5,[여기서,(a) A3은 Ala, Gly, DAla, Pro 또는 desAla 이고 ;(b) A4는 Ala, Gly, DAla, Pro, 선형 저급 알킬 아미노카르복실산 또는 desAla 이며 ;(c) A5'는 Lys(ε-R1, R2)-Z, Orn(δ-R1, R2)-Z, NH(CH2)xN(R3, R4) 로서, A1이 His 가 아닐 경우, A5는 또한 Lys-Z, Orn-Z 또는 Arg-Z 일 수 있고 ; 여기서 R1은 선형 저급 알킬기 또는 H 원자이며 ; R2는 선형 저급 알킬기 또는 H 원자이나, R1이 H 일 경우, R2는 H 가 아니고, R2가 H 일 경우, R1은 H 가 아니며 ; R3및 R4는 각각 선형 저급 알킬기 또는 H 원자이고 ; Z 는 NH(선형 저급 알킬기), N(선형 저급 알킬기)2, O-(선형 저급 알킬기), NH2또는 OH (여기서, 선형 저급 알킬기는 상기에서 정의한 저급 알킬기와 같음) 이며 ; x 는 2∼15 임] 이고 ;C1은 Ala 이며 ;C2는 Trp, Phe 또는 ChxAla 이고 ;C3은 DPhe, DPal 또는 DChxAla 이다.
- 제 1 항에 있어서, A1이 Gly, DAla 또는 His 인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, A1이 DAla 인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, A2가 DTrp 또는 DβNal 인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서. A2가 DβNal 인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, A5가 A3-A4-A5'인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, A5가 A3-A5'인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, A5가 A4-A5'인 펩티드.
- 제 1 항, 2 항, 3 항, 4 항 또는 5 항에 있어서, A5가 A5'인 펩티드.
- 제 1 항, 2 항, 3 항, 4 항 또는 5 항에 있어서, C2가 Trp 또는 Phe인 펩티드.
- 제 1 항, 2 항, 3 항, 4 항 또는 5 항에 있어서, C3이 DPhe 인 펩티드.
- 제 10 항에 있어서, C2가 Trp 인 펩티드.
- 제 12 항에 있어서, C3이 DPhe 인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 하기 식을 갖는 펩티드 및 이의 유기 또는 무기 부가염:DAla-DβNal-Ala-Trp-DPhe-LysNH2,DAl a-DβNal -Ala-Trp- DPhe-Lys (ε-iPr) NH2,DAla-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys(ε-iPr )NH2,DAla-DTrp-Al a-Trp-DPhe-LysNH2,DAla-DβNal-Al a-Trp-DPhe-NH(CH2)5NH2,NH2(CH2)5CO-Dβ -Nal -Ala-Trp-DPhe-NH(CH2)5NH2,NαlMA-DβNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,α,γABU-DβNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,DAla-DPhe-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,βAla-His-DβNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,NαlMA-Dβnal-Ala-Phe-DPhe-NH-CHxNH2,α,γABU-DβNal-Ala-Phe-DPhe-NH-CHxNH2,DAla-DβNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,DAla-DβNal-Ala-Trp-DPhe-ArgNH2,DAla-DβNal-Ala-Phe-DPhe-ArgNH2,DAla-DβNal-Ala-ChxAla-DPhe-LysNH2.DAla-DβNal-Ala-Phe-DChxAla-LysNH2또는DAla-DβNal-Ala-ChxAla-DChxAla-LysNH2.
- 제 1 항, 9 항, 10 항, 11 항, 12 항 또는 14 항에서 청구한 하나 이상의 펩티드의 유효량과 약제학적 허용 캐리어 또는 희석제를 함유함을 특징으로 하는 동물내에서 성장 호르몬의 방출을 촉진시키기 위한 약제학적 조성물.
- 상승 작용에 필요한 양의 제 1 항의 펩티드와, 성장 호르몬 방출 호르몬 수용체에서 작용 물질로서 작용하거나 소마토스타틴의 방출을 억제하는 제 2 화합물을 함유하는 혈액 성장 호르몬의 방출 및 농도 상승을 촉진시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 성장 호르몬 방출 호르몬 수용체에서 작용 물질로서 작용하거나 소마토스타틴의 작용을 억제하는 제 2 화합물을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항의 펩티드 및 적어도 자연적으로 발생하는 성장호르몬 방출 호르몬과 이것과 기능상 동등한 호르몬들, 또는 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 화힙물을 함유하는 혈액 호르몬의 방출 및 농도 상승을 촉진시키기 위한 약제학적 조성물.
- 상승 작용에 필요한 양의 제 1 항의 펩티드와 이의 유기 또는 무기 부가염 및 하나 이상의 그룹 1 폴리펩티드 또는 그룹 2 폴리펩티드를 함유하며, 상기 그룹 1 폴리펩티드는 자연적으로 발생하는 성장 호르몬 방출 호르몬과 이것과 기능상 동등한 호르몬중의 어느 하나에서 선택되고, 상기 그룹 2 폴리펩티드는 다음의 것들로 구성되는 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는, 혈액 성장 호르몬의 방출 및 농도 상승을 촉진시키기 위한 약제학적 조성물:Tyr-DArg-Phe-NH2;Tyr-DAla-Phe-NH2;Tyr-DArg (NO2)-Phe-NH2;Tyr-DMet (O)-Phe-NH2;Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;Tyr-DThr-Phe-Gly-NH2;Phe-DArg-Phe-Gly-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2;Tyr-DArg-Gly-Trp-NH2;Tyr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;Tyr-DMet (O)-Phe-Gly-NH2;(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DArg-Phe-Gly-ol ;Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2;Tyr -DArg-Phe-Sar -olTyr-DAla-Phe-Sar-olTyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH2;Tyr-DAla-(NMe)Phe-Gly-Met(O)-ol;Tyr-DArg-(NMe)PHe-Gly-Met(O)-ol;Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2;Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;Tyr-DAla-Phe-Gly-ol ;Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol ;Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-NH2;Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-NH2;Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2(환식 디술피드 ) ;Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2(유리 디티올) ;Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2(환식 디술피드 ) ;Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2(유리 디티올) ;Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2; 및Tyr -DArg-Phe-Gly-Tyr -Pro-Ser -NH2.
- 제 19 항에 있어서, 그룹 1 폴리펩티드와 그룹 2 폴리펩티드를 사용하는 약제학적 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 화합물이 β-아드렌날린성 차단제, α2-아드렌날린성 차단제, 아세티콜린 에스테라제 억제제, 및 다음의 것들로 구성된 펩티드와 이의 유기 또는 무기 부가염으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물 :Tyr-DArg-Phe-NH2;Tyr-DAla-Phe-NH2;Tyr-DArg (NO2)-Phe-NH2;Tyr-DMet (O)-Phe-NH2;Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;Tyr-DThr-Phe-Gly-NH2;Phe-DArg-Phe-Gly-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2;Tyr-DArg-Gly-Trp-NH2;Tyr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;Tyr-DMet (O)-Phe-Gly-NH2;(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DArg-Phe-Gly-ol ;Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-ol ;Tyr-DAla-Phe-Sar-ol ;Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH2;Tyr-DAla-(NMe)Phe-Gly-Met(O)-ol ;Tyr-DArg-(NMe)Phe-Gly-Met(O)-ol ;Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2;Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;Tyr-DAla-Phe-Gly-ol ;Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol ;Tyr-DArg-Phe-Sar-Nh2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Nh2;Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-NH2;Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2(환식 디술피드 ) ;Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2(유리 디티올) ;Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2(환식 디술피드) ;Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2(유리 디티올) ;Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2; 및Tyr -DArg-Phe-Gly-Tyr -Pro-Ser -NH2.
- 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량을 투여함으로 이루어지는 시상하부 뇌하수체 왜소발육증, 골다공증 또는 화상의 치료에 사용됨을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 15항에 있어서, 치료학적 유효량을 투여함으로 이루어지는 상처 치유, 수술후 회복 또는 급성/만성 무기력 질환후 회복의 촉진에 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량을 투여함으로 이루어지는 암 치료 대상 동물의 악액질의 예방 또는 감소에 사용됨을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량을 투여함으로 이루어지는 동물에서의 합성 대사 촉진 또는 분해 대사 억제에 사용됨을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 25 항에 있어서, 치료학적 유효량이 체중 1 kg 당 30 μg~1200 μg 인 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 유효량을 투여함으로 이루어지는 동물에서의 근육 증가, 체지방 감소, 또는 이들 모두에 사용됨을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 유효량을 투여함으로 이루어지는 혈청내의 혈청 콜레스레롤과 저밀도 지방 단백질의 감소 및 혈청내의 고밀도 지방 단백질의 증가에 의해 혈청 지질 패턴을 개선시키는데 사용됨을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 27 항에 있어서, 유효량의 범위가 체중 1 kg 당 총 펩티드 0.1 μg∼10 mg 인 펩티드.
- 제 22 항에 있어서, 치료학적 유효량의 범위가 체중 1 kg 당 총 펩티드 0.1 μg∼10 mg 인 펩티드.
- 제 9 항에 있어서, 하기 식을 갖는 펩디드 및 이의 유기 또는 무기 부가염 :DAla-DβNal-Ala-Trp-DPhe-LysNH2,DAla-DβNal-Ala-Trp-DPhe-Lys(ε - iPr)NH2,DAla-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys(ε - iPr)NH2,DAla-DTrp-Ala-Trp-DPhe-LysNH2,DAla-DβNal-Ala-Trp-DPhe-NH(CH2)5NH2또는NH2(CH2)5CO-DβNal-Ala-Trp-DPhe-NH(CH2)5NH2.
- 제 1 항에 기재된 바의 아미노산 또는 아미노산 유도체를 커플링하여 화합물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조방법.
- 제 32 항에 있어서, 펩티드 단편의 축합 반응으로 화합물을 형성함을 특징으로 하는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 아미노산 또는 아미노산 유도체의 고체상 합성 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 유효량의 범위가 체중 1 kg 당 총 펩티드 0.1 ㎍ ~ 10 ㎎ 인 펩티드.
- 제 23 항에 있어서, 치료학적 유효량의 범위가 체중 1 kg 당 총 펩티드 0.1 ㎍ ~ 10 ㎎ 인 약제학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 치료학적 유효량의 범위가 체중 1 kg 당 총 펩티드 0.1 μg∼ 10 mg 인 펩티드.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7/748,350 | 1991-08-22 | ||
US07/748,350 US5663146A (en) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
PCT/US1992/007026 WO1993004081A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Peptides having growth hormone releasing activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR100247212B1 true KR100247212B1 (ko) | 2000-03-15 |
Family
ID=25009088
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019940700542A KR100247212B1 (ko) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | 성장 호르몬 방출활성을 갖는 펩티드 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5663146A (ko) |
EP (1) | EP0605484B1 (ko) |
JP (1) | JP3179489B2 (ko) |
KR (1) | KR100247212B1 (ko) |
CN (1) | CN1035256C (ko) |
AT (1) | ATE172742T1 (ko) |
AU (1) | AU666673B2 (ko) |
BG (1) | BG62655B1 (ko) |
BR (2) | BR9206398A (ko) |
CA (1) | CA2116120C (ko) |
CZ (1) | CZ293281B6 (ko) |
DE (1) | DE69227462T2 (ko) |
DK (1) | DK0605484T3 (ko) |
ES (1) | ES2124263T3 (ko) |
FI (2) | FI120095B (ko) |
HU (1) | HU223664B1 (ko) |
IL (1) | IL102848A (ko) |
MX (1) | MX9204861A (ko) |
NO (1) | NO314695B1 (ko) |
NZ (1) | NZ244034A (ko) |
PL (1) | PL169562B1 (ko) |
RO (1) | RO112507B1 (ko) |
RU (1) | RU2126014C1 (ko) |
SK (1) | SK282895B6 (ko) |
WO (1) | WO1993004081A1 (ko) |
ZA (1) | ZA926337B (ko) |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0763537A3 (en) | 1993-05-14 | 1997-10-22 | Genentech Inc | Non-peptides farnesyl transfer inhibitors |
AU683121B2 (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
AU689181B2 (en) * | 1993-12-23 | 1998-03-26 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US20020111461A1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-08-15 | Todd C. Somers | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
AU711104B2 (en) * | 1995-06-22 | 1999-10-07 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
AU722421B2 (en) * | 1996-04-24 | 2000-08-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6127341A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
EP1005484A1 (en) | 1997-06-20 | 2000-06-07 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
ZA987383B (en) * | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
IL137007A0 (en) | 1998-01-16 | 2001-06-14 | Novo Nordisk As | Compounds with growth hormone releasing properties |
WO1999039730A1 (fr) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance |
US6919315B1 (en) | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6682908B1 (en) | 1998-07-10 | 2004-01-27 | Merck & Co., Inc. | Mouse growth hormone secretagogue receptor |
CA2333857A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids |
EP1112282A4 (en) | 1998-08-10 | 2002-10-31 | Merck & Co Inc | RECEPTOR OF THE GROWTH HORMONE SECRETION PROMOTER FROM THE DOG |
AU5671099A (en) * | 1998-08-14 | 2000-03-06 | The Administrators Of The Tulane Eductional Fund | Compounds having growth hormone releasing activity |
US6639076B1 (en) | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
US6696063B1 (en) | 1998-12-30 | 2004-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy |
EP1158996A4 (en) * | 1999-02-18 | 2005-01-12 | Kaken Pharma Co Ltd | NEW AMID DERIVATIVES AS GROWTH HORMONE SECRETION CONVEYORS |
US7022677B1 (en) | 1999-02-18 | 2006-04-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide derivatives as growth hormone secretagogues |
US6828331B1 (en) * | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
BR0012748A (pt) * | 1999-07-26 | 2003-06-10 | Baylor College Of Medcine | Análogo super-ativo do hormÈnio de lberação do hormõnio do crescimento porcino |
US20040192593A1 (en) * | 1999-07-26 | 2004-09-30 | Baylor College Of Medicine | Protease resistant ti-growth hormone releasing hormone |
WO2001026630A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations pour inhalation en poudre et leur procede de production |
UA73530C2 (uk) | 1999-11-10 | 2005-08-15 | Ново Нордіск А/С | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту |
JP3498041B2 (ja) * | 2000-05-29 | 2004-02-16 | 科研製薬株式会社 | プラルモレリン含有点鼻用製剤 |
DE60140285D1 (de) | 2000-05-31 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts |
US7919647B2 (en) | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7645898B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7855229B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
JP2004520395A (ja) | 2001-02-02 | 2004-07-08 | コンジュケム,インコーポレーテッド | 長期持続性成長ホルモン放出因子誘導体 |
US7125840B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-10-24 | Eli Lilly And Company | Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues |
AU2002348417B9 (en) | 2001-10-26 | 2010-02-04 | Baylor College Of Medicine | A composition and method to alter lean body mass and bone properties in a subject |
US8853266B2 (en) | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
US7241744B2 (en) * | 2001-12-11 | 2007-07-10 | Baylor College Of Medicine | Treating anemia in subjects by administration of plasmids encoding growth hormone releasing hormone |
US7015219B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-aryl-hydroxybenzoxazines and 3, 4-dihydro-3-aryl-hydroxybenzoxazines as selective estrogen receptor beta modulators |
TW200307749A (en) * | 2002-02-07 | 2003-12-16 | Baylor College Medicine | Modified pituitary gland development in offspring from expectant mother animals treated with growth hormone releasing hormone therapy |
US7772433B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
US7381730B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
US20060167268A1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company, Patent Division, | Growth hormone secretagogues |
AU2003218337A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-27 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
WO2003094845A2 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
AU2003259340A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Gestion Univalor Societe En Commandite | Growth hormone-releasing peptides in the treatment of prevention of atherosclerosis and hypercholesterolemia |
AU2003302084A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function |
US8309603B2 (en) | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
CA2513743C (en) * | 2003-01-28 | 2013-06-25 | Advisys, Inc. | Reducing culling in herd animals growth hormone releasing hormone (ghrh) |
US7105537B2 (en) | 2003-01-28 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators |
US7205322B2 (en) | 2003-02-12 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators |
US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
TW200424214A (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-16 | Advisys Inc | Plasmid mediated GHRH supplementation for renal failures |
US7459460B2 (en) | 2003-05-28 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators |
US7265145B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method |
US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
CA2575926C (en) * | 2003-08-04 | 2014-02-25 | Advisys, Inc. | Canine specific growth hormone releasing hormone |
WO2005041998A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-05-12 | Ali Sadat M | Peptide for promoting healing of fractures |
EP1711187B1 (en) * | 2003-12-31 | 2010-05-12 | VGX Pharmaceuticals, LLC | Reducing arthritis and lameness in subjects by growth hormone releasing hormone (ghrh) supplementation |
WO2005073371A2 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Advisys, Inc. | Enhanced secretion/retention of growth hormone releasing hormone (ghrh) from muscle cells by species-specific signal peptide |
US20050164952A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Vital Pharmaceuticals, Inc. | Delivery system for growth hormone releasing peptides |
US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
WO2006014737A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-09 | Advisys, Inc. | Growth hormone releasing hormone enhances the immune response induced by vaccination |
CA2576915A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Growth-hormone secretagogues |
WO2006116401A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | C-5 substituted quinazolinone derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
PT2425715E (pt) | 2005-08-31 | 2014-04-14 | Univ Tennessee Res Foundation | Tratamento dos sintomas da doença renal com moduladores seletivos de recetores de androgenios |
CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
WO2008006019A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Advisys Inc. | Growth hormone releasing hormone treatment to decrease cholesterol levels |
EA031888B1 (ru) | 2006-07-12 | 2019-03-29 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Способы применения замещенных ациланилидов |
AU2007281468B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-12-06 | Cytokinetics, Incorporated | Certain chemical entities, compositions and methods |
US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
US9730908B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-08-15 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
CN101528214B (zh) | 2006-08-24 | 2013-06-05 | 田纳西大学研究基金会 | 取代的n-酰基苯胺及其使用方法 |
US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
AU2008241532A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-10-30 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
EP2155769B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-06-27 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | Tissue degeneration protection |
US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
WO2009155481A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Gtx, Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
KR102238970B1 (ko) | 2012-07-13 | 2021-04-09 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법 |
US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
AU2013335678B2 (en) | 2012-10-24 | 2017-10-26 | Daiichi Sankyo Company,Limited | Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis |
EP2983694B1 (en) | 2013-04-08 | 2022-06-22 | President and Fellows of Harvard College | Compositions for rejuvenating skeletal muscle stem cells |
US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
AU2020308017A1 (en) | 2019-06-27 | 2022-02-10 | Cytokinetics, Inc. | Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1175810A (en) * | 1979-03-30 | 1984-10-09 | Frank A. Momany | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4228156A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4223021A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4226857A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-07 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4228158A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4224316A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-23 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4223019A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4228155A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4228157A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4410513A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
JPS58501861A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-11-04 | ベツクマン・インストルメンツ・インコ−ポレ−テツド | 下垂体成長ホルモン放出活性を有する合成ペプチド |
US4410512A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Combinations having synergistic pituitary growth hormone releasing activity |
US4880778A (en) * | 1986-05-12 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
US4839344A (en) * | 1987-06-12 | 1989-06-13 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
US4880777A (en) * | 1987-09-01 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Synthetic peptides having growth hormone releasing activity |
DE68919213T2 (de) * | 1988-01-28 | 1995-05-11 | Polygen Holding Corp | Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität. |
WO1989007110A1 (en) * | 1988-01-28 | 1989-08-10 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
JPH03504245A (ja) * | 1988-05-11 | 1991-09-19 | ポリゲン ホールディング コーポレイション | 成長ホルモン放出活性を有するポリペプチド化合物類 |
CA2086416A1 (en) | 1990-07-24 | 1992-01-25 | John C. Hubbs | Process for synthesizing peptides |
IL98910A0 (en) * | 1990-07-24 | 1992-07-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them |
US5486505A (en) * | 1990-07-24 | 1996-01-23 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
-
1991
- 1991-08-22 US US07/748,350 patent/US5663146A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-18 IL IL102848A patent/IL102848A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 CA CA002116120A patent/CA2116120C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 AU AU25416/92A patent/AU666673B2/en not_active Ceased
- 1992-08-20 NZ NZ244034A patent/NZ244034A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 US US07/932,494 patent/US5776901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 CZ CZ1994400A patent/CZ293281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 RO RO94-00256A patent/RO112507B1/ro unknown
- 1992-08-20 KR KR1019940700542A patent/KR100247212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 PL PL92302434A patent/PL169562B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 RU RU94016393A patent/RU2126014C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 DK DK92919262T patent/DK0605484T3/da active
- 1992-08-20 JP JP50458593A patent/JP3179489B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 SK SK204-94A patent/SK282895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 ES ES92919262T patent/ES2124263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 DE DE69227462T patent/DE69227462T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 EP EP92919262A patent/EP0605484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 WO PCT/US1992/007026 patent/WO1993004081A1/en active Application Filing
- 1992-08-20 BR BR9206398A patent/BR9206398A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 AT AT92919262T patent/ATE172742T1/de active
- 1992-08-20 HU HU9400495A patent/HU223664B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 ZA ZA926337A patent/ZA926337B/xx unknown
- 1992-08-21 MX MX9204861A patent/MX9204861A/es unknown
- 1992-08-22 CN CN92110868A patent/CN1035256C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98489A patent/BG62655B1/bg unknown
- 1994-02-21 FI FI940807A patent/FI120095B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-02-21 NO NO19940592A patent/NO314695B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100309-0A patent/BR1100309A/pt active IP Right Grant
-
2005
- 2005-05-02 FI FI20050467A patent/FI120691B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100247212B1 (ko) | 성장 호르몬 방출활성을 갖는 펩티드 | |
EP0398961B1 (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
EP0400051B1 (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
US5486505A (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
EP0417165B1 (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
EP0540676B1 (en) | Peptide compounds having growth hormone releasing activity | |
US6468974B1 (en) | Compounds having growth hormone releasing activity | |
US4880777A (en) | Synthetic peptides having growth hormone releasing activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20091123 Year of fee payment: 11 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |