CZ289452B6

CZ289452B6 - Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu a jejich pouľití

Info

Publication number: CZ289452B6
Application number: CZ1997273A
Authority: CZ
Inventors: Walter Elger; Sigfrid Schwarz; Gudrun Reddersen; Birgitt Schneider; Hans-Joachim Siemann
Original assignee: Jenapharm Gmbh
Priority date: 1994-08-09
Filing date: 1995-07-03
Publication date: 2002-01-16
Also published as: JP4023820B2; NO970569D0; DE4447715C2; US6569844B1; DK0775156T3; EP0775156B1; PL318530A1; NO970569L; PT775156E; EP0775156A1; CA2196678A1; UA48143C2; DE4429398A1; WO1996005217A1; CN1160404A; DE59510788D1; AU2974295A; PL181636B1; ES2206515T3; CZ27397A3

Abstract

Vyn lez se t²k pou it deriv t estra-1,3,5,(10)-trienu, kter vykazuj n zkou jatern estrogenicitu pro hormon ln antikoncepci a pro hormon ln substitu n terapii a pro l en gynekologick²ch a andrologick²ch nemoc .\

Description

Deriváty estra-13,5,(10)-trienu a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících aktivní složky, kterými jsou deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu mající R-SO2-O skupinu v C3 poloze.

Dosavadní stav techniky

Estrogeny hrají klíčovou roli v hormonální antikoncepci, v menopauzální hormonální náhradní terapii (HTR) a pro léčení gynekologických nemocí (například karcinomu mléčné žlázy) a andrologických nemocí (například karcinomu prostaty).

Pro HRT a antikoncepci se estrogeny používají hlavně s gestagenem, například levomogestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, norethisteron, acetát cyproteronu, acetát chlormadinonu a dienogest.

Když se estrogeny používají pro antikoncepci, jsou potřeba pro potlačení zrání folikulu a ovulace, ale mimo to nahrazují endogenní sekreci estradiolu z vaječníku, která je z velké části potlačena. Tato náhrada je důležitá pro udržování umělého menstruačního cyklu a jiných funkcí genitálií, které se nemohou provést ve vyhovujícím rozsahu pouze použitím gestagenu.

Mimo to endogenní estrogeny mají v ženském organismu důležité centrálně nervové a metabolické funkce.

Normální hladiny estrogenu velmi přispívají k dobrému pocitu osoby (L. Zichella, Klinické řízení menopauzální ženy, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 15-22). Estrogeny brání rozvoji kardiovaskulárních nemocí různými mechanismy, to znamená vytvářením „příznivých“ lipoproteinových struktur v krvi (G. Samsioe, Hormonální náhrada a kardiovaskulární nemoci, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Supp. 1 (1993) s. 23-29), inhibováním depozitů lipidů na stěnách cév (B. Clarkson, Experimentální účinky progesteronu proti progestinu na stěny arterií, Gynecol. Endocrinol., 6, Suppl. 1 (1992), s. 15), vykonáváním příznivého vlivu na napětí cév a tedy snižování krevního tlaku (R. A. Lobo, Estrogen a kardiovaskulární nemoci, Ann. New York Acad. Sciences, 592 (1990) s. 286-294), snižováním odporu proti perfúzi v důležitých úsecích cév a uklidňováním stahovacích stimulů na vaskulámí svaly (C. Jiang aj., Akutní účinek 17—β estradiolu na stahovací odpovědi králičí koronární arterie vůči endothelinu-1, Am. J. Physiol., 263 (1992) H271-H275). Vnitřní stěny cév vylučují faktory (prostacyklin) pod vlivem estrogenů, které působí proti vzniku krevních sraženin.

Estrogeny jsou u žen nenahraditelné při zachování struktury kostí. Pokud zmizí, mohou způsobit destrukci kostí (osteoporózu) (C. Christiansen, Prevence a léčení osteoporózy hormonální náhradní terapií, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 45-54). Tyto pozdní „centrálně nervové“ a „metabolické“ účinky estrogenů jsou hlavním aspektem HRT.

Avšak přes všechny pozitivní aspekty estrogenové terapie zůstávají také nevyřešené problémy, které omezují terapeutické použití estrogenů nebo působí nežádoucí účinky.

Přírodní estrogeny (estradiol, estron, síran estronu, estery estradiolu, estriol) se stávají biodostupné pouze ve velmi nízkém stupni, pokud se přijímají orálně (K. B. Lokind aj., Orální biodostupnost 17—β estradiolu a různých esterových léků u krysy, Int. J. Pharmaceutics, 79 (1991) s. 177-182). Tento stupeň může kolísat mezi osobami, takže nelze dát obecné doporučení dávek. Tyto farmakokinetické faktory vedly k negativnímu hodnocení přírodních estrogenů pro antikoncepci (W. Kuhnz aj., Farmakokinetika estradiolu, volného a celkového estronu u mladých žen po jediném intravenózním a orálním podání 17—β estradiolu. Arzneimittel-Forschung/Drug Res., 43 (II), 9 (1993) s. 966-973). Jiným problémem je rychlé vylučování látek z krve. Náhrada estrogenu při HRT se často musí přizpůsobit jednotlivci. Vývoj estradiolových léků navržených ke zlepšení biodostupnosti se tedy ukázal být neúspěšný (K. B. Lokind aj., viz shora).

-1 CZ 289452 B6

Syntetické estrogeny rovněž mají značné nevýhody. Nejdůležitějším synteticky změněným estrogenním steroidem je ethinyl estradiol (EE). Tento estrogen je dominantní v orální antikoncepci. Vedle EE se používá v několika případech mestranol, to je lék, který se metabolizuje v organismu na EE (J. W. Goldzieher, Vybrané aspekty farmakokinetiky a metabolizmu ethinyl estrogenů a jejich klinické implikace, Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990)

s. 318-322). Když se aplikuje orálně u lidí, EE je mnohem lépe biodostupný než přírodní estrogeny zmíněné shora, ale jeho biodostupnost kolísá v mimořádném rozsahu mezi jednotlivci. Goldzieher poukázal na negativní význam z farmakokinetického hlediska variace plochy pod křivkou (PPK) poločasu a doby, kdy se dosáhne v krvi maximální koncentrace. Nejvyšší PPK zjištěné v této studii, měřené 0 až 24 hodin po aplikaci, bylo 2121 pg * h/ml. Nejnižší PPK bylo 284 pg * h/ml. Podobná variace PPK okolo faktoru 6 nebo 7 byla popsána Huemplem aj. (M. Huempel aj., Srovnání sérového ethinyl estradiolu, sex-hormon vázajícího globulinu, kortikoid vázajícího globulinu a hladin kortisolu u žen používajících dvě kombinované nízkodávkové antikoncepce, Horm. Res., 33 (1990) s. 35-39).

Po resorpci ze střevní dutiny orálně podané aktivní složky vstupují do organismu játry. Tento fakt má specifický význam pro estrogenní látky, protože játra jsou cílovým orgánem pro estrogeny, orální podávání estrogenů vede k silným estrogenním účinkům na játra. Vylučovací aktivita, která je kontrolována estrogeny v lidských játrech zahrnuje syntézu transportních proteinů CBG, SHBG, TBG, angiotensinogenu, více faktorů, které jsou důležité pro fyziologii srážení krve a lipoproteinů.

Pokud se přírodní estrogeny zavedou do ženského organismu jinou cestou než játry (například aplikací přes kůži) zmíněné jatemí funkce zůstanou téměř nezměněné (U. Larsson-Cohn aj., Některé biochemické důsledky pomenopauzální hormonální náhradní terapie v The Controversial Climacteric, Ed. P. A. van Keep aj., MTP Press Ltd. (1982)). Terapeuticky ekvivalentní dávky přírodních estrogenů, když se podávají orálně, vedou k jasné odpovědi jatemích parametrů, zvýšení CBG, SHBG, angiotensinogenu, HDL (lipoproteinů s vysokou hustotou) (J. C. Stevenson aj. , Orální hormonální náhradní terapie proti aplikaci přes kůži, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 30-35). Tyto jatemí účinky estrogenů jsou jasně silnější, když se použijí formulace koňského estrogenů (tak zvané konjugované estrogeny) (C. A. Marshchak aj., Srovnání farmakodynamických vlastností různých formulací estrogenů, Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) s. 511-518). Ethinyl estradiol a DES mají ještě větší jatemí estrogenicitu. Pokud se týká antigonadotropních vlastností, EE je asi 8 až 10 krát více estrogenní v játrech než jsou orálně podané přírodní estrogeny. To je značně nevýhodné rozdělení vlastnosti (B. von Schoultz aj., Estrogenní terapie a jatemí funkce - metabolické účinky orálního a parenterálního podávání, The Prostatě, 14 (1989) s. 389-395).

Následující pozorování ukazují, že nežádoucím jatemím odpovědím na estrogeny se nelze vyhnout snížením dávek EE v antikoncepčních přípravcích. Snížení z 0,030 mg na 0,020 mg, vždy kombinováno s 0,150 mg stejného gestagenu, neukázalo žádné snížení podstatně zvýšené úrovně angiotensinu po třech měsících a jen nepatrně snížené hodnoty po 6 měsících (A. Basdevant aj., Hemostatické a metabolické účinky snížení dávky ethinyl estradiolu z 0,030 mg na 0,020 mg v orálním antikoncepčním přípravku obsahujícím desogestrel, Contraception, 48 (1993) s. 193-204).

Známou komplikací, ke které může dojít po aplikacích vysokých dávek estrogenů mužům trpícím karcinomem prostaty je fatální tromboembolie (B. von Schoultz aj., viz shora).

Potenciál EE vyvolávat postranní účinky v játrech určuje, i když v poněkud zeslabené formě, strategii orální hormonální antikoncepce.

S ohledem na žádoucí antikoncepční účinky a udržování menstruačního procesu na jedné straně a potřeby brát v úvahu významné potenciální postranní účinky na druhé straně, lze srovnat kontrolu hladiny EE v krvi s chůzí po laně. Je zcela možné, že velké procento žen nemůže používat orální antikoncepci, protože buď abnormality menstruačního krvácení nebo postranní účinky spojené s estrogenem přesáhnou hranici snesitelnosti.

-2CZ 289452 B6

Hormonální antikoncepce významně zvyšuje riziko onemocnění a úmrtí na jisté kardiovaskulární nemoci (V. Wynn, Orální antikoncepce a koronární nemoci, J. Reprod. Med., 36, Suppl. 3, (1991), s. 219-225). Protože taková rizika jsou závislá na věku (J. I. Mann, Orální antikoncepce a interfakce myokardu u mladých žen, Pharmacol. Steroid. Contracept. Drugs, Ed.: S. Garrattini a H. W. Berendes, Raven Press, New York, (1977), s. 289-296), řada zdravotních úřadů varovala před použitím hormonální antikoncepce u žen starších než 35 let. Ženy starší než 35 let, které jsou kuřačky a používají hormonální antikoncepci, jsou vystaveny jasným kardiovaskulárním rizikům (F. A. Leidenberger, Klinische Endokrinologie fuer Frauenaertzte, s. 382-383, J. I. Mann, viz shora). Riziko smrtelné kardiovaskulární nemoci se zvyšuje o faktor 5 až 6 u žen, které používají hormonální antikoncepci, ve srovnání s kontrolními populacemi (F. A. Leidenberger, viz shora). Tato zjištění ukazují, že hormonální antikoncepci nelze vůbec používat, nebo jen s neoprávněně vysokým rizikem, u rozsáhlých skupin plodných žen.

Podle stavu techniky se tento problém přičítá estrogenní složce v hormonální antikoncepci a nikoliv gestagenní složce (Skouby aj., J. Obstet. Gynecol., (1990) s. 1535-1537). „Konsesní shromáždění“ dospělo k závěru, že riziko smrtelné interfakce myokardu nezávisí na délce aplikace. Tato zjištění ukazují, že k tvorbě sraženin, které působí smrt, nedochází v srdci v důsledku defektů stěn arterií (aterosklerózy), ale v játrech v důsledku akutních účinků na hemostatické funkce (R. A. Lobo, viz shora). Snížení estrogenních účinků v játrech se tedy zdá být vhodným způsobem jak omezit rizika hormonální antikoncepce a zmíněná omezení aplikace. Rizika popsaná pro EE jsou jasně vyloučena u přírodních estrogenů, například estrogenů, které mají nižší jatemí estrogenicitu ve srovnání s EE (R. A. Lobo, viz shora).

HRT založená na přírodních hormonech vyžaduje individuální úpravu dávky, když se používají dnešní techniky. Takové léčení je značně nevypočitatelné, existuje jasné riziko předávkování a poddávkování.

Podstata vynálezu

Je tedy předmětem tohoto vynálezu zabezpečení farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složky deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu mající skupinu obecného vzorce

R-SO₂-Ov C3 poloze, kde R je R^^ skupina, kde R¹ a R² jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo C]-C₅ alkylový radikál nebo spolu sN atomem tvoří polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál.

Deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-SO2-O ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně obsahovat další dvojné vazby mezi C atomy 6 a 7, 7 a 8, 8 a9,9a 11, 8 a 14,14a 15 anebo 15 a 16.

Deriváty estra-1,3,5,( 10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-SO₂-O ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně mít oxo skupiny na C atomech 6,7,11, 15,16 a nebo 17.

Deriváty estra-1,3,5,( 10}-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-S0₂-0 ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně mít další hydroxy skupiny, případně esterifikované nebo etherifikované, na C atomech 6, 7, 9, 11, 14, 16 a nebo 17. Hydroxy skupiny jsou esterifikované obecnými deriváty fyziologicky přijatelných anorganických a organických kyselin, například kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny oxalové, kyseliny maleinové, kyseliny filmařové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, kyseliny citrónové, kyseliny salicylové, kyseliny valerové, kyseliny adipové a kyseliny benzoové. Další použitelné kyseliny jsou popsány

-3 CZ 289452 B6 například vForschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, strany 224-225, Birkhaeuser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966 a v Joumal of Pharmaceutical Sciences, sv. 66, strany 1-5 (1977).

Hydroxy skupiny jsou etherifikované obecnými deriváty alifatických alkoholů obsahujících až 6 uhlíkových atomů.

Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-SO₂-O ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně mít na C atomech 6, 7, 11, 14, 15, 16 a nebo 17 další alkylové zbytky, alkylidenové zbytky, alkenylové zbytky a alkynylové zbytky obsahující až 5 uhlíkových atomů, řečené zbytky případně nesoucí podobné zbytky nebo halogen.

Deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-SOrO ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně mít další alkylenové nebo alkenylenové zbytky obsahující až 3 uhlíkové atomy mezi C atomy 14 a 15 nebo 14 a 17.

Mezi 3-sulfamát deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu obsaženými ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-S0r-0 ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou být například:

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10),7-tetraen-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10),6,8-pentaen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

16α, 17B-dihydroxy-estra-l,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10}-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

2,17U-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 2methoxy-17 B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-y 1 N,N-diethyl-sulfamát, 17ů-hydroxy-l9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,(10)-trien-20-in-3-yl sulfamát, 17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N-methyl-sulfamát, 176-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 176-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 17B-hydroxy-14a,15a-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 176-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl morfolinosulfonát, 17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N-methyl-sulfamát, 17B-hydroxy-14a,15a-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10),7-tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10),6,8-pentaen-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,(10),8-tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

B-chlormethyl-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 176-hydroxy-14a,17a-vinylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 14α, 17a-ethylen-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonát, 16α, 17B-dihydroxy-l 4a, 17a-ethylen-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethylsulfamát,

17B-hydroxy-7a-methyI-estra-l,3,5,(10)-trien-3,l lB-diyl 3-N,N-dimethyl-sulfamát-l 1nitrát, a

176-hydroxy-l 1 β-methoxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethylsulfamát.

-4CZ 289452 B6

Preferované farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují deriváty estra-1,3,5,(10)trienu obecného vzorce I

O (I), kde R je R*R²N skupina, kde R¹ a R² jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo C1-C5 alkylový radikál nebo spolu s N atomem polymethyleniminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, nebo morfolinový zbytek,

R³ je vodíkový atom nebo hydroxy skupina nebo alkoxy skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

R⁴ je vodíkový atom nebo C1-C5 alkylový radikál,

R⁵ je vodíkový atom, hydroxy skupina, esterifikovaná hydroxy skupina, esterifikovaná deriváty fyziologicky přijatelných kyselin, halo alkylová nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

R⁶ a R⁷ jsou vodíkové atomy nebo spolu tvoří methylenovou skupinu,

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo hydroxy skupinu s kruhem B případně obsahujícím jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo případně

R⁹ je alkynylový radikál obsahující až 5 uhlíkových atomů, nebo

R⁹ a R¹⁰ spolu představují atom kyslíku, nebo

R⁶ a R⁹ představují vinylenovou nebo ethylenovou skupinu.

Zvlášť preferované jsou farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, které obsahují deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I, kde R⁵ a R⁶ představují hydroxy skupinu.

Zvlášť preferované farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují deriváty estral,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují methylenovou skupinu. Velmi preferované farmaceutické přípravky obsahují:

17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,(10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

16a,17B~dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, estra-1,3,5,(10)-trien-l 7-on-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl Ν,Ν-dimethyl-sulfamát, a

16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát.

Deriváty estra-1,3,5,( 10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu se vyrábějí obecně známým způsobem reakcí derivátů estra-1,3,5,(10)-trienu s vhodně substituo

-5CZ 289452 B6 váným amidosulfonylchloridem, čímž se esterifikuje 3-OH skupina derivátu estra-1,3,5,(10)trienu.

Reakce se provádí obvykle s použitím dvojfázové soustavy v přítomnosti kvartémí amonné soli jako katalyzátoru fázového přechodu. Reakční teploty jsou mezi pokojovou teplotou a 100 °C. Použitá rozpouštědla jsou typické dvojfázové soustavy, jako jsou chloroform-voda, methylenchlorid-voda, toluen-voda, atd..

Některé sloučeniny obsažené v preparacích podle tohoto vynálezu jsou známé.

Tak WO 93/05064 popisuje použití estron-3-sulfamátů jako inhibitorů steroidní sulfatázy.

DD 207 447 popisuje použití Ν,Ν-dialkyl-sulfamátových derivátů ethinyl estradiolu jako činidla proti hlodavcům. Mimo to DE-OS 2426779, DE-OS 2426778 a DE-OS 2426777 popisují použití 3-sulfamátů derivátů estratrienů, které mají další hydroxylovou skupinu v poloze 1. Mimo to DD 77709 a DD 114806 popisují preparaci aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu.

Dosud však nejsou známé žádné farmaceutické přípravky obsahující 3-sulfamáty derivátů estral,3,5,(10)-trienu jako aktivní složky, které lze použít pro antikoncepci, HTR a pro léčení karcinomu.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je použití derivátů estra-1,3,5,( 10)-trienu majících skupinu obecného vzorce

R-SO₂-Ov C3 poloze, kde R je R’R²N skupina, kde R* a R² jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo Ci~C₅ alkylový radikál nebo spolu s N atomem tvoří polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál pro přípravu farmaceutických přípravků pro hormonální antikoncepci, v klimakterální hormonální náhradí terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.

Pro přípravu farmaceutických přípravků pro hormonální antikoncepci, klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty, jsou preferované deriváty estra-1,3,5,( 10)-trienu obecného vzorce I

O (I), kde R je R'R²N skupina, kde R¹ a R² jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo C1-C5 alkylový radikál nebo spolu s N atomem polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál,

-6CZ 289452 B6

R⁴ je vodíkový atom nebo C]-C₅ alkylový radikál,

R⁵ je vodíkový atom, hydroxy skupina, esterifikovaná hydroxy skupina, halo alkylová nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

R⁶ a R⁷ jsou vodíkové atomy nebo spolu tvoří methylenovou skupinu,

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo hydroxy skupinu, s kruhem B případně obsahujícím jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo případně

R⁹ je alkynylový radikál obsahující až 5 uhlíkových atomů, nebo

R⁹ a R¹⁰ spolu představují atom kyslíku, nebo

R⁶ a R⁹ představují vinylenovou nebo ethylenovou skupinu.

Například:

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)—trien—3—yl sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-tetraen-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10),6,8-pentaen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-y 1 N,N-dimethyl-sulfamát,

16α, 17 B-dihydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-y 1 N,N-diethyl-sulfamát,

2,17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

2methoxy-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl sulfamát,

17B-hydroxy-19-nor-17a-pregna-1,3,5,( 10}-trien-20-in-3-yl N-methyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,(10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-1,3,5,( 10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonát,

17B-hydroxy-l4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl morfolinosulfonát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N-methyl-sulfamát,

17B-hydroxy-14α, 15a-methylen-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát,

17B-hydroxy-14α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10),6,8-pentaen-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10),8-tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

B-chlormethyl-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-14a, 17a-vinylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

14α, 17a-ethylen-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonát,

16α, 17B-dihydroxy-14a, 17a-ethylen-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethylsulfamát,

17B-hydroxy-7a-methyl-estra-l,3,5,(10)-trien-3,l ΙΒ-diyl 3-N,N-dimethyl-sulfamát-l 1nitrát, a

17B-hydroxy-llB-methoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5,(10)-trien-20-in-3-ylN,N-dimethylsulfamát se používají pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro hormonální antikoncepci, klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují mimo to jeden či více gestagenů zmíněných shora, jako jsou levomogestrel, desogestrel, gestogen, drospirorenon, norethisteron, acetát cyproteronu, acetát chlormadinonu a dienogest.

Dále mohou být farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu ve formě mnohakrokových nebo sloučeninových preparátů.

Sloučeninové preparáty podle tohoto vynálezu mohou být složeny například z prvého kroku, obsahujícího kombinaci více složek, například přírodního estrogenu, syntetického estrogenu, progestinu a nebo derivát estra-l,3,5,(10)-trienu, všechny mající skupinu R-SOr-O v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, a případně jeden či více kroků obsahujících buď farmaceuticky bezpečné placebo nebo přírodní či syntetický progestin nebo biogenní či syntetický estrogen a nebo derivát estra-l,3,5,(10)-trienu, všechny mající skupinu R-SO₂~O v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora a nebo kombinaci více složek, například biogenního estrogenu, syntetického estrogenu, gestagenů, derivátu estra-l,3,5,(10)-trienu, všechny mající skupinu R-SO2-O v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora a nebo kombinaci syntetických estrogenů, derivátu estra-l,3,5,(10)-trienu všechny mající skupinu R-SO2-O v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, a gestagen.

Biogenní estrogen obsahuje například složku estradiolu, estron, estran, estriolovou skupinu a jiné biogenní estrogeny, nebo alespoň sloučeninu, která se odštěpuje od jedné zmíněné estrogenní složky brzo po přijetí.

Syntetický estrogen obsahuje podle tohoto vynálezu alespoň jednu složku ethinyl estradiolu, mestranolové skupiny nebo jiné syntetické estrogeny, nebo alespoň sloučeninu, která se odštěpuje od jedné zmíněné estrogenní složky brzo po přijetí.

Gestagen obsahuje podle tohoto vynálezu alespoň jednu složku levomogestrelu, desogestrelu, dienogestu, progesteronu, acetátu norethisteronu, acetátu chlormadinonu, gestodenu, acetátu cyproteronu a jiných přírodních a nebo syntetických gestagenů, nebo alespoň sloučeninu, která se odštěpuje od jedné zmíněné gestagenní složky brzo po přijetí.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je zabezpečení farmaceutických přípravků, které lze použít pro hormonální antikoncepci, klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.

Jiným předmětem tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky ve formě tablet, tablet s kontrolovaným uvolňováním, dražé, pilulek, kapslí, filmových tablet a filmových tablet s kontrolovaným uvolňováním.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu se připraví známými technikami pomocí obvyklých pevných či kapalných nosičů a ředidel a obvyklých pomocných látek používaných ve farmaceutickém průmyslu s vhodným dávkováním, aby odpovídaly zamýšlenému způsobu aplikace. Dává se přednost úpravám, které jsou vhodné k orální aplikaci, například tabletám, filmovým tabletám, dražé, kapslím, pilulkám, práškům, roztokům, suspenzím nebo depotním formám.

Tablety lze získat například smícháním účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je dextróza, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, rozpukávajícími látkami, jako je kukuřičný škrob či kyselina alginová, vaznými prostředky, jako jsou škroby či želatina, mazivy, jako jsou stearát hořečnatý nebo klouzek, anebo prostředky k dosažení účinku depotu, jako jsou karboxylpolymethylen, karboxylmethylcelulóza, acetát či ftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se mohou skládat i z mnoha vrstev.

Odpovídajícím způsobem lze získat dražé potažením jader získaných analogicky tabletám pomocí prostředků obvykle používaných k potahování dražé, například polyvinylpyrrolidonu či

-8CZ 289452 B6 šelaku, arabské gumy, klouzku, oxidu titaničitého nebo cukru. Přitom se i schránky dražé mohou skládat z mnoha vrstev, přičemž lze použít pomocné látky uvedené shora u tablet.

Kapsle obsahující účinné látky lze připravit například tak, že se účinná látka smíchá s inertním nosičem, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a vloží do želatinových kapslí.

Přestože některé aktivní složky farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu jsou známé po dosti dlouhou dobu a byly dobře farmakologicky testovány, jejich příznivé účinky s ohledem na jatemí funkce dosud nebyly popsány.

S překvapením se zjistilo, že aktivní složky použité podle tohoto vynálezu účinkují lépe než EE pokud se týče estrogenních účinků, avšak zatím co vykazují maximální estrogenní účinky v děloze, nejsou víc estrogenní v játrech než přírodní estrogen, estradiol. Tato kombinace terapeutických vlastností znamená rozhodující zlepšení aktivních složek podle tohoto vynálezu ve srovnání s přírodními nebo syntetickými estrogeny.

Antikoncepční přípravky podle tohoto vynálezu, obsahující deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu mající skupinu R-S0₂-0 v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, vyžadují zcela novou definici omezení aplikace hormonální antikoncepce, neboť mají malý nebo žádný účinek na hemostatickou soustavu.

Antikoncepční přípravky podle tohoto vynálezu, obsahující deriváty estra-l,3,5,(10)-trienu mající skupinu R-SOr-O v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, se mohou podávat v takových vysokých dávkách pro své dramaticky snížené estrogenní účinky, které kontrolují menstruační cykl, jsou též zlepšené ve srovnání s konvenčními EE deriváty.

Aplikace ethinyl estradiolu (EE) v hormonální náhradí terapii se současně přísně zamítá pro své možné postranní účinky. Při použití derivátů estra-l,3,5,(10)-trienu podle tohoto vynálezu majících skupinu R-S0₂-0 v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, rizika existující u nepřirozených (biogenních) estrogenů jsou vyloučena. Ve srovnání s přirozenými estrogeny, které dnes dominují v hormonální náhradí terapii, je velmi zlepšená zaměřenost, protože orální biodostupnost je definována a nekolísá mezi jednotlivci jako u biogenních estrogenů.

Jatemí estrogenicita se dokázala u krys s amputovanými vaječníky. Laboratorním zvířatům, dospělým krysím samicím (pěstitel (HSD/WTN:WU), se amputovaly vaječníky v den 14. Ošetření se zahájilo dva týdny později jedinou orální aplikací za den dané testované látky. Uvedené dávky se u esterů vztahují na steroidní část sloučenin. Experimentální skupiny a počty laboratorních zvířat jsou uvedeny v tabulce 1. Testy se provedly se třemi skupinami (A, B, C) v různých časech. Proto je odchylka u hodnot kontrolní skupiny. Testy ve skupinách A, B, C lze tedy vzájemně srovnávat, pokud se bere ohled na dané kontrolní skupiny.

-9CZ 289452 B6

Tabulka 1

Přehled provedených testů, testované látky, počty zvířat a dávky

			Pokus A			Pokus B	Pokus C
Sloučenina			Dávka (mikrogramů/zvíře/den/p.o	dl-d7)
	0	0,1	1	10	100	0	10	0	10
Kontrola	16					14		8
E2(l)		6	6	6	6		8
EE(1)		6	6	6	6		8
J 824 (1)		6	6	6	6		8
J 271 (B 2)		6	6	6	6		8
J 891 (B 4)							8
J272(B3)							8
J 665 (B 8)							8
J 982 (B 9)							8
J 893 (1)							8
,E1 (1)							8
J 804 (B 7)							8
E3(l)									8
J 984 (B 6)									Ί
J 989 (B) ?									8

(1) referenční látky, (B X) Látky použité podle tohoto vynálezu, X je číslo příkladu,

E2 (estradiol), EE (ethinyl estradiol), El (estron),

E3 (estratriol).

Postup výběru zvířat byl randomizován. Pokud se prováděl jako blokový. Zvířata se vážila na počátku a na konci pokusu.

Počátek ošetření se definoval jako den 1 (dl), ošetření se ukončilo v den 7 (d7), zvířata se zabila 10 8. den, různé orgány (dělohy, nadledvinky, játra) se vyjmuly, zvážily a hluboko zmrazily (-196 °C) pro další zkoušky.

Krev se odebrala z retrobulbámího plexu pod etherovou anestézií před ošetřením (dO) a v (d4) a (d8). V získaném séru se stanovily IGFi, angiotensin I, cholesterol a HDL cholesterol.

Metody stanovení:

IGFi: RIA od bioMérieux Co., angiotensin I: Modifikovaná RIA pro reninovou aktivitu od Sorin Co., cholesterol/HDL: enzymatické testy, fotometrické stanovení, reagenty od Dr Bruno Lange BmbH.

Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulkách 2 až 7 níže:

Účinek na růst dělohy (viz tabulka 2).

Účinek sloučeniny podle příkladu 2 dosáhl hladiny při orální dávce 0,010 mg/zvíře/den. Existuje jasná převaha EE a velká převaha estradiolu.

-10CZ 289452 B6

Tabulka 2

Orální estrogenní účinky:

Vliv na sexuální funkci

Hmotnost děloh (mg, střední hodnota +/- standardní odchylka) jako funkce dávky

		Pokus A	1	Pokus B \|	Pokus C
Sloučenina		Dávka (mikrogramů/zvíře/den/p.o.	dl-d7)
	0 0,1	1 10 i	100 i	0	1° 1	0	10
Kontrola	149,07 ±17,52	i		164,08 ; ±13,5 í		185,4 ±27,0
E2	123,3 : ±21,3	128,9 130,7 ±9,8 ±11,7	285,4 ±68,2	1	182,3 ±16,78
EE	152,2 ±20,8	195,8 282,4 ±31,1 ^! ±42,2	441,2 ±46,3		352,59 ±37,54
J824	147,9 ±14,4	220,1 435,3 ±48,4 ±76,9	559,1 ±83,6	§	537,5 ±102,7
J271	144,2 ±19,6	289,9 i 605,1 ±22,3 ±118,5	563,6 ±44,3	i	540,8 ±56,1
J 981					225,34 ±37,3
J272					620,7 ±104,3
J665					639,48 ±82,83
μ 982 i		i i			193,4 ±20,1
J 983					348,6 ±78,8
J893 1 i		í -			524,5 ±65,8
El					170,63 ±22,8
J804		1 ;			166,0 ±22,5
E3							301,94 ±58,5
J984		i					245,63 ±57,0
J989 ί	j	í i					182,79 ±20,5

-11 CZ 289452 B6

Tabulka 3

Orální estrogenní účinky:

Vliv na funkci nadledvinek

Hmotnost nadledvinek (mg, střední hodnota +/- standardní odchylka) jako funkce dávky

Sloučenina			Pokus A		Pokus B	Pokus C í
		Dávka (mikrogramů/zvíře/den/p.o	dl-d7)		1
	0	0,1	i	10 i 100	0	10	o	¹⁰ i
Kontrola	59,99 ±8,8			1	53,0 ±3,9		53,1 ±4,2	!
E2		49,3 ±4,3	57,9 ±6,52	61,6 : 54,4 ±7,8 ±9,1		54,4 ±2,7
EE		53,7 ±8,6	58,9 ±8,0	59,0 I 80,8 ±5,8 ! ±7,3		56,6 ±6,6
J824		54,5 ±8,4	56,7 ±6,7	74,8 ; 76,1 ±12,2 ±9,7		63,7 ±7,3		i
J271		57,1 ±7,6	57,4 ±7,9	63,1 66,5 ±6,3 ; ±8,9		57,9 ±6,0
J981						50,5 ±3,9
J272						57,5 ±8,2
J665				!		58,0 ±7,8
J982						55,3 ±5,8
J983						53,9 ±4,0
J893						53,5 ±6,3
El						49,8 ±5,0
J804						53,9 ±8,1
E3								52,2 ±8,4
J984								59,3 ±7,6
J989				ΐ I				52,8 ±6,4

Vliv na funkci nadledvinek (viz tabulku 3).

Pozorovalo se zvýšení hmotnosti nadledvinek závislé na dávce. Výjimkou byl estradiol s jasně nižším zvýšením ve srovnání s EE.

Vliv na IGFi (viz tabulka 4).

Všechny testované látky snižují během pokusu IGFi v dávce 100 mikrogramů/zvíře. Výjimkou io byl estradiol.

-12CZ 289452 B6

Tabulka 4

Orální estrogenní ošetření:

IGF] (somatomedin C) jako vyjádření sekrece růstových hormonů z hypofyzy podle R. Krattenmacher aj. (J. Steroid. Biochem. Molec. Bio!., 48 (23) s. 207-214 (1994)).

Sloučenina	Dávka (100 mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A	dO	d4	d8
Kontrola	825,7+/-56,5	811,4+/—77,3	774,8+/82,5
E2	717,4+/-80,8	623,6+/-100,0	601,1+/108.8
EE	704,6+/-70,4	547,0+/88,7	393,6+/71,1
J271	826,4+/96,7	593,7+/57,0	351,5+/32,6
J824	733,0+/136,6	504,3+/131,8	341,4+/100,0

Angiotensin I (AI) (viz tabulky 5a a 5b) AI hodnoty při různých dávkách (1,0 nebo 10,0 nebo 100,0 mikrogramů/zvíře/den vybrané látky:

Při nejnižší dávce se pozorovaly zvýšené AI hodnoty jen pod vlivem J 824. Estradiol neměl během pokusu žádný rozeznatelný účinek při jakékoliv dávce. EE a J 824 vedou k ostrému zvýšení AI, které lze zjistit už ve 4. den ošetření při dávkách 10 nebo 100 mikrogramů. 10 J 271 neměl jasný účinek při dávce 10 mikrogramů/den. Při dávce 100 mikrogramů/den je zvýšení AI hodnot, které je významně nižší než jsou pozorované pod vlivem EE nebo J 824 při podobné dávce.

Tabulka 5a

Orální účinky estrogenního ošetření na jatemí parametry

Angiotensin I: Vztah dávky a účinku 4. den

Sloučenina		Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A	0,1	1	10	100
Kontrola	426,4+/20,6	424,9+/33,1	403,6+/24,4	406,1+/65,4
E2	376,2+/48,3	359,8+/53,4	412,8+/66,6	497,7+/69,0
EE	408,2+/31,2	402,2+/30,3	572,2+/35,0	930,1+/146,2
J271	380,8+/35,8	383,8+/47,1	435,2+/53,8	734,0+/75,7
J824	434,3+/65,5	355,2+/29,5	658,9+/18,8	1029,7+/174,7

Tabulka 5b

Orální účinky estrogenního ošetření na jatemí parametry

Angiotensin I: Vztah dávky a účinku 8. den

Sloučenina	Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. d 1 -d7)
Pokus A	0,1	1	10	100
Kontrola	436,2+/11,9	447,1+/30,0	346,6+/50,5	353,1+/42,1
E2	449,5+/55,1	392,9+/32,0	335,5+/24,9	464,3+/16,7
EE	473,7+/19,7	492,6+/29,1	498,7+/26,1	833,1+/137,2
J271	462,2+/71,3	425,9+/43,9	373,4+/42,3	668,2+/68,6
J824	482,2+/39,8	606,7+/188,2	655,0+/64,7	958,3+/207,6

-13CZ 289452 B6

Tabulka 6a

Orální účinky estrogenního ošetření na jatemí parametry

Celkové hladiny cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/- standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 4. den

Sloučenina	Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A	0,1	1	10	100
Kontrola	113,4+/21,8	113,7+/12,5	94,9+/12,6	85,2+/13,3
E2	91,4+/10,6	94,2+/16,8	94,9+/10,2	74,3+/10,7
EE	81,0+/3,3	82,4+/15,8	30,3+/9,6	6,8+/3,2
J271	96,0+/15,0	108,5+/10,3	92,4+/12,1	24,5+/14,4
J824	94,2+/14,6	68,5+/7,1	16,6+/2,8	6,9+/7,5

Tabulka 6b

Orální účinky estrogenního ošetření na jatemí parametry

Celkové hladiny cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/- standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 8. den

Sloučenina	Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. d 1 -d7)
Pokus A	0,1	Ί i	10	100
Kontrola	111,7+720,9	113,6+/17,7	93,0+/13,2	93,4+/10,3
ΊΕ2 ^r	92,7+/7,6	i 88,8+/7,5	98,5+/5,9	68,4+/12,7
EE	86,5+/9,6	80,2+/14,4	39,8+/10,2	5,5+/3,3
J271	91,1+/18,3	! 101,4+/6,3	81,9+/12,6	18,6+/8,3
J 824	92,3+/12,6	! 70,0+/9,0	18,1+/3,3	8,4+/10,7

Tabulka 7a io Orální účinky estrogenního ošetření na jatemí parametry

Celkové hladiny HDL cholesterolu /mg/dl, střední hodnota +/- standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 4. den

Sloučenina		Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A	0,1	1	10	100
Kontrola	61,7+/5,7	58,4+/7,0	60,5+/11,3	51,2+/4,9
E2	49,1+/7,8	50,9+/6,1	55,0+/6,9	43,7+/7,6
EE	49,6+/2,9	47,1+/8,5	19,5+/8,4	3,6+/1,3
J271	57,6+/6,5	57,1+/7,1	54,6+/5,7	13,2+/14,0
J824	52,5+/7,4	40,3+/8,0	7,1+/2,0	4,7+/5,4

Tabulka 7b

Orální účinky estrogenního ošetření na jatemí parametry

Celkové hladiny HDL cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/- standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 8. den

Sloučenina		Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. d 1 -d7)
Pokus A	0,1	1	10	100
Kontrola	62,9+/13,2	60,2+/2,5	55,9+/10,2	58,8+/10,9
E2	51,0+/4,6	52,3+/4,1	51,5+/3,9	46,0+/9,2
EE	52,2+/4,1	49,5+/6,9	26,5+/7,8	2,4+/0,9
J271	57,3+/6,0	59,6+/6,8	49,9+/6,0	10,7+/8,2
J824	55,3+/8,8	48,2+/6,1	7,2+/2,4	5,0+/7,9

- 14CZ 289452 B6

Vztah dávky a účinku 4. a 8. den pro angiotensin I, celkový cholesterol a HDL cholesterol (viz tabulky 5a, 5b, 6a, 6b, 7a a 7b):

Angiotensin I (viz tabulky 5a a 5b):

Estradiol měl přinejlepším zanedbatelný stimulující vliv na hladinu angiotensinu I. Hodnoty sloučeniny podle příkladu 2 jsou jasně pod hodnotami pro EE.

Celkové hladiny cholesterolu (viz tabulky 6a a 6b) a hladiny HDL cholesterolu (viz tabulky 7a a 7b):

U krys estrogeny snižují hladiny cholesteriolu v krvi ve velkém rozsahu v závislosti na dávce. Pozorované trendy ukazují stejnou tendenci pro HDL a celkové hladiny cholesterolu. Dávky, od 10 do 100 mikrogramů vedou k velmi nízké koncentraci cholesterolu v krvi u většiny zkoušených látek. Řada látek působí výrazné změny už při dávce 1 mikrogram/zvíře. Pouze estradiol (všechny dávky) a sloučenina podle příkladu 2 od 10 mikrogramů) nesnížily hladiny cholesterolu v krvi. I když se použije nejvyšší dávka sloučeniny podle příkladu 2, pokles hladin celkového a HDL cholesterolu v krvi je ještě pozorovatelně nižší než při působení EE.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady osvětlují vynález.

Příklad 1

Obecné instrukce pro přípravu 3-amidosulfonyloxy derivátů estra-l,3,5,(10)-trienu

Derivát estra-l,3,5,(10)-trienu, který se má esterifíkovat, amidosulfonylchlorid, hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy a kvartémí sůl jako katalyzátor fázového přechodu se přidají do směsi vhodného rozpouštědla a vody za intenzivního míchání.

Reakce se míchá pokud analytický důkaz neukáže (s použitím tenkovrstvé chromatografie), že esterifikace je skončena. Případně může být užitečné pracovat při teplotách mezi 50 °C a 100 °C, aby se zkrátila reakční doba. Potom se obě fáze oddělí. Vodná fáze se reextrahuje a kombinovaná organická fáze se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu a vodou. Extrakt se pak suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z vhodného rozpouštědla.

Příklad 2 (J 271)

Příprava 17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-diethyl-sulfamátu g 17a-ethinyl estradiolu, 0,4 g hydroxidu sodného, 0,08 g benzyl triethyl amoniumchloridu a 1,16 g Ν,Ν-diethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 5 ml methylenchloridu a 2,5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci z diizopropyletheru. Teplota tání 113 až 115 °C, a(D) = +3° (chloroform c=l).

Příklad 3 (J 272)

Příprava 17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonátu g 17a-ethinyl estradiolu, 0,57 g hydroxidu draselného, 0,08 g benzyl triethyl amoniumchloridu a 1,15 g pyrrolidinsulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 5 ml methylenchloridu a 2,5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci z diizopropyletheru. Teplota tání 121 až 122 °C, a(D) = +10° (chloroform c=l).

Příklad 4 (J 981)

Příprava 17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)—trien—3—y 1 N,N-diethyl-sulfamátu

0,92 g estradiolu, 0,4 g hydroxidu sodného, 0,08 g benzyl triethyl amoniumchloridu a 1,16 g Ν,Ν-diethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 5 ml

-15CZ 289452 B6 methylenchloridu a 2,5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci z methanolu. Teplota tání 175 až 176 °C, a(D) = +57° (chloroform c=l).

Příklad 5 (J 983)

Příprava 17B-hydroxy-14a,15a-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamátu g 14a,15a-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3,17-B-diolu se suspenduje v 30 ml toluenu, 4 ml vody, 0,32 g benzyl triethyl amoniumchloridu, 2,94 g Ν,Ν-diethyl-amidosulfonylchloridu a 2,1 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se za míchání dvě hodiny při vnitřní teplotě 80 °C. Když se reakční směs nechá ochladit na pokojovou teplotu, zpracuje se podle příkladu 1. Získaný surový produkt se chromatografuje na siíikagelu (velikost částic 0,063 až 0,2 mm). Titulní sloučenina se dostane po eluci pomocí chloroformu/ethylacetátu a rekrystalizaci z methanolu. Teplota tání 68 až 73 °C, a(D) = +98° (chloroform c=l).

Příklad 6 (J 989)

Příprava 16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamátu

120 ml vody, 1,58 g benzyl triethyl amoniumchloridu, 7,44 ml N,N-dimethyl-amidosulfonylchloridu a 4 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného se smísí za míchání s roztokem 2 g estriolu v 800 ml toluenu při teplotě 80 °C. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční roztok během této doby se udržuje na hodnotě pH 10. Když výchozí sloučeniny úplně zreagovaly, reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a zpracuje se jak se popisuje v příkladu 1. Získaný zbytek se rekiystaluje z acetonu/n-hexanu na titulní sloučeninu. Teplota tání 180 až 181 °C, a(D) = +48° (chloroform c=l).

Příklad 7 (J 804)

Příprava estra-1,3,5,( 10)-trien-l 7-on-3-yl N,N-diethyl-sulfamátu

0,91 g estronu, 1,73 g hydroxidu bamatého, 0,089 g cyklohexyl triethyl amoniumchloridu a 1,16 g Ν,Ν-diethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 5 ml terciárního amylalkoholu a 2,5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci surového produktu z methanolu. Teplota tání 176 až 180 °C, a(D) = +109° (chloroform c—1).

Příklad 8 (J 665)

Příprava 17B-hydroxy-l 9-nor-l 7a-pregna-l ,3,5,( 10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethylsulfamátu g 17a-ethinyl estradiolu, 2,4 g hydroxidu draselného, 0,24 g triethyl benzyl amoniumchloridu a 3,6 g Ν,Ν-dimethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 30 ml methylenchloridu a 6,6 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování, chromatografickém čištění a rekrystalizaci produktu z acetonu/n-hexanu. Teplota tání 157 až 160 °C, a(D) = +4° (chloroform c=l).

Příklad 9 (J 982)

Příprava 17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamátu g 14a,15a-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3,17-B-diolu, 2,4 g hydroxidu sodného, 0,24 g triethyl benzyl amoniumchloridu a 3,6 ml Ν,Ν-dimethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 30 ml methylenchloridu a 6,6 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci produktu z acetonu. Teplota tání 193 až 196 °C, a(D) = +108° (chloroform c=l).

-16CZ 289452 B6

Příklad 10 (J 984)

Příprava 16α, 17B-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamátu g estriolu, 5,2 g hydroxidu sodného, 1,72 g triethyl benzyl amoniumchloridu a 9,75 ml N,Ndiethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 800 ml toluenu a 128 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování, chromatografickém čistění a rekrystalizaci produktu z acetonu. Teplota tání 121 až 124 °C, a(D) = +44° (chloroform c=l).

Claims

1. Použití derivátů estra-l,3,5,(10}-trienu obecného vzorce I

O (I), kde R je R'R^zN skupina, kde R¹ a R² jsou navzájem nezávislé a představují H- nebo C]-C₅ alkyl nebo spolu s N atomem tvoří polymethyliminový zbytek obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo morfolinový zbytek,

R³ je H-, hydroxy skupina nebo C1-C5 alkoxy skupina,

R⁴ je H- nebo C1-C5 alkyl,

R⁵ je H-, hydroxy skupina, hydroxy skupina esterifikovaná deriváty fyziologicky kompatibilních anorganických nebo organických kyselin, halogenalkylová nebo C1-C5 alkoxylová skupina,

R⁶ a R⁷ jsou H- nebo společně tvoří methylenovou skupinu,

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou navzájem nezávislé a představují H- nebo hydroxy skupinu, kruh B případně obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo případně,

R⁹ je alkinyl obsahující nejvýše 5 atomů uhlíku nebo

R⁹ a R¹⁰ společně tvoří atom kyslíku nebo

R⁶ a R⁹ představují vinylovou nebo ethylenovou skupinu, pro výrobu léků pro hormonální antikoncepci, menopauzální hormonální substituční terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.

-17CZ 289452 B6

2. Použití podle nároku 1 derivátů estra-l,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

176-Hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10),7-tetraen-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10),6,8-pentaen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17-oxo-estra-l,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17-oxo-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

16α, 17B-dihydroxy-estra-l,3,5,( 10)-trien-3-yl sulfamát,

16α, 176-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

16α, 17U-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)—trien—3—y 1 N,N-diethyl-sulfamát,

2,17β-dihydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

2-methoxy-l 7(i-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10}~trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 176-hydroxy-14a,15a-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17B-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl morfolidinosulfonát, 17B-hydroxy-14a, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N-methyl-sulfamát, 17B-hydroxy-14α, 15a-methylen-estra-1,3,5,(10)-trien-3-y l sulfamát,

17B-hydroxy-14a, 15a-methylen-estra-l ,3,5,( 10),7-tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

176-hydroxy-l 4α, 15a-methylen-estra-l ,3,5,(10),6,8-pentaen-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

11 B-chlormethyl-l 7B-hydroxy-estra-l ,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,

17B-hydroxy-l 4α, 17a-vinylen-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát,

14α, 17a-ethylen-l 76-hydroxy-estra-l ,3,5,( 10)-trien-3-yl pyrrolidinosulfonát,

16α, 17 B-dihydroxy-l 4a, 17 a-ethylen-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, a 17B-hydroxy-7a-methyl-estra-l,3,5,(10)-trien-3,l ΙΒ-diyl 3-N,N-dimethyl-sulfamát-l 1nitrát.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2 derivátů estra-1,3,5,( 10)-trienu obecného vzorce I ve formě tablet, tablet s kontrolovaným uvolňováním, dražé, pilulek, kapslí, potažených tablet a potažených tablet s kontrolovaným uvolňováním.