KR100241479B1 - 콜린작동제로서 아자비시클로 아릴아세틸렌 및 아릴레닌 옥심, 및 이를 이용한 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 통증 경감을 시키고 인식 감퇴증을 치료하는데 유용한, 제약학적으로 유용한 질소 함유 시클릭 옥심 치환 화합물인 아릴아세틸렌 및 아릴레닌 아자비시클로[2.2.1]옥심, 및 그 제약 조성물 및 제조 방법에 관한 것이다.

Description

콜린작동제로서 아자비시클로 아릴아세틸렌 및 아릴레닌 옥심, 및 이를 이용한 치료 방법
본 발명은 약제로서 유용한 무스카린 작동제인 옥심 종류에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이 화합물들은 아릴아세틸렌 및 아릴레닌 아자비시클릭 옥심이다.
인식 장애는 일반적으로 망각증상, 혼란, 기억상실, 주의력 결핍 및(또는) 어떤 경우에는 감정장애에 의해 특징지어진다. 이러한 증후는 일반적 노화 과정의 결과로서 발생되며 또한(또는) 유기적인 뇌 질환, 뇌혈관성 질환, 두부 손상, 발육 결손 또는 유전적 결손에 의해서 발생할 수도 있다.
노화과정에 수반되는 인식기능의 전반적인 저하는 잘 알려져 있다. 이같은 현상은, 인간을 포함한 고등동물들에 있어서의 특정 약물의 유용성을 선별 및 예측 하기 위한 약리실험 프로그램에 일상적으로 채택되는 하등 포유동물을 포함하여 많은 하등 포유 동물들에게서 관찰되고 증명되었다.
인식 장해가 종종 일반적인 노화과정에 수반되지만, 초노년기(presenile) 및 노년기 원발형 퇴행성 치매증은 중년 후반에 정신적인 퇴행의 원인 중 가장 일반적인 것으로 인정된다. 60세 이상인 사람들 중 최소한 10퍼센트는 심한 정신적 퇴행을 겪게되는 것으로 추정되었지만, 이보다 더 많은 사람들이 그들의 활동을 방해하기에 충분히 심한 인식기능저하를 경험할 것이다.
많은 인식장애증상, 특히 기억장애는 아세틸콜린 합성의 저하와 콜린수용 신경세포의 손상에 관련되어 있다. 예를 들면, 원발형 퇴행성 치매증을 겪고있는 환자의 해마 및 대뇌피질에서, 콜린 아세틸트랜스퍼라아제(CAT) 효소의 수준은 90% 정도 감소될 수 있다(데이비스(Davies) 등의 The Lancet, 1976; (제2권): 1403; 페리(Perry) 등의 J. Neurol. Sci., 1977; 34: 247-265; 및 와이트(White) 등의 The Lancet, 1977; (제1권): 668-670 참조).
CAT가 아세틸콜린의 전구체인 콜린 및 아세틸 조효소 A 로부터의 아세틸콜린의 합성에서 촉매로 작용하기 때문에, CAT의 손실은 해마와 대뇌피질에 있는 콜린 작동성 또는 아세틸 콜린 방출성 신경말단의 손실을 의미한다. 해마의 콜린작동성 말단이 기억형성에 극히 중요하다는 많은 증거가 있다.
콜린 작동에 관한 가설은 아세틸콜린 수준을 회복시키거나 아세틸콜린의 작용을 의태하는(즉, 콜린의태성(Cholinomimetic)) 약물들이 신경전달물질 화학측면에서 이러한 장애를 치료하는데 효과적이며 또한 대뇌부전증인 기억장애 증상의 치료를 제공함을 암시한다. 생화학적, 약리학적, 전기생리학적인 상당한 증거에 의해, 콜린 작동성 계에서의 장애가 노인성 인식기능장애의 기초가 된다는 가설이 지지되고 있다(C. 페테슨(Peterson)과, G.E. 깁슨(Gibson)의 Neurobiol. Aging, 1983; 제4권: 25-30 참조). 인식기능이 저하된 노인 및 인간이 아닌 영장류들을 예컨대 피조스 티그민과 같은 아세틸콜린에스테라아제 억제제로 치료하면 기억기능이 좋아진다. 이러한 약제들은 시냅스 아세틸콜린의 가수분해를 억제하여 시냅스 아세틸콜린의 유효한 공급을 증가시킨다.
3,4-디아미노피리딘과 같은 아미노피리딘은 프리시냅스(presynaptic) 신경 말단으로부터의 아세틸콜린 방출을 증가시켜 시냅스 아세틸콜린을 증가시킴으로써 노화에 의한 인식 장애를 개선한다(H. P. 데이비스(Davis) 등의 Exp. Aging Res., 9:211-214(1983)을 참조).
천연 알카로이드인 무스카린은 아세틸콜린과 정성(定性)적으로 동일 효과를 내도록, 자율 효과작용 세포(autonomic effector cells)에서 비교적 선택적으로 작용하는 능력을 가지고 있다고 한동안 알려져 있었다. 두 알카로이드, 필로카르핀 및 아레콜린(1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸-3-피라딘카르복실산의 메틸 에스테르)의 작용 부위는 무스카린 및 아세틸콜린과 동일한 주된작용부위를 가지므로 이 알카로이드들은 “무스카린성”작용을 가지는 것으로 분류한다. 이러한 천연 발생적 알카로이드는 약리학적 도구로서 아주 중요하지만, 현재 임상용은 동공축소제로서 필로카르핀의 사용에 한하여 크게 제한되어 있다.
최근, 초노년기 원발형 퇴행성 치매라고 임상학적으로 진단된 환자에게 나타나는 인식 장애 증상을 아레콜린이 어느 정도 효과적으로 개선한다는 것이 증명되었다. 이중맹검 연구법으로 환자들에게 아레콜린을 투여한 후 그림 인식 시험을 행한 결과 현저한 개선이 있음을 알 수 있었다(크리스티(Christie) 등의 Brit. J. Psychiatry, 138:46-50(1981) 참조).
다수의 임상 실험에서 콜린 의태성 약제의 사용이 콜린 작동제의 잠재적인 치료물로서 유용하지만 동시에 원하지 않는 많은 부작용이 있음이 입증되었다(E. 홀랜더(Hollander) 등의 Brit. Med. Bull., 42:97-100(1986) 참조). 이러한 원하지 않는 많은 부작용은 신체에 산재되어 있는(무스카린형) 콜린 작동성 수용체의 비선택적 자극으로 인한 것이다. 무스카린 수용체는 약리학 및 분자 수준에서 몇몇 아류형(subtype)으로 분류되어 있다(T. 보너(Bonner)의 Trends Pharmacol. Sci.(1989) (무스카린 수용체 IV의 아류형에 대한 부록) : 11-15). 무스카린형 콜린의태성 약제의 주요한 인식기능 향상 효과를 담당하는 수용체는 일반적으로 M1(약리학적 정의) 또는 m1(분자적 정의)로 정의한다. 말초 수용체 M2및 M3(또는 m2 및 m3)의 활성화하는 현재 유효한 무스카린 작동제의 원하지 않는 부작용(예를 들면, 발한, 설사, 경련 및 타액분비과다 등)에 관여하는 것으로 여겨진다. 따라서, M1(m1) 선택적 무스카린 작동제가 원하지 않는 부작용의 발생없이 인식기능의 선택적 개선을 위하여 가장 유망하다.
하기 일반식(i)의 화합물은 진통제로서 사용되고 저하된 대뇌 아세틸콜린의 생성 또는 방출을 특징으로 하는 대뇌 부전증의 여러 증상을 치료하기 위한 중요활성 무스카린 시약으로서 유럽 특허 공개 제0445731호에 개시되어 있다. 특히, 하기 일반식(ii) 및 (iii)의 화합물이 특허 청구의 범위를 지지하기 위한 생물학적 데이타를 제시하고 있지는 않지만, 무스카린 작동제로서 구체적으로 기재하고 있다. 일반적으로 유럽 특허 공개 제0445731호에 기재되어 있는 화합물들은 무스카린 수용체로 부터 방사성 동위원소로 표시된 무스카린 길항제 및 작동제를 대체할 수 있는 그들의 상대적 능력으로 인해, 무스카린 수용체에서 작동제 활성을 보유하는 것으로 예측된다. 그러나, 유럽 특허 공개 제0445731호에는 상기 화합물들이 소정의 무스카린 아류형에 대한 선택성을 갖는다거나, 또는 이들이 상기한 통상적인 무스카린 부작용을 갖지 않는다는 것을 나타내는 데이타가 제시되어 있지 않다.
이제, 본 발명의 발명자들은 적합하게 치환된 방향족기를 갖는 (ii) 관련 화합물, 및 옥심 측쇄의 말단에 첨가된 추가 (치환 또는 비치환) 방향족기 및 옥심 측쇄의 올레핀 탄소에 첨가된 알킬 치환기를 갖는 (iii) 관련 화합물이 공지된 가장 유력한 m1 선택성 무스카린 작동제들 중 그 일부임을 발견하기에 이르렀다. 이 아류형 선택은 무스카린 수용체 아류형 중 오직 한 유형만을 발현시키는 클론화 세포선에서의 경합 결합 분석에 의해 및 이 동일 세포선의 2차 정보전달물질(second- messenger)의 반응 측성에 의해 증명되었다. 상기 데이타에 의하면, 본 명세서에 개시되어 있는 화합물은 유럽 특허 공개 제0445731호에 개시된 화합물보다 m1 수용체에 대해 보다 큰 선택성을 갖는 것으로 나타난다. 그러나, 2차 정보전달물질 분석으로 밝혀진 바에 의하면, 보다 중요한 것은 본 명세서에 개시되어 있는 신규 화합물이 m1 수용체의 강력하고, 선택적인 활성화체인 동시에, 다른 무스카린 아류형 수용체에 대해 최소 활성을 갖는다는 것이다. 이러한 신규 유형의 활성으로 인해 상기 화합물들은 유럽 특허 공개 제0455731호에 개시되어 있는 화합물과 구별된다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
식 중, R은 하기 일반식(Ⅱa)의 기 및 하기 일반식(Ⅱb)의 기 중에서 선택된다.
식 중, Ar은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 염소, 브롬, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 및 1 또는 2개의 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기로 치환된 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 펜옥시, 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴 2-, 3- 또는 4-피리디닐로부터 선택된 방향족기이며; R2는 수소 또는 상기 정의한 Ar 및 대응하는 미치환 방향족기이며; R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 화합물은 하기 Z형과 E형의 두 이성질체형의 옥심 중 어느 하나 및 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 Z형 또는 E형 각각의 화합물은 물론이고, Z형과 E형의 혼합물도 포함한다. 하기 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)이 일반식(Ⅰ)의 화합물의 Z 및 E 형태를 예시한다. 또, 탄소연쇄골격에 이중결합이 한개 있는 화합물들에 있어서, 올레핀의 두 이성질체 Z형 및 E형도 둘다 본 발명에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본 발명에 포함됨은 물론이고 진통제로서 상기 화합물을 사용하는 방법 및 이를 사용한 인식력 감퇴 치료법도 마찬가지로 본 발명에 해당된다.
일반식(Ⅰ)로 표현되는 화합물에서 여러가지 치환체들을 다음에 추가로 설명한다. 탄소 원자수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬의 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 tert-부틸을 포함한다. 탄소 원자수 1-4의 저급 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시기가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염에는 예를 들면 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산과의 염이다(예을 들면 “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66(1): 1-19(1977) 참조).
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 정의한 바와 동일한 R을 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb) (여기서 R1은 메틸이고, R2는 상기 정의한 Ar 및 대응하는 미치환 방향족기 임)의 R을 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물이다.
R이 나타내는 가장 바람직한 탄화수소기는 다음의 두 기이다.
및
여기서, *은 입체배위가 E형 또는 Z형일 수 있음을 의미한다.
가장 바람직한 Ar기는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알콕시, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.
가장 바람직한 R2기는 수소, 페닐, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알콕시, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특히 유용한 화합물은 하기 화합물이다.
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심;
상기 일반식(Ⅰ)로 표현된 본 발명의 신규 화합물들 뿐만 아니라, 본 발명은 신규 제약 제제도 제공한다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 담체와 조합된 상기 정의한 바 있는 화합물의 진통 유효량을 포함하는 진통제로서 유용한 제약 조성물을 제공한다. 또다른 일면에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 조합된 상기에서 정의한 바 있는 화합물의 진통 유효량을 통증이 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 통증을 경감시키는 방법을 제공한다. 다른 일면으로, 본 발명은 노년기 인식 감퇴 증후를 치료하기 위한, 제약학적으로 허용되는 담체와 조합된 상기 정의한 바 있는 화합물의 콜린작동 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 일면으로는, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 조합된 상기 정의한 화합물의 콜린작동 유효량을 인식 감퇴증 환자에게 투여하는 것을 포함하는 저하된 대뇌 아세틸콜린의 생성 또는 방출이 특징인 노인의 노년기 인식감퇴 증상의 치료 방법을 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 다음 일반식(Ⅴ)의 케톤을 일반식 NH2OR(식 중 R은 다음에 표시한 일반식(Ⅰ)에 정의된 것임)의 히드록실 아민(유리 염기 또는 염형태)와 반응시켜 제조한다.
위의 명기한 각각의 반응에서, 통상 메탄올이 용매로서 사용되며 반응은 실온에서 진행시킨다.
최종 생성물의 염은 제조는 본 발명의 화합물의 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜 종래 방법으로 염을 생성시킴으로써 제조한다. 필요에 따라 이러한 유리 염기 형태는 염기로 염형태를 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 예컨데, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 및 중탄산나트륨과 같은 염기의 희석 수용액이 이러한 목적에 사용된다.
본 발명의 유리 염기 형태 화합물들은 극성 용매에서의 용해도 및 융점과 같은 물성에 있어서 각각 조금씩 다르지만, 이 염들은 그 외에는 불구하고 본 발명의 목적을 위한 각각의 유리 산 및 유리 염기 형태에 대해서 동등하다.
일반식(V)로 표시된 출발 물질들은 당 업계에 공지되었다. 예를 들면 J. 선더스(Saunders)의 J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988; 1618 및 R. J. 스노우(Snow) 및 L. J. 스트리트(Street)의 Tet. Lett. 1989; 30: 5795를 참고한다. 또한 NH2OR로 표시된 아민은 시판되고 있거나, 당업계에서 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 히드록실아민은 N-히드록시프탈이미드를 적합한 알콜과 반응시키고, 그 생성 중간체를 메틸히드라진을 사용하여 가수분해시키는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응으로 제조할 수 있다. 마찬가지로, N-히드록시프탈이미드를 적합한 지방족 또는 지방족 고리 브로마이드와 반응시킬 수 있다. 하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물의 합성에 대한 설명이다.
[일반식(Ⅰ)의 옥심의 일반적인 제조 방법]
1-아자비시클로[2.2.1]헥트-3-온은 J. Chem. Soc., Chem. 1988; 1618에 기재된 방법으로 제조하였다.
메탄올 10ml 중의 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온 2g(18mmol) 및 치환된 히드록실아민(염산염) (H2NOR·HCl; 18mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 농축시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄과 포화 탄산 칼륨사이에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 그 잔류물을 그의 옥살산염으로 전환시키고, 에탄올로 재결정하여 E형 및 Z형 옥심의 혼합물로서 원하는 옥심을 얻었다. 이 두 기하이성질체를 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 9:1)시켜 분리할 수 있었다. 상기 절차를 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다.
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심옥살레이트, 융점 155-157℃.
[실시예 2]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 132-133℃.
[실시예 3]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 126-127℃.
[실시예 4]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 80-82℃.
[실시예 5]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 158-159℃.
[실시예 6]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 147-148℃.
[실시예 7]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 143-145℃.
[실시예 8]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 102-104℃.
[실시예 9]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 140-142℃.
[실시예 10]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 114-116℃.
[실시예 11]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 163-164℃.
[실시예 12]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심 옥살레이트, 융점 144-145℃.
[실시예 13]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심 옥살레이트, 융점 137-141℃.
[실시예 14]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심 옥살레이트, 융점 106-110℃.
[실시예 15]
Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심 옥살레이트, 융점 133-134℃.
[실시예 16]
E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심 옥살레이트, 융점 129-131℃.
[히드록실아민의 제조예]
[Ⅰ. O-(트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)히드록실아민 히드로클로라이드]
[(a) 트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-인-1-올]
질소분위기 하에서 트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-인-1-올(10.57g, 0.11mol), 디에틸아민(80ml), 요오드화구리(Ⅰ)(0.7g), 테트라히드로푸란(30ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) (1.0g)을 300ml 플라스크에 넣었다. 요오도벤젠(11.2ml, 0.1mol)을 실온에서 적하깔대기로 적가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 그 반응 혼합물을 진공 중에 증발시켜 갈색의 반고상 잔류물을 얻었다. 이 조잔류물을 물 200ml 중에 용해시키고, 이어서 디에틸 에테르 200ml를 사용하여 4회 추출하였다. 혼합 추출물을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공 중에 증발하여 투명한 갈색 액체를 얻었다. 이것을 용출제로 헥산-에틸 아세테이트(2:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여 표제 생성물 12.5g을 얻었다.
1H NMR : δ(CDCl3) 7.2-7.45(5H, m), 6.06-6.13(1H, m), 4.25-4.28(2H, d), 1.92(3H, s), 1.76(1H, br.s).13C NMR : δ(CDCl3) 17.62, 59.2, 60.5, 87.7, 91.5, 120.85, 123.2 128.1, 128.3, 131.56, 135.59.
[(b) N-(트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥시프탈이미드]
실온에서, 디에틸 아조디카르복실레이트(15.2ml, 76mmol)을 테트라히드로푸란 500ml 중의 N-히드록시프탈이미드(11.2g, 69mmol), 트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-인-1-올(11.83g, 69mmol) 및 트리페닐포스핀(18.03g, 69mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 디클로로메탄으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여 황색 고상물을 얻고, 이를 에탄올로 재결정화 하여 표제 생성물 12.29g(융점 96-98℃)을 얻었다.
[(c) O-(트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)히드록실아민 히드로클로라이드]
메틸히드라진(1ml, 18.8mmol)을 디클로로메탄 20ml 중의 N-(트랜스-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥시프탈이미드(5.96g, 18.8mmol) 용액에 적가하였다. 즉시 침전물이 형성되었다. 반응물을 2시간 30분 동안 교반한 후 여과시켰다. 여액을 디에틸 에테르로 500ml까지 희석시키고, 이 희석액에 무수 염화 수소 기체를 버블링시켜 표제 생성물(4.04g, 융점 196-197℃)의 침전물을 얻었다.
[Ⅱ. O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)히드록실아민 히드로클로라이드]
[(a) 3-(4′-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올]
질소 분위기하에서, 디에틸아민(80ml), 프로파르길 알콜(6.4ml, 0.11mol), 요오드화구리(Ⅰ) (0.7g), 테트라히드로푸란(25ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (1.2g)을 250ml 플라스크에 넣었다. 테트라히드로 푸란 40ml 중의 p-요도아니솔(23.4g, 0.1mol) 용액을 30분에 걸쳐서 상기 반응 혼합물에 적하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 진공 중에 증발시켜 암갈색 잔류물을 얻었다. 이 잔류들을 물 200ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(200ml를 사용하여 4회 추출하였다. 혼합된 추출물을 무수 황상 나트륨을 사용하여 건조시키고, 증발시켜 암갈색 고상물을 얻고, 이를 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 용출하는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여 표제화합물 15.38g을 얻었다.
1H NMR : δ(CDCl3) 7.2-7.3(2H, d), 6.6-6.7(2H, d), 4.25-4.40(2H, d), 3.65(3H, s), 1.85-2.05(1H, t).
[(b) N-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)-옥시프탈이미드]
질소 분위기하 실온에서, 디에틸 아조디카르복실레이트(21ml, 104mmol)을 테트라히드로푸란 500ml 중의 3-(4′-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올(15.38g, 94.8mmol), N-히드록시프탈이미드(15.47g, 94.8mmol) 및 트리페닐포스핀(24.9g, 94.8mmol) 용액에 적하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 후, 이어서 진공 중에 증발시켜 조고상물을 얻었다. 이 조고상물을 클로로포름으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하고 용매를 증발시킨 후 결정성 고상물을 얻고, 이를 재결정하여 표제 생성물 20.13g(융점 145-147℃)을 얻었다.
[(c) O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)히드록실아민 히드로클로라이드]
0℃에서, 메틸 히드라진(2ml, 37.6mmol)을 디클로로 메탄 40ml 중의 N-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥시프탈이미드(11.55g, 37.6mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 디에틸 에테르로 500ml까지 희석시킨다. 무수 염화수소 기체를 상기 희석액에 버블링시켜 표제 생성물의 염산염의 침전물(8.21g, 융점 140-142℃)을 얻었다.
본 발명의 화합물은 무스카린 시약으로서 주로 작용하므로서, 인간을 포함한 포유 동물의 통증 치료용 진통제, 수면제로 유용하며 또한 노인성 치매증, 알츠하이머(Alzheimer)병, 헌팅톤(Huntington) 무도병, 추체외로성종말결함증후군, 운동 과잉증, 조병, 또는 대뇌 아세틸콜린 생성 또는 방출의 감소로 특징되는 대뇌 부전과 유사한 증상에 대한 치료제로도 유용하다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 여러가지 시험에 의하여 평가하였다. 본 발명의 화합물이 중심 무수카린 결합부위의 작동제 및 길항제로서 작용하는 활성을 측정하였다. RQNB 선별 시험[마크 왓슨(Mark Waston) 등의 J. Pharmacol. and Exp. Ther., 1986; 237(2): 411에 보다 자세히 기재되어 있음]에서, 쥐의 대뇌 피질 조직을 공지된 무스카린 결합 길항제인 방사성 동위 원소로 표시된 퀴누클리디닐 벤질레이트로 처리하였다. 그리고나서 이러한 무스카린 길항제의 결합의 50%를 억제하는데에 필요한 시험 물질의 농도를 측정하였다.
비슷하게, T. W. 비커로이(Vickeroy) 등의 상기 문헌 1984; 229(3): 747에 더 자세하게 기재되어 있는 RCMD 선별 시험에서는 쥐의 대뇌 피질 조직을 공지된 무스카린 결합 작동제인 방사성 동위 원소로 표시된 씨스-메틸디옥솔란으로 처리하였다. 그리고나서 이러한 무스카린 작동제 결합의 50%를 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 이 값은 하기 표 1에서 IC50농도로서 기재하였고, 본 발명의 화합물이 중요한 무스카린 활성을 갖고 있음을 입증한다.
[표 1]
마찬가지로, CHO-hm1 및 CHO-hm2 세포에서의 RQNB 결합도 측정[보너(T.Bonner)의 Trends Pharmacol. Sci.(1989) (무스카린 수용체 IV의 아류형에 대한 부록); 11-15 참조]에서, M1 수용체에 대한 특정 화합물의 선택성을 추가 설명하는 하기의 데이타를 얻었다.
[표 2]
다음은 유럽 특허 공개 제0445731호에 기재된 화합물과 비교하여 본 발명의 선택된 화합물의 우수성에 대한 설명이다.
유럽 특허 공개 제0445731호에 기재된 실시예 3, 5, 13-16, 56 및 22에서의 RQNB/RCMD, RQNB3m2/RQNB3ml(m2/m1) 및 포스파티딜이노시톨(PI)의 전환율 데이타(turnover data)를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
[표 3]
[표 4]
RQNB 3m2/RQNB 3ml 및 포스파티딜이노시톨(PI) 전환율 데이타를 사람의 m1, m2, m3 및 m5 수용체를 선택적으로 발현시키는 CHO 세포에서 측정하여 얻었다(슈바르쯔(Schwarz RD), 보이드(Boyd DK), 스펜서(Spencer-CJ) 우드워드(Woodward)의 Abstracts of papers, 21st Annual Meeting of the Society for Neuroscience, New Orleans, LA; Society for Neuroscience; Washington, DC, 1991 참조). 높은 RQNB/RCMD 비는 양호한 무스카린 작동제 활성을 암시하는 것으로 알려져 있다(테클(Tecle H). 베르그마이어(Bergmeier S), 무스(Moos W), 허센슨(Hershenson F), 코펜나워(Coughenour L), 데이비스(Davis R), 슈바르쯔(Schwarz R), 모럴랜드(Moreland D), 듀들레이(Dudley D)의 Abstracts of papers, 197th National Meeting of the American Chemical Society, Dallas, TX; American Chemical Society; Washington, DC, 1989; Abstract MEDI-47 참조). 1 보다 큰 RQNB 3m2/RQNB 3m1 비는 선택적인 m1 무수카린 작동제 활성을 암시한다. 무스카린 아류형 m1, m3 및 m5 대한 2차 정보전달물질은 포스파티딜이노시톨(PI)이다.
유럽 특허 공개 제0445731호 중의 실시예 3,5 및 56은 m1 아류형 무스카린 세포에서만 PI 전환률이 증가하였다(표 3 참조). 이 화합물들은 포르소클린(forsoklin)으로 유발된 cAMP의 축적을 억제하지 않았다. 이 cAMP는 m2 아류형 무스카린 세포와 관련된 2차 정보전달물질이다. 이들 데이터는 본 발명의 화합물이 m1 무스카린 아류형에 대한 선택성을 가짐을 나타낸다. 또한, 실시예 3,5 및 13-16은 표 3 및 표 4의 RQNB 3m2/RQNB 3ml 비에 의해 나타낸 바와 같이 우수한 m1 선택성을 보인다.
통증이나 대뇌 부전증을 치료하기 위한 약으로서의 치료 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에서 이용되는 화합물은 환자에게 하루에 0.07-700mg의 복용량 수준으로 투여한다. 이는 체중 약 70kg인 정상 성인에 있어서, 체중 1kg 당 0.01-100mg의 하루 복용량을 의미한다. 그러나, 환자의 요건, 치료코자 하는 환자 증상의 심도 및 사용되는 화합물의 활성에 따라 구체적인 복용량을 변경시킬 수 있다. 특정 증상에 대한 최적 복용량의 결정은 당업계의 기술 범위내이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 데에 있어서, 제약학적으로 허용되는 불활성 담체는 고상이거나 액상일 수 있다. 고상 제제는 분제, 정제, 분산 가능 입제, 캡슐제, 카세제(cachet) 및 좌약을 포함한다.
고상 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 분해제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 재료일 수도 있다.
분제에서 담체는 미세하게 제분된 활성 성분과 혼합된 상태인 미세 분말 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적절한 비율로 소정의 결합성을 가지는 담체와 혼합하고, 원하는 형상과 원하는 크기로 만든다.
좌약 제조의 경우에는, 지방산 글리세라이드와 코코아버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 일단 녹이고, 활성 성분을 예를 들면 교반에 의해 그 안에 분산시킨다. 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 성형기에 넣고 냉각시켜서 고체화하였다.
분제 및 정제는 활성 성분을 약 5-70 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 락토오즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, 저융점 왁스, 코코아버터 및 그와 유사한 것들이다.
“제제”라는 용어는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 있는(다른 담체를 포함하거나 안하거나) 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐제조용 물질을 갖는 활성 화합물의 제제화를 포함한다. 비슷한 방법으로, 카세제도 포함된다.
정제, 분제, 카세제 및 캡슐제가 경구 투여에 적당한 고상 복용형태로서 사용될 수 있다.
액상 형태 제제는 경구 또는 비경구 투여용으로 적당한 용액제, 또는 현탁액제 및 경구 투여에 적당한 유화제를 포함한다. 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 중의 활성 성분의 무균 용액, 또는 활성 성분의 멸균 수용액은 비경구 투여용으로 적절한 액상 제제에 대한 실예로서 들 수 있다.
무균 용액은 활성 성분을 적절한 용매 시스템 내 용해시킨 다음, 결과된 용액을 살균용 여과막을 통과시키거나 또는 살균 조건하에서 미리 살균된 용매에 살균 화합물을 용해시킴으로써 제조한다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해한 후, 적절한 향미제, 착색제, 안정환제 및 농후제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액제는, 천연 고무, 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오즈, 카르복실메틸 셀룰로오즈 나트륨과 같은 점성물질, 및 제약 업계에 알려진 다른 현탁제와 함께 물 내에 미분화된 활성 성분을 분산시켜서 제조할 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 복용 형태이다. 그러한 복용 형태로 제제는 활성성분을 적당량 포함하는 단위 용량형으로 분할할 수 있다. 단위 복용 형태는 예를 들면 바이알이나 앰플에 담긴 분제, 패킷 정제, 및 캡슐과 같은 개별 제제를 한 묶음으로 포장한 것과 같은 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 복용 형태는 캡슐제, 카세제, 또는 정제 자체일 수도 있으며, 또는 적당한 수의 임의의 상기 포장 형태일 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 각각의 기하 이성질체 및 광학 활성 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    상기 식 중, R은 하기 일반식(Ⅱa)의 기 및 하기 일반식(Ⅱb)의 기 중에서 선택된다.
    , 또는
    식 중, Ar은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 및 1 또는 2개의 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기로 치환된 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 펜옥시, 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐로부터 선택된 방향족기이며; R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이며, R2는 수소 또는 상기 정의한 Ar 및 대응하는 미치환 방향족기이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알콕시, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로 부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소, 페닐, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 알콕시, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸기인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-클로로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(2′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(3′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심; 및 Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(3-(4′-플루오로페닐)-2-프로피닐)옥심으로부터 선택된 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-5-페닐-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; Z-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(Z-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; E-(+)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심; 및 E-(-)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-(E-3-메틸-2-펜텐-4-이닐)옥심으로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 염산염 또는 옥살레이트염인 화합물.
  8. 진통 유효량의 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 포유동물의 통증 경감에 유용한 제약 조성물.
  9. 유효량의 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 인식 감퇴증 환자의 인식 감퇴 증강 치료에 유용한 제약 조성물.
  10. 인간을 제외한, 통증이 있는 포유 동물에게 제8항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유 동물의 통증을 경감시키는 방법.
  11. 인간을 제외한 인식 감퇴증 환자에게 유효량의 제9항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인식 감퇴증의 치료 방법.
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