JPH0459775A

JPH0459775A - 縮合複素環化合物

Info

Publication number: JPH0459775A
Application number: JP2168555A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tatsuoka; 立岡　敏雄; Kayoko Nomura; 野村　佳代子; Makoto Shibata; 誠柴田; Masamichi Kawai; 河合　正倫
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1990-06-28
Publication date: 1992-02-26
Anticipated expiration: 2014-08-16
Also published as: KR920000755A; US5158947A; HU912193D0; JP2935541B2; DE69116242D1; DE69116242T2; HUT60486A; CA2045453C; HU213615B; CA2045453A1; EP0463810A1; EP0463810B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ａ及びＢは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、２は酸素原
子、硫黄原子、置換されていてもよい窒素原子もしくは
メチレン基を示し、ｎは２〜６、Ｒは式（式中、Ａ及びＢは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Ｚは酸素原
子、硫黄原子、置換されていてもよい窒素原子もしくは
メチレン基を示し、ｎは２〜６、Ｒは式（式中、Ｒ１は水素原子もしくは水酸基を示し、Ｒｚは
置換されていてもよいフェニル基又は２−ピリジル基を
示す）を有する縮合複素環化合物及びその塩類。

２　請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含（式中、Ｒ１は
水素原子もしくは水酸基を示し、Ｒ２は置換されていて
もよいフェニル基又は２−ピリジル基を示す）を有する
縮合複素環化合物及びその塩類並びにそれを有効成分と
して含有する向精神用剤に関する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物及びその塩類
はσ受容体に選択的な活性を有し、精神神経疾患に対す
る治療薬として有用である。

〔従来の技術〕

精神病治療薬は、脳内におけるドーパミンとの関連から
ハロペリドールに代表されるブチロフェノン誘導体をは
じめとしフェノチアジン系、チオキサンチン系等のＤ２
受容体拮抗薬が主要なものとして開発されている。

しかしながら、これらＤ２受容体拮抗薬を用いても改善
されない症例も多く、又、副作用として錐体外路障害を
おこすことも知られていることから、副作用のない特異
な精神病治療薬の開発が望まれている。

一方、オピオイド受容体のサブタイプであるσ受容体は
精神病症状発現に密接な関係を持っていることが近年明
らかとなってきており、下記構造のリムカゾール、ＢＭ
Ｙ　１４８０２をはじめとするσ受容体拮抗作用による
精神病治療薬の開発が行われつつある。

υｎ〔発明が解決しようとする課題〕しかしながら、前記したリムカゾール、ＢＭＹ　１４Ｂ
０２等の抗精神病作用は既存のハロペリドール等と比較
すると効力的に劣っている。その原因の１つとして、σ
受容体拮抗作用がハロペリドール等に比較して弱いこと
が考えられる。

従って、本発明者らはσ受容体に対しより強い親和性を
有し、かつＤ！受容体への親和性が弱い、より選択性の
高い薬物を創製すべく、鋭意研究を重ねた結果、前記一
般式（Ｉ）の化合物及びその塩がσ受容体に対する親和
性が強く、かつＤ２受容体への親和性が弱いことを見出
し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式（１）で表わされる化合物及びその（薬
理学的に許容される）塩、並びにこれらの成分を有効成
分として含有する向精神病薬を提供するものである。

〔具体的な説明〕

本発明に係る前記一般式（Ｉ）の化合物は例えば以下の
ようにして一般的に合成することができる。

１）中間体化合物（ＩＩ）の合成２）最終化合物の合成（Ｉｆ）＋ＲＨ（Ｖ）　−（１）（式中、Ｒは前述の通りである。）更に具体的に説明すれば、前記式（１）において、Ａが
カルボニル基、Ｂがメチレン、Ｚが酸素原子である化合
物（Ｉ　ａ）は、Ｇ、Ｓ、５ｉｄｈｕ、　Ｇ、Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ及
びＵ、Ｔ、ＢｈａｌｅｒａｏのＪ、Ｃｈｅ＊、Ｓｏｃ、
（Ｃ）、　９６９（１９６６）に記載されている方法に
より、化合物（■）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ及びｎは前述の通りであり、ｘ、Ｙ
は同一もしくは異るハロゲン原子を表す、）を得た後、
ジブロムアルカンと反応させて、化合物（■）：を得、次に、アミン誘導体（Ｖ）と常法により縮合させ
ることにより合成することができる。

前記一般式（Ｉ）においてＡがメチレン基、Ｂがカルボ
ニル基でＺが酸素原子である・化合物（Ｉ　ｂ）は τ−（ＣＨｚ）・−Ｒ（Ｉｂ））″０Ｋｏｓｔ、Ａ、Ｎ、、　５ｔａｎｋｅｖｉｃｉｕｓ、　
Ａ、；　Ｋｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｉ。

５ｏｅｄｉｎ、＋ヱ（９）　、　１２８８（１９７１）
に記載されてしする方法により、化合物（Ｖｌ）を得た
後、（Ｖｌ） αさ・ジブロムアルカンと反応させて化合物（■）を得た後、 α１−（Ｃ１［１ｔ）−Ｂ’　　　（Ｗ）す０アミン誘導体（Ｖ）と常法により縮合させることにより
合成することができる。

前記一般式（Ｉ）において、Ａ及びＢ力（カルボニル、
Ｚが酸素原子である化合物ＣＩ　ｃ口よ、Ａ、Ｃａｔｔ
ａｎｅｏ、Ｐ、Ｇａ１ｉａ＋ｂｅｒｔｉ、Ｍ、Ｍｅｌａ
ｎｄｒｉ；　　Ｂｏｉｌ。

Ｃｈｉｎ、Ｆａｒｍ、、　１０２５４１（１９６３）に
記載されている方法により、化合物（■）を得た後、ジブロムアルカンと反応させ、化合物（ＩＸ
）を得た後、アミン誘導体（Ｖ）と常法により縮合させ葛ことにより
合成することができる。

本発明の前記一般式（１）で表わされる化合物及びその
薬理学的に許容される塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ρ
−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コノλり酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等）は、それ自
体単独で投与してもよいが、必要又は所望により他の通
常の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混
合して所望の剤型（例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液
剤、注射剤、半割）として経口的又は非経口的に投与す
ることができる。このような希釈剤もしくは担体の例と
しては、たとえばポリビニルピロリドン、アラビアゴム
、ゼラチン、ソルビット、シクロデキストリン、トラガ
カント、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルアルコール、シリカ、乳ｔ
１、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、
植物油、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マ
ンニトール、シロップなどを例示することができる。か
かる医薬製剤中の式（１）の化合物の濃度には特に限定
はないが一般には製剤中に１〜１００重量％程度、好ま
しくは１０〜９０重量％程度が適当である。又、その用
量にも特に限定はないが０．０１〜１０００■／日／人
、好ましくは０．１〜５００■／日／人が適当であり、
投与回数は通常１日当り１〜３回である。

〔実施例〕

以下、合成例、実施例及び試験例に従って、本発明を更
に詳細に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に
限定するものではないことはいうまでもない。

２．３．４．５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサ
ゼピン−５−オン１００■をＤＭＦ　（ジメチルホルム
アミド）２０ｍに溶解し、氷冷した。これに０．２５１
ｄ　（３当量）の１，５−ジプロムペンタン、２９．４
■（１，２当量）の６０％水素化ナトリウムを加え、水
冷下１時間撹拌した。クエン酸水溶液に反応液をあけ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、ヘキサン−酢酸エチル（８：２）で溶出し、標
題化合物１２４■（収率６５．０％）を得た。

２．３．４．５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサ
ゼピン−３−オン１００■を口ＭＦ　２０ｄに溶解し、
氷冷した。これに０．１２５ｍ　（１，５当量）の１．
５−ジブロムペンタン、２９．４■（１，２当量）の６
０％水素化ナトリウムを加え、水冷下で１．５時間撹拌
した。参考例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物
１３３■（収率６９．５％）を得た。

２．３．４．５−テトラヒドロ−１，４−ペンゾチアゼ
ピ７−３．５−ジ、ｔ：／１０２１ｇをＤＭＰ　２０ｄ
に溶解し、氷冷した。これに０．１１６ｍ　（１，５当
量）の１．５−ジブロムペンクン、２７．４■（１６２
当量）の６０％水素化ナトリウムを加え、水冷下２時間
撹拌した。参考例１と同様に反応処理、精製し、標題化
合物７９．２■（収率４２．４％）を得た。

２．３．４．５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，５−ジオン１００■をＤＭＰ　１０Ｉ１１に
溶解し、氷冷した。これに０．１１６ａｆ　（１，５当
量）の１．５−シフ゛ロムペンタン、２７６３■（１，
２当量）の６０％水素化ナトリウムを加え、水冷下２時
間撹拌した。得られた反応液をクエン酸を加えた氷水に
あけ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。

参考例１と同様に精製し、標題化合物９７．５■（収率
５２．８％）を得た。

５−シフ゛ロムペンタン、２７．４■（１，２当量）の
６０％水素化ナトリウムを加え、水冷下１．５時間撹拌
した。参考例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物
１０９■（収率５８．９％）を得た。

参考例１〜５で得た化合物の物理データを表１に示す。

以下示鵬１．３．４．５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−
１，３−ジオンｌＯＯ■を開Ｆ　２（ｌＨＩｌに溶解し
、氷冷した。これに０．１１７Ｊｌｌ　（１，５当量）
の１゜会１１津ｉ参考例工において１．５−ジブロムペンタンのかわりに
、１，４−ジブロムブタンを用いると、標題化合物が得
られる。

参考例６において、２．３，４．５−テトラヒドロ−１
，４−ベンゾオキサゼピン−３−オンのかわりに、２．
３，４．５−テトラヒドロ−１゜４−ベンゾオキサゼピ
ン−３，５−ジオンを用いると標題化合物が得られる。

参考例２において、１．５−ジブロムペンタン　　　　
参考例３　′、ニオｕＮテ゛１°５−シフ゛０”ゝ′タ
フのかわりに、１，４−ジブロムブタンを用いると、　
　のかわりに、１．４−ジブロムブタンを用むすると、
標題化合物が得られる。　　　　　　　　　　　　　　
標題化合物が得られる。

参考例４において、１．５−ジブロムペンタンのかわり
に、■、４−ジブロムブタンを用いると、標題化合物が
得られる。

皇遵目１段参考例５において、１．５−ジブロムペンタンのかわり
に、１．４−ブロムブタンを用いると、標題化合物が得
られる。

Ｈ３参考例１０において、２．３，４．５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３，５−ジオンのかわりに
１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３，５−ジオンを用いると標題化合
物が得られる。

参考例８において、１．４−ジブロムブタンのかわりに
、１，５−ジブロムペンタンを用いると、標題化合物が
得られる。

実１引１実】ｌ引ＬＣＩ！参考例６の化合物４９．８■をジオキサン１０Ｉ１１に
溶解し、これに８０．８■（３当量）の４−フェニルピ
ペリジンを加え、１１０℃で３時間加熱撹拌した。

ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
、酢酸エチルで展開して標題化合物５６．３■（収率８
９．１％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の方法で塩酸塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより結晶化して得る
ことができた。

参考例６の化合物６１．３■をジオキサン１１０ｍに溶
解し、１２１ｍ（３当量）の４−（４−クロルフェニル
）ピペリジンを加え、１１０°Ｃで３時間加熱撹拌した
。実施例１と同様に反応処理、精製して、標題化合物７
６．９■（収率９０．６％）を得た。尚、塩酸塩は、通
常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルよ
り結晶化して得ることができた。

参考例６の化合物１１９■をジオキサン１０ｊｔｆに溶
解し、２１２■（３当量）の４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジンを加え、１００℃で２時間加熱撹拌した
。実施例１と同様に反応処理、精製して、標題化合物１
５３■（収率９７．２％）を得た。尚、塩酸塩は、通常
の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより
結晶化して得ることができた。

を加え、ｌＯＯｏＣで５時間加熱撹拌した。実施例１と
同様に反応、処理、精製し、標題化合物１７．９■（収
率７０．５％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の方法で塩
酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して
得ることができた。

参考例７の化合物２０■をジオキサン１０１１ｅに溶解
し、３２．５■（３当量）の４−フェニルピペリジン参
考例７の化合物３０．５■をジオキサン７ｄに溶解シ、
６０■（３当量）の４−（４−クロルフェニル）ピペリ
ジンを加え、１１０°Ｃで４時間加熱撹拌した。実施例
１と同様に反応処理、精製し、標題化合物２１．７■（
収率５１．４％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の方法で
塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより結晶化し
て得ることができた。

スｌｌｔ影参考例７の化合物４５．０■をジオキサン１０１ｄに溶
フェニルピペリジンを加え、１１０℃で４時間加熱参考
例７の化合物４７．０■をジオキサン８１ｄに溶解し、
１０ｋ（３当量）の４−（４−クロルフェニル）−４−
ヒドロキシピペリジンを加え、１２０°Ｃで３時間加熱
撹拌した。実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化
合物６１．２■（収率９０．５％）を得た。尚、塩酸塩
は、通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エー
テルより結晶化して得ることができた。

レンーエーテルより結晶化して得ることができた。

参考例８の化合物１．３０ｇをジオキサン４０ｙｄに溶
解シ、９６６■（１，５当量）の４−フェニルピペリジ
ンと１．１０ｇ（２当量）の炭酸カリウム（無水）を加
え、１６時間還流した。ジオキサンを減圧留去し、残渣
に酢酸エチルと水を加え、分液し、酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、
酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で展開して、標題化合
物ｔ５２ｇ（収率９６．８％）を得た。尚、塩酸塩は通
常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルよ
り再結晶して得ることができた。

ル）ピペリジンを加え、１１０℃で６時間加熱撹拌した
。実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物１９
．１■（収率６９．７％）を得た。尚、塩酸塩は、通常
の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより
結晶化して得ることができた。

ｌ参考例８の化合物２０ｍをジオキサン８ｍに溶解し、３
７．ｋ　（３当量）の４−（４−クロルフェニ参考例８
の化合物１１４Ｋをジオキサン１０ｄに溶解し、１９４
■（３当量）の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ンを加え、１２０℃で３時間加熱撹拌した。実施例１と
同様に反応処理、精製し、標題化合物１４８■（収率９
９．０％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の方法で塩酸塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより結晶化して得る
ことができた。

ス】ｌ汁は参考例８の化合物４８．７ｇをジオキサン１０ｄに溶解
し、９９．０■（３当量）の４−（４−クロルフェニル
）−４−ヒドロキシピペリジンを加え、１２０℃で６時
間加熱撹拌した。実施例１と同様に反応処理、精製し、
標題化合物５８．０■（収率８３．９％）を得た。尚、
塩酸塩は、通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン
−エーテルより結晶化して得ることができた。

参考例８の化合物２１８■をジオキサンｌ０ｊｄに溶解
し、３１８■（２１ｇ当量）の４−フェニル−１゜２．
３．６−チトラヒドロピリジンを加え、２０時間還流し
た。実施例１と同様に反応処理、精製して、標題化合物
５０■（収率１８．２％）を得た。尚、塩酸塩は通常の
方法により塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルよ
り再結晶して得ることができた。

参考例８の化合物５０■をジオキサン１０Ｍ１に溶解し
、９３．０■（３当量）の４−（４−クロルフェニル）
、　−１、２、３、６−チトラヒドロビリジンを加え、
１１０°Ｃで７時間加熱撹拌した。実施例１と同様に反
応処理、精製し、標題化合物２３．０■（収率３３．７
％）を得た。尚、塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後
、塩化メチレン−エーテルより結晶化して得ることがで
きた。

間遠流した。ジオキサンを減圧留去し、残渣に０．５Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを
用い、塩化メチレン−メタノール（９：１）で展開して
、標題化合物２７０■（収率６８．５％）を得た。尚、
塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、エタノール−エ
ーテルより再結晶して得ることができた。

参考例８の化合物３２６■をジオキサン２０Ｗ１に溶解
し、これに５５２ｇ（２当量）の４−（２−ピリジル）
ピペリジンのトリフルオロ酢酸塩と２．７６ｇ（２０当
量）の炭酸カリウム（無水）を加え、８時参考例８の化
合物３２６■をジオキサン２０Ｍ１に溶解し、これに８
７３■（３当量）の４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジ
ル）ピペリジンのトリフルオ口酢酸塩と２．７６ｇ　（
２０当量）の炭酸カリウム（無水）を加え、３日間還流
した。実施例８と同様に、反応処理し、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチレン−
メタノール（１０：１）で展開し、標題化合物２７０■
（収率６６．０％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の方法
により塩酸塩とした後、エタノール−エーテルより再結
晶して得ることができた。

ラム（無水）を加え、２３時間還流した。ジオキサンを
減圧留去し、残渣に酢酸エチルと濃アンモニア水を加え
分液し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。実施例８と同様に精製し、
標題化合物１７９■（収率５７．０％）を得た。尚、塩
酸塩は通常の方法で塩酸塩とし、エタノール−エーテル
より再結晶して得ることができた。

参考例日の化合物２６０■をジオキサン２０−に溶解し
、４１１■（１０ｇ当量）の４−（２−ピリジル）−１
，２，３，６−チトラヒドロビリジンのトリフルオロ酢
酸塩と、２．０７ｇ　（１ｇ当量）の炭酸カリ参考例９
の化合物２１．０ｇをジオキサン５ｙｄに溶解し、これ
に４１．５■（３当量）の４−フェニルピペリジンを加
え、１１０℃で３．５時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物１５．
７■（収率４６．３％）を得た。尚、マレイン酸塩は、
通常の方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−エ
ーテルより結晶化して得ることができた。

スｌ糺ｌ参考例１Ｏの化合物１６．３■をジオキサン５ＩＩ！ｌ
に溶解し、これに２５．４■（３当量）の４−フェニル
ピペリジンを加え、１１０℃で４時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物１６．
９■（収率６２．２％）を得た。尚、塩酸塩、フマル酸
塩は、通常の方法で塩酸塩、フマル酸塩とした後、塩化
メチレン−エーテルより再結晶して得ることができた。

参考例１０の化合物３３．０■をジオキサン１ｏＩＩＩ
ｌに溶解し、これに３１．１■（１，５当量）の４−（
４−クロルフェニル）ピペリジン、２２．０■（１，５
当量）の炭酸カリウムを加え、１１０℃で２１時間加熱
撹拌した。実施例１と同様に、反応処理、精製し、標題
化合物２９．３■（収率６５．０％）を得た。尚、塩酸
塩は、通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エ
ーテルより再結晶して得ることができた。

Ｈ参考例ＩＯの化合物４４．８■をジオキサン１０１１１
に溶解し、これに７６．５■（３当量）の４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジンを加え、１００℃で４時間
加熱撹拌した。実施例１と同様に反応処理、精製し、標
題化合物５１．７ｇ　（収率８８．２％）を得た。

尚、塩酸塩は、通常の方法で塩酸塩−とし、塩化メチレ
ン−エーテルより結晶化して得ることができた。

参考例１１の化合物５６．９■をジオキサン１０Ｍ１に
溶解し、これに６２．０■（２，２当量）の４−フェニ
ルピペリジンを加え、１１０　’Ｃで１２時間加熱撹拌
した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、Ｉａ化合物６６．
６■（収率９３．９％）を得た。尚、フマル酸塩は通常
の方法でフマル酸塩とした後、塩化メチレン−エーテル
より結晶化して得ることができた。

参考例１２の化合物１９．７■をジオキサン５Ｉ１１に
溶解し、これに３０．７■（３当量）の４−フェニルピ
ペリジンを加え、１１０℃で４時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物２１．
９■（収率８８．３％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の
方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより結
晶化して得ることができた。

Ｉｌ参考例１２の化合物２０．０■をジオキサン１０ｄに溶
解し、これに１８．９■（１，５当量）の４−（４−ク
ロルフェニル）ピペリジン、１３．３■（１，５当ｆ）
の炭酸カリウムを加え、１１０℃で２１時間加熱撹拌し
た。実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物１
９．９■（収率７２．５％）を得た。尚、塩酸塩は、通
常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルよ
り結晶化して得ることができた。

参考例１２の化合物５３．５■をジオキサン１０ｄに溶
解し、これに９１．８■（３、当量）の４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジンを加え、１１０”Ｃで４時間
加熱撹拌した。実施例１と同様に反応処理、精製し、標
題化合物６８．６ｇ　（収率９８．０％）を得た。

尚、塩酸塩は、通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチ
レン−エーテルより結晶化して得ることができた。

参考例１２の化合物３９．０■をジオキサン１０ｍに溶
解し、これに７９．８■（３当量）の４−（４−クロル
フェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを加え、１２０
℃で５時間加熱撹拌した。実施例１と同様に反応処理、
精製し、標題化合物５２．０■（収率９３．８％）を得
た。尚、塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メ
チレン−エーテルより結晶化して得ることができた。

ス１１津Ｕ参考例１の化合物８０．０■をジオキサン１０１ｄに溶
解し、これに９５■（２，２当量）の４−フェニルピペ
リジンを加え、１００℃で６時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物９４．
８ｍ　（収率９３．４％）を得た。尚、塩酸塩は、通常
の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより
結晶化して得ることができた。

参考例１の化合物６４．５■をジオキサン１０−に溶解
し、これに１１６■（３当量）の４−（４−クロルフェ
ニル）ピペリジンを加え、１１０°Ｃで６時間加熱撹拌
した。実施例１と同様に反応処理、精製して、標題化合
物８６．３％（収率９９．０％）を得た。

参考例２の化合物６５．０■をジオキサン１ＯＩｔＩｌ
に溶解し、これに９６．０■（３当量）の４−フェニル
ピペリジンを加え、１１０°Ｃで８時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物４９．
０■（収率６０．０％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の
方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより結
晶化して得ることができた。

化メチレン−エーテルより結晶化して得ることができた
。

参考例２の化合物６５．２■をジオキサン１０Ｍ１に溶
解し、これに１２３■（３当量）の４−（４−クロルフ
ェニル）ピペリジンを加え、１１０℃で６時間加熱撹拌
した。実施例１と同様に反応処理、精製して、標題化合
物４６．７■（収率５２．４％）を得た。

尚、塩酸塩は、通常の方法で塩酸塩とした後、塩参考例
１３の化合物４０．０■をジオキサン１０ｍｇに溶解し
、これに６２．０■（３当量）の４−フェニルピペリジ
ンを加え、１００℃で３時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製して、標Ｉ！、化合物
３９．８■（収率７９．２％）を得た。尚、塩酸塩は、
通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレン−エーテル
より結晶化して得ることができた。

参考例１３の化合物１００■をジオキサン２０−に溶解
し、これに１７３■（３当量）の４−（４−クロロフェ
ニル）ピペリジンを加え、１１０°Ｃで７時間加熱撹拌
した。実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物
１２３■（収率９２．０％）を得た。尚、塩酸塩は、通
常の方法で塩酸塩とした後、塩工化メチレン−エーテル
より結晶化して得ることができた。

ピペリジンを加え１１０°Ｃで２４時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物３３．
４■（収率８８．０％）を得た。尚、マレイン酸塩、フ
マル酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩、フマル酸塩と
した。フマル酸塩は、エーテル−ヘキサンより結晶化し
た。

参考例３の化合物３０．５ｍをジオキサン５ｗ１１に溶
解し、これに２９．０■（２，２当量）の４−フェニル
参考例３の化合物４４．０■をジオキサン１０ｍに溶解
し、これに５７．７■（２，２当量）の４−（４−クロ
ルフェニル）ピペリジンを加え、１１０°Ｃで３０時間
加熱撹拌した。実施例１と同様に反応処理、精製して、
標題化合物３７．５■（収率６３．１％）を得た。

尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩とした
。

１１１組■ 参考例４の化合物５７．８ｇをジオキサン５１１１に溶
解し、これに８６．０■（３当量）の４−フェニルピペ
リジンを加え、１００℃で８時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物７０．
８■（収率９８．３％）を得た。尚、フマル酸塩は、通
常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン−エーテルよ
り結晶化して得ることができた。

参考例４の化合物４０．９■をジオキサン５Ｉ１１に溶
解し、これに６１．５■（２，５当量）の４−（４−ク
ロルフェニル）ピペリジンを加え、１００°Ｃで１２時
間加熱撹拌した。実施例１と同様に反応処理゛、精製し
、標題化合物４９．９■（収率９０．２％）を得た。

尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とした後、
アセトン−エーテルより結晶化して得ることができた。

参考例５の化合物４４．０■をジオキサン８ｍに溶解し
、これに４８．２■（２，２当量）の４−フェニルピペ
リジンを加え、１１０℃で６時間加熱撹拌した。

実施例１と同様に反応処理、精製し、標題化合物４６．
６■（収率８５．０％）を得た。尚、塩酸塩は、通常の
方法で塩酸塩とした後、塩化メチレンーエーチルより結
晶化して得ることができた。

参考例５の化合物６１．２■をジオキサン１０ｄに溶解
し、これに１１１■（３当量）の４−（４−クロルフェ
ニル）ピペリジンを加え、１１０°Ｃで７時間加熱撹拌
した。実施例１と同様に反応処理、精製して、標題化合
物６６．７ｇ　（収率７９．６％）を得た。

尚、塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、塩化メチレ
ン−エーテルより結晶化して得ることができた。

実施例１〜３７の化合物の物理データを表■に示す。

本発明化合物は、σ受容体に対して強い親和性を示し、
向精神病薬として有用であ“る。

以下にその薬理試験結果について説明する。

Ｉ　σ　六　への文献（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
＋　ｖｏｌ　３２＋　７７２−７８４（１９８７）　Ｂ
ルルａｒｇｅｎｔ　ｅｔ　ａｌ）に記載の方法により本
発明化合物のσ受容体への親和性を測定した。

すなわち、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの小脳を除く全脳
に５０＠Ｍ　　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ！　（ｐＨ＝　７．７
　）緩衝液を加え、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ＠　
）にて、３０秒間ホモゲナイズし、それを３５０００　
ｇで１０分間遠心分離した。

得られた沈澱物に同じ緩衝液を加え、ホモゲナイズし、
再び遠心分離した。この操作を更に一度くり返し、最終
沈澱物に５０＋ｗ）Ｉ　　Ｔｒｉｓ−ＨＣｊ！　（ｐＨ
＝８．０）緩衝液を加えて、受容体結合能を測定した。

結合実験には、〔３旧プロピル−３−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン（（３ＩＩ）　３ＰＰＰ　３ｎＭ
を用い、非特異的リガンドとして、ハロペリドール（ｈ
ａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）　１−を用い、２５℃にて９０
分間のインキエベーシッンした後、フィルトレージョン
法により結合リガンドを回収し、測定した。フィルター
は、０．５％ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｔｗｉｎｅ処
理−ｈａｔａ＋ａｎＧＦ／Ｂフィルターを用いた。

本発明化合物は、全て声オーダー以下の強い活性を示し
ている。代表的化合物の受容体結合能を、表■に示す。

表ｙユ」Ｉ別１訂定：　０．０５＞Ｐ　＞０．０１ ”　：　０．０１　＞　Ｐ　＞０．００１ユユユ」１月
【置定文献（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｓａｃｏｉｏｇ
ｙ　＆　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａＣＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ、　　ｖｏｌ　２３９．　１２４　１３Ｈ１９８
６）、　　Ｒ，Ｔ。

Ｍａｔｔｈｅｗｓ　ｅｔ　ａｌ）に記載の方法により本
発明化合物の運動量の抑制率を測定した。

すなわち、ｄｄｙ系雄性マウス（２５ｇ前後）にａｍ＋
ｆｏｎｅｒｉｃ　ａｃｉｄ　（２，５■／ｋｇ、皮下）
および本発明化合物（腹腔内）を同時に投与し、マウス
運動量測定装置を用いて運動量を測定した。運動量を１
００分間にわたって測定し、１００分間の総カウント数
をマンホイットニーの検定で有意差検定を行なった。数
値は、ａｍｆｏｎｅｒｉｃ　ａｃｉｄ　２．５１１ｇ／
ｋｇ皮下投与群を対照として、それの抑制率で表示した
。

代表的化合物の測定結果を表■に示す。

■　カ　レプシー（Ｃａｔａｌｅ　ｓ　）ｄｄｙ系雄性
マウス（２５ｇ前後）に本発明化合物を腹腔的投与し、
３０，６０．９０．　１２０分後にカタレプシーを測定
した。カタレプシーのスコアは次のとおりとした。マウ
スを高さ５．５１の箱の上辺に前足をつかせ、マウスが
箱から前足をおろすか、又は箱の上に飛びのるまでの時
間を測定し、その時間が１５秒までを０点、３０秒まで
を１点、６０秒までを２点、６０秒以上を３点とした。

各測定ポイントで、１点未満であれば一１１点以上±２
点未満であれば＋、２点以上３点未満であれば子と表示
した。

代表的化合物の測定結果を表■に示す。

■：カ　レプシー

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａ及びＢは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Ｚは酸素原
子、硫黄原子、置換されていてもよい窒素原子もしくは
メチレン基を示し、ｎは２〜６、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子もしくは水酸基を示し、Ｒ＾
２は置換されていてもよいフェニル基又は２−ピリジル
基を示す）を有する縮合複素環化合物及びその塩類。２、請求項１記載の一般式（ I ）の化合物又はその薬
理学的に許容される塩を有効成分として含有する向精神
用剤。