KR100236853B1 - 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물 - Google Patents

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야마모토 카즈모토
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Abstract

하기 식
Figure kpo00003
(여기서, n 은 1/2 - 3 을 의미한다)
으로 표현되는 수분함량이 2.5 - 15.5 중량 % (칼 피셔법)인 것을 특징으로 하는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물이 개시되어 있다.
본 발명의 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물은 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·무수물과 비교하여 성형성이 매우 우수하기 때문에, 정제로의 제제화 과정에서 비교적 낮은 타정압(compression pressure)에서도 충분한 정제경도를 얻을 수 있다. 또한 타정압이 낮기 때문에 정제를 경구 투여했을 때 정제의 분해력이 향상되어 정제로부터 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 용출성도 양호할 뿐만 아니라, 타정시의 틀(die)과 천공기(punch)의 마모도 억제시킬 수 있는 등 커다란 잇점을 가지고 있다.

Description

1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물
1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진은 일본 아사히 가세이 공업주식회사(Asahi Chemical Industries, Ltd.)에 의해 개발된 이소퀴놀린술폰산아미드 화합물이며, 그 제조법으로서는 각종의 방법이 알려져 있다. [화학 합성법에 대해서는 예를 들면, 일본 특허 공개 소61-227581 호 공보 참조, (이는 미국 특허 4,678,783 호 및 유럽 공고 0,187,371 호에 대응한다)]. 그 염산염인 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 [이하, ″염산 파스딜(fasudil hydrochloride)″ 이라고 칭함]은 물에 녹기 쉽고, 융점 217 - 223 ℃ 의 무수결정이다.
1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염은 우수한 혈관 확장 작용을 가지고, 경구 투여 제제 또는 주사 투여 제제로서 이용되는 에릴주(Eril Inj.)(등록 상표; 일본 아사히 가세이 공업주식회사)라는 상품명으로서 지주막하의 출혈이 있는 환자의 수술 후 일어나는 뇌혈관 경련 및 뇌혈관 경련을 동반하는 뇌허혈 증상의 개선 등을 목적으로 임상 적용되었다. 그 용법, 용량은 통상 성인에게는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염으로서 1 회 30 mg 을 적당량 전해질액 또는 당액에 희석하여 1 일 2 - 3 회, 30 분에 걸쳐서 정맥내 적하한다. 본제의 투여는 지주막하 출혈의 수술 후 조기에 개시하고, 2 주간 1 일 3 회 투여하는 것이 바람직하다.
종래, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 (염산파스딜)의 결정으로서는 무수결정만이 보고되어있는 것에 불과하며, 그 무수결정은 칼 피셔법(본 발명에서 언급된 결정의 수분 함량은 모두 동일한 방법으로 측정)에 의해 측정한 바, 1 중량 % (이하, 단지 % 로 표시) 이하의 수분을 함유한다.
그 무수결정에서 적외분광 광도계에 의한 적외흡수 스펙트럼[누졸 멀법(Nujol mul method), 이하 동일]은 도 1 에 나타낸 대로이며, 1618 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱), 1588 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱), 1338 cm-1부근 (술폰아미드의 역대칭 신축진동, ν 역대칭 SO2) 및 1160 cm-1부근(술폰아미드의 대칭 신축 진동, ν 대칭 SO2)의 각 파수에 특징적인 적외 흡수 스펙트럼을 가지며, 또한 분말 X 선 회절 (일본 이학전기공업주식회사제 분말 X 선 회절계 SG-7 ; 타겟 : Cu, Kv-mA : 30-10, 필터 : Ni, 이하 동일) 의 회절각(2θ)은 14.7, 16.6, 17.5, 20.5, 24.6 및 25.5 부근 (오차범위는 ±0.2)이며, 특히 17.5 및 24.6 부근에 특징적인 회절각이 보여진다.
추가로 열분석(일본 이학전기공업제 열분석계 TAS-200 ; 이하 동일)에서도 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 무수결정은 도 2 에 나타낸 대로, 무수결정 특유의 흡열 피크 (222.5 ℃)만을 나타냈다.
또한, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염은 특이한 맛(쓴 맛)을 가지고 있기 때문에, 이를 함유하는 정제의 제제화에서는 필름코팅이 필수이며, 그를 위해서는 충분한 경도가 요구된다. 따라서, 종래 기술에서 수득된 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 무수결정은 충분한 정제 경도를 얻기 위해서는 높은 타정압이 필요하나, 경구 투여시에 타정압이 상승될수록 정제의 용출성이 저하된다.
따라서, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 무수결정을 사용해서 고함량 제제(정제)를 제조하는 경우, 양호한 경도와 용출성을 부여시키기 위해서는 다량의 부형제 및 붕괴제가 필요하게 되어,불가피하게 정제의 크기가 크게 된다.
더욱이, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 무수결정은 수분 함량이 불안정하다는 문제를 가지고 있다.
발명의 개요
이러한 상황에서 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 각종 검토를 행한 결과, 종래 무수결정 이외의 새로운 결정이 존재하는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 무수결정 이외의 새로운 결정으로서 성형성이 양호하며, 제제화(정제화)에서 극히 양호한 결과를 나타내는 신규한 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물(이하, ″염산파스딜·수화물″로 칭한다)을 발견했다.
본 발명은 상기의 발견에 기초해서 완성된 것이다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 우수한 성형성 및 안정성을 갖는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 신규 수화물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 상기 및 그 외의 모든 목적, 모든 특징 및 모든 이점은 첨부의 도면을 참조해가면서 상술되는 다음의 상세한 설명 및 청구범위의 기재에서 명확하게 될 것이다.
본 발명은 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 신규한 수화물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 하기 식 Ⅰ로 표시되며, 칼 피셔법(Karl Fisher method)에 의한 수분함량이 2.5 - 15.5 중량 % 인 것을 특징으로 하는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물에 관한 것이다.
Figure kpo00000
(여기서, n 은 1/2 - 3 을 의미한다)
본 발명의 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물은 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·무수물과 비교하여 성형성이 매우 우수하기 때문에, 정제로의 제제화 과정에서 비교적 낮은 타정압(compression pressure)에서도 충분한 정제경도를 얻을 수 있다. 또한 타정압이 낮기 때문에 정제를 경구 투여했을 때 정제의 분해력이 향상되어 정제로부터 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 용출성도 양호할 뿐만 아니라, 타정시의 틀(die)과 천공기(punch)의 마모도 억제시킬 수 있는 등 커다란 잇점을 가지고 있다.
도 1 은 참고예 1 에서 수득한 염산파스딜 무수물의 적외흡수 스펙트럼을 나타내는 도이다.
도 2 는 참고예 1 에서 수득한 염산파스딜 무수물의 열분석 결과를 나타내는 도이다.
도 3 은 실시예 1 에서 수득한 염산파스딜 3수화물의 적외흡수 스펙트럼을 나타내는 도이다.
도 4 는 실시예 1 에서 수득한 염산파스딜 3수화물의 열분석 결과를 나타내는 도이다.
도 5 는 실시예 3 에서 수득한 염산파스딜 1/2 수화물의 적외흡수 스펙트럼을 나타내는 도이다.
도 6 는 실시예 3 에서 수득한 염산파스딜 1/2 수화물의 열분석 결과를 나타내는 도이다.
도 7 은 실시예 3 에서 수득한 염산파스딜 1/2 수화물 및 실시예 1 에서 수득한 염산파스딜 3 수화물의 40 ℃, 75 % RH 에서의 시간에 따른 수분 함량의 변화를 나타내는 도이다.
본 발명에 의하면, 하기 식 Ⅰ 로 표시되는 수분함량이 2.5 - 15.5 % 인 것을 특징으로 하는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물이 제공된다.
Figure kpo00001
(여기서, n 은 1/2 - 3 을 의미한다)
본 발명의 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 ·수화물이 3 수화물(염산파스딜 3 수화물)인 경우, 그 수분 함량은 약 14.0 - 약 15.5 중량 % (결정수에서 얻은 이론 값 14.2 중량 %)인 것을 발견했다.
이 3 수화물의 적외분광 광도계에 의한 적외 흡수 스펙트럼은 도 3 에 나타내는 대로, 1630 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱), 1598 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱) 및 1150 cm-1부근 (술폰아미드의 대칭 신축진동, ν 대칭 SO2)의 각 파수에 특징적인 적외 흡수 스펙트럼을 가지며, 또한 분말 X 선 회절의 회절각(2θ)은 14.2, 16.3, 16.9, 23.1, 25.7 및 36.8 부근이며, 특히 23.1 및 36.8 부근에 특징적인 회절각이 보여진다.
또한, 열분석에서도 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·3 수화물(염산파스딜 3 수화물)은 도 4 에 나타내는 대로 3 수화물 특유의 흡열 피크를 나타냈다.
그러나 본 발명자들이 더욱 예의 연구한 결과, 이 염산파스딜 3 수화물은 40 ℃, 75 % RH 의 조건하에 방치하면 수분함량이 약 14.1 % 부터 시간이 지남에 따라 감소하여, 최종적으로 약 2.8 % 에서 3.0 % 까지 감소하는 것이 판명되었다.
따라서, 염산파스딜 3 수화물을 보존하는 경우, 상대습도 90 % 이상으로 습도 관리할 필요가 있으며, 현실적으로는 그렇게 높은 습도에서 보존하는 것에 곤란함이 따른다.
그러므로 본 발명자들은 보존 및 제조상 안정성이 양호한 것을 개발하기 위해 더욱 더 검토한 결과, 이 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·3 수화물(염산파스딜 3 수화물)이외의 새로운 결정이 존재하며, 그 결정은 충분한 성형성을 가지며, 또한 안정성이 양호한 결정인 것을 발견하였다. 이 새로운 결정은 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 1/2 수화물(염산파스딜 1/2 수화물)이며, 40 ℃, 75 % RH 조건하, 96 시간 동안 수분함량에 변화가 보이지 않는 안정한 것이다. 보다 상세하게는 염산파스딜 1/2 수화물은 약 2.5 - 약 3.1 % (결정수에서 구한 이론 값 2.67 %)의 수분을 함유한다.
적외분광 광도계에 의한 적외 흡수 스펙트럼은 도 5 에 나타내는 대로, 1620 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱), 1592 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱) 및 1140 cm-1부근 (술폰아미드의 대칭 신축진동, ν 대칭 SO2)의 각 파수에 특징적인 적외 흡수 스펙트럼을 가지며, 또한 분말 X 선 회절의 회절각(2θ)은 8.4, 12.4, 14.0, 16.2, 16.8, 18.2, 19.5, 22.4 및 25.6 부근이며, 특히 14.0 및 18.2 부근에 특징적인 회절각이 보여진다.
또한, 열분석에서도 염산파스딜 1/2 수화물은 도 6 에 나타내는 대로 1/2 수화물 특유의 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명의 수화물의 바람직한 구체예로서는 식 Ⅰ의 화합물에서 n 이 1/2 로서 수분 함량이 약 2.5 - 약 3.1 중량 % 인 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·1/2 수화물(염산파스딜 1/2 수화물) 및 식 Ⅰ의 화합물에서 n 이 3 으로서 수분 함량이 약 14.0 - 약 15.5 중량 % 인 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·3 수화물(염산파스딜 3 수화물)을 들 수 있으며, 이 중 특히 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·1/2 수화물(염산파스딜 1/2 수화물)이 바람직하다.
더욱이 염산파스딜 1/2 수화물의 바람직한 예로서는 예를 들면, 적외분광 광도계에 의한 적외 흡수 스펙트럼으로서, 1620 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱), 1592 cm-1부근 (이소퀴놀린 골격에 기초한 골격 신축 진동, ν아로마틱) 및 1140 cm-1부근 (술폰아미드의 대칭 신축진동, ν 대칭 SO2)의 각 파수에 특징적인 스펙트럼을 가지며, 또한 분말 X 선 회절의 회절각(2θ)으로서는 14.0 및 18.2 부근에 특징적인 회절각을 갖는 것을 특징으로 하는 수화물을 들 수 있다.
본 발명의 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 (염산파스딜)의 수화물 결정을 얻는 방법은 특히 한정되지는 않으나, 예를 들면, 다음의 방법에 의해 얻을 수 있다. 상기의 화학 합성법에 관한 문헌에 기재된 방법에 의해 염산파스딜의 무수조결정을 제조하고, 이 무수조결정을 40 - 80 ℃ 의 온수에 용해시켜 40 - 50 % 농도의 염산파스딜 수용액을 수득한다. 수득한 용해액을 멤브레인 필터로 여과한 후, 여과액을 0 - 5 ℃ 로 냉각하고, 0 - 5 ℃ 에서 2 일간 교반하여, 결정으로 석출한다. 이 석출한 결정을 20 - 25 ℃ 에서 건조하는 것에 의해 염산파스딜 3 수화물을 수득할 수 있다. 더욱이 생성된 염산파스딜 3 수화물 결정은 예를 들면, 40 - 70 ℃ 에서 2 - 100 시간 건조하는 것에 의해 염산 파스딜 1/2 수화물을 수득할 수 있다.
또한 n 이 1/2 을 초과하며 3 미만인 식 Ⅰ의 염산파스딜 수화물은 그의 건조 방법을 조절하는 것에 의해 용이하게 조제할 수 있다.
이와 같이 해서 수득한 염산파스딜 수화물의 투여는 공지의 염산파스딜 무수물의 투여와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
또한, 염산파스딜 1/2 수화물의 마우스(수컷) 경구 급성 독성 시험에서 LD50은 280 - 285 mg/kg 이며, 래트(수컷) 경구 급성 독성 시험에서 LD50은 345 - 360 mg/kg 이었다. 한편, 약효면에서 개에 대한 대퇴 동맥 및 추골 동맥 혈류량 증가를 정맥 내 투여 0.3 mg/kg 으로 측정한 바, 대퇴 동맥의 혈류량 증가는 45 %, 추골 동맥의 혈류량 증가는 198 % 보여지는 양호한 결과를 나타냈다. 또한 염산파스딜 3 수화물의 약효도 실질적으로 염산파스딜 1/2 수화물과 동일한 것으로 나타났다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에 실시예, 참고예 및 비교예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하나, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
참고예 1
호모피페라진 8.8 kg 의 클로로포름 용액 40 리터에 5-이소퀴놀린술포닐 클로리드 5.0 kg 의 클로로포름 용액 40 리터를 빙냉하에서 1 시간 적하하여 혼합물을 수득한다. 수득한 혼합물을 빙냉하에서 추가로 1 시간 교반 반응시킨 후, 반응액을 2 N 염산 수용액으로 추출하고 수성층을 분리한다. 수성층을 10 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 으로 하고, 수득된 용액을 클로로포름 80 리터로 추출하고 클로로포름층을 분리한다. 생성된 클로로포름층은 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 잔사를 수득한다. 수득한 잔사를 실리카겔 (일본 와꼬준야꾸 고오교주식회사제 와꼬겔 C-200) 150 kg, 전개용제로서 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매 (5 v/v % 메탄올)을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하고, 정제하여 파스딜 6.01 kg을 수득한다(수율 : 89 %).
파스딜의 원소분석 결과 ; 측정 값 (이론 값)
C : 57.59 % (57.71 %), H : 5.92 % (5.88 %), N : 14.29 % (14.42 %), S : 10.83 % (11.00 %)
이 파스딜 2.0 kg 을 메탄올 (10 리터)에 현탁시키고 수득한 현탁액에, 물 10 리터 및 1 N 염산수용액 6.57 리터를 가하고 40 ℃ 로 가온하여 파스딜을 용해시켜 용액을 수득한다. 수득한 용액을 감압하 증발시켜 건조하여 고형물을 수득하고, 물 : 메탄올 (용적비 2 : 1) 5 리터로 재결정하여 결정을 수득하고, 석출한 결정을 120 ℃ 에서, 8 시간 건조하는 것에 의해 염산파스딜 무수결정 2.01 kg을 수득한다(수율 : 89 %).
파스딜의 원소분석 결과 ; 측정 값 (이론 값)
C : 51.01 % (51.29 %), H : 5.47 % (5.53 %), N : 12.80 % (12.82 %), S : 10.14 % (9.78 %), Cl : 10.53 % (10.81 %)
염산파스딜 무수물의 수분 함량은 0.33 % 이며, 이의 적외 흡수 스펙트럼은 도 1 에 나타낸다. 무수결정의 분말 X 선 회절의 회절각(2θ)은 14.7, 16.6, 17.5, 20.5, 24.6 및 25.5 부근이었다. 또한 열분석에서도 도 2 에 나타난 바와 같이, 무수결정 특유의 분석 결과를 나타냈다.
실시예 1
상기 참고예 1 에서 수득된 염산파스딜 무수결정 210 g 을 50 ℃ 로 가온한 물 525 ml 에 용해하고, 멤브레인 필터(포어 크기 : 0.8 ㎛)로 여과한 후, 수득한 여과액을 5 ℃ 로 냉각하고, 5 ℃ 에서 48 시간 교반시키는 것에 의해 결정으로 석출하였다. 감압하에서 여과에 의해 수집한 결정을 25 ℃ 에서 6 시간 건조하고, 염산파스딜 3 수화물 190 g (수율 78 %)을 수득하였다.
염산파스딜 3 수화물의 수분 함량은 14.0 - 15.5 % (칼 피셔법) (이론 값 : 14.2 %) 를 나타내고, 적외 흡수 스펙트럼은 도 3 에 나타낸다. 분말 X 선 회절의 회절각(2θ)은 14.2, 16.3, 16.9, 23.1, 25.7 및 36.8 부근이며, 또한 열분석에서도 도 4 에 나타나는 바와 같이, 3수화물 특유의 분석 결과를 나타냈다.
실시예 2 및 비교예
실시예 1 과 같이하여 수득된 염산파스딜 3 수화물 및 참고예 1 과 같이 하여 수득된 염산파스딜 무수물의 성형성 비교를 하기와 같이 한다.
3 수화물과 무수물을 각각 실시예 2 와 비교예에서 각 타정압에서 정제로 제조한다. 즉, 3 수화물과 무수물을 각각 독립적으로 200 mg 을 정확히 계량하여, 직경 8 mm, 천공 표면에서 12 R의 오목면을 갖는 틀과 천공기를 갖는 핸드프레스를 사용하여 400 - 1,400 kg 의 타정압으로 타정하고, 그 정제 경도를 측정(일본 오까다정공제, 정제경도계 TS-50N)한다. 정제 경도는 모터 구동에 의해 정제에 가중되었을 때, 정제가 분할된 가중량(단위 : kg)으로 한다.
그 결과를 표 1 에 나타낸다.
(정제 경도 : kg)
무수결정(비교예) 3 수화물
타정압(kg) 테스트 No.1 테스트 No.2 No.1 과 No.2 의 평균 테스트 No.1 테스트 No.2 No.1 과 No.2 의 평균
400 0.6 0.9 0.8 4.0 4.8 4.4
600 2.8 3.5 3.2 8.7 8.5 8.6
800 5.8 4.9 5.4 8.5 8.4 8.5
1,000 6.4 6.6 6.5 8.3 8.9 8.6
1,200 6.9 7.5 7.2 8.5 8.1 8.3
1,400 8.6 8.0 8.3 8.9 8.4 8.7
표 1 에서 알 수 있는 대로, 무수결정에서는 타정압의 증가에 따라 정제 경도가 상승한다. 그러나, 8 kg 의 정제 경도를 얻기 위해서는 1,400 kg 의 타정압이 필요했다. 한편, 3 수화물은 무수결정의 경우와 비교해서, 낮은 타정압에서 높은 정제 경도를 나타내며, 양호한 성형성을 나타냈다.
그러므로 이것으로부터 염산파스딜 3 수화물은 성형성 및 정제성이 우수한 결정이며, 간편히 정제화할 수 있다는 것을 알 수 있다.
또한, 염산파스딜 3 수화물은 성형성이 우수하기 때문에, 고함량 제제(정제)에서도 부형제나 붕괴제의 사용량이 적게되어, 정제의 크기도 소형으로 할 수 있으며, 복용이 간편한 제제를 제조할 수 있다.
그러나, 후술하는 바와 같이, 염산파스딜 3 수화물은 수분함량이 시간에 따라 변화한다는 안정성의 문제가 있다.
실시예 3
상기 실시예 1 과 동일하게 해서 수득한 염산파스딜 3 수화물 190 g을 40 ℃ , 75 % RH 에서 10 시간 건조하여, 염산파스딜 1/2 수화물 167 g (수율 100 %) 을 수득했다. 염산파스딜 1/2 수화물의 수분 함량은 2.5 - 3.1 % (칼 피셔법) (이론값 2.67 %)이고, 적외 흡수 스펙트럼은 도 5 에 나타낸다. 분말 X 선 회절의 회절각(2θ)은 8.4, 12.4, 14.0, 16.2, 16.8, 18.2, 19.5, 22.4 및 25.6 부근이며, 또한 열분석에서도 도 6 에 나타나는 바와 같이, 1/2 수화물 특유의 분석 결과를 나타냈다.
실시예 4
본 발명의 염산파스딜 1/2 수화물 및 염산파스딜 3 수화물 각각 20 g 을 페트리디쉬에 넣고, 이 페트리디쉬를 40 ℃, 75 % RH 로 유지한 항온항습기 (일본 다바이제 : PH-2G 형)에 개봉 상태로 방치한다. 시간에 따른 수분 함량의 변화를 칼 피셔 장치로 측정하고 기록했다. 이 조건에서 시간에 따른 수분 함량의 변화를 측정하는 것에 의해 3 수화물과 1/2 수화물의 안정성을 비교검토했다.
그 결과를 표 2 및 도 7 (도 중 ●-● 는 3 수화물, ○-○ 는 1/2 수화물의 경우를 나타낸다)에 나타낸다.
염산파스딜 1/2 수화물의 수분값 (%) 염산파스딜 3 수화물의 수분값 (%)
개시시 3.01 % 14.11 %
1 시간 2.94 % 9.13 %
2 시간 2.83 % 2.99 %
4 시간 3.05 % 3.00 %
표 2 에 나타난 대로, 염산파스딜 3 수화물에서는 수분 함량이 14.11 % 에서 2.99 % 로 감소하는 불안정한 것임에 대해서, 1/2 수화물은 수분 함량은 변화함이 없이, 양호한 안정성을 나타낸다. 또한 1/2 수화물은 동일 조건하에서 96 시간 경과 후에도 안정했다.
실시예 5
본 발명의 실시예 3 에서 수득된 염산파스딜 1/2 수화물을 각 타정압에서 정제로 제조한다. 즉, 1/2 수화물 200 mg 을 정확히 계량하여, 직경 8 mm, 천공 표면에서 12 R의 오목면을 갖는 틀과 천공기를 갖는 핸드프레스를 사용하여 400 - 1,400 kg 의 타정압으로 타정한 후 정제를 제조하고, 수득한 정제에 대해 각각 그 정제 경도를 측정(일본 오까다정공제, 정제경도계 TS-50N)하고, 그의 성형성을 염산파스딜 1/2 수화물, 염산파스딜 3 수화물 및 염산파스딜 무수물의 결과와 비교검토했다.
그 결과를 표 3 에 나타낸다.
(정제경도 : kg)
무수결정(비교예) 3 수화물 1/2 수화물
타정압(kg) 테스트 No.1 테스트 No.2 No.1 과 No.2 의 평균 테스트 No.1 테스트 No.2 No.1 과 No.2 의 평균 테스트 No.1 테스트 No.2 No.1 과 No.2 의 평균
400 0.6 0.9 0.8 4.0 4.8 4.4 0.4 0.7 0.6
600 2.8 3.5 3.2 8.7 8.5 8.6 4.5 5.3 4.9
800 5.8 4.9 5.4 8.5 8.4 8.5 7.0 7.4 7.2
1,000 6.4 6.6 6.5 8.3 8.9 8.6 8.3 7.9 8.1
1,200 6.9 7.5 7.2 8.5 8.1 8.3 7.9 8.7 8.3
1,400 8.6 8.0 8.3 8.9 8.4 8.7 8.5 8.3 8.4
표 3 에서 알 수 있는 바와 같이, 1/2 수화물은 무수결정의 경우와 비교해서, 낮은 타정압에서 보다 높은 정제 경도를 나타내고, 양호한 성형성을 나타낸다.
본 발명은 양호한 성형성을 갖는, 신규한 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물을 제공한다.
본 발명의 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물은 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·무수물과 비교하여 성형성이 매우 우수하기 때문에, 정제로의 제제화 과정에서 비교적 낮은 타정압(compression pressure)에서도 충분한 정제경도를 얻을 수 있다. 또한 타정압이 낮기 때문에 정제를 경구 투여했을 때 정제의 분해력이 향상되어 정제로부터 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염의 용출성도 양호할 뿐만 아니라, 타정시의 틀(die)과 천공기(punch)의 마모도 억제시킬 수 있는 등 커다란 잇점을 가지고 있다.

Claims (3)

  1. 하기 식 Ⅰ로 표현되며, 칼 피셔법에 의해 측정한 수분함량이 2.5 - 15.5 중량 % 인 것을 특징으로 하는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물.
    Figure kpo00002
    (여기서, n 은 1/2 - 3 을 의미한다)
  2. 제 1 항에 있어서, 식 Ⅰ 의 n 이 1/2 이며, 칼 피셔법에 의해 측정한 수분함량이 2.5 - 3.1 중량 % 인 것을 특징으로 하는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 Ⅰ 의 n 이 3 이며, 칼 피셔법에 의해 측정한 수분함량이 14.0 - 15.5 중량 % 인 것을 특징으로 하는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염·수화물.
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