KR100228952B1

KR100228952B1 - 편두통 치료제인 인돌 유도체의 염

Info

Publication number: KR100228952B1
Application number: KR1019970701281A
Authority: KR
Inventors: 발레리에 데니스 하딩; 로스 제임스 마크라에; 로날드 제임스 오길비에
Original assignee: 디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유; 화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
Priority date: 1994-08-27
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 1999-11-01
Also published as: DE69501620T2; GB9417310D0; PL318319A1; CA2198599C; YU56995A; SA95160156B1; EP0776323A1; AU691005B2; LV11800B; LV11800A; JPH09512283A; ZA957142B; CZ287693B6; DE69501620D1; NO970861D0; FI970800A0; HU227822B1; NO970861L; SK282922B6; NO311297B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 α-다형 형태, 그의 제조방법 및 중간체 β-다형 형태, 및 약학 조성물 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.

화학식 I

Description

편두통 치료제인 인돌 유도체의 염{SALTS OF AN ANTI-MIGRAINE INDOLE DERIVATIVE}

제 WO-A-92/06973 호는 편두통 및 다른 질병의 치료에 유용한 일련의 3,5-이치환된 인돌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본원에서 언급된 이런 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타타레이트 또는 비타타레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트이다. 본원에서 특히 개시된 것은 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌 및 그의 헤미숙시네이트 염이고, 이는 비-결정 포움임이 특징이다. 더욱 연구하여 이들 염은 약학 제형으로 부적합함이 확인되고, 제형화에 필요한 성질을 갖는 형태로 수득하기위한 다양한 시도는 성공하지 못하였다.

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌의 하이드로브로마이드 염에 관한 것이다:

바람직한 양태에서, 본 발명은 본 원에서 α-형으로 칭하는 상기 명시된 하이드로브로마이드 염의 특정한 다형 형태에 관한 것이다. 또한 본원에서 β-형태로 칭하는 상기 하이드로브로마이드 염의 중간체 다형 형태, α- 및 β-형의 제조 방법, α-형을 함유하는 약학 조성물, 및 약제에서의 α-형의 용도에 관한 것이다.

도 1A는 공기를 기준으로하여 염화 나트륨 디스크상에서 뉴졸 뮬로서 α-형의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 1B는 공기를 기준으로하여 염화 나트륨 디스크상에서 뉴졸 물로서 β-형의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 2A는 α-형의 PXRD를 나타낸 것이다.

도 2B는 β-형의 PXRD를 나타낸 것이다.

도 3A는 α-형의 DSC 온도기록도를 나타낸 것이다.

도 3B는 β-형의 DSC 온도기록도를 나타낸 것이다.

따라서, 본 발명이 다루고자하는 문제는 약물, 특히 고형물 및 압축성 투여 형태의 안정하고 효과적인 제형을 제공하기위해 효과적으로 가공될 수 있는 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌의 약학적으로 허용가능한 염의 공급이다. 이런 투여 형태는 종래의 이형 경구 정제, 제어-이형(매트릭스)정제, 빨리 용해되는 정제(예를 들면 냉동 건조), 설하 정제, 협측 정제, 경구 분말- 및 과립-충진된 캡슐, 재구성 현탁액용 분말, 캡슐에 충진되거나 정제로 압축되는 종래의 제어-이형되는 다중입자성 시스템, 로젠지, 당의정, 좌제, 페서리, 고형 이식체, 냉동건조 마개, 나노단위입자(nanoparticle) 및 마이크로단위입자(microparticle) 및 현탁용 및 비강 이동용 분말 및 건조 흡입 시스템을 포함한다.

만족되어야할 중요한 범주는 선택된 염이 적합한 융점, 비흡습성, 압축성을 갖는 결정이고, 허용가능한 용해도 및 용해 성질과 결부된 고형-상태 안정성을 소유해야만 한다.

이 문제는 상기 요구조건을 만족시키는 신규한 화학식 (I)의 신규한 하이드로브로마이드 염의 α-형의 발견으로 놀랍게도 해결되었다; 따라서, 고형 투여 형태, 특히 경구, 협측 및 설하 투여용 약학 제형을 제공하기에 특히 적합하다.

이 문제에 대한 해답으로 접근하는 제 1 단계는 1가 산 염기인 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌의 산 부가 염의 제조이고, 이는 결정성이면서 고형 투여 형태 제조 및 압축하는 약학 가공동안 견디기에 충분한 높은 융점(약 130℃이상)을 갖는다.

하기 염의 적합한 형태를 얻고자 시도하여왔다: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 헤미설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 산 포스페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (+)-캄포설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 헤미푸마레이트, 푸마레이트, 헤미말리에이트, 말리에이트, 헤미숙시네이트, 숙시네이트, 헤미-L-타타레이트, L-타타레이트, 헤미-D-타타레이트, D-타타레이트, L-락테이트, (R)-(-)-만델레이트, 히푸레이트, 헤미프탈레이트, 프탈레이트 및 헤미테레프탈레이트.

이들 30가지의 가능한 염중에서 오직 4가지만이 결정성 고형물로서 수득될 수 있다. 즉, 헤미설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 벤젠설포네이트이다. 나머지는 비결정성/저온 용융성 또는 비특정 용융성/끈적끈적한 고형물, 고무성, 유리질, 거품, 수지 또는 오일로서 수득되었다. 또한, 4가지 결정성 염중에서, 벤젠설포네이트는 74 내지 75℃의 불충분하게 높은 융점(m.p.)을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 헤미설페이트, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 염만이 보다 자세히 연구가 진행되었다.

헤미설페이트 염

헤미설페이트염은 초기에 단리되었고(m.p. 145-147℃), β-형으로 명명되고, 시차 주사 열량계(DSC)로 조사시 깨끗한 단일 용융 흡열을 나타내지않고 다형 전이의 복잡한 흔적을 나타내었다. 실제로, 이 β-형은 50%이상의 상대 습도(RH)에서는 매우 흡습성이고, 어떤 조건하에서는 물을 흡수하여 융점이 185℃인 α-형으로 명명된 다른 형태로 다형 전환되거나 심지어 분해될 수 있다. 또한 β-형은 압축시 색 변화를 나타내고 정제화동안 펀치-필름화되어, 여러 이유로 이의 물리화학적 성질은 이를 고형 투여 형태로 개발하기에 부적합하게한다.

헤미설페이트 염의 α-형은 물의 흡수와 연관된 고형 상태 불안전성을 나타내지않지만, 그럼에도 불구하고 매우 흡습성이 있고, 또한 다양한 유동 성질 및 약물 활성을 정확하게 명시하지 못하게하는 부피 및 투여 형태 불안정성이란 중요한 어려움으로 인해 개발에 부적합하다.

하이드로클로라이드 염

반응 매질 및 결정화에 사용되는 용매에 따라, 두가지 형의 하이드로클로라이드 염중 하나를 수득할 수 있다. 이들 중에서 하나를 단리하고, 125 내지 129℃의 융점(주사 속도는 20℃/분이고 DSC로 측정시 135℃에서 넓은 흡열을 나타내지만 탈수 흡열을 나타내지는 않는다)을 갖는 것으로 특징지워진 β형으로 명명된 것은 칼 피셔 적정계(KFT)로 측정시 4.42%(1.08몰)의 물 함량을 갖는 것으로 발견되었다. 그러나, 흡습 연구에서 β-형이 고형 상태 불안전성을 나타내지않음을 나타내었지만, 이는 압축 연구중에 디스크가 용융되고 펀치에 점착되는 행동으로인해 더 이상 개발하지않고, 따라서, 더 높은 융점을 갖는 고형물의 필요성이 강조되었다.

α-형으로 명명된 다른 하이드로클로라이드 염은 DSC(주사 속도 20℃/분)에 의해 165℃에서 주된 명확한 흡열을 나타내었다. 이 흡습성 프로파일의 결정은 40℃의 온도(T) 및 75%의 RH에서 7일 후에, β-형과는 다르게 상당량의 물을 흡수하였음을 나타낸다. 이 물의 흡수는 적어도 이들 습한 조건하에서 무수 α-형이 수화된 β-형으로 전환됨을 나타내는 DSC 흔적에서의 변화와 연관된 것으로 밝혀졌다. 따라서, α-형의 약학적 개발은 또한 부적절한 물리적 안정성으로인해 배제된다.

하이드로브로마이드 염

하이드로브로마이드 염은 또한 사용되는 제조 조건에 따라 두가지 형중 하나로 단리될 수 있다. β-형으로 명명된 저온 용융 형태는 그의 질을 개선시키고자 노력할 때, α-형으로 명명된 더 높은 용융 형태로 다형 전환되므로 고형 투여형태로 개발될 가능성은 없는 것으로 발견되었다.

그러나, 대조적으로, 신규한 화학식 (I)의 하이드로브로마이드 염의 α-형은 고형 투여 형태를 효과적으로 개발하기에 필요한 성질들, 즉 결정성, 충분히 높은 m.p., 흡습성 없음, 고형-상태 안정성, 압축성 및 다형 전환이 없음, 및 만족할만한 용해도 및 용해 속도 프로파일의 조합을 예상하지못하게 소유한 점에서 독특한 것으로 발견되었다.

따라서, 본 발명은 뉴졸(nujol)중의 뮬(mull)로서의 적외선(IR) 스펙트럼이 ν= 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 및 399㎝^-1에서 유의한 흡수 밴드를 나타내는 화학식 (I)의 하이드로브로마이드 염의 결정성, 다형 α-형을 제공한다.

α-형은 또한 흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)에 의해 여과된 구리 방사선을 이용하여 수득된 그의 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴이 9.7, 10.7, 15.9, 16.5, 17.8, 18.3, 19.3, 19.8, 20.1, 21.2, 24.4, 25.5, 25.8, 26.7, 27.6 및 29.4°2θ에서 주 피크를 나타내는 것이 더욱 특징이다.

α-형은 또한 주사 속도 20℃/분인 경우 176.5℃에서 명확한 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 흔적이 또한 특징이다.

본 발명은 또한 α-형의 제조에서 중간체로서 사용할 수 있는 화학식 (I)의 하이드로브로마이드 염의 결정성, 다형 β-형을 제공한다. 이의 뉴졸중의 뮬로서의 IR 스펙트럼은 ν=3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 및 401㎝^-1에서 유의한 흡수 밴드를 나타낸다.

β-형은 또한 흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)에 의해 여과된 구리 방사선을 이용하여 수득된 그의 PXRD 패턴이 11.0, 17.2, 19.2, 20.1, 21.6, 22.6, 23.6 및 24.8°2θ에서 주 피크를 나타내는 것이 더욱 특징이다.

β-형은 또한 주사 속도 20℃/분인 경우 154.8℃에서 명확한 흡열을 나타내는 DSC 흔적이 또한 특징이다.

본 발명은 또한 하기 예시된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물의 α-형의 제조 방법을 제공한다.

(A)

적합한 용매, 바람직하게는 아세톤중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌을 브롬화 수소의 수용액으로 실온에서 처리한 후 적합한 용매, 바람직하게는 2-프로판올로부터 단리된 조질의 오일을 결정화시켜 필요한 하이드로브로마이드 염의 α-형을 수득한다.

(B)

적합한 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매 또는 1,2-디메톡시에탄, 보다 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌 용액을 브롬화 수소의 수용액으로 0 내지 10℃에서 처리하여 필요한 하이드로브로마이드 염의 β-형을 수득한다.

적합한 용매, 바람직하게는 수성 아세톤으로부터 β-형을 결정화시킨후, 결과로 생성된 혼합물을 슬러리화시켜 원하는 α-형을 수득한다.

(C)

적합한 용매, 바람직하게는 아세톤중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌을 브롬화 수소의 수용액으로 0 내지 5℃에서 처리한후, 반응 혼합물을 슬러리화시키고, 선택적으로 환류 가열하고, 냉각시키고 더욱 슬러리하여 원하는 α-형을 수득한다.

이전에 언급한 바와 같이 제 WO-A-92/06973 호(본원에 참고로 혼입)는 편두통 및 다른 질병의 치료를 위한 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다. 따라서, 본 발명은 또한 그의 하이드로브로마이드 염의 α-형을 함유한 약학 조성물, 편두통 및 상기 다른 질병의 치료를 위한 약제의 제조 및 약제로서의 α-형의 용도, 및 α-형으로 포유동물의 편두통 또는 상기 다른 임의의 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

α-형의 말초 5-HT₁수용체 작용물질 활성의 생체외 평가는 단리된 개의 복재정맥 스트립을 수축시키는 수마트립탄을 흉내내는 정도를 시험하여 수행될 수 있다(험프리(P.P.A. Humphrey) 등의 문헌[Brit. J. Pharmacol., 1988, 94, 1123). 이 효과는 공지된 5-HT 길항물질인 메티오테핀에 의해 차단될 수 있다. 수마트립탄은 편두통의 치료에 유용한 것으로 공지되어있고 마취한 개에서 경동맥 혈관 내성을 선택적으로 증가시키고 결과적으로 경동맥 동맥의 혈류를 감소시킨다. 이것이 이 효능의 근거임이 제안되어왔다(페니욱(W. Feniuk) 등의 문헌[Brit. J. Pharmacol., 1989, 96, 83]).

α-형의 중추 5-HT₁작용물질 활성은 5-HT_1A수용체에 대해 개시된 바와 같이 방사성리간드로서 [³H]8-OH-DPAT 및 수용체원으로써 래트의 피질을 사용하고(호이어(D. Hoyer) 등의 문헌[Europ. J. Pharmacol., 1985, 118, 13]), 5-HT_1D수용체의 경우 개시된 바와 같이 방사성리간드로서 [³H]5-HT 및 수용체원으로서 소의 꼬리조직을 사용하여(헤우링(R.E. Heuring) 및 페로우트카(Peroutka)의 문헌[J. Neuroscience, 1987, 7, 894]) 생체외 수용체 결합 분석법으로 측정할 수 있다.

치료시, 화학식 (I)의 하이드로브로마이드 염의 α-형은 단독 투여될 수 있지만, 일반적으로 투여의 의도된 경로 및 표준 약학 관행에 따라 선택되는 활주제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 투여될 것이다. 특히, 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제, 당제 또는 로젠지 형태로 경구 투여되거나, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합하여 캡슐, 질좌제 또는 이식체로 투여될 수 있다. 협측 또는 설하 투여의 경우, 종래의 방식으로 제형화될 수 있는 정제, 당제 또는 로젠지의 형태로 투여할 수 있다.

환자에게 경구, 협측 또는 설하 투여하는 경우, 화학식 (I)의 염의 α-형의 일일 투여량은 0.01 내지 20㎎/㎏(단독 또는 분할 투여)일 것이다. 따라서, 정제 또는 캡슐은 적절하게 단독 또는 2회이상 투여시 활성 화합물 0.5㎎ 내지 0.5g을 함유할 것이다. 어떤 경우에도 의사가 각 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정하고, 이는 특정한 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다; 물론 더 많거나 더 적은 투여 범위가 바람직한 개별적인 경우가 허용될 수 있고, 이런 것들도 본 발명의 범위이내이다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물의 α-형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 α-형, 또는 그의 약학적 조성물, 또는 약제로서의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 약제로서 화학식 (I)의 화합물의 α-형, 또는 그의 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 편두통, 또는 군발성 두통, 만성 발작성 편두통 또는 혈관 이상과 연관된 두통과 같은 관련된 질병, 또는 우울증, 초조, 식이 질환, 비만, 약물 남용, 고혈압 또는 구토의 치료적 또는 예방적 치료용 약물의 제조, 및 5-HT₁수용체의 선택적인 작용물질이 처방되는 질병의 치료 또는 예방적 치료에 대한 약물의 제조 둘 모두에서의 화학식 (I)의 화합물의 α-형, 또는 그의 약학 조성물의 용도를 더욱 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 α-형, 또는 그의 약학 조성물의 효과량을 인간에 투여함을 포함하는, 편두통, 또는 군발성 두통, 만성 발작성 편두통 또는 혈관 이상과 연관된 두통과 같은 관련된 질병, 또는 우울증, 초조, 식이 질환, 비만, 약물 남용, 고혈압 또는 구토를 치료 또는 예방하는 인간 치료 방법, 및 5-HT₁수용체의 선택적인 작용물질이 처방되는 질병을 치료 또는 예방하는 인간 치료 방법 둘 모두를 제공한다.

화학식 (I)의 하이드로브로마이드 염의 α-형 및 그의 약학 조성물의 제조는 하기 실시예에 의해 예시된다.

실온은 20 내지 25℃를 나타내고, m.p.은 융점을 나타낸다.

IR은 적외선, PXRD는 분말 X-선 회절, DSC는 시차 주사 열량계, T는 온도, RH는 상대 습도, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피, KFT는 칼 피셔 적정계를 나타낸다.

실시예 1

3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드, α-형

49% w/w 하이드로브롬산(432㎎, 0.3㎖, 2.6mmol)을 실온에서 아세톤(10㎖)중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌(1.0g, 2.6mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 황색 액체를 수득하고; 내부에 남은 물을 2-프로판올을 사용하여 공비 제거하였다. 결과로 수득된 흐린, 황색을 띠는 오일(1.55g)을 에테르로 저작한 후 뜨거운 2-프로판올(25㎖)에 용해시키고, 이 용액을 냉각시켜 여과하고 2-프로판올로 세척하고 진공건조시켜 담황색 결정 고형물로서 표제 화합물(1.13g)을 수득하였다. m.p. 165-170℃,

실측치: C, 56.67; H, 5.78; N, 5.82. C₂₂H₂₆N₂O₂S; HBr의 이론치는 C, 57.02; H, 5.87; N,6.04%이다.

실시예 2

(a) 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드, β-형

49% w/w의 하이드로브롬산(27.86㎖, 0.25몰)을 약 5℃에서 1,2-디메톡시에탄(2.08ℓ)중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌(92.86g, 0.24몰)의 교반되는 용액에 1시간동안 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 결과로 생성된 슬러리를 실온에서 18시간 더 교반하여 과립화시켰다. 여과한후, 1,2-디메톡시에탄으로 세척하고 진공 건조시켜 필요한 생성물(97.9g)을 고형물로서 수득하였다. m.p. 150-151℃. 실측치: C, 56.77; H, 5.87; N, 5.85. C₂₂H₂₆N₂O₂S; HBr의 이론치는 C, 57.02; H, 5.87; N,6.04%이다.

(b)

이전의 생성물(20g), 아세톤(140㎖) 및 물(6㎖)의 교반되는 혼합물을 완전히 용해된 β-형을 수득할 때까지 환류 가열하였다. 그런 다음 용액을 실온으로 냉각시키고 1시간동안 교반한 후에 아세톤(460㎖)을 결과로 생성된 슬러리에 첨가하였다. 1시간후에, 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 18시간동안 계속 교반하였다. 무색, 결정성 고형물을 여과하여 수집하고, 아세톤으로 세척하고 진공에서 건조시켜 실시예 1과 동일한 표제 화합물(13.22g)을 수득하였다.

실시예 3

62% w/w 하이드로브롬산(1.706g, 13.07mmol)을 0 내지 5℃에서 아세톤(112㎖)중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌(5.0g, 13.07mmol)의 교반되는 용액에 1시간동안 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 반응 혼합물을 3시간동안 슬러리한 다음, 2시간동안 환류 가열시키고 0 내지 5℃에서 냉각시키고 이 온도에서 1시간동안 더욱 슬러리화하였다. 여과하고 아세톤으로 세척한 후 진공 건조시켜 실시예 1과 동일한 표제 화합물(5.18g)을 수득하였다.

실시예 4 내지 6에서, "활성 성분"은 하이드로브로마이드 염의 α-형을 나타낸다.

실시예 4

경구 투여용 정제

A. 직접적 압축

	㎎/정제	50g 믹스당
활성 성분	12.12	6.06g
미세결정성 셀룰로즈 Ph Eur	25.00	12.50g
락토즈 Ph Eur	60.88	30.44g
크로스카멜로즈 나트륨 NF	1.00	0.50g
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	1.00	0.50g

활성 성분을 체질하고 다른 성분과 블렌딩한다. 결과로 형성된 믹스를 6㎜의 통상의 오목한 펀치에 부합되는 회전식 정제 압축기(마네스티 베타프레스)를 이용하여 정제로 압축시킨다. 결과로 생성된 정제를 적절한 필름 피복 물질로 필름 피복할 수 있다.

B. 습윤 과립화

	㎎/정제	50g 믹스당
활성 성분	1.21	0.76g
락토즈 Ph Eur	56.03	35.02g
옥수수 전분 Ph Eur	18.68	11.67g
폴리비닐피롤리돈(2% w/v 용액)	1.60	1.00g
콜로이드성 무수성 실리카 Ph Eur	0.08	0.05g
크로스카멜로즈 나트륨 NF	1.60	1.00g
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	0.80	0.50g

폴리비닐피롤리돈을 적정한 농도가 되게 정제수에 용해시킨다. 활성 성분을 체질하고 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 다른 성분과 블렌딩한다. 적합한 부피의 폴리비닐피롤리돈 용액을 첨가하고 분말을 과립화한다. 건조후에, 과립을 선별하고 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 그런 다음 적합한 직경의 펀치를 이용하여 정제로 압축시킨다.

활성 성분 대 부형제 또는 압축 중량의 비를 변화시키고 적합한 펀치를 이용하여 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다.

실시예 5

캡슐	㎎/캡슐
활성 성분	18.18
락토즈 Ph Eur	208.89
옥수수 전분 Ph Eur	69.63
콜로이드성 무수 실리카 Ph Eur	0.30
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	3.00
충진 중량	300.00

활성 성분을 체질하고 다른 성분과 블렌딩한다. 믹스를 적합한 기계를 사용하여 크기 No2 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다. 다른 투여량은 충진 중량을 변화시키고, 경우에 따라 적합하도록 캡슐 크기를 변화시켜 제조할 수 있다.

실시예 6

설하 정제

	㎎/정제	50g 믹스당
활성 성분	1.2	0.750g
락토즈 Ph Eur	25.0	15.625g
옥수수 전분 Ph Eur	25.0	15.625g
만니톨 Ph Eur	25.0	15.625g
크로스카멜로즈 나트륨 NF	3.0	1.875g
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	0.8	0.500g

활성 성분을 적합한 체로 체질하고, 부형제와 함께 블렌딩하고 적합한 펀치로 압축하였다. 활성 성분 대 부형제 또는 압축 중량의 비를 변화시키고 적합한 펀치를 이용하여 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다.

IR, PXRD 및 DSC 분석에 의한 하이드로브로마이드염 α- 및 β-형의 특징분석

(a) IR 분광

IR 스펙트럼은 니콜렛 800 FT-IR 분광계를 이용하여 뉴졸 뮬로서 파수(ν) 범위 4000 내지 400㎝^-1에서 결정되고 도 1A 및 도 1B에 나타내었다. 중요한 흡수 밴드의 ν를 확인하였다. 상기 참조.

(b) PXRD

PXRD 패턴을 40kV/30mA에서 작동하는 시에멘스 D500 디프렉토미터 (Diffractometer)를 사용하고, 흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)로 여과된 구리 방사선을 사용하고 신틸레이션 카운터 검출기를 이용하여 수득하였다. 각각의 형에 대해 각 2θ의 함수로서 광선의 강도를 0.03°2θ의 단계 간격에서 6초동안 단계 주사 모드 카운팅을 이용하여 2°내지 45°2θ의 범위에 걸쳐 기록하였다. 각 패턴에서 나타나는 주 피크(°2θ)를 확인하여 도 2A 및 2B에 나타내었다. 상기 참조.

(c) DSC

각각의 형의 시료(약 5㎎)를 분당 20℃의 주사 속도로 퍼킨-엘머 7 시리즈 열 분석기를 이용하여 분석하였다. 각각의 흡열을 확인하여 도 3A 및 3B의 DSC 열기록도에서 나타낸다. 상기 참조.

흡습성/고형 상태 안정성 연구

시료(약 10㎎)를 체질(250㎛)한 후 온도(T) 및 상대 습도(RH)의 하기 조건에서 4주동안 보관하고 필요한 습도를 건조기중의 적절하게 포화된 염 용액을 사용하여 수득하였다: 11, 75 및 90% RH에서 30℃ 및 11, 75 및 90% RH에서 40℃. 수함량 변화를 미세저울 및 칼 피셔 적정계(KFT)를 이용한 중량 분석으로 측정하고, 화학적 및 물리적 안정성을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 DSC를 이용하여 평가하였다.

HPLC 분석은 하기 조건하에서 LDC 이소크래틱(isocratic) 시스템상에서 수행하였다:

칼럼 - 노바팩 C₁₈, 5㎛, 15㎝; 이동상 - pH 6.0, 60:40 v/v 0.02M KH₂PO₄(0.5% 트리에틸아민): 메탄올; 검출 - UV (254nm); 유속 - 1.0㎖/분; 주입부피-20㎕; 시료 0.1㎎/이동상㎖.

KFT를 각각의 시료 약 10㎎ 및 미쯔미시 습도계를 이용하여 수행하였다.

표 1은 하이드로브로마이드 염의 α-형 및 헤미설페이트 염의 α- 및 β-형의 흡습성 결과를 나타내고, T(℃) 및 RH(%)의 다양한 조건의 변화하의 중량 변화율%에 의해 결정된 습도 변화로 표현하였다.

표 1에서 하이드로브로마이드 염의 α-형은 연구동안 상대적으로 안정한 중량을 나타내고, 30 및 40℃ 둘 모두에서 낮은(11%) RH에서 약간의 습도 손실이 관찰되었고, 이 결과는 KFT분석에 의해 수득된 것에 의해 보강되었다. 특히 주목할 것은 헤미설페이트 염의 β-형 및, 특히 α-형 둘 모두의 경우 40℃에서 상당한 흡수와 비교시, 75% RH에서는 습도 함량의 변화가 거의 없다. 또한, 헤미설페이트 염의 β-형에 의한 물 흡수는 시료의 색이 크림색에서 황색으로 변화하는 것과 동시에 일어났고; 비록 헤미설페이트 염의 α-형은 β-형보다 더욱 빨리 물을 흡수하지만, 동시에 명확한 색 변화가 나타나지는 않았다. 이전에 언급한 바와 같이, 헤미설페이트 염의 β-형의 흡습성은 α-형으로 다형 전환하게하여 궁극적으로는 분해되게 한다.

염의 형	T/RH	1주	2주	3주	4주
α-HBr	30/1130/7530/9040/1140/7540/90	-0.45+0.08+0.53-0.48+0.06+0.87	-0.51+0.01+0.46+0.58+0.23+1.27	+0.20+0.17+0.50-0.510.00+1.16	+0.09+0.25+0.49-0.49+0.11+1.23
β-½H₂SO₄	40/75	+1.33	+3.79	+3.38	+1.69
α-½H₂SO₄	40/75	+6.0	+4.85	+5.46	+4.04

(T/RH = 40/75)

염의 형	5일	1주	2주	3주	4주
β-HCl	ND	0	+0.27	+0.23	+0.19
α-HCl	+0.56	+0.79	ND	ND	ND
ND=탐지되지않음

DSC 프로파일의 변화없음은 T가 40℃이고 RH가 90%인 시료에서 하이드로브로마이드 염의 α-형의 경우 명확한 반면, HPLC 분석은 연구된 모든 조건하의 안정성을 확인한다.

표 2는 T가 40℃이고 RH가 75%인 경우 중량 변화율%로 결정되어 나타나는 하이드로클로라이드 염의 α- 및 β-형에 대한 흡습성 결과를 나타낸다.

β-형은 표 2에서 나타난 결과 및 4주시 KFT 분석에 의해 수득된 자세한 비교 결과 둘 모두를 기준으로 비흡습성인 것으로 결정되었고, 고형물 상태 불안정성은 탐지되지않았다. 이 연구에서 α-형에 대해서는 단 1주만의 항온처리가 행해졌지만, 이 시점에서조차도 상당량의 습기를 취하였음이 명확하고, 이 물 흡수는 이들 조건하에서 α-형을 β-형으로 전환시킴을 나타내는 DSC 흔적에서의 변화와 연관된다.

압축 연구

시료(200㎎)를 벤치형 IR 프레스(그래스바이 스펙악 모델 15.011)를 이용하여 13㎜ 펀치 및 다이 세트를 이용하여 1분동안 5톤에서 압축한후, 색 변화 및 용융 증거를 평가하였다. 막대사발을 이용하여 압분체를 파쇄한 후에 더욱 분석(DSC 및 HPLC)하였다.

하이드로브로마이드 염의 α-형의 경우, 압축 또는 파쇄 후의 융점 또는 융합 엔탈피 면에서 온도기록도에서의 변화는 관찰되지않았다. 또한, 시료의 외형의 명확한 변화 또는 압축시 펀치 필름화는 없었다.

이전에 언급한 바와 같이 헤미설페이트 염의 β-형은 압축시 색이 변화하고 또한 압축시 펀치 필름화되는 반면, 하이드로클로라이드 염의 β-형은 융용되어 압축동안 디스크가 펀치에 점착되고, 이는 후자의 상당히 더 낮은 m.p.에 기인한다. 하이드로클로라이드 염의 α-형은 압축시 용융되지않았다.

다형 전환

하이드로브로마이드 및 헤미설페이트 염의 β-형이 각각의 α-형으로 다중전환되는 것, 및 또한 무수-수화 전환으로 생각되는 하이드로클로라이드 염의 α-형이 β-형으로 전환되는 것 둘 모두를 결정하는데 DSC를 이용하였다.

하이드로브로마이드 염의 α-형의 다중 전환은 연구 조건하에서는 관찰되지않았다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

화학식 I
제 1 항에 있어서,

뉴졸(nujol)중의 뮬(mull)로서의 적외선 스펙트럼이 ν= 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 및 399㎝^-1에서 유의한 흡수 밴드를 나타냄을 특징으로하는 결정성, α-다형 형태의 화합물.
제 2 항에 있어서,

흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)에 의해 여과된 구리 방사선을 이용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴이 9.7, 10.7, 15.9, 16.5, 17.8, 18.3, 19.3, 19.8, 20.1, 21.2, 24.4, 25.5, 25.8, 26.7, 27.6 및 29.4°2θ에서 주 피크를 나타냄을 더욱 특징으로하는 화합물.
제 1 항에 있어서,

뉴졸중의 뮬로서의 적외선 스펙트럼이 ν=3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 및 401㎝^-1에서 유의한 흡수 밴드를 나타냄을 특징으로하는 결정성, β-다형 형태의 화합물.
제 4 항에 있어서,

흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)에 의해 여과된 구리 방사선을 이용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴이 11.0, 17.2, 19.2, 20.1, 21.6, 22.6, 23.6 및 24.8°2θ에서 주 피크를 나타냄을 더욱 특징으로하는 화합물.
a) 아세톤중의 하기 화학식 (II)의 화합물의 용액을 브롬화 수소의 수용액으로 처리한후, 단리되는 원유를 2-프로판올에서 결정화시키는 단계;

b) 수성 아세톤에서 뉴졸중의 뮬로서의 적외선 스펙트럼이 ν=3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 및 401㎝^-1에서 유의한 흡수 밴드를 나타냄을 특징으로하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 β-다형 형태를 결정화시킨후, 생성되는 혼합물을 슬러리화시키는 단계; 또는

c) 아세톤중의 화학식 (II)의 화합물의 용액을 브롬화 수소의 수용액으로 처리한 후, 반응 혼합물을 슬러리화시키고, 선택적으로 환류 가열시킨후, 냉각 및 추가로 슬러리화시키는 단계

를 포함하는, 뉴졸중의 뮬로서의 적외선 스펙트럼이 ν= 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 및 399㎝^-1에서 유의한 흡수 밴드를 나타냄을 특징으로하는 화학식 (I)의 화합물의 결정성, α-다형 형태의 제조 방법:

화학식 I
제 6 항에 있어서,

단계 a)에서 브롬화 수소의 수용액이 49% w/w이고 20 내지 25℃에서 처리되고,

단계 c)에서 브롬화 수소의 수용액이 62% w/w이고 0 내지 5℃에서 처리되는 방법.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,

화학식 (I)의 화합물의 α-다형 형태가 흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)에 의해 여과된 구리 방사선을 이용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴이 9.7, 10.7, 15.9, 16.5, 17.8, 18.3, 19.3, 19.8, 20.1, 21.2, 24.4, 25.5, 25.8, 26.7, 27.6 및 29.4°2θ에서 주 피크를 나타내고, 화학식 (I)의 화합물의 β-다형이 흑연 단색발광기(λ=0.15405nm)에 의해 여과된 구리 방사선을 이용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴이 11.0, 17.2, 19.2, 20.1, 21.6, 22.6, 23.6 및 24.8°2θ에서 주 피크를 나타냄을 추가로 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서,

화학식 (I)의 화합물의 결정성, β-다형 형태가 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄중의 화학식 (II)의 화합물의 용액을 브롬화 수소의 수용액으로 처리함으로써 제조되는 방법.
제 9 항에 있어서,

브롬화 수소의 수용액이 49% w/w이고, 0 내지 10℃에서 처리되는 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,

용매가 1,2-디메톡시에탄인 방법.
약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 2 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 5-HT₁수용체의 선택적인 작용물질이 처방되는 질병의 치료 또는 예방적 치료를 위한 약학 조성물.
제 12 항에 있어서,

질병이 편두통, 또는 군발성 두통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 이상과 연관된 두통으로 구성된 군에서 선택된 관련된 질병, 또는 우울증, 초조, 식이 질환, 비만, 약물 남용, 고혈압 또는 구토인 조성물.
제 12 항에 있어서,

고형 투여 형태인 조성물.