JP2904588B2 - 抗片頭痛インドール誘導体塩類 - Google Patents
抗片頭痛インドール誘導体塩類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式(I) を有する3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメ
チル)−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−
インドールの臭化水素酸塩に関する。
チル)−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−
インドールの臭化水素酸塩に関する。
好ましい形態において、本発明は、上記に定義の臭化
水素酸塩の、以下α形と称する独特の多形に関する。更
に、本発明は、該臭化水素酸塩の、以下β形と称する中
間体多形、該αおよびβ形の製造方法、該α形を含む薬
剤組成物、および該α形の医薬品中での使用に関する。
水素酸塩の、以下α形と称する独特の多形に関する。更
に、本発明は、該臭化水素酸塩の、以下β形と称する中
間体多形、該αおよびβ形の製造方法、該α形を含む薬
剤組成物、および該α形の医薬品中での使用に関する。
WO−A−92/06973号明細書は、片頭痛および他の障害
の治療に有用な一連の3,5−二置換インドールおよびそ
れらの薬学的に許容しうる塩に関する。そこで引用され
たこのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩ま
たは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または
酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
ラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエ
ートである。そこで具体的に開始されているのは、3−
(N−メチル2(R)−ピロリジニルメチル)−5−
(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドールお
よびその半コハク酸塩であり、後者は非結晶性泡状物と
して特定決定される。更に別の研究は、この塩を製剤に
必要とされる性状を有する形で得ようとする多数の試み
が不成功であったので、この塩が製剤用に適していない
ことを確証した。
の治療に有用な一連の3,5−二置換インドールおよびそ
れらの薬学的に許容しうる塩に関する。そこで引用され
たこのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩ま
たは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または
酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
ラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエ
ートである。そこで具体的に開始されているのは、3−
(N−メチル2(R)−ピロリジニルメチル)−5−
(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドールお
よびその半コハク酸塩であり、後者は非結晶性泡状物と
して特定決定される。更に別の研究は、この塩を製剤に
必要とされる性状を有する形で得ようとする多数の試み
が不成功であったので、この塩が製剤用に適していない
ことを確証した。
したがって、本発明が取組む課題は、薬物の安定且つ
有効な配合物を、特に、固体で且つ圧縮可能な剤形で提
供するように効率よく加工することができる3−(N−
メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−5−(2−
フェニルスルホニルエチル)−1H−インドールの薬学的
に許容しうる塩の提供である。このような剤形として
は、慣用放出経口錠、制御放出(マトリックス)錠、迅
速溶解性錠剤(例えば、凍結乾燥)、舌下錠、口腔錠、
経口粉末−および顆粒充填カプセル剤、再構成懸濁剤用
粉末剤、カプセル中に充填されたまたは錠剤に圧縮され
た慣用およひ制御放出多粒状系、トローチ剤、糖衣錠、
坐剤、ペッサリー、固体植込錠、親液プラグ、懸濁液お
よび鼻供給用のナノ粒子およびミクロ粒子および粉末、
並びに乾燥吸入系がある。
有効な配合物を、特に、固体で且つ圧縮可能な剤形で提
供するように効率よく加工することができる3−(N−
メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−5−(2−
フェニルスルホニルエチル)−1H−インドールの薬学的
に許容しうる塩の提供である。このような剤形として
は、慣用放出経口錠、制御放出(マトリックス)錠、迅
速溶解性錠剤(例えば、凍結乾燥)、舌下錠、口腔錠、
経口粉末−および顆粒充填カプセル剤、再構成懸濁剤用
粉末剤、カプセル中に充填されたまたは錠剤に圧縮され
た慣用およひ制御放出多粒状系、トローチ剤、糖衣錠、
坐剤、ペッサリー、固体植込錠、親液プラグ、懸濁液お
よび鼻供給用のナノ粒子およびミクロ粒子および粉末、
並びに乾燥吸入系がある。
納得のいく重要な判定基準は、特に、選択された塩が
結晶性で、適当な融点を有し、非吸湿性で、圧縮可能
で、そして許容しうる溶解性および分散性に関連した固
相状態安定性を有しているべきであるということであ
る。
結晶性で、適当な融点を有し、非吸湿性で、圧縮可能
で、そして許容しうる溶解性および分散性に関連した固
相状態安定性を有しているべきであるということであ
る。
この課題は、上記必要条件を満たす、したがって、製
剤を、特に、経口、口腔および舌下投与用の固体剤形で
提供するのに卓越して適している新規のα形の式(I)
を有する臭化水素酸塩の意外な発見によって解決され
た。
剤を、特に、経口、口腔および舌下投与用の固体剤形で
提供するのに卓越して適している新規のα形の式(I)
を有する臭化水素酸塩の意外な発見によって解決され
た。
課題の解決に近づく第一段階は、結晶性であるし、し
かも固体剤形製造および圧縮中に薬剤加工を行うことが
できるように十分に高い融点(>約130℃)を有しても
いる一酸塩基、3−(N−メチル−2(R)−ピロリジ
ニルメチル)−5−(2−フェニルスルホニルエチル)
−1H−インドールの酸付加塩の生成であった。
かも固体剤形製造および圧縮中に薬剤加工を行うことが
できるように十分に高い融点(>約130℃)を有しても
いる一酸塩基、3−(N−メチル−2(R)−ピロリジ
ニルメチル)−5−(2−フェニルスルホニルエチル)
−1H−インドールの酸付加塩の生成であった。
適当な形の以下の塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、半硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酸性リン酸塩、リン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩、(+)−樟脳スルホン酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、半フマル酸塩、フマ
ル酸塩、半マレイン酸塩、マレイン酸塩、半コハク酸
塩、コハク酸塩、半L−酒石酸塩、L−酒石酸塩、半D
−酒石酸塩、D−酒石酸塩、L−乳酸塩、(R)−
(−)−マンデル酸塩、馬尿酸塩、半フタル酸塩、フタ
ル酸塩および半テレフタル酸塩を得ることを試みた。
塩、半硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酸性リン酸塩、リン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩、(+)−樟脳スルホン酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、半フマル酸塩、フマ
ル酸塩、半マレイン酸塩、マレイン酸塩、半コハク酸
塩、コハク酸塩、半L−酒石酸塩、L−酒石酸塩、半D
−酒石酸塩、D−酒石酸塩、L−乳酸塩、(R)−
(−)−マンデル酸塩、馬尿酸塩、半フタル酸塩、フタ
ル酸塩および半テレフタル酸塩を得ることを試みた。
これら30種類の可能な塩の内、4種類だけ、すなわ
ち、半硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびベンゼンス
ルホン酸塩だけを結晶性固体として得ることができ、残
りは、非結晶性/低またははっきりしない融点の/粘着
性固体、ガム、ガラス、泡、樹脂または油状物として得
られた。更に、4種類の結晶性塩の内、ベンゼンスルホ
ン酸塩は、74〜75℃の十分に高くない融点(m.p.)を有
することが分かった。したがって、半硫酸塩、塩酸塩お
よび臭化水素酸塩だけを更に詳細な研究へと進めた。
ち、半硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびベンゼンス
ルホン酸塩だけを結晶性固体として得ることができ、残
りは、非結晶性/低またははっきりしない融点の/粘着
性固体、ガム、ガラス、泡、樹脂または油状物として得
られた。更に、4種類の結晶性塩の内、ベンゼンスルホ
ン酸塩は、74〜75℃の十分に高くない融点(m.p.)を有
することが分かった。したがって、半硫酸塩、塩酸塩お
よび臭化水素酸塩だけを更に詳細な研究へと進めた。
半硫酸塩 最初に単離された(m.p.145〜147℃)β形と称される
半硫酸塩は、示差走査熱量測定(DSC)によって検査さ
れた場合、明確な単一融解吸熱を示さないが、むしろ多
形転移を暗示する複雑なトレースを示す。実際に、この
β形は50%より高い相対湿度(RH)において極めて吸湿
性であり、そしてある種の条件下において、水分吸収
は、α形と称されるm.p.185℃のまたは分解することさ
えある別の形への多形変形を引き起こすことがある。更
に、β形は、圧縮時に変色し且つ錠剤製造中にパンチ−
フィルミング(punch−filming)を引き起こすので、様
々な理由のために、その物理化学的性質はそれを固体剤
形の開発に対して不適当にする。
半硫酸塩は、示差走査熱量測定(DSC)によって検査さ
れた場合、明確な単一融解吸熱を示さないが、むしろ多
形転移を暗示する複雑なトレースを示す。実際に、この
β形は50%より高い相対湿度(RH)において極めて吸湿
性であり、そしてある種の条件下において、水分吸収
は、α形と称されるm.p.185℃のまたは分解することさ
えある別の形への多形変形を引き起こすことがある。更
に、β形は、圧縮時に変色し且つ錠剤製造中にパンチ−
フィルミング(punch−filming)を引き起こすので、様
々な理由のために、その物理化学的性質はそれを固体剤
形の開発に対して不適当にする。
半硫酸塩のα形は、水分吸収に関係した固相状態不安
定性を示さないが、それにもかかわらず、それは極めて
吸湿性であり、したがって、必然的に流動性に関する種
々の問題があるために、および薬物活性の的確な役割を
特に妨げるバルク状態および剤形状態での不安定性のた
めに、開発に対しても不適当である。
定性を示さないが、それにもかかわらず、それは極めて
吸湿性であり、したがって、必然的に流動性に関する種
々の問題があるために、および薬物活性の的確な役割を
特に妨げるバルク状態および剤形状態での不安定性のた
めに、開発に対しても不適当である。
塩酸塩 反応基剤としておよび結晶化のために用いられる溶媒
に応じて、二つの形の塩酸塩のどちらかを得ることがで
きる。β形と称されるm.p.125〜129℃の(DSCによる20
℃/分の走査速度において135℃で幅広の吸熱である
が、明らかな脱水吸熱はない)単離され且つ特性決定さ
れるこれらの第一は、カール・フィッシャー滴定(KF
T)によって水分含量が4.42%(1.08モル)であること
が分かった。しかしながら、β形は吸湿性実験で固相状
態不安定性を示さないということが分かったが、圧縮実
験中に融解およびパンチに対するディスクの粘着が観察
され、そのような性質のため更に開発されることから除
外され、したがって、より高い融点の固体に対する必要
条件が明白になった。
に応じて、二つの形の塩酸塩のどちらかを得ることがで
きる。β形と称されるm.p.125〜129℃の(DSCによる20
℃/分の走査速度において135℃で幅広の吸熱である
が、明らかな脱水吸熱はない)単離され且つ特性決定さ
れるこれらの第一は、カール・フィッシャー滴定(KF
T)によって水分含量が4.42%(1.08モル)であること
が分かった。しかしながら、β形は吸湿性実験で固相状
態不安定性を示さないということが分かったが、圧縮実
験中に融解およびパンチに対するディスクの粘着が観察
され、そのような性質のため更に開発されることから除
外され、したがって、より高い融点の固体に対する必要
条件が明白になった。
α形と称される別の塩酸塩は、DSC(走査速度20℃/
分)によって165℃で主要な鋭い吸熱を示した。その吸
湿性プロフィールの分析は、40℃の温度(T)および75
%のRHで7日後に、β形とは異なり、有意の量の水が吸
収されたことを示した。この水分吸収は、少なくともこ
れらの湿度条件下において無水α形が水和β形に変換す
ることを実証しているDSCトレースの変化に関係してい
ることが分かった。したがって、α形の薬剤開発もま
た、不適当な物理的安定性によって除外される。
分)によって165℃で主要な鋭い吸熱を示した。その吸
湿性プロフィールの分析は、40℃の温度(T)および75
%のRHで7日後に、β形とは異なり、有意の量の水が吸
収されたことを示した。この水分吸収は、少なくともこ
れらの湿度条件下において無水α形が水和β形に変換す
ることを実証しているDSCトレースの変化に関係してい
ることが分かった。したがって、α形の薬剤開発もま
た、不適当な物理的安定性によって除外される。
臭化水素酸塩 臭化水素酸塩もまた、用いられる製造条件に応じて、
二つの形の一方で単離されうる。β形と称される融点が
低い方の形は、その品質の向上を試みる場合に、それが
α形と称される融点が高い方の形に多形変換されるの
で、固体剤形の開発のための実行可能な選択ではないこ
とが分かった。
二つの形の一方で単離されうる。β形と称される融点が
低い方の形は、その品質の向上を試みる場合に、それが
α形と称される融点が高い方の形に多形変換されるの
で、固体剤形の開発のための実行可能な選択ではないこ
とが分かった。
しかしながら、対照的に、式(I)を有する臭化水素
酸塩の新規のα形は、固体剤形の有効な開発を可能にす
るのに必要な性状、すなわち、納得のいく溶解性および
溶解度プロフィールと一緒に、結晶化度、十分に高いm.
p.、吸湿性の欠如、固相状態安定性、圧縮性および多形
変換の欠如の組合せを予想外に有することにおいて独特
であることが分かった。
酸塩の新規のα形は、固体剤形の有効な開発を可能にす
るのに必要な性状、すなわち、納得のいく溶解性および
溶解度プロフィールと一緒に、結晶化度、十分に高いm.
p.、吸湿性の欠如、固相状態安定性、圧縮性および多形
変換の欠如の組合せを予想外に有することにおいて独特
であることが分かった。
本発明は、したがって、ヌジョールマルとしての赤外
(IR)スペクトルが、ν=3371、3293、2713、2524、14
19、1343、1307、1264、1151、1086、1020、1008、99
9、922、900、805、758、740、728、689、672、652、64
0、598、581、573、531、498、465、457、443、428、42
2、414および399cm-1に有意の吸収バンドを示す式
(I)を有する臭化水素酸塩の結晶性多形α形を提供す
る。
(IR)スペクトルが、ν=3371、3293、2713、2524、14
19、1343、1307、1264、1151、1086、1020、1008、99
9、922、900、805、758、740、728、689、672、652、64
0、598、581、573、531、498、465、457、443、428、42
2、414および399cm-1に有意の吸収バンドを示す式
(I)を有する臭化水素酸塩の結晶性多形α形を提供す
る。
該α形は、9.7、10.7、15.9、16.5、17.8、18.3、19.
3、19.8、20.1、21.2、24.4、25.5、25.8、26.7、27.6
および29.4°2θの主要ピークを示すグラファイトモノ
クロメーター(λ=0.15405nm)によってフィルターを
通過した銅放射線を用いて得られたその粉末X線回折
(PXRD)図形を更に特徴とする。
3、19.8、20.1、21.2、24.4、25.5、25.8、26.7、27.6
および29.4°2θの主要ピークを示すグラファイトモノ
クロメーター(λ=0.15405nm)によってフィルターを
通過した銅放射線を用いて得られたその粉末X線回折
(PXRD)図形を更に特徴とする。
該α形はまた、20℃/分の走査速度において176.5℃
で鋭い吸熱を示すその示差走査熱量測定(DSC)トレー
スを更に特徴とする。
で鋭い吸熱を示すその示差走査熱量測定(DSC)トレー
スを更に特徴とする。
本発明は、更に、α形の製造において中間体として用
いることができる式(I)を有する臭化水素酸塩の結晶
性多形β形を提供する。そのヌジョールマルとしてのIR
スペクトルは、ν=3239、2672、2656、2632、1409、13
66、1351、1334、1303、1293、1152、1138、1122、109
8、1086、791、771、746、688、634、557、528、484、4
76、469、463、455、432、424、413および401cm-1で有
意の吸収バンドを示す。
いることができる式(I)を有する臭化水素酸塩の結晶
性多形β形を提供する。そのヌジョールマルとしてのIR
スペクトルは、ν=3239、2672、2656、2632、1409、13
66、1351、1334、1303、1293、1152、1138、1122、109
8、1086、791、771、746、688、634、557、528、484、4
76、469、463、455、432、424、413および401cm-1で有
意の吸収バンドを示す。
該β形は、11.0、17.2、19.2、20.1、21.6、22.6、2
3.6および24.8°2θで主要ピークを示すグラクファイ
トモノクロメーター(λ=0.15405nm)によってフィル
ターを通過した銅放射線を用いて得られたそのPXRD図形
を更に特徴とする。
3.6および24.8°2θで主要ピークを示すグラクファイ
トモノクロメーター(λ=0.15405nm)によってフィル
ターを通過した銅放射線を用いて得られたそのPXRD図形
を更に特徴とする。
該β形はまた、20℃/分の走査速度において154.8℃
で鋭敏な吸熱を示すそのDSCトレースを更に特徴とす
る。
で鋭敏な吸熱を示すそのDSCトレースを更に特徴とす
る。
本発明は、更に、下記によって例示される式(I)の
化合物のα形の製造方法を提供する。
化合物のα形の製造方法を提供する。
(A) 3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)
−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インド
ールの適当な溶媒、好ましくは、アセトン中溶液を室温
で臭化水素水溶液によって処理した後、単離された粗製
油を適当な溶媒、好ましくは、2−プロパノールから結
晶化することは、必要な臭化水素酸塩のα形を与える。
−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インド
ールの適当な溶媒、好ましくは、アセトン中溶液を室温
で臭化水素水溶液によって処理した後、単離された粗製
油を適当な溶媒、好ましくは、2−プロパノールから結
晶化することは、必要な臭化水素酸塩のα形を与える。
(B) 3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)
−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インド
ールの適当な溶媒、好ましくは、アセトンまたはテトラ
ヒドロフラン若しくは1,2−ジメトキシエタンのような
エーテル溶媒、更に好ましくは、1,2−ジメトキシエタ
ン中溶液を0〜10℃で臭化水素水溶液によって処理する
ことは、必要な臭化水素酸塩のβ形を与える。
−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インド
ールの適当な溶媒、好ましくは、アセトンまたはテトラ
ヒドロフラン若しくは1,2−ジメトキシエタンのような
エーテル溶媒、更に好ましくは、1,2−ジメトキシエタ
ン中溶液を0〜10℃で臭化水素水溶液によって処理する
ことは、必要な臭化水素酸塩のβ形を与える。
β形を適当な溶媒、好ましくは、水性アセトンから結
晶化した後、得られた混合物をスラリーにすることは、
所望のα形を与える。
晶化した後、得られた混合物をスラリーにすることは、
所望のα形を与える。
(C) 3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)
−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インド
ールの適当な溶媒、好ましくは、アセトン中溶液を0〜
5℃で臭化水素水溶液によって処理した後、反応混合物
をスラリーにし、場合により、引続き還流下で加熱し、
冷却し、そして更にスラリーにすることは、必要なα形
を与える。
−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インド
ールの適当な溶媒、好ましくは、アセトン中溶液を0〜
5℃で臭化水素水溶液によって処理した後、反応混合物
をスラリーにし、場合により、引続き還流下で加熱し、
冷却し、そして更にスラリーにすることは、必要なα形
を与える。
前述のように、WO−A−92/06973号明細書は、片頭痛
および他の障害の治療のための3−(N−メチル−2
(R)−ピロリジニルメチル)−5−(2−フェニルス
ルホニルエチル)−1H−インドールおよびその薬学的に
許容しうる塩を開示している(本明細書中に援用され
る)。したがって、本発明は、更に、その臭化水素酸塩
のα形を含む薬剤組成物、片頭痛および前記他の障害の
治療用の医薬品としておよび医薬品の製造のためのα形
の使用、並びに片頭痛または前記他の障害のいずれかを
有する哺乳動物を該α形によって治療する方法に関す
る。
および他の障害の治療のための3−(N−メチル−2
(R)−ピロリジニルメチル)−5−(2−フェニルス
ルホニルエチル)−1H−インドールおよびその薬学的に
許容しうる塩を開示している(本明細書中に援用され
る)。したがって、本発明は、更に、その臭化水素酸塩
のα形を含む薬剤組成物、片頭痛および前記他の障害の
治療用の医薬品としておよび医薬品の製造のためのα形
の使用、並びに片頭痛または前記他の障害のいずれかを
有する哺乳動物を該α形によって治療する方法に関す
る。
該α形の末梢5−HT1受容体アゴニスト活性のin vitr
o評価は、単離されたイヌ状在静脈細片を収縮させる場
合にそれがスマトリプタンに似ている程度を試験するこ
とによって行うことができる(P.P.A.ハンフリー(Hump
hrey)ら、Brit.J.Pharmacol.,1988,94,1123)。この作
用は、既知の5−HTアンタゴニストであるメチオテピン
によって阻止されうる。スマトリプタンは、片頭痛の治
療において有用であることが知られており、麻酔された
イヌにおいて頸動脈血管抵抗性の増加および結果として
起こる頸動脈血流の減少を引き起こす。これがその効力
の根拠であることが示唆された(W.ウェニウク(Feniu
k)ら、Brit.J.Pharmacol.,1989,96,83)。
o評価は、単離されたイヌ状在静脈細片を収縮させる場
合にそれがスマトリプタンに似ている程度を試験するこ
とによって行うことができる(P.P.A.ハンフリー(Hump
hrey)ら、Brit.J.Pharmacol.,1988,94,1123)。この作
用は、既知の5−HTアンタゴニストであるメチオテピン
によって阻止されうる。スマトリプタンは、片頭痛の治
療において有用であることが知られており、麻酔された
イヌにおいて頸動脈血管抵抗性の増加および結果として
起こる頸動脈血流の減少を引き起こす。これがその効力
の根拠であることが示唆された(W.ウェニウク(Feniu
k)ら、Brit.J.Pharmacol.,1989,96,83)。
該α形の中枢5−HT1アゴニスト活性は、in vitro受
容体結合検定において5−HT1A受容体について記載され
たようにラット皮質を受容体源としておよび[3H]8−
OH−DPATを放射性リガンドとして用いて(D.ホイアー
(Hoyer)ら、Europ.J.Pharmacol.,1985,118,13)、そ
して5−HT1D受容体について記載されたようにウシ尾状
核を受容体源としておよび[3H]5−HTを放射性リガン
ドとして用いて(R.E.ヒューリング(Heuring)および
S.J.ペロウトカ(Peroutka)、J.Neuroscience,1987,7,
894)測定することができる。
容体結合検定において5−HT1A受容体について記載され
たようにラット皮質を受容体源としておよび[3H]8−
OH−DPATを放射性リガンドとして用いて(D.ホイアー
(Hoyer)ら、Europ.J.Pharmacol.,1985,118,13)、そ
して5−HT1D受容体について記載されたようにウシ尾状
核を受容体源としておよび[3H]5−HTを放射性リガン
ドとして用いて(R.E.ヒューリング(Heuring)および
S.J.ペロウトカ(Peroutka)、J.Neuroscience,1987,7,
894)測定することができる。
療法において、式(I)を有する臭化水素酸塩のα形
は単独で投与することができるが、概して、予定された
投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択された
滑剤、崩壊剤および滑沢剤を含めた薬学的に許容しうる
賦形剤との混合物で投与されるであろう。それは、特
に、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含む
錠剤、糖衣錠若しくはトローチ剤の形で、または単独か
若しくは賦形剤との混合物でのカプセル剤、小卵剤若し
くは植込錠で経口投与することができる。口腔または舌
下投与用には、それを、慣用法で配合されうる錠剤、糖
衣錠またはトローチ剤の形で投与することができる。
は単独で投与することができるが、概して、予定された
投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択された
滑剤、崩壊剤および滑沢剤を含めた薬学的に許容しうる
賦形剤との混合物で投与されるであろう。それは、特
に、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含む
錠剤、糖衣錠若しくはトローチ剤の形で、または単独か
若しくは賦形剤との混合物でのカプセル剤、小卵剤若し
くは植込錠で経口投与することができる。口腔または舌
下投与用には、それを、慣用法で配合されうる錠剤、糖
衣錠またはトローチ剤の形で投与することができる。
患者に対する経口、口腔または舌下投与に対して、式
(I)の塩のα形の毎日の投薬量は、0.01mg〜20mg/Kg
(単一または分割用量で)であろう。したがって、錠剤
またはカプセル剤は、適切に1回または2回若しくはそ
れ以上の投与用に活性化合物0.5mg〜0.5gを含むであろ
う。医師は、いずれにせよ、個々の患者に最も適当であ
ろう実際の用量を決定するであろうし且つそれは特定の
患者の年齢、体重および反応によって変化するであろ
う。上記用量は平均的な場合を例示するものであり、当
然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が値する個
々の場合がありうるし、そしてそれらは本発明の範囲内
である。
(I)の塩のα形の毎日の投薬量は、0.01mg〜20mg/Kg
(単一または分割用量で)であろう。したがって、錠剤
またはカプセル剤は、適切に1回または2回若しくはそ
れ以上の投与用に活性化合物0.5mg〜0.5gを含むであろ
う。医師は、いずれにせよ、個々の患者に最も適当であ
ろう実際の用量を決定するであろうし且つそれは特定の
患者の年齢、体重および反応によって変化するであろ
う。上記用量は平均的な場合を例示するものであり、当
然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が値する個
々の場合がありうるし、そしてそれらは本発明の範囲内
である。
したがって、本発明は、式(I)を有する化合物のα
形を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む
薬剤組成物を提供する。
形を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む
薬剤組成物を提供する。
本発明は、更に、医薬品として使用するための式
(I)を有する化合物のα形またはその薬剤組成物を提
供する。
(I)を有する化合物のα形またはその薬剤組成物を提
供する。
本発明は、更に、片頭痛または群発性頭痛、慢性発作
性片頭痛若しくは血管障害に関係した頭痛のような関連
症状、或いはうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
用、高血圧症または嘔吐の治療または予防処置用の医薬
品の製造、そして更に、5−HT1受容体の選択的アゴニ
ストが必要とされる医学的症状の治療または予防処置用
の医薬品の製造の両方のための、式(I)を有する化合
物のα形またはその薬剤組成物の使用を包含する。
性片頭痛若しくは血管障害に関係した頭痛のような関連
症状、或いはうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
用、高血圧症または嘔吐の治療または予防処置用の医薬
品の製造、そして更に、5−HT1受容体の選択的アゴニ
ストが必要とされる医学的症状の治療または予防処置用
の医薬品の製造の両方のための、式(I)を有する化合
物のα形またはその薬剤組成物の使用を包含する。
もう一つの態様において、本発明は、片頭痛または群
発性頭痛、慢性発作性片頭痛若しくは血管障害に関係し
た頭痛のような関連症状、或いはうつ病、不安、摂食障
害、肥満、薬物乱用、高血圧症または嘔吐の治療するま
たは予防するためのヒトの処置方法、そして更に、5−
HT1受容体の選択的アゴニストが必要とされる医学的症
状を治療するまたは予防するためのヒトの処置方法の両
方であって、該ヒトに対して有効量の式(I)を有する
化合物のα形またはその薬剤組成物を投与することを含
む上記方法を提供する。
発性頭痛、慢性発作性片頭痛若しくは血管障害に関係し
た頭痛のような関連症状、或いはうつ病、不安、摂食障
害、肥満、薬物乱用、高血圧症または嘔吐の治療するま
たは予防するためのヒトの処置方法、そして更に、5−
HT1受容体の選択的アゴニストが必要とされる医学的症
状を治療するまたは予防するためのヒトの処置方法の両
方であって、該ヒトに対して有効量の式(I)を有する
化合物のα形またはその薬剤組成物を投与することを含
む上記方法を提供する。
式(I)を有する臭化水素酸塩のα形およびその薬剤
組成物の製造を、以下の実施例によって例証する。
組成物の製造を、以下の実施例によって例証する。
室温は20〜25℃であり且つm.p.は融点である。
IRは赤外であり、PXRDは粉末X線回折であり、DSCは
示差走査熱量測定であり、Tは温度であり、RHは相対湿
度であり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、
KFTはカール・フィッシャー滴定である。
示差走査熱量測定であり、Tは温度であり、RHは相対湿
度であり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、
KFTはカール・フィッシャー滴定である。
実施例1 3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル臭化水素酸塩,α形 49%w/w臭化水素酸(432mg,0.3ml,2.6ミリモル)を、
3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル(1.0g,2.6ミリモル)のアセトン(10ml)中撹拌溶液
に対して室温で加えた。更に15分後、反応混合物を減圧
下で蒸発させて黄色液体を生じ;次に、その中に残留す
る水を、2−プロパノールを用いて共沸によって除去し
た。得られた濁った帯黄色油(1.55g)をエータルによ
って粉末化した後、熱2−プロパノール(25ml)中に溶
解させ;この溶液は、冷却によって、濾過、2−プロパ
ノールによる洗浄および真空乾燥後に標題化合物(1.13
g)を淡黄色結晶性固体、m.p.165〜170℃として与え
た。
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル臭化水素酸塩,α形 49%w/w臭化水素酸(432mg,0.3ml,2.6ミリモル)を、
3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル(1.0g,2.6ミリモル)のアセトン(10ml)中撹拌溶液
に対して室温で加えた。更に15分後、反応混合物を減圧
下で蒸発させて黄色液体を生じ;次に、その中に残留す
る水を、2−プロパノールを用いて共沸によって除去し
た。得られた濁った帯黄色油(1.55g)をエータルによ
って粉末化した後、熱2−プロパノール(25ml)中に溶
解させ;この溶液は、冷却によって、濾過、2−プロパ
ノールによる洗浄および真空乾燥後に標題化合物(1.13
g)を淡黄色結晶性固体、m.p.165〜170℃として与え
た。
実測値:C,56.67;H,5.78;N,5.82。C22H26N2O2S;HBr計算
値:C,57.02;H,5.87;N,6.04%。
値:C,57.02;H,5.87;N,6.04%。
実施例2 3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル臭化水素酸塩,α形 (a)3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチ
ル)−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−イ
ンドール臭化水素酸塩,β形 49%w/w臭化水素酸(27.86ml,0.25モル)を、3−
(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−5−
(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドール
(92.86g,0.24モル)の1,2−ジメトキシエタン(2.08
l)中撹拌溶液に対して約5℃で1時間にわたって加え
た。冷却浴を除去し、そして得られたスラリーを室温で
更に18時間撹拌することによって粒状にした。濾過に続
く1,2−ジメトキシエタンによる洗浄および真空乾燥
は、必要な生成物(97.9g)を固体、m.p.150〜151℃と
して与えた。
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル臭化水素酸塩,α形 (a)3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチ
ル)−5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−イ
ンドール臭化水素酸塩,β形 49%w/w臭化水素酸(27.86ml,0.25モル)を、3−
(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−5−
(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドール
(92.86g,0.24モル)の1,2−ジメトキシエタン(2.08
l)中撹拌溶液に対して約5℃で1時間にわたって加え
た。冷却浴を除去し、そして得られたスラリーを室温で
更に18時間撹拌することによって粒状にした。濾過に続
く1,2−ジメトキシエタンによる洗浄および真空乾燥
は、必要な生成物(97.9g)を固体、m.p.150〜151℃と
して与えた。
実測値:C,56.77;H,5.87;N,5.85。C22H26N2O2S;HBr計算
値:C,57.02;H,5.87;N,6.04%。
値:C,57.02;H,5.87;N,6.04%。
(b) 上の生成物(20g)、アセトン(140ml)および水(6m
l)の撹拌混合物を還流下において、β形の完全な溶解
が達成されるまで加熱した。次に、溶液を室温まで冷却
し、1時間撹拌した後、得られたスラリーに対してアセ
トン(460ml)を加えた。更に1時間後、スラリーを0
〜5℃まで冷却し、そして撹拌を最大18時間まで続け
た。無色の結晶性固体を、濾過、アセトンによる洗浄お
よび真空乾燥によって集めて標題化合物(13.22g)を与
え、これは実施例1の化合物と一致した。
l)の撹拌混合物を還流下において、β形の完全な溶解
が達成されるまで加熱した。次に、溶液を室温まで冷却
し、1時間撹拌した後、得られたスラリーに対してアセ
トン(460ml)を加えた。更に1時間後、スラリーを0
〜5℃まで冷却し、そして撹拌を最大18時間まで続け
た。無色の結晶性固体を、濾過、アセトンによる洗浄お
よび真空乾燥によって集めて標題化合物(13.22g)を与
え、これは実施例1の化合物と一致した。
実施例3 3−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル臭化水素酸塩,α形 62%w/w臭化水素酸(1.706g,13.07ミリモル)を、3
−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−5
−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドール
(5.0g,13.07ミリモル)のアセトン(112ml)中撹拌溶
液に対して0〜5℃で1時間にわたって加えた。反応混
合物を0〜5℃で3時間スラリーにした後、還流下で2
時間加熱を行い、続いて0〜5℃まで冷却し、そして更
に、この温度で1時間スラリーにした。濾過、アセトン
による洗浄および真空乾燥は、標題化合物(5.18g)を
与え、これは実施例1の化合物と一致した。
5−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドー
ル臭化水素酸塩,α形 62%w/w臭化水素酸(1.706g,13.07ミリモル)を、3
−(N−メチル−2(R)−ピロリジニルメチル)−5
−(2−フェニルスルホニルエチル)−1H−インドール
(5.0g,13.07ミリモル)のアセトン(112ml)中撹拌溶
液に対して0〜5℃で1時間にわたって加えた。反応混
合物を0〜5℃で3時間スラリーにした後、還流下で2
時間加熱を行い、続いて0〜5℃まで冷却し、そして更
に、この温度で1時間スラリーにした。濾過、アセトン
による洗浄および真空乾燥は、標題化合物(5.18g)を
与え、これは実施例1の化合物と一致した。
実施例4〜6において、「活性成分」とは、臭化水素
酸塩のα形を意味する。
酸塩のα形を意味する。
活性成分を篩分けし、そして他の成分と配合する。得
られた配合物を、6mm標準凹形パンチを備えたロータリ
ータブレットプレス(マネスティー・ベータプレス(Ma
nesty Betapress))を用いて圧縮して錠剤にする。得
られた錠剤は、適当な薄膜コーティング材料によって塗
膜することができる。
られた配合物を、6mm標準凹形パンチを備えたロータリ
ータブレットプレス(マネスティー・ベータプレス(Ma
nesty Betapress))を用いて圧縮して錠剤にする。得
られた錠剤は、適当な薄膜コーティング材料によって塗
膜することができる。
ポリビニルピロリドンは、精製水中に適当な濃度まで
溶解される。活性成分を篩分けし、そしてステアリン酸
マグネシウムを除く他の成分全部と配合する。適当な容
量のポリビニルピロリドン溶液を加え、粉末を造粒す
る。乾燥後、顆粒をスクリーニングし、そしてステアリ
ン酸マグネシウムと配合する。次に、顆粒を、適当な直
径のパンチを用いて圧縮して錠剤にする。
溶解される。活性成分を篩分けし、そしてステアリン酸
マグネシウムを除く他の成分全部と配合する。適当な容
量のポリビニルピロリドン溶液を加え、粉末を造粒す
る。乾燥後、顆粒をスクリーニングし、そしてステアリ
ン酸マグネシウムと配合する。次に、顆粒を、適当な直
径のパンチを用いて圧縮して錠剤にする。
異なる強度を有する錠剤は、活性成分対賦形剤の比率
または圧縮重量を変更し且つ適応するパンチを用いるこ
とによって製造することができる。
または圧縮重量を変更し且つ適応するパンチを用いるこ
とによって製造することができる。
活性成分を篩分けし、そして他の成分と配合する。適
当な機械を用いて、配合物を2号サイズ硬質ゼラチンカ
プセル中に充填する。他の用量は、充填重量を変更する
ことによって、そして所望ならば適応するカプセルサイ
ズを変更することによって製造することができる。
当な機械を用いて、配合物を2号サイズ硬質ゼラチンカ
プセル中に充填する。他の用量は、充填重量を変更する
ことによって、そして所望ならば適応するカプセルサイ
ズを変更することによって製造することができる。
活性成分を適当な篩によって篩分けし、賦形剤と配合
し、そして適当なパンチを用いて圧縮する。他の長所を
有する錠剤は、活性成分対賦形剤の比率または圧縮重量
を変更し且つ適応するパンチを用いることによって製造
することができる。
し、そして適当なパンチを用いて圧縮する。他の長所を
有する錠剤は、活性成分対賦形剤の比率または圧縮重量
を変更し且つ適応するパンチを用いることによって製造
することができる。
臭化水素酸塩α形およびβ形のIR、PXRDおよびDSC分析
による特定決定 (a)IR分光分析法 IRスペクトルは、波数(ν)範囲4000〜400cm-1に対
してヌジョールマルとしてニコレット(Nicolet)800FT
−IRスペクトロメーターを用いて決定されており、図1A
および1Bで示される。有意の吸収バンドνの同定につい
ては上記を参照されたい。
による特定決定 (a)IR分光分析法 IRスペクトルは、波数(ν)範囲4000〜400cm-1に対
してヌジョールマルとしてニコレット(Nicolet)800FT
−IRスペクトロメーターを用いて決定されており、図1A
および1Bで示される。有意の吸収バンドνの同定につい
ては上記を参照されたい。
(b)PXRD PXRD図形は、40kV/30mAで操作され且つグラファイト
モノクロメーター(λ=0.15405nm)によってフィルタ
ーを通過した銅放射線を用いるシーメンス(Siemens)D
500回折計およびシンチレーション計数計検出器を用い
て得られた。それぞれの形に対して、角度2θの関数と
してのビーム強度を2°〜45°2θの範囲にわたってス
テップ走査モード計数を用いて0.03°2θのステップ間
隔で6秒間記録した。図2Aおよび2Bで示されたそれぞれ
の図形で見られる主要ピーク(°2θ)の同定について
は、上記を参照されたい。
モノクロメーター(λ=0.15405nm)によってフィルタ
ーを通過した銅放射線を用いるシーメンス(Siemens)D
500回折計およびシンチレーション計数計検出器を用い
て得られた。それぞれの形に対して、角度2θの関数と
してのビーム強度を2°〜45°2θの範囲にわたってス
テップ走査モード計数を用いて0.03°2θのステップ間
隔で6秒間記録した。図2Aおよび2Bで示されたそれぞれ
の図形で見られる主要ピーク(°2θ)の同定について
は、上記を参照されたい。
(c)DSC それぞれの形の試料(約5mg)を、パーキン・エルマ
ー(Perkin−Elmer)7系列熱分析器を用いて20℃/分
の走査速度で分析した。図3Aおよび3Bの典型的なDSCサ
ーモグラムで示されたそれぞれの吸熱の同定について
は、上記を参照されたい。
ー(Perkin−Elmer)7系列熱分析器を用いて20℃/分
の走査速度で分析した。図3Aおよび3Bの典型的なDSCサ
ーモグラムで示されたそれぞれの吸熱の同定について
は、上記を参照されたい。
吸湿性/固相状態安定性実験 試料(約10mg)を篩分け(250μm)した後、下記の
温度(T)および相対湿度(RH)条件それぞれにおいて
最大4週間まで貯蔵した。
温度(T)および相対湿度(RH)条件それぞれにおいて
最大4週間まで貯蔵した。
11、75および90%RHで30℃および 11、75および90%RHで40℃、 必要な湿度はデシケーター中で適当な飽和塩溶液を用い
て達成される。水分含量変化の測定は、微量天秤を用い
る重量分析によっておよびカール・フィッシャー滴定
(KFT)によって行われ、そして化学的および物理的安
定性評価は高速液体クロマトグラフィー(HOLC)および
DSCによって行われた。
て達成される。水分含量変化の測定は、微量天秤を用い
る重量分析によっておよびカール・フィッシャー滴定
(KFT)によって行われ、そして化学的および物理的安
定性評価は高速液体クロマトグラフィー(HOLC)および
DSCによって行われた。
HPLC分析は、下記の条件下においてLDC均一濃度系で
行われた。
行われた。
カラムーノバパク(Novapak)C18,5μm,15cm;移動相
−pH6.0,60:40v/vの0.02M KH2PO4(0.5%トリエチルア
ミン):メタノール;検出−UV(254nm);流速−1.0ml
/分;注入量−20μl;移動相中の試料0.1mg/ml。
−pH6.0,60:40v/vの0.02M KH2PO4(0.5%トリエチルア
ミン):メタノール;検出−UV(254nm);流速−1.0ml
/分;注入量−20μl;移動相中の試料0.1mg/ml。
KFTは、ミツビシ(Mitsubishi)湿分計および各試料
約10mgを用いて行われた。
約10mgを用いて行われた。
表1は、臭化水素酸塩のα形並びに半硫酸塩のαおよ
びβ形に関して種々のT(℃)およびRH(%)条件下に
おいて重量変化%で測定された水分変化として表わされ
た吸湿性結果を示す。
びβ形に関して種々のT(℃)およびRH(%)条件下に
おいて重量変化%で測定された水分変化として表わされ
た吸湿性結果を示す。
表1から、臭化水素酸塩のα形は、実験経過中に比較
的安定した重量を示したが、低(11%)RHでの僅かな水
分減少は30℃でも40℃でも見られることが分かり、そし
てこれらの結果は、KFT分析によって得られた結果によ
って確証された。特に注目に値するのは、その水分含量
の変化が、半硫酸塩のβ形、そして特にα形の両方につ
いて40℃で見られる有意の吸収と比較して、75%のRHで
はほとんど見られないことである。更に、半硫酸塩のβ
形による水分吸収は、試料の色がクリーム色から黄色に
変化することを伴うが、半硫酸塩のα形は、β形よりも
はるかに速く水を吸収したとしても、付随する変色は起
こらなかった。前述のように、半硫酸塩のβ形の吸湿性
は、α形への多形変換をもたらし、そして最終的には分
解をもたらす。
的安定した重量を示したが、低(11%)RHでの僅かな水
分減少は30℃でも40℃でも見られることが分かり、そし
てこれらの結果は、KFT分析によって得られた結果によ
って確証された。特に注目に値するのは、その水分含量
の変化が、半硫酸塩のβ形、そして特にα形の両方につ
いて40℃で見られる有意の吸収と比較して、75%のRHで
はほとんど見られないことである。更に、半硫酸塩のβ
形による水分吸収は、試料の色がクリーム色から黄色に
変化することを伴うが、半硫酸塩のα形は、β形よりも
はるかに速く水を吸収したとしても、付随する変色は起
こらなかった。前述のように、半硫酸塩のβ形の吸湿性
は、α形への多形変換をもたらし、そして最終的には分
解をもたらす。
T=40℃/RH=90%試料の臭化水素酸塩のα形につい
てのDSCプロフィールの変化は明らかではなかったが、H
PLC分析は、実験された全条件下においてその安定性を
確証した。
てのDSCプロフィールの変化は明らかではなかったが、H
PLC分析は、実験された全条件下においてその安定性を
確証した。
表2は、塩酸塩のαおよびβ形に関してT=40℃/RH
=75%において重量変化%で測定された水分変化として
表わされた吸湿性結果を示す。
=75%において重量変化%で測定された水分変化として
表わされた吸湿性結果を示す。
β形は、表2で示された結果と、固相状態不安定性が
検出されなかった4週間でのKFT分析によって得られた
極めて同様の結果との両方に基いて非吸湿性であると判
定された。この実験においてα形について僅か1週間の
インキュベーションしか行われなかったが、それがこの
時点でも有意の量の水分を吸収していたこと、およびこ
の水分吸収が、これらの条件下においてα形のβ形への
転移を示したDSCトレースの変化に関係していたことは
明らかである。
検出されなかった4週間でのKFT分析によって得られた
極めて同様の結果との両方に基いて非吸湿性であると判
定された。この実験においてα形について僅か1週間の
インキュベーションしか行われなかったが、それがこの
時点でも有意の量の水分を吸収していたこと、およびこ
の水分吸収が、これらの条件下においてα形のβ形への
転移を示したDSCトレースの変化に関係していたことは
明らかである。
圧縮実験 試料(200mg)を、ベンチIRプレス(グレースビー・
スペカク(Graseby Specac)15.011型)を用い、13mmパ
ンチおよびダイセットを用いてて5トンで1分間圧縮し
た後、変色および融解の形跡について評価した。追加の
分析(DSCおよびHPLC)は、この圧縮体を乳鉢および乳
棒を用いて磨砕した後に行われた。
スペカク(Graseby Specac)15.011型)を用い、13mmパ
ンチおよびダイセットを用いてて5トンで1分間圧縮し
た後、変色および融解の形跡について評価した。追加の
分析(DSCおよびHPLC)は、この圧縮体を乳鉢および乳
棒を用いて磨砕した後に行われた。
臭化水素酸塩のα形について、圧縮または磨砕後の融
点または融解のエンタルピーに関するサーモグラムに対
する変化は見られなかった。更に、圧縮時に、試料外観
の変化またはパンチフィルミングが起こらなかった。
点または融解のエンタルピーに関するサーモグラムに対
する変化は見られなかった。更に、圧縮時に、試料外観
の変化またはパンチフィルミングが起こらなかった。
前述のように、半硫酸塩のβ形は圧縮時に変色し、そ
して更に、圧縮時にパンチフィルミングを引き起こす
が、塩酸塩のβ形は圧縮中に融解し且つパンチに対する
ディスクの粘着を引き起こし、そのような性質は、後者
のm.p.がかなり低いことからみて驚くことではない。塩
酸塩のα形は圧縮時に融解しなかった。
して更に、圧縮時にパンチフィルミングを引き起こす
が、塩酸塩のβ形は圧縮中に融解し且つパンチに対する
ディスクの粘着を引き起こし、そのような性質は、後者
のm.p.がかなり低いことからみて驚くことではない。塩
酸塩のα形は圧縮時に融解しなかった。
多形変換 DSCを用いて、臭化水素酸塩および半硫酸塩のβ形の
それぞれのα形への多形変換も、更には、無水物−水和
物転移であると考えられる塩酸塩のα形のそのβ形への
変換も確認した。
それぞれのα形への多形変換も、更には、無水物−水和
物転移であると考えられる塩酸塩のα形のそのβ形への
変換も確認した。
臭化水素酸塩のα形の多形転移は、調べられた条件下
では見られなかった。
では見られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/40 ACM A61K 31/40 ACM ACN ACN ACP ACP ADQ ADQ AEN AEN (72)発明者 マクレー,ロス・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・9 エヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲ ート・ロード(番地なし),ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 オギルヴィー,ロナルド・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・9 エヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲ ート・ロード(番地なし),ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特表 平7−505402(JP,A) 国際公開92/6973(WO,A1) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 403/06 CA,REGISTRY
Claims (14)
- 【請求項1】式(I) の化合物。
- 【請求項2】ヌジョールマルにしたとき、ν=3371、32
93、2713、2524、1419、1343、1307、1264、1151、108
6、1020、1008、999、922、900、805、758、740、728、
689、672、652、640、598、581、573、531、498、465、
457、443、428、422、414および399cm-1に有意の吸収バ
ンドを示す赤外スペクトルを特徴とする、結晶性α多形
の請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】グラファイトモノクロメーター(λ=0.15
405nm)によるフィルターを通過した銅放射線を用いて
得られる粉末X線回折パターンに、9.7、10.7、15.9、1
6.5、17.8、18.3、19.3、19.8、20.1、21.2、24.4、25.
5、25.8、26.7、27.6および29.4°2θの主要ピークを
示すことを更に特徴とする請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】ヌジョールマルにしたとき、ν=3239、26
72、2656、2632、1409、1366、1351、1334、1303、129
3、1152、1138、1122、1098、1086、791、771、746、68
8、634、557、528、484、476、469、463、455、432、42
4、413および401cm-1に有意の吸収バンドを示す赤外ス
ペクトルを特徴とする、結晶性β多形の請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項5】グラファイトモノクロメーター(λ=0.15
405nm)によるフィルターを通過した銅放射線を用いて
得られる粉末X線回折パターンに、11.0、17.2、19.2、
20.1、21.6、22.6、23.6および24.8°2θの主要ピーク
を示すことを更に特徴とする請求項4に記載の化合物。 - 【請求項6】請求項2または3に記載の化合物を、薬学
的活性希釈剤または担体と一緒に含む、5−HT1受容体
の選択的アゴニストが必要とされる医学的症状の治療ま
たは予防処置用の薬剤組成物。 - 【請求項7】固体剤形の請求項6に記載の薬剤組成物。
- 【請求項8】医学的症状が、片頭痛または群発性頭痛、
慢性発作性片頭痛若しくは血管障害に関係した頭痛、あ
るいはうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、高血
圧症または嘔吐である請求項6または7に記載の薬剤組
成物。 - 【請求項9】ヌジョールマルにしたとき、ν=3371、32
93、2713、2524、1419、1343、1307、1264、1151、108
6、1020、1008、999、922、900、805、758、740、728、
689、672、652、640、598、581、573、531、498、465、
457、443、428、422、414および399cm-1に有意の吸収バ
ンドを示す赤外スペクトルを特徴とする、結晶性α多形
の式(I) の化合物の製造方法であって、 (a)式(II) の化合物の第一の適当な溶媒中溶液を臭化水素水溶液に
よって処理した後、単離された粗製油を第二の適当な溶
媒から結晶化すること; (b)ヌジョールマルにしたとき、ν=3239、2672、26
56、2632、1409、1366、1351、1334、1303、1293、115
2、1138、1122、1098、1086、791、771、746、688、63
4、557、528、484、476、469、463、455、432、424、41
3および401cm-1に有意の吸収バンドを示す赤外スペクト
ルを特徴とするβ多形の式(I)の化合物を適当な溶媒
から結晶化した後、得られた混合物をスラリーにするこ
と;または (c)式(II)の化合物の適当な溶媒中溶液を臭化水素
水溶液によって処理した後、反応混合物をスラリーに
し、場合により、引続き還流下で加熱し、冷却し、そし
て更にスラリーにすること を含む上記方法。 - 【請求項10】(a)における第一の適当な溶媒はアセ
トンであり、第二の適当な溶媒は2−プロパノールであ
り、臭化水素水溶液は49%w/wであり、そして臭化水素
水溶液による処理は20〜25℃で行われ; (b)における適当な溶媒は水性アセトンであり;そし
て (c)における適当な溶媒はアセトンであり、臭化水素
水溶液は62%w/wであり、そして臭化水素水溶液による
処理は0〜5℃で行われる請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】結晶性α多形の式(I)の化合物が、グ
ラファイトモノクロメーター(λ=0.15405nm)による
フィルターを通過した銅放射線を用いて得られる粉末X
線回折パターンに、9.7、10.7、15.9、16.5、17.8、18.
3、19.3、19.8、20.1、21.2、24.4、25.5、25.8、26.
7、27.6および29.4°2θの主要ピークを示すことを更
に特徴とし、そして結晶性β多形の式(I)の化合物
が、グラファイトモノクロメーター(λ=0.15405nm)
によるフィルターを通過した銅放射線を用いて得られる
粉末X線回折パターンに、11.0、17.2、19.2、20.1、2
1.6、22.6、23.6および24.8°2θの主要ピークを示す
ことを更に特徴とする請求項9または10に記載の方法。 - 【請求項12】請求項9または11に記載の結晶性β多形
の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)の化
合物の適当な溶媒中溶液を臭化水素水溶液によって処理
することを含む上記方法。 - 【請求項13】適当な溶媒はアセトンまたはテトラヒド
ロフラン若しくは1,2−ジメトキシエタンのようなエー
テル溶媒であり、臭化水素水溶液は49%w/wであり、そ
して臭化水素水溶液による処理は0〜10℃で行われる請
求項12に記載の方法。 - 【請求項14】適当な溶媒は1,2−ジメトキシエタンで
ある請求項12または13に記載の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9417310.1 | 1994-08-27 | ||
GB9417310A GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-08-27 | Therapeutic agents |
PCT/EP1995/001914 WO1996006842A1 (en) | 1994-08-27 | 1995-05-17 | Salts of an anti-migraine indole derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09512283A JPH09512283A (ja) | 1997-12-09 |
JP2904588B2 true JP2904588B2 (ja) | 1999-06-14 |
Family
ID=10760474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8508431A Expired - Lifetime JP2904588B2 (ja) | 1994-08-27 | 1995-05-17 | 抗片頭痛インドール誘導体塩類 |
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HUP0004468A3 (en) * | 1997-07-03 | 2004-07-28 | Pfizer | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
GB9714081D0 (en) * | 1997-07-03 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
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GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
JP2001172178A (ja) * | 1999-10-25 | 2001-06-26 | Pfizer Prod Inc | 偏頭痛治療用のnk−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン |
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GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
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US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
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IT1393700B1 (it) | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
WO2011004391A2 (en) | 2009-06-25 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof |
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WO2017125351A1 (en) | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Laboratorios Lesvi Sl | Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole |
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