KR100216624B1 - Orally administrable slow-releasing preparations - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서방성 제wp에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 새로운 서방화 담체로서 모노글리세라이드류를 사용하여 제형화시킨 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 서방성 제제에서 서방화담체로는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노라우레이트 등의 모노글리세라이드류가 사용될 수 있다.The present invention relates to a sustained release agent wp. More specifically, the present invention relates to oral sustained release preparations formulated using monoglycerides as new sustained release carriers. Sustained release carriers in the sustained-release preparation according to the present invention include glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl monopalmitate, glyceryl monocaprylate, glyceryl monocaprate, glyceryl monolaurate and the like. Monoglycerides can be used.
Description
본 발명은 새로운 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 새로운 서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시켜 복용횟수를 줄여 복약순응도를 높이고, 지속적으로 일정한 혈중농도를 유지시켜 약학적으로 더 유용한 새로운 제제를 제공하는 것을 특징으로한다.The present invention relates to a novel sustained release formulation for oral administration. More specifically, the present invention is formulated into a sustained release solid preparation for oral administration using a new sustained release carrier to reduce the number of doses to increase medication compliance, and to maintain a constant blood concentration pharmaceutically more useful It is characterized by providing a new formulation.
본 발명은 서방성 제제로 제형화시켜 사용하기에 적합한 어떠한 활성성분에 대해서도 적용될 수 있으나, 바람직하게는 고혈압 치료제 및 그밖의 심장혈관계용 약제에 대해 적용될 수 있다. 이들 활성성분이외에도 비스테로이드성 소염제, 천식치료제, 진정제, 항생제, 진경제, 거담제, 스테로이드류 등을 본 발명에 따라 서방성 제제로 제형화시킬 수 있다. 특히 대표적으로, 본 발명에 따른 제제에 적합한 활성성분은 서방화담체 및 기타 약제학적 첨가제와의 양적인 비를 고려하여 제제학적으로 바람직하도록 고혈압 치료제 및 심장혈관계용 약제로 유용한 1,4-디하이드로피리딘 유도체인 니페디핀과 같이 1 회 최대 투여용량이 200㎎ 이하인 활성성분이 적합하다.The present invention can be applied to any active ingredient suitable for use in a sustained release formulation, but is preferably applied to the treatment of hypertension and other cardiovascular agents. In addition to these active ingredients, nonsteroidal anti-inflammatory agents, asthma treatments, sedatives, antibiotics, antispasmodics, expectorants, steroids, and the like can be formulated into sustained release preparations in accordance with the present invention. Particularly representatively, the active ingredient suitable for the preparation according to the present invention is 1,4-dihydropyridine useful as a therapeutic agent for hypertension and cardiovascular system so as to be pharmaceutically preferred in consideration of the quantitative ratio with sustained release carrier and other pharmaceutical additives. As the derivative nifedipine, an active ingredient having a maximum dosage of 200 mg or less is suitable.
니페디핀은 일반적으로 속방성 연질캅셀제로 제제화되어 1 일에 3 회 이상 복용하던 제제이다. 그러나, 니페디핀과 같은 순환기계용 약제들은 일반적으로 장기간 동안 지속적으로 복용하여야 하기 때문에 복용방법을 간편하게 하는 것이 그의 약효못지 않게 중요하다. 따라서, 최근 들어서는 니페디핀을 1 일 1 회의 투여만으로도 24 시간 이상 치료학적으로 유효한 혈중농도가 지속적으로 유지될 수있도록 서방화 제제로 제형화시킨 제제들에 대하여 많은 연구들이 진행되어 왔다.Nifedipine is a formulation that is typically formulated as immediate-release soft capsules and taken three or more times a day. However, circulatory drugs, such as nifedipine, generally have to be taken continuously for a long time, so it is just as important to simplify the method of administration. Therefore, in recent years, many studies have been conducted on formulations formulated with sustained-release preparations such that nifedipine can be maintained at a therapeutically effective blood level for more than 24 hours even with only one daily administration.
이러한 연구의 결과를 살펴보면, 일반적으로 고분자 물질을 사용하여 제조되는 서방성제제 및 삼투압성 방출조절제제 등이 니페디핀의 서방성 제제로 제안되었다.As a result of these studies, sustained-release preparations and osmotic release modifiers prepared using high molecular materials have been proposed as sustained-release preparations of nifedipine.
예를들어, 수용성 고분자 일화제를 이용하여 서방화시킨 것으로 JPA-06-001716(1994.1.11)에서는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 매트릭스를, EP521310A2(1993.1.7)에서는 히드록시프로필셀룰로즈와 히드록시프로필메틸셀룰로즈의 고체 분산제제를, JPA-62-077335(1987.4.9)에세는 카르복시비닐폴리머를이용한 겔 형성제체를, JPA-03-169814(1991.7.23)에서는 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메릴셀룰로즈 등과 같은 수용성 폴리머와 미세결정성 셀룰로즈와 같은 수불용성 폴리머를 복합사용하였고, USP4792452(1988.12.20)에서는 알긴산과 같은 pH 의존성 폴리머와 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로스 등의 pH 비의존성 폴리머를 복합사용하였고, 또한 EP274176B1(1992.5.27) 등에서는 폴리비닐피톨리돈류를 사용하여 서방화를 얻은 제제들이 알려져 있다.For example, hydroxypropylmethylcellulose matrix is disclosed in JPA-06-001716 (1994.1.11), and hydroxypropylcellulose and hydroxypropyl in EP521310A 2 (1993.1.7). Methyl cellulose solid dispersant, JPA-62-077335 (April 9, 1987), a gel-forming agent using carboxyvinyl polymer, JPA-03-169814 (1991.7.23), hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl Water-soluble polymers such as cellulose, polyvinylpyrrolidone, merylcellulose, etc., and water-insoluble polymers such as microcrystalline cellulose were used in combination. In USP4792452 (December 20, 1988), pH-dependent polymers such as alginic acid and hydroxypropylcellulose, hydroxy PH independent polymers such as propyl methyl cellulose and methyl cellulose were used in combination, and polyvinyl phytolidones were used in EP274176B1 (1992.5.27). W is a sustained release formulation are known obtained.
이외에에도 수불용성 고분자 코팅을 이용한 특허들은 많이 알려져 있으며, 들은 제약분야예서 일반적으로 사용되고 있는 방법들을 이용한 것이다.In addition, many patents using water-insoluble polymer coatings are well known, and they use methods generally used in the pharmaceutical field.
서방성 제제가 생체내에서 24 시간까지 지속적으로 유효혈중농도를 유지하면서 일정한 약효를 발휘하기 위해서는 시험관내에서의 용출패턴이 0 차의 방출패턴을 나타내어 소화관에서 일정한 방출과 흡수가 일어나야 한다. 그러나 상기와 같은 수용성 고분자 매트릭스를 이용한 서방성 제제는 이들 수용성 고분자 매트릭스가 소화관에서 수용성 매질과 반응하여 제제의 바깥 외충에 겔층의 막을 형성하므로 방출양식이 막을 통한 확산의 법칙에 따르게 되어 0 차의 방출패턴을 나타내지 않아 생체내에서 24 시간 동안 지속적으로 일정하게 혈중농도를 유지하기 어려운 문제점이 있다.In order for sustained-release preparations to maintain a constant effective blood concentration for up to 24 hours in vivo, the in vitro dissolution pattern exhibits a zero order release pattern, which requires constant release and absorption in the digestive tract. However, in the sustained-release preparation using the water-soluble polymer matrix as described above, since the water-soluble polymer matrix reacts with the water-soluble medium in the digestive tract to form a film of a gel layer on the outer outer portion of the preparation, the release mode is in accordance with the law of diffusion through the membrane. There is a problem that it is difficult to maintain a constant blood concentration continuously for 24 hours in vivo do not show a pattern.
따라서 이를 개선하고자 USP4765989, USP5208037, USP5019397 등에서 는 소압성 방출조절제제를 개발하였는데, 이 삼투압성 방출조절제제[상품명: 아달라트 (Adalat) 서방성 30/6]들은 정제내에서 삼투임 의에 생긴 압력을 이용하여 정확한 크기의 미세한 구멍을 통하여 일정하게 소화관에서 O 차의 방출패턴을 나타내어 장시간에 걸친 균일한 방출이 가능하였다. 그러나, 이러한 삼투압성 방출조절제제 삼투압성 방출조절기구 자체가 매우 정교한 작용기전에 의해 약물을 방출하므로 일정하게 제조되어야 하며, 그렇지 못할 경우에는 생체내에서 파손 등에 의해 약용량 덤핑(dose dumping) 현상이나 불규칙적인 방출패턴을 나타낼 수도 있다. 따라서 삼투압성 방출조절기구는 생상공정이 복잡하며 비용이 많이 드는 단점이 있다.Therefore, in order to improve this, USP4765989, USP5208037, USP5019397, etc., developed a pressure release control agent, and the osmotic release control agent (trade name: Adalat sustained release 30/6) was produced by the osmotic pressure in the tablet. By using the micropore of the correct size and uniformly exhibited the O pattern emission pattern in the digestive tract, uniform emission over a long time was possible. However, the osmotic release modulator itself has to be manufactured regularly because the osmotic release modulator itself releases the drug by a very sophisticated mechanism of action, otherwise it may cause a dose dumping phenomenon or irregularity due to breakage in vivo. It may also represent a phosphorous emission pattern. Therefore, the osmotic release control mechanism has a disadvantage in that the production process is complicated and expensive.
또한 이 삼투압성 방출조절기구는 제제 자체에 함유된 약물이 전량 방출되지 않고 용량의 10% 정도가 방출기구내에 잔존해 흡수되지 않고 그대로 체외로 배출되므로 활성성분의 생체이용율 측면에서도 효율적이라 할 수는 없다. 또한 이 기구는 생체내에서 수화되어 삼투압이 발현되기 위해선 약 2 시간의 방출지연시간(lag time)을 가지므로 약효의 발현이 늦어 약효면에서도 바람직하지 못한 것으로 알려져 있다[참조: John S. Grundy and Robert T. Foster, The Nifedipine gastrointestinal therapeutics) stem(GITS). Evaluation of pharmaceutical, pharmacokinetic and pharmacological properties.1Clin. Pharnncokinet.1966 Jan;30(1):28-51].In addition, the osmotic release control mechanism is not efficient in terms of bioavailability of the active ingredient because the total amount of the drug contained in the formulation itself is not released and about 10% of the dose remains in the release mechanism and is not absorbed. none. In addition, the device has a lag time of about 2 hours for hydration and expression of osmotic pressure in vivo, and thus, the expression of the drug is delayed, which is not preferable in terms of drug efficacy. John S. Grundy and Robert T. Foster, The Nifedipine gastrointestinal therapeutics stem (GITS). Evaluation of pharmaceutical, pharmacokinetic and pharmacological properties. Pharnncoki net. 1966 Jan; 30 (1): 28-51].
따라서, 서방성 제제가 목적하는 요건을 충족하기 위해서는 다음과 같은 일정한 기준을 갖추고 있어야 한다.Therefore, in order for the sustained-release preparations to meet the desired requirements, certain criteria must be met:
즉, 첫째로 서방성 재제는 0 차의 방출패턴과 같이 장시간에 걸쳐 균일하고 재현성이 있는 방출을 나타내어 효력이 지속적으로 유지되어야 하고, 둘째로는 제조하기가 용이하여 경제적이어야 한다.That is, firstly, the sustained-release preparations exhibit uniform and reproducible release over a long period of time, such as the zero-order release pattern, and the effect must be maintained continuously, and secondly, they must be easy to manufacture and economical.
이에 본 발명자들은 이러한 서방성 제제의 목적에 부응하는 제제를 제조하기 위한 새로운 서방화 담체를 찾기 위해 다양한 연구를 수행하였으며, 그 곁과 모노글리세라이드류, 특히 올레인산 모노글리세라이드가 친수성 성분 및 수용성 매질과 접촉시에 0 차의 방출패턴을 나타내는 겔 물성을 나타내어 우수한 서방화효과를 제공함을 실험적으로 확인하고 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors have conducted various studies to find a new sustained release carrier for preparing a formulation that meets the purpose of such a sustained release formulation, and the side and monoglycerides, in particular oleic acid monoglyceride, are used as a hydrophilic component and a water-soluble medium. The present invention has been experimentally confirmed that it exhibits excellent physical sustaining effect by exhibiting gel physical properties indicating a zero order emission pattern upon contact with.
제1도는 본 발명에 따라 실시예 1 내지 4 에서 제조된 서방성 정제, 비교예에서 제조된 세방성 정제 및 삼투압성 방출조절제의 약물용출시험 결과를 나타낸그래프이다[-●- 실시예 1 제제, -○- 실시예 2 제제, -▲- 실시예 3 제체, -△-실시예 4 제제,-■- 비교예 제제, -□- 삼투압성 방출조절제].1 is a graph showing the drug dissolution test results of the sustained-release tablet prepared in Examples 1 to 4, the three-release tablet prepared in Comparative Example and the osmotic release modifier according to the present invention [-●-Example 1 Formulation, -○-Example 2 Formulation,-▲-Example 3 Formulation, -Δ- Example 4 Formulation,-■-Comparative Example Formulation,-□-Osmotic Release Regulator].
따라서, 본 발명은 서방화 담체로서 모노글리세라이드류를 사용하여 제형화시킨 서방성 제제에 관한 것이다.Accordingly, the present invention relates to a sustained release formulation formulated using monoglycerides as a sustained release carrier.
더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 약리학적 활성성분,(2) 서방화 담체로서 모노글리세라이드류,(3) 친수성 성분 및 (4) 약제학적 첨가제를 함유하는 경구투여용의 서방성 제제에 관한 것이다.More specifically, the present invention relates to a sustained release formulation for oral administration containing (1) a pharmacologically active ingredient, (2) a monoglyceride as a sustained release carrier, (3) a hydrophilic ingredient, and (4) a pharmaceutical additive. It is about.
이하에서는 본 발명의 서방성 제제의 각 구성성분에 대하여 구체적으로 설명한다.Hereinafter, each component of the sustained-release preparation of this invention is demonstrated concretely.
(1) 활성성분(1) Active Ingredient
본 발명익 서방성 제제에서 약리학적 활성성분으로는 서방화할 수 있는 특징을 갖는 약물은 모두 적용될 수 있는데, 특히 제제학적인 면에서 볼때 1 회 최대투여용량이 200㎎ 이하인 약물이 바람직하다. 이는 서방화 가능한 제제를 제조하기 위해서는 적합한 양의 서방화담체 및 기타 약제학적 첨가제를 사용하여야 하므로 1회 용량이 너무 많은 약물을 제제화하게 되면 실제로 제조되는 제품의 크기가 너무 커서 경구투여에 부적합하게 되기 때문이다. 따라서, 경구투여에 적합한 크기의 제형을 얻기 위해서는 1 회 최대투여용량이 200mg 이하인 활성성분이 바람직하다. 대상가능한 약물로는 고혈압 치료제 및 그밖의 심장혈관계용 약제, 비스테로이드성소염제, 천식치료제, 진정제, 항생제, 진정제, 거담제, 스테로이드류, 항히스타민제 및 기타 약물이 사용될 수 있다. 이들 활성성분중에서 본 발명에 따르는 제제에서는 1 일 최대투여용량이 120㎎ 이하인 1,4-디히-이드로피리딘 및 그 유도체류, 특히 니페디핀이 바람직하게 사용될 수 있다.In the sustained-release preparation of the present invention, any drug having a sustained release characteristic may be applied as the pharmacologically active ingredient. Particularly, from a pharmaceutical standpoint, a drug having a maximum maximum dosage of 200 mg or less is preferable. It is necessary to use an appropriate amount of sustained release carrier and other pharmaceutical additives in order to prepare a sustained release formulation, so if a single dose is formulated with too many drugs, the size of the actually produced product is too large to be unsuitable for oral administration. Because. Therefore, in order to obtain a dosage form suitable for oral administration, an active ingredient having a maximum maximum dosage of 200 mg or less is preferable. Possible drugs include antihypertensive agents and other cardiovascular agents, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, asthma agents, sedatives, antibiotics, sedatives, expectorants, steroids, antihistamines and other drugs. In the preparations according to the present invention among these active ingredients, 1,4-dihi- dipypyridine and derivatives thereof having a maximum daily dose of 120 mg or less, particularly nifedipine, may be preferably used.
(2) 서방화 담체(2) sustained release carrier
본 발명의 서방성 제제에서 가장 중요한 성분인 서방화 담체로는 모노글리세라이드류가 사용될 수 있다. 본 발명의 제제에서 모노글리세라이드류로는 친수성 성분이나 수용성 매질과 접촉하여 겔 물성을 될 수 있는 모노글리세라이드류는 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를들면 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노라우레이트 등이 사용될 수 있다. 이들 모노글리세라이드류는 어느 하나만을 단독으로 사용할 수도 있으나, 2 종 이상의 모노글리세라이드를 혼합하여 사용할 수도 있다.Monoglycerides may be used as the sustained release carrier which is the most important component in the sustained release formulation of the present invention. Monoglycerides in the formulation of the present invention can be any of the monoglycerides that can be gel properties in contact with a hydrophilic component or a water-soluble medium, for example, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate , Glyceryl monopalmitate, glyceryl monocaprylate, glyceryl monocaprate, glyceryl monolaurate and the like can be used. These monoglycerides may be used alone or in combination of two or more monoglycerides.
본 발명의 서방성 제세에서 특히 바람직하게 사용될 수 있는 모노글리세라이드는 글리세릴 모노올리에이트, 또는 글리세릴 모노올리에이트와 글리세릴 모노스 테아레이트의 혼합물이다.Monoglycerides which may be particularly preferably used in the sustained-release detergent of the present invention are glyceryl monooleate or a mixture of glyceryl monooleate and glyceryl monostearate.
(3) 친수성 성분(3) hydrophilic components
본 발명의 서방성 제제의 세번째 성분으로는 친수성 성분이 포함되는데, 이 친수성 성분은 서방화 담체가 생체내에서 수용성 매질과 접촉하여 겔 물성을 나타내도록 하는데 보조역할을 하는 성분이다. 본 발명에서 친수성 성분으로는 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리클류중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 성분이 사용될 수 있으나, 이들중에서 특히 프로필렌글리콜이 바람직하게 사용될수 있다.The third component of the sustained release formulation of the present invention includes a hydrophilic component, which is a component that assists the sustained release carrier in contact with a water-soluble medium in vivo to exhibit gel properties. In the present invention, as the hydrophilic component, one or two or more components selected from propylene glycol, glycerin, and polyethyleneglycol may be used. Among them, propylene glycol may be preferably used.
(4) 약제학적 첨가제(4) pharmaceutical additives
본 발명의 서방성 제제에 추가로 첨가되는 성분으로는 경구투여용 고형제제에 허용되는 약제학적 첨가제, 즉 중성의 회석담체, 결합제 및 활택제 등이 포함될수 있다.Ingredients additionally added to the sustained release preparation of the present invention may include pharmaceutical additives that are acceptable for oral administration solid preparations, ie, neutral lime carriers, binders and lubricants.
본 발명의 서방성 제제에서 사용될 수 있는 중성의 희석담체는 경구용 고형제제의 제형화를 위한 희석담체로 약제학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. 예를들어 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미세결정성 셀룰로오 인산일수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이산화규소 등이 회석담체로서 사용될 수 있다.Neutral dilution carriers that can be used in the sustained release formulations of the present invention can be used as a dilution carrier for the formulation of oral solid preparations, which are generally used in the pharmaceutical field. For example, lactose, dextrin, starch, microcrystalline cellulose calcium dihydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars and silicon dioxide and the like can be used as the lime carrier.
한편, 결합제로는 경구용 고형제제의 제형화에 통상적으로 사용되는 결합제 중의 어떤 것이나를 사용할 수 있는데, 예를들면 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 등이 사용될 수 있다.Meanwhile, as the binder, any one of binders commonly used in the formulation of oral solid preparations may be used, for example, polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, and the like. Can be.
또한, 첨가될 수 있는 약제학적 첨가제로는 유동성을 증가시키기 위한 목적으로 사용되는 활택제가 있다. 본 발명의 제제에서 활택제로는 제약분야에서 일반적으로 사용되는 활택제는 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를들면 스테아린산의 아연 또는 마그네슘염 등을 들 수 있다.Pharmaceutical additives that may be added also include glidants used for the purpose of increasing flowability. As the lubricant in the formulation of the present invention, any lubricant commonly used in the pharmaceutical field may be used, for example, zinc or magnesium salt of stearic acid.
본 발명의 서방성 제제에는 또한, 용출을 더욱 조절하기 위한 임의의 성분으로서 서방화 담체가 수용성 매질과 접촉할 때에 활성성분이 쉽게 방출되도록 보조역할을 하는 선택적 방출조절제가 추가로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 일반적으로 사용될 수 있는 성분으로는 예를들면 친수성 고분자물질이나 계면활성제 등이 있으나, 여기에서는 히드록시프로필메틸셀룰로즈가 바람직하게 사용될 수 있다.Sustained release formulations of the present invention may also additionally be used as optional ingredients to further control the dissolution, as an optional release modulator that aids in the release of the active ingredient easily when the sustained release carrier is contacted with an aqueous medium. Examples of components that can be generally used for this purpose include, for example, hydrophilic polymers and surfactants, but hydroxypropylmethylcellulose may be preferably used.
본 발명에 따르는 서방성 제제에서 각 구성성분은 중량을 기준으로 하여 약리학적 활성성분, 서방화담체, 친수성성분 및 약제학적 첨가제가 1:0.05∼10:0.01∼1:0.5∼50 의 비로 존재하며, 바람직하게는 1:0.1∼5:0.02∼0.5:1∼20 의 비로 존재한다.In the sustained-release preparation according to the present invention, each component has a pharmacologically active ingredient, a sustained release carrier, a hydrophilic ingredient and a pharmaceutical additive in a ratio of 1: 0.05 to 10: 0.01 to 1: 0.5 to 50 by weight. And preferably in a ratio of 1: 0.1 to 5: 0.02 to 0.5: 1 to 20.
이외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.In addition, the compositions according to the invention illustrated in the following examples may also be mentioned as further preferred compositional examples.
상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 서방성 제제는 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 경구투여용 고형제제, 예를들면 정제 등의 형태로 제형화시켜 사용할 수 있다. 이러한 방법에 따르면, 예를들어 약리학적 활성성분을 서방성 담체, 친수성 성분 및 희석 담체, 및 임의의 선택적 방출조절제 및 약제학적으로 허용되는 통상의 제형화보조제와 균일하게 혼합하거나, 또는 서방성 담체를 미리 가온하여 녹이고 여기에 약리학적 활성성분을 가하여 혼합시킨 후에 친수성 성분 및 희석 담체, 및 임의의 선택적 방출조절제 및 약제학적으로 허용되는 통상의 제형화 보조제를 가하여 균질하게 혼합한다. 이 혼합물에 결합제를 첨가하여 과립화시기고, 생성된 과립물을 건조시킨 후 활택제 등의 기타 성분들과 함께 건식혼합시켜 정제로 압축시킨다. 또는 활성성분의 성질이 허용된다면 모든 성분들을 건식 혼합시켜, 균질혼합물을 형성시킨 후 이를 압축시켜 정확한 중량을 갖는 정제를 생성시킴으로써 목적하는 경구투여용의 고형 서방성제제를 제조할 수 있다.Sustained release preparations according to the present invention having the composition as described above may be used in the form of solid dosage forms for oral administration, for example, tablets or the like, according to a conventional pharmaceutical preparation process. According to this method, for example, the pharmacologically active ingredient is uniformly mixed with a sustained release carrier, a hydrophilic ingredient and a diluent carrier, and any optional release controlling agent and a pharmaceutically acceptable conventional formulation aid, or is a sustained release carrier. It is pre-warmed and dissolved by adding a pharmacologically active ingredient to the mixture, followed by mixing homogeneously by adding a hydrophilic ingredient and a diluent carrier, and any optional release controlling agent and a pharmaceutically acceptable conventional formulation aid. A binder is added to the mixture to granulate, the resulting granules are dried and then dry mixed together with other ingredients such as lubricants and compressed into tablets. Alternatively, if the nature of the active ingredient is acceptable, all ingredients may be dry mixed to form a homogeneous mixture and then compressed to produce a tablet having the correct weight, thereby preparing a solid sustained release formulation for oral administration.
이상과 같은 서방화 담체를 함유하는 본 발명에 따르는 경구투여용 서방성 제제는 전술한 바와 같이 24 시간에 걸쳐 0 차의 방출패턴을 나타내어 소화관에서 일정한 방출과 흡수가 나타난다. 따라서 지속적으로 유효혈중농도를 평형상태로 유지하여 1 일 1 회용 제제를 제공할 수 있을 뿐 아니라 공정의 편이성으로 경제적인 생산을 실시할 수 있는 잇점이 있다.The sustained release preparation for oral administration according to the present invention containing the sustained release carrier described above exhibits a zero release pattern over 24 hours as described above, resulting in constant release and absorption in the digestive tract. Therefore, the effective blood concentration can be maintained in an equilibrium state to provide a daily disposable formulation as well as an advantage in that economic production can be performed due to the convenience of the process.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples, but the present invention is not limited in any way by these examples.
[실시예 1]Example 1
성 분 함량[㎎/정제(총 240mg)]Ingredient Content [mg / tablet (total 240 mg)]
니페디핀 30Nifedipine 30
글리세릴 모노올리에이트 20Glyceryl Monooleate 20
글리세릴 모노스테아레이트 5Glyceryl Monostearate 5
프로필렌글리콜 2.5Propylene Glycol 2.5
인산일수소칼슘 157 .5Calcium dihydrogen phosphate 157 .5
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 11.5Hydroxypropylmethylcellulose 2208 11.5
이산화규소 7.5Silicon Dioxide 7.5
히드록시프로필셀룰로즈-L 2Hydroxypropylcellulose-L 2
스테아린산아연 4Zinc Stearate 4
약물학적 활성성분인 니페디핀을 먼저 가온하여 용해시킨 다음 서방화 담체인 글리세릴 모노올리에이트 및, 글리세릴 모노스테아레이트 및 친수성성분인 프로필렌글리콜과 균질하게 혼합한다. 여기에 부형제인 인산일수소칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 과 결합제인 히드록시프로필셀룰로즈-L 을 가하면서 과립화시킨다. 이 과립물을 건조시킨 후 활택제인 스테아린산아연과 이산화규소를 가하여 정제로 압측시킨다.Nifedipine, a pharmacologically active ingredient, is first warmed to dissolve and then mixed homogeneously with glyceryl monooleate as a sustained release carrier and glyceryl monostearate and propylene glycol as a hydrophilic component. It granulates, adding the excipient calcium dihydrogen phosphate, hydroxypropylmethylcellulose 2208, and the binder hydroxypropyl cellulose-L. After drying, the granules are pressed into tablets by adding the lubricants zinc stearate and silicon dioxide.
[실시예 2]Example 2
성 분 함량[㎎/정제(총 447㎎)]Ingredient Content [mg / tablet (total 447 mg)]
니페디핀 30Nifedipine 30
글리세릴 모노올리에이트 40Glyceryl Monooleate 40
프로필렌글리콜 2.5Propylene Glycol 2.5
인산일수소칼슘 347 .5Calcium dihydrogen phosphate 347 .5
이산화규소 15Silicon Dioxide 15
히드록시프로필셀룰로즈-L 4Hydroxypropylcellulose-L 4
스테아린산아연 8Zinc Stearate 8
상기의 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 정제를 제조 하였다.Tablets were prepared according to the same method as in Example 1 using the above ingredients.
[실시예 3]Example 3
성 분 함량[㎎/정제(총 446㎎)]Ingredient Content [mg / tablet (total 446 mg)]
니페디핀 30Nifedipine 30
글리세릴 모노올리에이트 40Glyceryl Monooleate 40
프로필렌글리콜 5Propylene Glycol 5
인산일수소칼슘 329Calcium Dihydrogen Phosphate 329
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 15Hydroxypropylmethylcellulose 2 208 15
이산화규소 15Silicon Dioxide 15
히드록시프로필셀룰로즈-L 4Hydroxypropylcellulose-L 4
스테아린산아연 8Zinc Stearate 8
상기의 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 정제를 제조하였다.Tablets were prepared according to the same method as in Example 1 using the above ingredients.
[실시예 4]Example 4
성 분 함량[㎎/정제(총 447㎎)]Ingredient Content [mg / tablet (total 447 mg)]
니페디핀 30Nifedipine 30
글리세릴 모노올리이트 40Glyceryl Monooleate 40
프로필렌글리콜 5Propylene Glycol 5
인산일수소칼슘 295Calcium Dihydrogen Phosphate 295
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 50Hydroxypropylmethylcellulose 2208 50
이산화규소 15Silicon Dioxide 15
히드록시프로필셀룰로즈-L 4Hydroxypropylcellulose-L 4
스테아린산아연 8Zinc Stearate 8
상기의 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일힌 방법에 따라 정제를 제조하었다.Tablets were prepared according to the same method as in Example 1 using the above ingredients.
[실시예 5]Example 5
성 분 함량[㎎/정 제(총 300㎎g)]Ingredient Content [mg / tablet (total 300 mgg)]
니페디핀 30Nifedipine 30
글리세릴 모노올리에이트 12.5Glyceryl Monooleate 12.5
글리세릴 모노수테아레이트 7.5Glyceryl Monostearate 7.5
프로필렌글리콜 2.5Propylene Glycol 2.5
인산일수소칼슘 195Calcium Dihydrogen Phosphate 195
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 10Hydroxypropylmethylcellulose 2208 10
이산화규소 15Silicon Dioxide 15
히드록시프로필셀룰로즈-L 5Hydroxypropylcellulose-L 5
미세결정성셀룰로즈 27.5Microcrystalline Cellulose 27.5
스테아린산아연 5Zinc Stearate 5
상기의 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 정제를 제조하었다.Tablets were prepared according to the same method as in Example 1 using the above ingredients.
[실시예 6]Example 6
성 분 함량[㎎/정 제(총 450㎎)]Ingredient Content [mg / tablet (450 mg total)]
티페나딘 60Tipenadine 60
슈도에페드린 120Pseudoephedrine 120
글리세릴모노올리에이트 12.5Glyceryl Monooleate 12.5
글리세릴모노스테아레이트 7.5Glyceryl Monostearate 7.5
프로필렌글리콜 2.5Propylene Glycol 2.5
인산일수소칼슘 195Calcium Dihydrogen Phosphate 195
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 10Hydroxypropylmethylcellulose 2208 10
이산화규소 5Silicon dioxide 5
히드록시프로필셀룰로즈-L 5Hydroxypropylcellulose-L 5
미세결정성셀룰로즈 27.5Microcrystalline Cellulose 27.5
스테아린산아연 5Zinc Stearate 5
상기의 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 정제를 제조하였다.Tablets were prepared according to the same method as in Example 1 using the above ingredients.
[비교예 1]Comparative Example 1
성 분 함량[㎎/정제(총 390.5㎎)]Ingredient Content [mg / tablet (390.5 mg total)]
니페디핀 30Nifedipine 30
인산일수소칼슘 270Calcium Dihydrogen Phosphate 270
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 60Hydroxypropylmethylcellulose 2208 60
이산화규소 15Silicon Dioxide 15
히드록시프로필셀룰로즈-L 7.5Hydroxypropyl Cellulose-L 7.5
스테아린산아연 8Zinc Stearate 8
상기의 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 정제를 제조하였다.Tablets were prepared according to the same method as in Example 1 using the above ingredients.
실험예 : 용출시험Experimental Example: Dissolution Test
실시예 1 내지 4 및 비교예에서 제조된 서방성 정제와 시판되고 있는 삼투압성 방출조절제제인 아달라트(Ada1at) 서방정 30 을 사용하여 다음과 같은 조건하에서 패들법에 따라용출시험을 실시하여 이들 서방성 제제로 부터의 활성성분인 니페디핀의 방출패턴을 측정하였다.Using the sustained-release tablets prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples and commercially available osmotic release modifier Ada1at sustained-release tablet 30, the dissolution test was carried out according to the paddle method under the following conditions. The release pattern of nifedipine, the active ingredient from the formulation, was measured.
용출시험장치 : 패들법Dissolution test apparatus: Paddle method
용 출 액 : 완충액(pH=6.8) 10% + 나트륨라우릴설페이트 1.0%Eluent: buffer (pH = 6.8) 10% + sodium lauryl sulfate 1.0%
용출액의 온도 : 37℃±0.5℃Eluent Temperature: 37 ℃ ± 0.5 ℃
용 출 액 량 : 900㎖Elution amount: 900ml
교 반 속 도 :1OOrpmStirring Speed: 1OOrpm
샘플채취시간 : 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 시간 마다 cnl해 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 한다. 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보충해준다.Sampling time: every 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 hours, cnl and filtered with 0.45㎛ membrane filter to obtain a sample solution. After taking the eluate, add the same amount of fresh eluate.
시 험 조 건 : 모든 시험조작은 장파장 빛(λ420nm)에서 행한다.Test conditions: All test procedures are performed with long wavelength light (λ420 nm).
분 석 방 법 : 아래와 같은 액체크로마토그라피법에 따라 시험한다.Analysis method: Test according to the following liquid chromatography method.
칼 람 : μ-본다팩(Bondapak) C18(Waters)Column: μ-Bondapak C 18 (Waters)
이동상 : 아세토니트릴 : 물(60:40, v/v)Mobile phase: Acetonitrile: Water (60:40, v / v)
유 속 : 1.5㎖/분Flow rate: 1.5 ml / min
검출기 : 자외부 흡광광도계(350nm)Detector: UV absorbance photometer (350 nm)
주입량 : 20㎕Injection amount: 20µl
방출량 계산 : 누적방출량으로 계산한다.Calculation of emissions: Calculation of cumulative emissions.
측정된 결과는 첨부된 제1도에 나타내었다. 제1도에 나타낸 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 서방화담체로서 모노글리세라이드류를 함유하는 본 발명에 따르는 실시예 1 내지 4 의 서방성 정제는 비교제제인 삼투압성 방출조절제제와 유사하게 거의 0 차의 방출패턴을 나타내면서 약물을 지속적으로 방출하지만, 모노글리세라이드 서방화 담체를 사용하지 않고 비교예 1 에서 제조된 서방성 정제는 서방성 제제로서 바람직한 방출패턴을 나타내지 못하였다.The measured results are shown in FIG. 1 attached. As can be seen from the results shown in FIG. 1, the sustained-release tablets of Examples 1 to 4 according to the present invention containing monoglycerides as sustained-release carriers are almost similar to osmotic release modifiers as comparative agents. The drug was continuously released while exhibiting a zero release pattern, but the sustained release tablet prepared in Comparative Example 1 without using a monoglyceride sustained release carrier did not exhibit a desired release pattern as a sustained release formulation.
상기한 시험결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 모노글리세라이드류를 서방화 닫체로 사용하여 제조된 서방성 제제는 서방성 제제에 요구되는 두가지 요건을 모두 갖춘, 즉 (1) 0 차의 발출패턴을 나타내어 장시간에 걸쳐 균일 하고 지속적인 약효를 나타낼 수 있고,(2) 값싼 원료인 모노글리세라이드류를 사용하여 간단한 방법에 의해 제조되므로 경제적인 면에서도 잇점이 있어 당해 기술 분야에서의 명백한 진보성을 제공한다.As can be seen from the above test results, the sustained release preparation prepared using monoglycerides according to the present invention as a sustained release closure has both requirements required for the sustained release preparation, that is, (1) 0 It can exhibit uniform and sustained efficacy over a long period of time by showing tea extraction patterns, and (2) it is economically advantageous because it is manufactured by a simple method using monoglycerides which are inexpensive raw materials. Provides progress.
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