KR100204547B1 - 사이신 엔 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 항궤양제 - Google Patents

사이신 엔 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 항궤양제 Download PDF

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아사이 이페이
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Abstract

하기 화학식(1)의 사이신 N 유도체.
[화학식 1]
(상기식에서, X 는 카르보닐기, -CH-0Rx를 나타내거나 Y 또는 Z 중의 탄소원자와 결합하여 -C(0Rx)-0-를 나타내며 ; Y 및 Z는 동일하거나 상이하며 각각 카르보닐기 또는 -CH-0Ry를 나타내거나, 각각 X 중의 산소원자와 결합하여 -CH-를 나타내고 ; 파선은 임의의 결합을 나타내며 ; Rx 및 Ry는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타낸다.)
상기의 사이신 N 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 항궤양제.

Description

사이신 N 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 항궤양제
본 발명은 테르페노이드 화합물, 그의 유도체의 제조방법 및 유효 성분으로서 이러한 유도체를 함유하는 항궤양제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 소화성 궤양의 약제로서 유용한 사이신 N 유도체, 그의 제조방법 및 유효성분으로서 이를 함유하는 항궤양제에 관한 것이다.
본 발명자들은 항궤양 물질로서 생약 사이신 (Saishin) 으로부터 사이신 N을 분리 및 확인하고 사이신 N의 화학적 제조방법을 개발하여 특허출원하였다 (일본국 특허 공개 공보 제 275640/1991 호).
사이신 N은 분자 내에 2 개의 히드록시기를 가지고 있으며 이들 기 사이에 현저한 차이점은 없다. 그러므로, 히드록시기 중 하나를 선택적으로 반응시키는 것은 어려우며, 이는 사이신 N 유도체 연구에 장애가 되었다.
본 밝혀싸명자들은 연구를 행하여 (1) 사이신 N 제조시의 중간물질인 유카르본 - 4,5 - 옥사이드 (화학명 ; 4,5 - 에폭시 - 2,6,6 -트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온)를 산 촉매 존재하에 가알콜분해하였을 때, 4 - 위치에 알콕시기 및 5 - 위치에 히드록시기를 갖는 사이신 N 유도체만이 선택적으로 수득될 수 있으며 ; (2) 사이신 N과 카르복실산을 카르보디이미드를 사용하여 아실화 반응시켰을 때, 4 - 위치에 아실옥시기 및 5 - 위치에 히드록시기를 갖는 사이신 N 유도체 만이 선택적으로 수득될 수 있음을 알아내었다.
또한, 본 발명자들은 4 - 및 5 - 위치의 히드록시기의 변형, 이중 결합의 환원, 옥소기의 히드록시기로의 환원 및 히드록시기의 변형을 연구하여 사이신 N보다 항궤양 효과가 훨씬 우수한 화합물을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
본 발명에 따르면, 유효 성분으로서 하기 화학식 1의 사이신 N 유도체 (이하, 화합물A라 한다)를 함유하는 항궤양제를 제공한다 :
(상기 식에서, X는 카르보닐기, -CH-0RX를 나타내거나, Y 또는 Z중의 탄소원자와 결합하여를 나타내며 ; Y 및 Z는 동일하거나 상이하며 각각 카르보닐기 또는를 나타내거나 각각 X중의 산소원자와 결합하여를 나타내고 ; 파선은 임의의 결합을 나타내며 ; RX및 RY는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타내고, 단, 사이신은 제외된다.)
알킬기의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기를 포함한다.
치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 아실기, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 4 - 메록시테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1 - 에록시에틸, 1 - 메틸 - 1 - 메록시에틸 및 1 - 이소프로필옥시에틸기와 같은 아세탈, 또는 트리메틸 실릴에테르, tert-부틸디메틸실리에테르와 같은 실릴에테르로 보호될 수 있는 히드록시기 (이하, 동일한 정의가 히드록시기의 보호기에 적용됨), 가르복실기 또는 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기가 있다.
알케닐기 (아릴알케닐기 포함)의 예로는 알릴기, 3 - 메틸 - 2 부테닐기 및 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나밀기가 있다.
아르알킬기의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질, 페네틸, 테닐 또는 피콜릴기가 있다.
신나밀 또는 아르알킬기 고리상의 치나타나쏴체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 및 니트로기가 있다.
아실기의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 아크릴로일, 메타크릴로일 또는 2 - 부테노일기, 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나모일기와 같은 지방족아실기 ; 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤조일 또는 나프토일기와 같은 방향족 아실기 ; 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 푸로일, 피롤릴카르보닐, 테노일, 이미다졸릴카르보닐 및 벤즈이미다졸릴카르보닐기와 같은 헤테로시클릭 아실기가 있다.
사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기, 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 및 티아졸릴기가 있다. 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 카르복실기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일 및 신나모일과 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시기와 같은 저급 아실옥시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 니트로기 ; 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 또는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기가 있다.
본 발명의 화합물 A는 다수의 비대칭 탄소원자로 인해 존재하는 입체 이성질체 각각 또는 그의 혼합물도 포함한다.
화합물A의 제조방법을 이하에 설명하겠다. 유카르본 - 4,5 - 옥사이드 (이하, 화합물B라 한다)는 일본국 특허 공개 공보 제 275640/1991호에 기재된 방법에 의해 제조된다.
제법a
이 방법은 산 촉매 존재하에 화합물 B를 알콜화시켜 화합물 C 및 화합물 K를 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기이다)
알킬기의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기가 있다. 사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기 또는 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기가 있다.
알케닐기의 예로는 알릴 또는 3 - 메틸 - 2 - 부테닐기 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나밀기가 있다.
아르알킬기의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질, 페네틸, 푸르푸릴, 테닐 또는 피콜릴기가 있다.
신나밀 또는 아르알킬기의 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 가타은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 및 니트로기가 있다.
반응에 사용되는 용매는 알콜과 반응 중에 사용되는 화합물 B의 혼합물이 용매에 용해되는 한 제한되지는 않으나, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 및 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르의 불활성 용매가 바람직하다. 가알콜분해에 사용되는 알콜 자체는 용매로서 사용될 수 있다.
산의 예로는 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산과 같은 무기산 ; 삼플루오르화 붕소 에테레이트, 사염화티타늄, 염화아연 및 사염화주석과 같은 루이스산 ; 또는 메탄술폰산, 캄파술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산과 같은 술폰산이 있다.
알콜의 예로는 포화지방족 알콜, 불포화 지방족 알콜 또는 아르알킬 알콜이 있다.
포화 지방족 알콜의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 - 4의 포화 지방족 알콜이 있다. 사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기 또는 탄소수 1 - 4의 알콕시카르보닐기가 있다.
불포화 지방족 알콜의 예로는 알릴알콜, 3 - 메틸 - 2 - 부텐 - 1 - 올 또는 고리 상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나밀알콜이 있다.
아르알킬알콜의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 벤질알콜 또는 페네틸알콜, 푸르푸릴알콜, 테닐알콜, 또는 피콜릴알콜이 있다.
신나밀알콜 또는 아르알킬알콜의 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 : 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 또는 니트로기가 있다.
반응은 반응이 종결될 4O 5K지 교반하에 또는 교반없이 -70 - 200℃, 바람직하게 는 0 - 100℃에서 수행될 수 있다.
반응을 종결한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 C와 비시클로형 화합물 K를 분리한다.
화합물 K는 산 가수분해에 의해 우수한 수율로 화합물C 로 전환 될 수 있다.
산 가수분해는 물에서 수행되는 것이 바람직하나 화합물 K를 용해시키기 위해 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드와 같은 극성용매를 가할 수 있다.
산의 예로는 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산 또는 인산과 같은 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산과 같은 유기산 ; 메탄술폰산, 캄파술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산과 같은 술폰산이 있다.
반응은 반응이 종결될때까지 교반하에 또는 교반없이 -70 - 200℃, 바람직하게는 0 - 100℃에서 수행될 수 있다.
제법 b
이 방법은 화합물 C를 아실화시켜 화합물 D 와 화합물 L을 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R1은 상기한 바와 같으며 R2는 알킬, 알케닐, 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭기를 나타낸다)
R2로서 알킬기의 예로는 사슬 상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기가 있다. 사슬 상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기, 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 및 티아졸릴기가 있다. R2로서 알케닐기의 예로는 탄소수 2 - 4의 저급 알케닐기 및 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 스티릴기가 있다.
R2로서 방향족 탄화수소기의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있그런데 M 페닐기 또는 나프틸기가 있다.
R2로서 헤테로시클릭기의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기가 있다.
스티릴, 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭기의 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 카르복실기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 : 아세록시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 또는 발레릴옥시기와 같은 저급 아실옥시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 니트로기 ; 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 또는 탄소수 1 - 4의 저급알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기가 있다.
아실화 반응으로는 화합물 C의 히드록시기와 카르복실산 간의 반응을 축합제의 존재하에 수행하는 방법 및 화합물 C 의 히드록시기와 무수 카르복실산 또는 카르복실산 할라이드 간의 반응을 염기 존재하에 수행하는 방법이 있다.
카르복실산의 예로는 사슬 상에 치환체를 가질 수 있는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 아크릴산, 메타크릴산 또는 크로톤산, 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신남산과 같은 지방족 카르복실산 ; 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤조산 또는 나프토산과 같은 방향족 카르복실산 ; 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 푸란카르복실산, 티오펜카르복실산, 피롤카르복실산, 이미다졸카르복실산 또는 벤즈이미다졸카르복실산과 같은 헤테로시클릭 카르복실산이 있다. 고리상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 탄소수 1 - 4의 알콕시카르보닐기 또는 티아졸릴기가 있다.
고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일, 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급알콕시기 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 또는 발레릴옥시기와 같은 저급 아실옥시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 니트로기 ; 또는 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기, 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기, 또는 벤질, 트리틸 또는 벤질옥시카르보닐기와 같은 보호기로 호보될 수 있는 아미노기가 있다. 헤테로시클릭고리상의 활성 수소는 벤질, 트리틸 또는 벤질옥시카르보닐기와 같은 보호기에 의해 보호될 수 있다. (이하, 헤테로시클릭고리에 동일하게 적용할 수 있다.)
시약이 탈수 반응에 일반적으로 축합에 사용되는 한 어떠한 축합제도 사용될 수 있다. N, N' - 디시클로헥실카르보디이미드 (이하, DCC라 한다) 또는 1 - 시클로헥실 - 3 - (2 - 모르폴리노에틸)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드. 2 - 클로로 - 1 - 메틸피리디늄 요오다이드 또는 2 - 브로모 - 1 - 에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트와 같은 2 - 할로피리디늄염 또는 2 - 클로로 - 1, 3 - 디메틸이미다졸리늄 클로라이드가 바람직하게 사용될 수 있다.
무수 카르복실산은 상기의 카르복실산 또는 무수 프탈산과 같은 분자내 산 무수물에 대응한다. 카르복실산 할라이드는 상기의 카르복실산에 대응한다. 할로겐은 염소 또는 브롬 원자이다. 염기의 예로는 피라딘, 피콜린, 루티딘, 4 - 디메틸아미노피리딘, 4 - 피롤리디노피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 N,N - 디메틸아닐린과 같은 방향족 아민 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N - 메틸피롤리딘, N - 메틸피페리딘, 또는 N - 메틸모르폴린과 같은 지방족 아민 ; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 무기 염기가 있다.
반응에 사용되는 용매는 제한되어 있지 않으나 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 디클로로메탈, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 알킬 할라이드 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 ; 피라딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린과 같은 헤테로시클릭 아민이 있다.
반응은 반응이 종결될 때까지 교반하에 또는 교반없이 -70 - 200℃, 바람직하게는 0 - 100℃에서 수행될 수 있다.
반응을 종결한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 D와 비시클로형 화합물 L로 분리한다.
제법c
이 방법은 R1이 알콕시벤질기를 나타내는 화합물 D 의 알콕시벤질기를 산화적으로 제거하여 화합물 E를 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R1은 알콕시벤질기를 나타내고 R2는 상기한 바와 같다)
알콕시벤질기의 예로는 p - 메톡시벤질기 ( 이하, MPM이라 한다) 및 2, 4 - 디메톡시벤질기가 있다.
반응에 사용되는 용매로는 메탄올, 함수 디클로로메탄, 함수 테트라히드로푸란이 있다.
산화제의 예로는 2, 3 - 디클로로 - 5, 6 - 디시아노벤조퀴논 (이하, DDQ라 한다)이 있다.
알콕시벤질기는 염산, 황산, 질산, 트리틸플루오로보레이트를 사용한 산가수분해, 또는 트리아릴아민 양이온 또는 전기산화적 산화반응에 의해 제거될 수도 있다.
반응은 반응이 종결될 때까지 교반하에 또는 교반없이 - 70 - 200℃, 바람직하게는 0℃ - 실온에서 수행될 수 있다.
제법 d
이 방법은 제법b와 같은 방법으로 사이신 N을 아실화시켜 (이하, 간단히 아실화라 한다) 화합물E, 화합물 F 및 화합물 G의 혼합물을 수둑하는 것으로 구성되어 있다. 혼합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 같은 일반적인 분리 방법에 의해 각각의 화합물로 분리할 수 있다.
(상기 식에서, R2는 상기에 정의한 바와 같다)
반응은 반응이 종결될 때까지 교반하에 또는 교반없이 -70 - 200℃, 바람직하게는 -10 -10℃에서 수행된다.
반응을 카르복실산 및 카르보디이미드를 사용하여 수행할 때, 4 - 위치에 히드록시기가 있는 화합물잉 선택적으로 아실화 된다.
제법 e
이 방법은 R1이 알콕시벤질기인 화합물 c의 1 - 옥소기를 보호하고 5 - 위치의 히드록시기를 알킬화, 알케닐화 또는 아르알킬화한 후, 알콕시벤질기를 탈보호 및 제거하여 화합물 H를 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R1은 알콕시벤질기를 나타내고, W는 보호기를 나타내며, R3은 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기를 나타낸다)
1 - 옥소기의 보호기의 예로는 카르보닐기의 일반적인 보호기, 바람직하게는 히드라존기, 더욱 바람직하게는 뉴콤(Newkome)과 같은 방법에 따른 (문헌 ; Organic Syntheses Col. Vol., 6, p. 12) 디메틸히드라존이 있다.
알킬화 반응은 알킬 할라이드의 작용으로 적당한 염기 존재하에 수행될 수 있다. 알케닐화 및 아르알킬화 반응은 알킬화 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
염기의 예로는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert - 부톡시화칼륨과 같은 금속 알콕사이드 ; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기아민 ; 및 수소화나트륨, 수소화칼륨, 아미드화나트륨, 부틸리튬 및 리튬 디이소프로 필아미드가 있다.
알킬 할라이드의 예로는 사슬 상에 치환체를 가 질수 있는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬 할라이드가 있다. 사슬 상의 치환체의 예로는 보호 히드록시기, 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기가 있다.
알케닐 할라이드의 예로는 알릴 할라이드 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나밀 할라이드와 같은 저급 알케린 할라이드가 있다.
아르알킬 할라이드의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질 할라이드, 페네틸 할라이드, 푸르푸릴 할라이드, 테닐 할라이드 또는 피콜릴 할라이드가 있다.
신나밀 또는 아르알킬기 상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 또는 니트로기가 있다.
할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.
반응에 사용되는 용매의 예로는 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 비양성자성 극성 용매가 있다.
반응은 반응이 종결될 때까지 교반하에 또는 교반없이 -70 -200℃, 바람직하게는 0 -100℃에서 수행될 수 있다.
알콕시벤질기의 탈보호 및 제거는 히드라존 화합물의 산 가수분해 존재하에서 동시에 수행될 수 있다.
제법 F
이 방법은 사이신 N의 4, 5 - 디올을 적당한 치환체로 치환시킴으로써 수득되는 화합물 I의 1 - 옥소기를 환원시켜 1 - 히드록시 사이신 N 유도체 (화합물 J)를 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기식에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하거나 함께 결합될 수 있으며, 각각 알컬 , 알케닐, 아르알킬 또는 아실기 또는 보호기를 나타낸다)
알킬기의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기가 있다. 사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기, 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시 카르보닐기가 있다.
알케닐기의 예로는 알릴기, 3 - 메틸 - 2 - 부테닐기, 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나밀기가 있다.
아르알킬기의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질, 페네틸, 푸르푸릴, 테닐 또는 피콜릴기가 있다.
신나밀 또는 아르알킬기의 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 벤조일, 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 또는 니트로기가 있다.
아실기의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 아크릴로일, 메타크릴로일 또는 2 - 부테노일, 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나모일기왕 같은 지방족 아실기 ; 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤조일, 나프토일기와 같은 방향족 아실기 ; 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 푸로일, 피롤릴카르보닐, 테노일, 이미다졸릴카르보닐, 벤즈이미다졸릴카르보닐기와 같은 헤테로시클릭 아실기가 있다. 사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기, 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 또는 티아졸릴기가 있다. 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 알킬기 ; 카르복실기; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일, 신나무일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시기와 같은 저급 아실옥시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 니트로기 ; 또는 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기와 같은 아실기, 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 또는 벤질, 트리틸, 벤질옥시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 아미노기가 있다.
보호기는 고리형 아세탈이 바람직하며 사이신 N이 직접 반응될 때 이 소프로필리덴, 벤질리덴 또는 아니실리덴을 포함할 수 있다.
화합물 C, E, F 또는 H가 반응될 때, 히드록시기의 보호기의 예로는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 4 - 메톡시테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1 - 에톡시에틸, 1 - 메틸 - 1 - 메톡시에틸 또는 1 - 이소프로필옥시에틸기와 같은 사슬형 아세탈이 있다.
고리형 아세탈화 반응은, 이 반응이 물의 보호를 수반하며, 산 촉매 존재 하에 공비적으로 제거되므로 벤젠, 톨루엔, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 물에 불용성인 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
사슬형 아세탈화 반응은 산 촉매 존재하에 디히드로피란과 같은 상응하는 비닐에테르 화합물을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 용매없이 수행되거나 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드. 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 산의 예로는 황산, 질산, 브롬화 수소산 또는 인산과 가타은 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산과 같은 유기산 ; 삼플루오르화 붕소 에테레이트, 사염화티타늄, 염화아연 또는 사염화주석과 같은 루이스산 ; 및 메탄술폰산, 캄파술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과 같은 술폰산이 있다.
환원제의 예로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬이 있다.
용매는 사용되는 환원제에 따라 선택될 수 있으며, 즉, 수소화붕소나트륨이 사용될 때에는 알콜이 바람직하며 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄 리튬이 사용될 때에는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 바람직하다.
제법 g
이 방법은 4 - 위치에 히드록시기를 가진 사이신 N유도체를 산 촉매 존재하에 알콜로 처리하거나 4 - 위치의 히드록시기를 염기 존재하에 알킬화, 알케닐화, 아르알킬화 또는 아실화시킴으로써 비시클로형 화합그러므로 루 M을 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며 각각 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타낸다)
제법 h
이 방법은 5 - 위치에 히드록시기를 가진 사이신 N 유도체를 제법 g와 동일한 방법으로 처리하여 비시클로형 화합물 N을 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R8및 R9은 동일 또는 상이하고, 각각 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타낸다)
제법 g 및 h에서의 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 아실기의 정의는 하기와 같다.
알킬기의 예로는 사슬상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기가 있다. 사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기 또는 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기가 있다.
알케닐기의 예로는 알릴기, 3 - 메틸 - 2 - 부테닐기 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 신나밀기가 있다.
아르알킬기의 예로는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질, 페네틸, 푸르푸릴, 테닐 또는 피콜릴기가 있다.
신나밀 또는 아르알킬기 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급 알킬기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시기 ; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 ; 또는 니트로기가 있다.
아실기의 예로는, 사슬상에 치환체를 지닐 수 있는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 아크릴로일, 메타크릴로일 및 2 - 부테노일기와 같은 지방족 아실기 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 지닐 수 있는 신나모일기 ; 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤조일 또는 나프토일기와 같은 방향족 아실기 ; 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 푸로일, 피롤릴카르보닐, 테노일, 이미다졸릴카르보닐 또는 벤즈이미다졸릴카르보닐기와 같은 헤테로고리 아실기가 포함된다. 사슬상의 치환체의 예로는 보호될 수 있는 히드록시기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시카르보닐기 또는 티아졸릴기가 포함된다. 고리상의 치환체의 예로는 탄소수 1 - 4의 저급알킬기 ; 카르복실기 ; 탄소수 1 - 4의 저급 알콕시카르보닐기 ; 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 지닐 수 있는 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기 ; 보호될 수 있는 히드록시기 ; 탄소수 1 - 4의 저급알콕시기 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시기와 같은 저급 아실옥시기; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자 ; 니트로기 ; 및 사슬 또는 고리상에 하나 이상의 치환체를 지닐 수 있는 아세틸, 벤조일 또는 신나모일기와 같은 아실기, 탄소수 1 - 4의 저급알킬기 또는 벤질, 트리틸 또는 벤질옥시카르보닐기와 같은 보호기로 치환될 수 있는 아미노기가 포함된다.
가알콜분해는 제법 a 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있고, 아실화는 제법 b 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있으며, 알킬화, 알케닐화 또는 아르알킬화는 제법 e에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
사이신 (Saishin) N을 알콜화하면, 화합물 M 및 N(R6또는 R8은 수소원자를 나타낸다)에 상응하는 화합물의 혼합물이 수득된다.
제법 i
이 제법은 방법 a 내지 g에서 수득한 사이신 N 또는 사이신 N 유도체(화합물 0)를 촉매적으로 환원시켜 2, 3 - 디히드로사이신 N 유도체 (화합물 P)를 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, X는 카르보닐기,의 기를 나타내거나, Y 또는 Z 중의 탄소 원자와 결합하여의 기를 나타내고, Y 및 Z는 동일 또는 상이하며, 각각 카르보닐기,의 기를 나타내거나, X 중의 산소 원자와 결합하여의 기를 나타내고, 파선은 임의의 결합을 나타낸다. RX및 Ry는 상기와 같다.)
5 - 위치에 히드록시기 르 지닌 화합물 Q는 하기 일반식의 비시클로형의 화합물 R와의 평형 혼합물로서 존재한다.
(상기 식에서, R10은 수소원자, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타낸다.)
알킬, 알케닐, 아르알킬 및 아실기의 정의는 상기한 바와 같다.
반응에 사용하는 용매는 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소와 같은 비활성 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 알킬 할라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르가 포함된다.
촉매 수소화 반응에 사용되는 촉매로서 임의의 통상적인 금속 촉매를 사용할 수 있다. 백금, 팔라듐, 라니 니켈 또는 로듐을 사용하는 것이 바람직하다.
주어진 양의 수소가 소모될 때 까지, 실온에서 교반하면서 이 반응을 수행할 수 있다.
제법 j
이 방법은 제법 h에 기재된 방법에 따라 산 촉매 존재하에서, 화합물 Q를 알콜로 처리하거나, 염기 존재하에서 화합물 Q를 알킬화, 알케닐화, 아르알킬화 또는 아실화하여 비시클로형의 화합물 S를 수득하는 것으로 구성되어 있다.
(상기 식에서, R11은 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타낸다.)
알킬, 알케닐, 아르알킬 및 아실기의 정의는 상기 제법 h 에서와 같다.
알킬화, 알케닐화, 아르알킬화, 히드록시기의 아실화시에, 히드록시기의 옥소기로의 산화, 에스테르기의 가수분해, 알콕시벤질기의 제거, 옥소기의 히드록시기로의 환원, 사슬 또는 고리상의 치환체의 가수분해, 환원 및 산화 반응에 의한 치환체의 전환 등이 제법 a 내지 j에서 수득한, 1 - , 4 - 또는 5 - 위치에 바람직한 치환체를 지닌 사이신 N 유도체상에서 수행된다.
히드록시기의 옥소로의 산화는 통상의 히드록시기 산화 방법에 의해 수행할 수 있다.
산화제의 예로는 활성 이산화 망간, 크롬산 무수물, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 - 트리플루오로아세트산 무수물 및 디메틸술폭시드 - 옥살릴 클로라이드가 포함된다.
혼합물 A의 1 - , 4 - 또는 5 - 위치에 있는 히드록시기의 배열은 미쓰노부 (Mitsunobu) 반응과 같은 통상의 반전 (inversion) 방법에 의해 반전 될 수 있다.
사이신 N 유도체의 실험 궤양에 대한 억제 효과를 하기에서 상세히 설명할 것이다.
염산 - 에탄올 - 유발성 궤양, 아스피린 - 유발성 궤양, 수침 스트레스 - 유발성 궤양, 쉐이 (Shay)의 궤양 및 세로토닌 - 유발성 궤양에 대한 실험을 중량이 약 200g 인 위스터 (Wister) 수컷 쥐 6마리를 1 군으로 사용하여 수행하였다. 허혈 재관류 유발성 위 병변에 대한 실험을 중량이 약 250g인 SD 수컷쥐 6 마리를 1 군으로 사용하여 수행하였다. 허혈 - 재관류 유발성 위 병변 모형인 경우를 제외하고 폴리에틸렌글리콜 및 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈 용액을 적당히 혼합하여, 그것을 충분히 유탁시킴으로써 시험 화합물을 제조한다. 비투여군과 시험화합물군의 궤양화 지수간의 차이를 비투여군의 궤양화 지수로 나눔으로써 얻어진 억제율로 각각의 궤양 모형에 대한 활성을 평가한다.
[염산 - 에탄올 - 유발성 궤양]
24시간 동안 절식시킨 각각의 쥐에게 중량 100g당 150mM 염산 - 60% 에탄올로된 혼합용액 0.5ml를 경구 투여한다. 1 시간 후에 각 쥐를 도살하고, 위의 위저선 (fundus gland) 영역에 형성된 궤양의 길이를 측정하여, 그 길이를 토대로 궤양화 지수를 계산한다. 염산 - 60% 에탄올로된 혼합 용액을 투여하기 한 시간 또는 세시간 전에 시험 화합물을 십이지장내 투여한다.
세시간 전의 결과를 표 1 에 나타내었고, 한 시간 전의 결과를 표 2 에 나타내었다.
표 1 및 표 2에서 명백히 나타난 바와 같이, 사이신 N 유도체는 매우 탁월한 항궤양 활성을 갖는 것으로 인정된다.
[아스피린 - 유발성 궤양]
24시간 동안 절식시킨 각각의 쥐를 , 위의 유문 말단을 결찰하고, 동시에 시험 화합물을 십이지장내 투여하여, 5분 후에, 150㎎/㎏의 아스피린을 각각 경구 투여한다.
결찰한 후 9기간 뒤에, 각 쥐를 도살하고, 위의 위저선 영역에 형성된 궤양의 길이를 측정하여, 그 길이를 토대로 궤양화 지수를 계산한다.
[수침 스트레스 - 유발성 궤양]
15시간 동안 절식시킨 각각의 쥐를 스트레이 우리에 넣어 움직이지 못하게 하고, 21℃의 물욕에 넣어 가슴 깊이까지 잠기도록 한다. 10시간 후 각 쥐를 도살하고, 위의 위저선 영역에 형성 된 궤양의 길이를 측정하여, 그 길이를 토대로 궤양화 지수를 계산한다. 스트레스에 노출되기 10분 전에 시험 화합물을 경구 투여한다.
[쉐이의 궤양]
48시간 동안 절식시킨 각각의 쥐를, 위의 유문 말단을 결찰하고, 14시간 동안 어떠한 먹이 또는 물을 주지 않고 방치한다. 각 쥐를 도살하고, 전위 (forestomach)에 형성된 궤양의 면적을 측정하여, 그 면적을 토대로 궤양화 지수를 계산한다. 결찰후 시험 화합물을 십이지장내 투여한다.
[세로토닌 - 유발성 궤양]
24시간동안 절식시킨 각각의 쥐에게 염수 용액중의 세로토닌 크레아티닌 술페이트 용액 30㎎/㎏을 피하 투여한다. 4시간 30분 후에 각 쥐를 도살하고, 위이 위체 (corpus ventriculi)의 곡률이 더 큰 중심선을 마주하여 형성된 위 점막 병변의 면적을 측정하여, 그 면적을 토대로 궤양화 지수를 계산한다. 세로토닌 크레아티닌 술페이트를 경구 투여하기 30분 전에 시험 화합물을 십이지장내 투여한다.
[허혈 - 재관류 유발성 위병변]
24시간 동안 절식시킨 각각의 쥐를 넴부탈 (Nembutal)로 복강내 마취시키고, 배면 위치에 있는 항온 패드에서 움직이지 못하도록 한다.
기관절개를 수행한 후, 우 경동맥에 주입되어 있는 카뉼레로부터 혈압 변환기를 통해 혈압을 측정한다. 개복하고, 위식도의 연결부를 결찰한다. 그런 뒤, 십이지장 개구술을 통해 튜브를 위로 통과시키고, 위관강을 따뜻한 식염수로 세정한다. 체중 100g당 0.1N 염산 1ml를 위튜브를 통해 위에 점적하고 유문을 결찰한다. 혈압이 안정하게 되었을 때, 좌 경동맥에 주입된 카뉼레로부터 식염수 용액에 가해진 헤파린을 함유하는 실린지로 2 중얄 % (W/W)의 혈액을 수집한다. 20분 후에, 수집된 혈액을 재수혈하고, 각 쥐를 20분간 선채로 방치하여, 도살하고, 위점막 방변의 면적을 측정하고, 그 면적을 토대로 궤양화 지수를 계산한다.
시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 혈액 수집 시작 30분 전에 미측 동맥으로부터 40㎎/㎏ 투여한다.
아스피린 - 유발성 궤양, 수침 스트레스 - 유발성 궤양, 쉐이의 궤양, 세로토닌 - 유발성 궤양 및 허혈 - 재관류 유발성 위 병변의 시험 결과를 표 3에 나타내었다.
각각의 상기 시험 결과를 고려할 때, 사이신 N 유도체가 매우 탁월한 항궤양 활성을 지니며, 유효성분으로서 사이신 N 유도체를 함유하는 약물이 탁월한 항궤양제임을 인정할 수 있다.
환자에 대한 사이신 N 유도체의 투여량은 환자의 연령, 상태등에 따라 변할 수 있으나, 경구투여인 경우에, 성인에게 하루에 일반적으로 1내지 1000㎎, 바람직하게는 10 내지 600㎎이며, 1내지 6회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회에 걸쳐 분할 투여한다.
본 발명에 있어서, 종래의 약학적 담체를 사이신 N유도체에 혼합함으로써, 정제, 경질 또는 연질캡슐, 과립, 분말, 좌약 미립자와 같은 고체 제제 ; 또는 주사시럽, 엘릭시르 (elixir), 현탁액 또는 유탁액 등과 같은 액체 제제로 제형할 수 있다. 고체 제제는 장의 (enteric) 제제 또는 서방성 제제 형태로 제조할 수 있다. 이들 제제용 약학적 담체는 원하는 제제 유형에 따라, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 피복제, 용해 보조제, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 흡수 보조제, 안정화제 또는 용매 등으로부터 적절하게 선택할 수 있다.
이후, 하기의 비제한적 실시예를 참고로 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다.
달리 언급이 없는한, 2 - 또는 3 - 위치에 있는 2 중의 환원제에 있는 2 - 위치의 메틸기 및 1 -, 4 - 또는 5 - 위치의 산소 작용기의 입체 화학적 성질은 4 - 위치를 기초로, 1 - 시스, 2 - 시스, 5 - 트란스를 나타낸다. 입체 화학적 성질을 특정할 때에는. 2, 4 - 트란스와 같은 접두어를 종래 방식으로 사용한다. 화학명 뒤의 ( )안에 기재된 것은 본 명세서에서 사용하는 일시적인 명칭이다.
[실시예 1]
테트라히드로푸란 (150 ml)중의 유카르본 - 4. 5 - 옥사이드 (50g, 0.3M) 용액에 4 - 메톡시벤질알코올 (55g, 0.4M) 및 p - 톨루엔술폰산 (2g)을 가하고, 환류하에 8시간 가열, 농축시킨후, 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 46.7 g (50%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AUM09)을 담황색 유성 생성물로서 수득한다.
IR (KBr, cm ): 3528, 1672, 1612, 1514, 1249, 1099, 1034, 823.
IH-NMR (CDC1ppm): 0.97 (3H, s), 1. 12 (3H, s), 1. 84 (3H, t, J=2Hz), 2.33(1H, d, J=13Hz), 2.44 (1H, d, J=13Hz), 3.12 (1H, brs), 3.30 (1H, d, J=9Hz), 3.82 (3H, s), 4.04 (1H, dm, J=9Hz), 4.58 (1H, d, J=1Hz), 4.76(1H, d, J=11Hz), 6.50 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=8Hz), 7.31 (2H, d, J=8Hz).
[실시예 2]
테트라히드로푸란 (150 ml)중의 유카르본 - 4, 5 - 옥사이드 (3.32g, 20mM)용액에 알코올 (4.12 ml, 40mM) 및 진한 황산 (0.2ml)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반한다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 혼합물을 처리하여 1.09g (20%)의 4 - 벤질옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 156)을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 3]
메탄올 (10ml)중의 유카르본 - 4, 5 - 옥사이드 (1.66g, 10mM)용액에 진한 황산 (0.2ml)을 빙냉하에 30분간 교반하면서 가한 후, 실온에서 2시간 교반한다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석, 탄산칼륨 수용액 및 염수로 세척, 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과한 후 농축시킨다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.99g (46.6%)의 1, 4 - 디메톡시 - 4, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 9AU 155)을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 4]
메탄올 (30ml)중의 유카르본 - 4, 5 - 옥사이드 (4.98g, 30mM) 용액에 p - 톨루엔술폰산 (0.1g)을 빙냉하에 3시간 교반하면서 가한다. 그 혼합물을 농축시킨다. 혼합물에 아세톤 (20ml) 및 1N HCl (3ml)을 가하고 하룻 동안 교반, 에틸아세테이트로 희석, 포화 중탄산 나트륨용액 및 염수로 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과한 후 농축시킨다. 헥산 - 에틸아세테이트 (10 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4.94g (83%)의 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU154)을 황색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 5]
피리딘 (30ml) 중의 실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (11.47g, 37mM) 용액에 아세트산 무수물 (10ml)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과한 후 농축시킨다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (30 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 10. 06g (78%)의 5 - 아세톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 181)을무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 6]
피리딘 (10ml)중의 실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (2.44g, 8mM)용액에, 벤조산 무수물 (3.04g, 10mM) 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (0.1g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 그 혼합물을 실시예 5에 기재된 바와 같은 방법에 따라 처리한 후, 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 용출액으로 사용한 실시카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.10g (95%)의 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 182)을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 7]
메틸렌 클로라이드 (40ml) 중의 실시예 6에서 수득한 생성물 (3.69g, 9.0mM)용액에 물 (0.8ml) 및 DDQ(2.72g, 12mM)를 가하고, 실온에서 2시간 교반, 여과 및 농축시킨다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 된 혼합 용매에서 결정화하여 1.82(70%)의 5 - 벤조일옥시 - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 183)을 무색 침상결정으로서 수득한다. 융점 : 99내지 100℃.
[실시예 8]
실시예 7에서 수득한 생성물 (1.1g, 3.5mM)을 종래 방법으로 아세틸화 하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 된 혼합 용매에서 결정화 하여 0.83g (72%)의 - 4 - 아세톡시 - 5 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 189)을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 융점 : 86내지 87℃.
[실시예 9]
실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (4.7g, 15.4mM)을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 2 - 클로로벤조산 무수물 (16g, 54.2mM)로 처리하여 4.33g(63%)의 5 - (2 - 클로로벤조일옥시) - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 124)을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 10]
실시예 9의 생성물 (1.5g, 3.4mM)을 실시예 7에 기재된 바와 같이 DDQ 로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 결정화 하여0.78g (81%)의 5 - (2 - 클로로벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 온 (AU 127)을 무색 프리즘으로 수득한다. 융점 : 92.5 내지 94℃.
[실시예 11]
실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (4.3g, 14mM)을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 3 - 클로로벤조산 무수물 (14.4 g, 48.8mM) 로 처리하여 3.56g (57%)의 5 - (3 - 클로로벤조일옥시) - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 125)을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 12]
실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (5.0g, 16.4mM)을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 4 - 클로로벤조산 무수물 (17g, 57.6mM)로 처리하여 3.45g (48%)의 5 - (4 - 클로로벤조일옥시) - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 126) 무색 유성 생성물로써 수득한다.
[실시예 13]
실시예 12의 생성물 (3.00g, 6.78mM)을 실시예 7에 기재된 방법에 따라 DDQ로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 결정화 하여 1.09g (48%) 의 5 - (4 - 클로로벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 128)을 무색 판상 결정으로 수득한다. 융점 : 114.5 내지 115.5℃.
[실시예 14]
실시예 13에서 수득한 생성물 (0.79g, 2.5mM)을 종래 방법으로 아세틸화하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 재결정화하여 0.54g (61%)의 4 - 아세톡시 - 5 - (4 - 클로로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 130)을 무색 프리즘으로서 수득한다. 융점 : 86 내지 87℃.
[실시예 15]
실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (5.18g, 26mM)을 종래 방법으로 아세틸화하고, 벤젠 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.16g (65%)의 5 - 아세톡시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 161)을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
[실시예 16]
실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.0g, 5.0mM)을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 벤조일화하고, 헥산에서 결정화하여 0.95g (63%) 의 5 - 벤조일옥시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 121)을 무색 침상 결정으로 수득한다. 융점 : 91.5 내지 93.5℃.
[실시예 17]
메틸렌 클로라이드 (5ml) 중의 실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.0g, 5.04mM) 용액에 4 - 메톡시벤조일 클로라이드 (1.3g, 7.62mM)를 0℃에서 가하고, 30분간 교반 및 실온에서 하룻밤 교반한다. 그 혼합물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 처리한 후, 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 용출액으로 사용한 실리 카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 결정화하여 0.53g (32%)의 4 - 메톡시 - 5 - (4 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 129)을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 융점 : 100 내지 101℃.
[실시예 18]
실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (9.9g, 50mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라 4 - 니트로벤조일 클로라이드로 처리하고, 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1 내지 10 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 부분분리한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 - 헥산에서 결정화하여 5.75g (33%)의 4 - 메톡시 - 1 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 231)을 담황색 침상 결정으로 수득한다. 융점 : 95.0 내지 95.5℃.
또한, 계속되는 용출 부분을 에틸 아세테이트 - 헥산에서 결정화하여 3.90g (22%)의 4 - 메톡시 - 5 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 230)을 담황색 침상 결정으로 수득한다. 융점 : 122 내지 123℃.
[실시예 19]
실시예 18에서 수득한 4 - 메톡시 - 5 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (2.78g, 8mM), 염화 암모늄 (0.17g), Fe (1.2g), 디메틸포름아미드 (9 ml) 및 물 (4 ml)로된 혼합물응 80℃에서 20분간 교반, 여과 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척 액체를 합하여 물로 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과 및 에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 결정화하여 2.29g (90%)의 5 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 235)을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 융점 : 138.5 내지 161℃.
[실시예 20]
아세토니트릴 (15ml) 및 피리딘 (4ml)중의 실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (0.99g, 5mM)의 혼합 용액에 2 - 트리틸아미노티아졸 - 4 - 아세트산 (2.6g, 6.5mM), DCC (1.34g, 6.5mM) 및 디메틸 아미노피리딘 (0.1g)을 빙냉 및 교반하에 가하고, 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 에틸아세테이트로 잔류물을 희석시키고, 물, 중탄산나트륨 용액 및 포화염수용액으로 차례로 세척, 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과 및 농축 시킨다. 헥산 - 에틸아세테이트 (5 ; 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1.31g의 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 5 - (2 - 트리틸아미노티아졸 - 4 - 일)아세톡시 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온을 무색 유성 생성물로서 수득한다.
이렇게 수득한 생성물에 80% 아세트산 (5ml)을 가하고, 3시간 동안 70℃로 데우고, 농축 시킨다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (1 : 1)를 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 정제하여 0.40g (23%)의 5 - (2 - 아미노티아졸 - 4 - 일)아세톡시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 ( AU 243)을 황색 판상 결정으로서 수득한다. 융점 116 내지 117℃.
[실시예 21]
피리딘 (10ml)중의 실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.98g, 10mM) 용액에 프탈산 무수물 (1.78g, 12mM) 및 디메틸 아미노피리딘 (0.05g)을 가하고, 3시간 동안 90℃로 데우고, 방치하여 냉각시키고, 빙수에 부어 탄산칼륨으로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출, 염수로 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축 시킨다.
에틸 아세테이트 및 헥산으로된 혼합 용매에서 잔류물을 결정화하여 1.80g (53%)의 5 - (2 - 카르복시벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 218)을 무색 판상 결정으로 수득한다. 융점 158.0 내지 158.5℃.
[실시예 22 ]
실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (5.95g, 30mM)을 실시예 20에 기재된 방법에 따라 2, 4 - 디니트로벤조산으로 처리한다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 된 혼합 용액에서 2번 재결정하여 7.24g (61.5%)의 5 - (2, 4 - 디니트로벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 407)을 적색 침상 결정으로서 수득한다. 융점 : 147.5 내지 149℃
[실시예 23]
실시예 22의 생성물 (5.0g, 12.7mM)의 니트로기를 실시예 19에 기재된 방법에 따라 환원시켜 2.27g (55.4%)의 5 - (2, 4 - 디아미노벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 408)을 황색 판상 결정으로서 수득한다. 융점 178 내지 179℃.
이렇게 수득한 상기 생성물 (1.3g, 4.0mM)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소 용액을 가한다. 침전물을 여과시켜 수집하여 1.5g (95%)의 염산염을 무색분말로서 수득한다. 융점 : 115℃ (분해).
[실시예 24]
실시예 4에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (25.0gm 126mM)을 실시예 20에 기재된 방법에 따라 3, 4 - 디니트로벤조산으로 처리하고, 메탄올에서 결정화하여 42.1g (85%)의 5 - (3, 4 - 디니트로벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 409)을 담황색 침상 결정으로서 수득한다. 융점 : 103 내지 104℃.
[실시예 25]
실시예 24의 생성물 (22g, 56mM)의 니트로기를 실시예 19에 기재된 방법에 따라 환원시키고, 메탄올에서 결정화하여 2.95g (16%)의 5 - (3, 4 - 디아미노벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 410)을 담적색 침상 결정으로서 수득한다. 융점 : 136℃ (분해).
[실시예 26]
테트라히드로푸란 (10ml)내의 실시예 25의 생성물 (1.44g, 4.77mM)의 용액에, 시아노겐 브로마이드 (0.47g, 4.78mM)를 실온에서 교반하면서 첨가하고 5시간 후에, 시아노겐 브로마이드 (0.26g, 2.60mM)을 더 첨가하고 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 희석 염산으로 역 추출한다. 추출 용액에 중탄산 나트륨을 첨가하여 염기성화 하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 유리상 물질로서 1.21g (76%)의 5 - (2 - 아미노벤즈이미다졸릴 - 5 - 카르보닐옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 415)를 수득한다. 융점 : 131 - 132.5℃.
[실시예 27]
실시예 25의 생성물 (1g, 3mM)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (1.5ml)에 첨가하고 50℃에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 - 헥산 (3 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용액으로부터 결정화 하여 갈색 유리상 생성물로서 0.1g (10%) 의 5 - (5 - 벤즈이미다졸릴카르보닐옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 507)을 수득한다. 융점 ; 155 - 157℃.
[실시예 28]
실시예 2에서 수득된 4 - 벤질옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (50mg, 0.18mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하여 무색 오일상 생성물로서 49mg (91%)의 5 - 아세톡시 - 4 - 벤질옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 156 아세테이트)을 수득한다.
[실시예 29]
사이신 N (5.53g, 30mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 무색 침상으로서 6.58g (81%)의 4, 5 - 디아세톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 102)을 수득한다. 융점 : 68 - 69℃.
[실시예 30]
사이신 N (1.84g, 10mM)을 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 벤조일화하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 판상으로서 0.98g (34.1%)의 4 - 벤조일옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 190)을 수득한다. 융점 : 127 - 128℃.
실시예 7과 같은 0.78g (26%)의 5 - 벤조일옥시 - 4 - 히드록시 - 2, 6 ,6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 183)을 계속된 용출 부분으로부터 수득한다.
[실시예 31]
실시예 30에서 수득된 4 - 벤조일옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (0.60g, 2.08mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화 하고 물로부터 결정화하여 무색 결정으로서 0.47g (67%)의 5 - 아세톡시 - 4 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 193)을 수득한다. 융점 : 94 - 95℃.
[실시예 32]
사이신 N (1.84g, 10mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 3, 4 - 디메톡시벤조일 클로라이드 (2.41g, 12mM)로 처리하고 용출액으로서 벤젠 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로부터 결정화 하여 무색 판상으로서 1.01g (32%)의 4 - (3, 4 - 디메톡시벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 133)을 수득한다. 융점 : 161 - 163.5℃.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 판상으로서 0.87g (28%)의 5 - (3, 4 - 디메톡시벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 134)을 수득한다. 융점 : 150 - 151.5℃.
[실시예 33]
사이신 N(3.68g, 20mM)을 실시예 17에 기재되어 있는 바와 같이 4 - 메톡시벤조일 클로라이드 (4.27g, 25mM)로 처리하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화 하여 무색 판상으로서 2.44g (38%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤조일 옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 195)을 수득한다. 융점 : 108.5 - 110℃.
계속된 용출 부분으로부터 담황색 오일상 생성물로서 1.63g (25%)의 4 - 히드록시 - 5 - (4 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 202)을 수득한다.
[실시예 34]
실시예 33에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로벨텐 - 1 - 온 (796 ㎎, 2.5 mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하고 물로부터 결정화하여 무색 판상으로서 867 ㎎ (96%) 의 5 - 아세톡시 - 4 (4- 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 198)을 수득한다. 융점 : 93 - 94℃.
[실시예 35]
실시예 33에서 수득된 4 - 히드록시 - 5 - (4 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.46g, 4.5mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 프리즘상으로서 0.91 g (56%)의 4 - 아세톡시 - 5 - (4 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 203)을 수득한다. 융점 : 78 - 80℃.
[실시예 36]
사이신 N (3.68 g, 20 mM)을 실시예 17에 기재된 바와 같이 3 - 니트로벤조일 클로라이드 (4.45g, 24mM)로 처리하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로부터 결정화하여 무색 프리즘상으로서 1.79 g (24%)의 5 - 히드록시 - 4 - (3 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 200)을 수득한다. 융점 : 131 - 133℃.
[실시예 37]
실시Pd 36의 생성물 (75mg, 2.8mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 침상으로서 1.79g (24%)의 5 - 아세톡시 - 4 - (3 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 204)를 수득한다. 융점 : 108.5 - 110℃.
[실시예 38]
벤젠 (200ml) 내의 실시예 36에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 (3 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (3.03g, 8mM)의 용액에, 활성 철 (13g)을 첨가하고 에탄올 (2.2ml)를 첨가하고 환류하에 가열한다. 혼합물에 물 (0.5ml)을 조금씩 더 첨가하고 환류하에 4 시간 가열하고 여과한다. 여액을 농축하고 잔류물을 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분으로부터 황색 오일상 생성물로서 1.27g (52%)의 4 - (3 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히브록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 210)을 수득한다.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로부터 결정화하여 연황색 프리즘상으로서 0.89(37%)의 5 - (3 - 아미노벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 209)을 수득한다. 융점 : 121 - 123℃.
[실시예 39]
실시예 38에서 수득된 4 - (3 - 아미노벤조일옥시 ) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온(970mg, 3.2mM)을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트내의 4N 염화수소 용액을 첨가한다. 혼합물을 1 시간동안 방치한 다음 침전물을 여과에 의해 수집하여 990mg (91%)의 상기 화합물의 염산염을 수득한다. 융점 : 204 - 204.5℃ (분해).
[실시예 40]
실시예 38에서 수득된 5 - (3 - 아미노벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (152mg, 0.5mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하여 무색 오일상 생성물로서 125mg (65%)의 5 - (3 - 아세토아미노벤조일옥시) - 4 - 아세톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 224)을 수득한다.
[실시예 41]
사이신 N (1.84g, 10mM)을 실시예 17에 기재된 바와같이 신나모일 클로라이드 (2.00 g, 12mM)로 처리하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화한다. 첫 번째 용출 부분으로부터 무색 오일상 생성물로서 1.28g (41%)의 4 - 신나모일옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 206)을 수득한다.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 침상으로서 0.72g (22%)의 5 - 신나모일옥시 - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 205)을 수득한다. 융점 : 85.5 - 87℃.
[실시예 42]
실시예 41에서 수득된 4 - 신나모일옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 -트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 -온 (0.98g, 3.1mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 판상으로서 0.98g (86%)의 5 - 아세톡시 - 4 - 신나모일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 208)을 수득한다. 융점 : 138 - 139℃.
[실시예 43]
실시예 41에서 수득된 5 - 신나모일옥시 - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (0.39g, 1.2mM)을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 프리즘 상으로서 0.19g (44%)의 4 - 아세톡시 - 5 - 신나모일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 207)을 수득한다. 융점 : 64 - 65℃.
[실시예 44]
사이신 N (1.84g, 10mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 4 - 니트로벤조일 클로라이드 (2.23g, 12mM)로 처리한다. 에틸 아세테이트로부터 의 혼합물을 결정화를 2회 반복하여 연황색 프리즘상으로서 0.97g (26%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 212)을 수득한다. 융점 151 - 152.5℃.
결정의 모액을 농축한다. 그후 잔류물의 결정화를 에틸 아세테이트로부터 2외 반복하여 연황색 침상으로서 0.99g (26%)의 4 - 히드록시 - 5 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 211)을 수득한다. 융점 : 148 - 150℃.
[실시예 45]
실시예 44에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 -트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (751mg, 2mM)을 실시예 38에 기재된 방법에 따라서 니트로기에서 환원하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화 하여 무색 프리즘상으로서 320 mg (53%)의 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 215)을 수득한다. 융점 : 152 - 153℃.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 침상으로서 225mg(37%)의 5 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 216)을 수득한다. 융점 : 169.5 - 171℃.
[실시예 46]
실시예 44에서 수득된 4 - 히드록시 - 5 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온을 실시예 45에 기재된 바와 같이 처리하여 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 215) 및 실시예 45와 같은 5 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온(AU 216)을 수득 한다.
[실시예 47]
에틸 아세테이트 (30ml)내의 실시예 44에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (3.33g, 10mM)의 용액에 플라티늄 옥사이드 (0.1g)를 첨가하고, 촉매적으로 환원시킨다.
촉매를 여과한 후에, 여액을 실시예 45에 기재된 바와 같이 처리하여 실시예 45와 같은 2.53g (76%)의 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 215)를 수득한다.
[실시예 48]
실시예 44에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (638mg, 2mM)을 통상적인 방법에 따라서 아세틸화하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 침상으로서 683mg (91%)의 5 - 아세톡시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 196)을 수득한다. 융점 : 147 - 147.5℃.
[실시예 49]
실시예 48의 생성물 (210mg, 0.56mM)을 실시예 38에 기재된 바와 같이 니트로기에서 환원하고 벤젠 및 헥산의 혼합용액으로부터 결정화하여 175mg (94%)의 5 - 아세톡시 - 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 197)을 수득한다. 융점 : 158.5 - 160℃.
[실시예 50]
테트라히드로푸란 (5ml)내의 실시예 44에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.67g, 5mM)의 용액에, 디히드로피란 (4.5ml) 및 p - 톨루엔술폰산 (0.1g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 희석 탄산 칼륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하고 헥산으로부터 결정화하여 무색 침상 결정으로서 1.97g (94%)의 5 - 테트라히드로 피라닐옥시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온을 수득한다. 융점 : 133.5 - 135℃
이렇게 수득된 생성물 (1.79g, 4.7mM)을 실시에 19에 기재된 바와 같이 니트로기에서 환원시키고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일상 생성물로서 1.28g (62%)의 4 - (4 -아미노벤조일옥시) - 5 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 시클로헵텐 - 1 - 온을 수득한다.
이렇게 수득된 생성물 (2.88g, 66mM)을 아세트산 무수물 (15 ml)에 용해하고 농축 황산 (두방울)을 빙냉하에 첨가한 다음 실온으로 데우고 2시간 동안 교반한다. 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 여과후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화 하여 연황색 침상으로서 1.47 g (62%) 의 4 - (4 - 아세트아미도벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 237)을 수득한다. 융점 : 133.5 - 135.0℃.
[실시예 51]
사이신 N (1.84g, 10mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 2 - 메톡시벤조일 클로라이드 (2.05g, 25mM)로 처리하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화한다. 첫 번째 용출부분으로부터 무색 오일상 생성물로서 1.57g (49%)의 5 - 히드록시 - 4 - (2 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 -시클로헵텐 - 1 온 (AU 214)을 수득한다.
계속된 용출 부분으로부터 무색 오일상 생성물로서 1.53g(47%)의 4 - 히드록시 - 5 - (2 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 213)을 수득한다.
[실시예 52]
사이신 N(2.40g, 13mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 2 - 클로로 - 4 - 니트로벤조일 클로라이드 (3.74g, 17mM)로 처리하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로부터 결정화하여 무색 분말로서 1.45g (30%)의 4 - (2 - 클로로 - 4 - 니트로벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 ( AU 219)을 수득한다. 융점 : 108 - 109.5℃.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화 하여 무색 분말로서 1.06g (22%)의 5 - (2 - 클로로 - 4 - 니트로벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 220)을 수득한다. 융점 : 221 - 222℃.
[실시예 53]
사이신 N(3.68g, 20mM)을 실시이러 17에 기재된 방법에 따라서 4 - 디메틸아미노벤조일 클로라이드의 염산염으로 처리하고, 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화 하여 무색 침상으로서 0.67g (10%)의 4 - (4 - 디메틸아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 236)을 수득한다. 융점 : 162 - 163℃.
[실시예 54]
사이신 N (5g, 27mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 4 - 니트로신 나모일클로라이드로 처리하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로부터 결정화하여 무색 침상으로서 7.50g (77%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 ( AU 150)을 수득한다. 융점 : 172 - 173℃.
[실시예 55]
실시예 54의 생성물 (6.5g, 18.1mM)을 실시예 19에 기재된 바와 같이 니트로기에서 환원하고 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분으로부터 황색 유리상 생성물로서 2.55g (43%) 4 - (4 - 아미노신나모일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 401)을 수득한다. 융점 : 72 - 74℃.
계속된 용출 부분으로부터 황색 유리상 생성물로서 2.55g (43%) 5 - (4 - 아미노신나모일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 -트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 온 - (AU 402)을 수득한다. 융점 49 - 50℃.
[실시예 56]
사이신 N (5.0g, 27mM)을 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 2 - 푸로일 클로라이드로 처리하고 용출액으로서 벤젠 - 에틸 아세테이트 (25 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화한다. 첫 번째 용출 부분으로부터 무색 오일상 생성물로서 1.36g (18%)의 4 - (2 - 푸로일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 403)을 수득한다.
에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 계속된 용출 부분을 결정화하여 무색 침상으로서 1.36g (18%)의 5 - (2 - 푸로일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 404)을 수득한다. 융점 102.5 - 103.5 ℃.
[실시예 57]
DCC (6.81g, 33mM) 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (50mg)을 메틸렌 클로라이드 (50ml) 내의 사이신 N (5.53 g, 30mM)의 용액에 첨가한다. 혼합물에 4 - 니트로벤조산 (5.51g, 30mM)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고 4시간 동안 교반하고 여과하여 여액을 수득한다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (200ml)로 40℃에서 추출하고 상기 여액과 합한다음 농축하고 에틸아세테이트로부터 결정화하여 실시예 44에서 수득된 것과 같은 6.67g (66%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 212)을 수득한다.
[실시예 58]
메틸렌 클로라이드 (30ml) 내의 사이신 N (5.53g, 30mM)의 용액에, 4 - 아미노벤조산 (5.35g, 39mM), DCC (8.05g, 39mM) 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (0.15g)을 첨가하고 0℃에서 10시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 농축한다. 잔류물을 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 실시예 45에서 수득된 것과 같은 5.52g (61%)의 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 215)을 수득한다.
[실시예 59]
사이신 N(9.21g, 50mM)을 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 3, 4 - 디아미노벤조산 (12.93g, 85mM)으로 처리하고, 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (1 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로부터 결정화하여 연 오렌지색 결정으로서 6.21g (41%)의 4 - (3, 4 - 디아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 240)을 수득한다. 융점 : 136 - 137℃.
[실시예 60]
사이신 N(3.68g, 20mM)을 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 2, 4 - 디니트로벤조산 (6.79g, 32mM)으로 처리하고, 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 니트로기에서 환원하고, 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (3 : 2)를 하용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화 한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로부터 결정화하여 갈색 분말로서 1.65g (26%)의 4 - (2, 4- 디아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 242)을 수득한다. 융점 : 154 - 156℃.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 황색 침상으로서 1.63g (26%)의 5 - (2, 4 - 디아미노벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 ( AU 241)을 수득한다. 융점 : 185 - 186.5℃.
[실시예 61]
사이신 N(5.0g, 27.1mM)을 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 3 - 메톡시 - 4 - 테트라히드로피라닐옥시신남산 (9.82g, 35.3mM)으로 처리하고, 용출액으로서 50 - 70% 메탄올을 사용하는 역상 크로마토그래피 (chromatorex 0DS : Fuji Division) 및 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (4 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화한다. 첫 번째 용출 부분으로부터 무색 유리상 생성물로서 4.10g (34%)의 5 - 히드록시 - 4 - (3 - 메톡시 - 4 - 테트라히드로피라닐옥시 신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 1 - 온을 수득한다. 계속된 용출 부분으로부터 무색 유리상 생성물로서 4.10g(34%)의 4 - 히드록시 - 5 - (3 - 메톡시 - 4 - 테트라히드로피라닐옥시 신나모 일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온을 수득한다.
첫 번째 용출 부분 (2.0g, 4.5mM)을 테트라히드로푸란 (20ml)에 용해하고 빙냉 및 교반하에 1 N 염산 (10ml)를 첨가하고 3시간 교반한다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (4 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화 하여 무색 침상으로서 1.21g (74%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 히드록시 - 3 - 메톡시 신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 416)을 수득한다. 융점 : 141.5 - 142.5℃.
두 번째 용출 부분 (3.4g, 7.5mM)을 상기와 동일한 방법으로 처리하여 무색 침상으로서 2.19g (79%)의 4 - 히드록시 - 5 - (4 - 히드록시 - 3 - 메톡시 신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 ( AU 414)을 수득한다. 융점 : 125 - 127℃.
[실시예 62]
사이신 N(1.84g, 10mM), 메틸렌 클로라이드 (10ml) 및 피리딘 (1.12ml)의 혼합 용액에, 1 - 메틸 - 2 - 피롤카르복실산 (1.25g, 12mM) 및 2 - 클로로 - 1, 3 - 디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (2.03g, 12mM)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 수득한 잔류물을 용출액으로서 벤젠 - 에틸 아세테이트 혼합 액체를 사용하는 실시카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로부터 결정화하여 유리상 결정으로서 1.97g (67.7%) 의 4 - (1 - 메틸 - 2 - 피롤릴 카르보닐옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 501)을 수득한다. 융점 : 141.0 - 141.5℃.
[실시예 63]
실시예 2-에 기재된 방법에 따라서 사이신 N (1.84g, 10mM) 및 5 - 메틸 - 4 - 이미다졸릴카르복실산 (1.51g, 12mM)의 축합에 의해서 수득된 조생성물을 동량의 아세트산 - 테트라히드로푸란- 물의 혼합 액체 (40ml) 내에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축한다. 잔류물을 용출액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 (3 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화한다. 첫 번째 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 분말로서 0.81g (28%)의 5 - 히드록시 - 4 - (5 - 메틸 - 4 - 이미다졸릴카르보닐옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU503)을 수득한다. 융점 : 99 - 101℃.
계속된 용출 부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색 분말로서 0.32g (11%)의 4 - 히드록시 - 5 (5 - 메틸 - 4 - 이미다졸릴카르보닐옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 -시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 504)을 수득한다. 융점 : 201 - 202℃.
[실시예 64]
사이신 N (3.68g, 20mM) 및 4 - 테트라히드로피라닐옥시벤조산 (7.0g, 30mM)을 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 축합하여 4.93g (63.5%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 테트라히드로피라닐옥시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온을 수득한다. 이렇게 수득된 생성물 (2.0g, 5mM)을 실시예 61에 기재된 방법에 따라서 가수분해하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 무색분말로서 0.3g (20%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 히드록시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 505)을 수득한다. 융점 : 123 - 125℃.
[실시예 65]
사이신 N (1.84g, 10mM) 및 4 - 테트라히드로피라닐옥시신남산 (2.98g, 12mM)을 실시예 61에 기재된 바와 같이 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터, 무색 결정으로서 0.29g (18%)의 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 히드록시 신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 506)을 수득한다. 융점 : 176 - 177℃.
[실시예 66]
메틸렌 클로라이드 (20ml)중의 사이신 N (1.84g, 10mM)의 용액에 4 - 아세톡시벤조산 (2.16g, 12mM), 2 - 클로로 - 1 - 메틸피리디늄 요오드 (3.07g, 12mM) 및 트리에틸아민 (3.37ml, 24mM)을 첨가한다. 이 혼합물을 7일간 실온으로 교반하고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 추출하고 묽은 염산, 염수, 중탄산나타륨 용액 및 염수로 연속해서 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 여과한 다음, 여액을 농축하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 - 에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 결정화하여 4 - (4 - 아세톡시벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 217) 0.85g (25%)를 무색 침상체로서 수득한다. 융점 : 132 - 133℃.
[실시예 67]
메틸렌 클로라이드 (20ml)중의 실시예 7에서 수득한 5 - 벤조일옥시 - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 -시클로헵탄 - 1 - 온 (0.9g, 24mM)의 용액에 이산화 망간 (5.5g)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 여과 및 농축을 한다. 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 5 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4 - 디온 (AU 225) 0.47g(69%)를 무색 판상체로서 수득한다. 융점 : 68 - 68.5℃.
[실시예 68]
메틸렌 클로라이드 (40ml)에 피리디늄 클로로크로메이트 (1.72g, 8mM) 및 세라이트 (cerite) (1.5g)을 첨가한다. 이 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (5ml)중의 실시예 30에서 수득한 4 - 벤조일옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 1 - 온 (0.577g, 2mM)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가하고, 8시간 교반한다. 반응 혼합물에 에테르 (500ml) 및 황산 마그네슘을 첨가하고, 30분 방치하여, 여과 및 농축을 한다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 전개제로 헥산 - 에틸 아세테이트 (3 : 1)을 사용하여 박막 크로마토그래피 (Merck 5744)로 분리하며, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로 결정화하여 4 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로햅텐 - 1, 5 - 디온 (AU226) 0.30g (69%)를 무색 판상체로서 수득한다. 융점 91 - 92℃.
[실시예 69]
에탄올 (60ml)중의 실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 시클로헵텐 - 1 - 온 (21.3g, 20mM)의 용액에 N, N - 디메틸히드라진 (15.9ml, 210mM) 및 아세트산 (3ml)를 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에 5시간 가열하여, 농축하고, 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디메틸히드라존 13.35g (55%)을 오렌지색 오일상 생성물로 수득한다.
테트라히드로푸란 (30ml)중의 상기 디메틸히드라존 (5.20g, 15mM)의 용액에 55% 수소화 나트륨 (0.79g, 18mH) 및 요오드화 메틸 (1.43ml, 23mM)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반한다. 다음. 반응용액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하여, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 한다. 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (20 : 1 - 5 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별하여 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시 벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 디메틸히드라존의 2종의 입체이성질체 3.14g (58%) 및 0.78g (14.4%)를 각각 수득한다.
상기 이성질체 (3.14g, 8.7mM)의 혼합물을 에탄올 (19ml) 및 물 (1ml)의 혼합용액에 용해시키고, 요드화 메틸 (0.8ml, 13mM)을 철가하여 환류하에 8시간 가열하고 농축한다. 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (20 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 221고 1.44g (41%)를 황색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 70]
실시예 69에 기재된 바와 같이 실시예 69에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 디메틸히드라존 (13.35g, 38mM)을 메탈화한 다음, 6N 염산 (40ml) 및 테트라히드로푸란 (20ml)의 혼합용액에 용해시키고, 50℃로 6시간 데운 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한다. 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물은 정제하고 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로 결정화하여 4 - 히드록시 - 5 - 메톡시 - 2 -시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 222) 4.26g (56%)를 무색 판상체로서 수득한다. 융점 : 71 - 72℃.
[실시예 71]
실시예 7에 기재된 절차에 따라, 실시예 69에서 수득한 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 -트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (2.5g, 7.8mM)을 DDQ로 처리하여 4 - 히드록시 - 5 - 메톡시 - 2 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 222) 1.21g(78%)를 실시예 70과 동일하게 수득한다.
[실시예 72]
실시예 71의 생성물 (1.39g, 7.0mM)을 실시예 17에 기재한 바와 같은 4 - 니트로벤조일 클로라이드로 처리하고, 용출액으로 벤젠 - 에틸아세테이트 (20 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 결정화하여 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 238) 2.11g (87%)를 엷은 황색 결정체로서 수득한다. 융점 : 136.5 - 138.0℃.
[실시예 73]
실시예 72의 생성물 (1.68g, 4.8mM)을 실시예 19에 기재된 바와 같은 니트로기로 환원시키고, 에틸아세테이트 및 헥산의 혼한용매로 결정화하여 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 239) 0.79g (51.1%)를 무색 판상체로서 수득한다. 융점 : 159 - 161℃.
[실시예 74]
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 실시예 71에서 수득한 4 - 히드록시 - 5 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (397mg, 2mM)을 벤조일화하고 헥산으로 결정화하여, 4 - 벤조일옥시 - 5 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (AU 223) 510mg (84%)를 무색 판상체로서 수득한다. 융점 : 97 - 98℃.
[실시예 75]
아세톤 (10ml) 중의 사이신 N(2.00g, 11mM)의 용액에 p - 톨루엔술폰산 (0.3g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여, 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 한다. 헥산으로 잔류물을 결정화하여 4, 5 - 0 - 이소프로필리덴 사이신 N 2.30g (95.7%)를 무색 침상체로 수득한다. 융점 : 65 - 65.5℃.
테트라히드로푸란 (5ml)중의 상기 생성물 (2.24g, 10mM)의 용액에 빙냉 및 교반하에 수소화 리튬 알루미늄 (0.3g, 8mM)을 첨가하고 2시간 교반한다. 이 혼합물에 에틸아세테이트 (5ml) 및 물 (4ml)을 첨가하고 2시간 교반한 다음, 여과한다. 그 여액을 농축하여 4, 5 - 0 - 이소프로필리덴 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 -트리올 1.85g (82%)를 무색 결정성 물질로서 수득한다.
메탄올 (5ml) 및 테트라히드로푸란 (5ml)중의 상기 생성물 (2.33g, 10.3mM)의 혼합 용액에 2N 염산 (5ml)를 첨가하고 40℃로 6시간 데우고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하며, 건조하고 용출액으로 벤젠 - 에틸아세테이트 (3: 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올 (AU 103) 0.99g (54%)를 무색 침상체로서 수득한다. 융점 : 138 - 139℃.
[실시예 76]
벤젠 (60ml)중의 사이신 N (5.0g, 27mM)의 용액에 4 - 메톡시벤즈알데히드 (3.5ml, 28mM) 및 p - 톨루엔술폰산 (0.25g)을 첨가하고 환류하에 1시간 가열하고, 벤젠으로 희석시키며, 중탄산 나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하며, 여과 및 농축하여 정량적 수율으로 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴)사이신 N을 부분적 결정성 생성물로 수득한다.
실시예 75에 기재된 절차에 따라 상기 생성물를 수소화 리튬, 알루미늄으로 환원시키고, 용출액으로 톨루엔 - 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올을 부분적 결정성 생성물로 수득한다.
실시예 69에 기재된 절차에 따라 상기 생성물을 데틸화하고 80%아세트산을 첨가하여 밤새 교반한다. 반응용액을 농축하고, 중탄산 나트륨으로 중화시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축을 한다. 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (20 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (AU 110) 2.98g (55%)를 무색 오일상 물질로 수득한다.
[실시예 77]
통상의 방법으로 실시예 76에서 수득한 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (0.3g, 1.31mM)을 아세틸화하여, 4, 5 - 디아세톡시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 (AU 112) 0.41g (94%)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 78]
실시예 69에 기재된 절차에 따라 실시예 76에서 수득한 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 4, 5 - 디올 (0.35g, 17mM)을 메틸화하여 1, 4, 5 - 트리메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 (AU 113) 0.325g (81.4%)를 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 79]
테트라히드로푸란 (3ml)중의 실시예 76에서 수득한 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (0.3g, 1.5mM)의 용액에, 55% 수소화 나트륨 (0.2g, 4.6mM)을 빙냉 및 교반하에 첨가한다. 1시간 교반한 다음, 이 혼합물에 벤조일클로라이드 (0.53ml, 4.55mM)를 첨가하고, 실온으로 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 에틸아세테이트로 희석시키며, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 한다. 헥산 - 에틸아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 분별한다. 4, 5 - 디벤조일옥시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시를로헵텐 (AU 114)의 1차 용출부 0.11g (17.2%)를 무색 결정체로 수득한다. 융점 : 78 - 80℃.
계속적인 용출부로부터 5 - 벤조일옥시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4 - 올 (AU 115) 86mg (19%)를 무색 결정체로 수득한다.
[실시예 80]
실시예 6에 기재된 바와같이 실시예 76에서 수득한 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (2.73g, 13.6mM)을 벤조일화하고 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용액으로 결정화하여 4 - 벤조일옥시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 시클로헵텐 - 5 - 올 (AU 145) 1.01g (33%)를 무색 침상체로 수득한다. 융점 : 98 - 99℃.
[실시예 81]
통상의 방법으로 실시예 76에서 중간체로 수득한 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올 (918mg, 3.0mM)을 아세틸화하여 아세테이트 1.05g(94.7%)를 수득한다. 이 아세테이트 (961mg, 227mM)을 80% 아세트산 (5ml)로 가수분해하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1 - 아세톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (AU 111)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 82]
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 실시예 76에서 중간체로 수득한 4,5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐- 1, 4, 5 - 트리올 (1.0g, 3.29mM)의 용액에, 55% 수소화 나트륨 (0,2g)을 빙냉 및 교반하에 첨가한다. 90분간 교반한 다음, 벤질 클로라이드 (0.53ml, 4.6mM)을 첨가하고, 환류하에 19시간 가열하여, 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 한다. 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (40 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1 - 벤질에테르 816mg (63%)를 무색 오일상 생성물로 수득한다. 수득한 생성물을 80% 아세트산으로 가수분해하여, 1 - 벤질옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (AU 116) 266mg (43.2%)를 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 83]
실시예 69에 기재된 절차에 따라 실시예 76에서 수득한 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올 (4.98g, 16.4mM)을 55% 수소화 나트륨 (0.93g, 21.3mM) 및 1 - 브로모 - 3 - 메틸 - 2 - 부텐 (2.5ml, 21.3mM)로 처리하고 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (2 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별하여 1 - (3 - 메틸 - 2 - 부텐 - 1 - 일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4, 5 - 디올 (AU 143) 1.56g (38%)를 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
[실시예 84]
실시예 6에 기재된 바와같이, 실시예 83 (1.25g, 49mM)의 생성물을 벤조일화하고, 용출액으로 벤질 - 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 - 벤조일옥시 - 1 - (3 - 메틸 - 2 - 부텐 - 1 일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 5 - 올 (AU 144) 0.52g(30%)를 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
[실시예 85]
실시예 83에 기재된 절차에 따라, 실시예 76에서 중간체로 수득한 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올 (10.0g, 32.9mM)을 브로모에틸 아세테이트 (5.6ml, 42.6mM)로 처리하고 80% 아세트산으로 가수분해하여 1 - 에톡시카르보닐메틸옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 4, 5 - 디올 (AU 146) 1.84g(21%)를 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 86]
실시예 6에 기재된 바와같이 실시예 85의 생성물 (1.34g, 3.55mM)을 벤조일화하고, 용출액으로 벤젠- 에틸아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5 - 벤조일옥시 - 1 - 에톡시카르보닐메틸옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4 - 올 (AU 147) 0.66g (36%)를 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 87]
실시예 17에 기재된 절차에 따라, 실시예 76에서 중간체로 수득된 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올 (5.0g, 16.4mM)을 4 - 니트로신나모일클로라이드로 처리하고, 80% 아세트산으로 가수분해하며, 에틸 아세테이트로 결정화하여 1 - (4 - 니트로신나무일옥시) - 2, 6, 6 - 트리에틸 - 2 - 시클로헵텐 - - 4, 5 - 디올 (AU 149) 2.54g (83%)를 황색 침상체로서 수득한다. 융점 : 152.5 - 154℃.
[실시예 88]
실시예 6에 기재한 바와 같이 실시예 87의 생성물 (2.44g, 6.75mM)을 벤조일화 하고, 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트 (10 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별한다. 1차 용출부를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로 결정화하여 4 - 벤조일옥시 - 1 - (4 - 니트로신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 5 - 올 (AU 405) 1.36g (43%)를 엷은 황색 침상체로 수 득한다. 융점 : 156.5 - 157.5℃.
연속적인 용출부를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로 결정화하여 5 - 벤조일옥시 - 1 - (4 - 니트로신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 4 - 올 (AU 406) 0.35g (11%)를 엷은 황색 침상체로 수득한다. 융점 179 - 181℃.
[실시예 89]
실시예 6에 기재된 바와 같이, 실시예 76에서 중간체로 수득한 4, 5 - 0 - (4 - 메톡시벤질리덴) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1, 4, 5 - 트리올 (2.42g, 8.0mM)을 벤조일화하여 조 - 벤조에이트를 수득한다.
상기 조 - 벤조에이트를 80%아세트산 (13ml)으로 가수분해하고, 용출액으로 헥산, 에틸 아세테이트 (2: 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하며 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로 결정화하여 1 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리에틸 - 2 - 시클로헵탄 - 4, 5 - 디올 (AU 229) 1.46g (63%)을 무색 탄상체로 수득한다. 융점 : 94 - 96℃.
[실시예 90]
테트라히드로푸란 (200ml 중의 실시예 1에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (30.4g, 0.1M)에 디히드로푸란 (43ml, 0.5M) 및 p - 톨루엔술폰산 (0.5g)을 첨가하고, 0℃로 4시간 교반하고, 농축하며, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하여 조 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 5 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 1 - 온 54.7g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1671, 1514, 1249, 819.
0℃의 메탄올 (200ml)중의 상기 생성물의 용액에 소듐 보로하이드라이드(7g, 0.19M)을 첨가하고, 4시간 교반한 다음, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하며, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 한다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 5 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 1 - 올 28.3g을 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 3444, 1613, 1514, 1248, 1032, 820.
실시예 6에 기재된 절차에 따라 상기 생성물 (4.69g, 12mM)을 벤조일화하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무 색 오일상 생성물 5.0g을 수득하고, 이들 메탄올 (30ml)에 용해시키고, p - 톨루엔술폰산 (0.1g)을 첨가하고, 30분간 교반하며, 농축한다. 에틸 아세테이트로 잔류물을 희석시키고, 포화 중 탄산나트륨 용액으로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 건조를 한다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로 잔류물을 결정화하여 1 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 5 - 올 2.30g(46.7%)를 무색 프리즘으로 수득한다. 융점 106.5 - 107℃.
상기 생성물 (820mg, 2mM)을 다시 벤조일화하고 용출액으로 헥산 - 벤젠(1 ; 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일상 생성물 740mg (72%)를 수득한다. 실시예 7에 기재한 절차에 따라 수득한 생성물을 DDQ로 처리하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 혼합 용매로 결정화하여 1, 5 - 디벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4 - 올 (AU 288) 2.30g (46.7%)를 무색 프리즘으로 수득한다. 융점 : 142 - 143.5℃.
[실시예 91]
통상의 방법으로 실시예 90에서 종간체로 수득한 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 5 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 1 - 올 (28.3g)을 아세틸화하고 메탄올 (80ml)에 용해시켜, p - 톨루엔술폰산 (0.2g)을 첨가하고, 실온으로 1시간 교반하여 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 건조를 한다. 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1 - 아세톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 5 - 올 17.4g을 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
실시예 69에 기재된 절차에 따라 테트라히드로푸란 (80ml) 중의 상기 생성물의 용액을 메틸화하고 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (30 : 1)을 사용하여 실시카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1 - 아세톡시 - 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
상기 생성물을 메탄올 (30ml)에 용해시키고, 메탄올중의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 첨가하여 실온에서 밤새 방치하고 묽은 염산을 첨가하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축하여 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 1 - 올을 수득한다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드 (50ml)에 용해시키고, 활성화 이산화 망간 (30g)을 첨가하여, 실온으로 밤새 교반하고, 여과한다. 여액을 농축하고 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 실시예 69에서 수득한 바와 같이 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시 벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온(AU 221) 7.64g (24%)를 수득한다.
[실시예 92]
에탄올 (10ml)중의 실시예 6에서 수득한 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (2.31g, 5.6mM)에 수소화붕소나트륨 (0.11g, 2.8mM)을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 추가로 1시간 교반한다. 이 혼합물에 빙수를 첨가하고, 10분 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 하고 용출액으로 벤젠 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵탄 - 1 - 올 (AU 184) 152g (66%)를 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 93]
통상의 방법으로 실시예 92의 생성물 (2.0g, 4.87mM)을 아세틸화하여 1 - 아세톡시 - 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 (AU 135) 1.63g (74%)를 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
실시예 7에 기재된 절차에 따라 이 생성물 (1.62g, 3.58mM)을 DDQ로 처리하여, 벤젠 - 헥산 (5 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산으로 결정화하여, 1 - 아세톡시 - 5 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6, - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4 - 올 (AU 137) 0.69g (58%)을 무색 침상체로서 수득한다. 융점 : 113 - 114.5℃.
[실시예 94]
실시예 69에 기재된 절차에 따라 실시예 92에서 수득한 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 시클로헵텐 - 1 - 올 (3.0g, 7.3mM)을 메틸화하고, 용출액으로 헥산 - 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 (AU 136) 1.01g (33%)를 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
[실시예 95]
실시예 17에 기재된 절차에 따라, 실시예 91에서 중간체로 수득한 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로햅텐 - 1 올 (980mg, 3mM)을 벤조일클로라이드 (0.38ml, 3.3mM)로 처리하고, 용출액으로 헥산, 에틸 아세테이트 (50 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정체하여 1 - 벤조일옥시 - 5 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 715mg을 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
실시예 7에 기재된 절차에 따라 상기 생성물 (687mg, 1.6mM)하여금 르 DDQ로 처리하고, 벤젠 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)로 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매로 결정화하여 1 - 벤조일옥시 - 5 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 4 - 올 (AU 227) 197mg (40%)을 무색 판상체로 수득한다. 융점 82.5 - 83.5℃.
[실시예 96]
메탄올 (700ml)중의 사이신 N 용액 (9.2g, 50mM)에 p - 톨루엔술폰산 (0.4g)을 첨가하고, 환류하에 5시간 가열하며, 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축을 한다. 용출액으로 벤젠 - 아세톤 (30 : 1 내지 10 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 분별한다. 헥산으로 제 1차 용출부를 결정화하여 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 - 4 - 올 (AU 152) 3.27g (33%)를 무색 침상체로 수득한다. 융점 : 52 - 54℃.
헥산으로 연속적인 용출부를 결정화하여 1 - 메톡시 - 3, 3, 7 - 트리메틸 - 8 - 옥소비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 6 - 엔 - 4 - 올 (AU 153) 1.41g (14%)를 무색 침상체로 수득한다. 융점 : 82.5 - 83.5℃.
[실시예 97]
통상의 방법으로 실시예 96에서 수득한 1 - 메톡시 3, 3, 7 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 6 - 엔 - 4 - 올 (396mg, 2mM)을 아세틸화하고 메탄올 및 혼합 용액으로 결정화하여 4 - 아세톡시 - 1 - 메톡시 - 3, 3, 7 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 6 - 엔 (AU 159) 299mg (62%)를 무색 침상체로 수득한다. 융점 : 54 - 55℃.
[실시예 98]
메탄올 (20ml) 중의 실시예 2에서 수득한 4 - 벤질옥시 - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (412mg, 1.5mM)에 진한 황산 (0.1ml)를 첨가하고, 환류하에 3시간 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조하고 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1 - 메톡시 - 4 - 벤질옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 157) 144mg (33%)를 무색 오일상 생성물로서 수득한다.
[실시예 99]
메탄올 (30ml)중의 실시예 44에서 수득한 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (2.00g, 6.0mM)의 용액에 p - 톨루엔술폰산 (0.1g)을 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에 3시간 가열하고 절반으로 농축시킨다. 분리된 결정을 여과하여 채취하고 메탄올로 재결정하여 1 - 메톡시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 244) 1.16g (74%)를 무색 침상체로 수득한다. 융점 : 140 - 141℃.
[실시예 100]
실시예 99의 생성물 (690mg, 2mM)을 실시예 19에 기재한 바와 같은 니트로기로 환원시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로 결정화하여 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 245) 390mg (61%)를 엷은 황색 프리즘으로서 수득한다. 융점 : 117.5 - 119℃.
[실시예 101]
실시예 99에 기재한 절차에 따라 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.00g, 3.0mM)을 에탄올 (20ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로 결정화하여 1 - 에톡시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 246) 0.7g (64%)를 엷은 황색 박편상으로 수득한다. 융점 : 144 - 146℃.
[실시예 102]
실시예 101의 생성물 (578mg, 1.6mM)을 실시예 19의 방법에 따라 니트로기에서 환원시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화하여 293mg (55%)의 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 1 - 에톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 247)을 오렌지색 플레이트로 수득한다. 융점 : 130.5 - 131.5℃.
[실시예 103]
5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.00g, 3.0mM)을 실시예 99의 방법에 따라 에틸렌 글리콜(5ml) 및 테트라히드로푸란 (5ml)의 혼합액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매에서 결정화하여 0.355g (31%)의 1 - (2 - 히드록시에톡시) - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 248)을 무색 미결정으로 수득한다. 융점 : 166 - 167.5℃.
[실시예 104]
실시예 103의 생성물 (367mg, 0.97mM)을 실시예 19의 방법에 따라 니트로기에서 환원시키고, 헥산 - 에틸 아세테이트 (3 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 1 - (2 - 히드록시에톡시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 249)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
생성물을 에틸 아세테이트 (10ml) 중에 용해시키고 소량의 메탄올 및 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소를 가하고, 냉장고에서 고화하여 160mg (44%)의 히드로클로라이드를 무색 분말로 수득한다. 융점 : 157 - 159℃.
[실시예 105]
메탄올 (60ml) 중의 실시예 65의 중간체로 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 테트라히드로피라닐옥시신나모일옥시) - 2, 6, 6, - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.0g, 2.4mM)에 p - 톨루엔 술폰산 (25mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1일간 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화하여 0.35g(42%)의 4 -(4 - 히드록시 신나모일옥시) - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 508)을 무색 결정으로 수득한다. 융점 : 143 - 145℃.
[실시예 106]
실시예 61에서 중간체로 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (3 - 메톡시 - 4 - 테트라히드로피라닐옥시 신나모일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.94g, 4.36mM)을 실시예 105의 방법에 따라 처리하고 헥산 - 에틸 아세테이트에서 결정화하여 0.74g (45%)의 4 - (4 - 히드록시 - 3 - 메톡시신나모일옥시) - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 417)을 무색 결정으로 수득한다.
[실시예 107]
실시예 1에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (3.04g, 10mM)을 실시예 69의 방법에 따라 메틸화 하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.85g (58%)의 1 - 메톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
상기 생성물 (3.18g, 10mM)을 실시예 7의 방법에 따라 DDQ2.6M당 량으로 처리하고, 용출액으로 벤젠 - 에틸 아세테이트 (30 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.63g (83%)의 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 - 4 - 온 (AU 253)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
메탄올 (10ml)중의 상기 생성물의 용액에 수소화 붕소 나트륨 (0.20g, 5.3mM)을 0℃에서 가하고 1시간 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 잔류물을 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.30g (79%)의 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리에틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 - 4 - 올 (AU 152)을 실시예 96에서 수득된 바와 같이 수득한다.
[실시예 108]
실시예 107에서 수득된 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 - 4 - 올 (297mg, 1.5mM)을 상법으로 아세틸화 하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 312mg (86%)의 4 - 아세톡시 - 1 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 (AU 158)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 109]
테트라히드로푸란 (30ml)중의 실시예 1에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 -온 (3.04g, 10mM)의 용액에 55% 수소화 나트륨 (0.52g, 12mM)을 빙냉 교반하에 가한다. 10분후 혼합물을 10분간 60℃로 가열하고, 빙냉하고, 벤조일 클로라이드 (1.39ml, 12mM)를 가한 후, 실온으로 냉각하고 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화하여 2.75g (67%)의 1 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔을 무색 프리즘으로 수득한다. 융점: 106.5 - 107℃
상기 생성물 (0.4g, 1mM)을 실시예 17의 방법에 따라 DDQ로 처리하고 벤젠 - 에틸 아세테이트 (50 : 1 - 5 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별하여 130mg (45%)의 1 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 - 4 - 온 (AU 168)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
무색 오일상 생성물인 109mg (38%)의 1 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔 4 - 올 (AU 169)을 용출비 10 : 1 - 5 : 1로 수득한다.
[실시예 110]
메탄올 (20ml)중의 실시예 16에서 수득된 5 - 벤조일옥시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (1.51g, 5.0mM)의 용액에 10% 팔라듐 / 탄소 (0.02g)를 가하여 촉매 수소화한 후, 촉매를 여거한다. 여액을 농축하고, 잔류물을 벤젠 - 에틸 아세테이트 (25 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별하여 0.26g (17%)의 2, 4 - 트랜스 - 5 - 벤조일옥시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 123A)을 제 1용출부분에서 무색 플레이트로 수득한다. 융점 : 101 - 102℃
후속 용출부분을 헥산에서 결정화하여 0.47g (31%) 의 2, 4 - 시스 - 5 - 벤조일옥시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 123B)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 133 - 134.5℃
[실시예 111]
실시예 11에서 수득된 5 - (3 - 클로로벤조일옥시) - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (3.00g, 6.78mM)을 실시예 110의 방법에 따라 촉매 수소화 하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화 하여 0.81g (27%)의 2, 4 - 시스 - 5 - (3 - 클로로벤조일옥시) - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 131)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 104 - 105℃
[실시예 112]
실시예 111의 생성물 (795mg, 1.76mM)을 실시예 7의 방법에 따라 DDQ로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화 하여 405mg (70%)의 2, 4 - 시스 - 5 - (3 - 클로로벤조일옥시) - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 132)을 무색 플레이트로 수득한다. 융점 : 136 - 137℃
[실시예 113]
메탄올 (50ml)중의 사이신 엔 (Saishin N) (11.05g, 60mM)의 용액을 10% 팔라듐 / 탄소 (0.2g)을 실온에서 가하여 촉매 수소화 하고 여과한다. 여액에 메탄올 중의 28% 소듐 메톡시드의 용액 (2ml)을 가하고 실온에서 1일간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 농축한다. 잔류물을 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8.40g (76%)의 2, 4 - 시스 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1, 4 - 디올 (AUM 11)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 114]
실시예 4에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로햅텐 - 1 - 온 (24g, 0.12mM)을 촉매 수소화 하고, 실시예 113의 방법에 따라 처리하고, 헥산에서 결정화 하여 15.2g (63%)의 2, 4 - 시스 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (AUM 13)을 무색 결정성 생성물로 수득한다.
[실시예 115]
실시예 1에서 수득된 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온 (16.6G, 54.4mM)을 촉매 수소화 하고, 실시예 113의 방법에 따라 염기로 처리하여 12.2g (73%)의 2, 4 - 시스 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (AUM 15)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 116]
메탄올중의 사이신 엔 (25.8g, 0.1M)의 용액을 촉매 수소화 하고, 실시예 113의 방법에 따라 염기로 처리한 후, p - 톨루엔술폰산을 가한후 2일간 방치한다. 탄산 칼륨을 반응 혼합물에 가하고, 교반하고, 감압 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 잔류물을 헥산에거 결정화 하여 18.1g (64%)의 2, 4 - 시스 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (AU 105B)을 무색 코튼상 결정으로 수득한다. 융점 : 74 - 75℃
결정 모액을 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 ; 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산에서 결정화 하여 4.65g (16%)의 2, 4 - 트랜스 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (AU 105A)을 무색코튼상 결정으로 수득한다. 융점 : 93 - 93.5℃
[실시예 117]
실시예 116에서 수득된 2, 4 - 시스 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3. 2. 1] 옥탄 - 4 - 올 (0.3g, 1.5mM)을 상법으로 아세틸화 하여 349mg (96.1%)의 2, 4 - 시스 - 4 - 아세톡시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 108B)을 결정성 생성물로 수득한다. 융점 : 52 - 53℃
[실시예 118]
실시예 116에서 수득된 2, 4 - 트랜스 - 1 - 메톡시- 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (0.3g, 1.5mM)을 상법으로 아세틸화 하여 317mg (87.3%)의 2, 4 - 트랜스 - 1 - 메톡시 - 4 - 아세톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 108A)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 119]
실시예 116에서 수득된 2, 4 - 시스 - 1 - 메톡시 - 2,6,6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (0.30g, 1.5 mM)을 실시예 69 방법에 따라 메틸화 하여 0.235g (73.2%)의 2, 4 - 시스 - 1, 4 - 디메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 109B)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 120]
실시예 116에서 수득된 2, 4 - 트랜스 - 1, - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 -4 - 올 (0.30g, 1.5mM)을 실시예 119와 같이 처리하여 0.256g (80.7%)의 2, 4 - 트랜스 - 1, 4 - 디메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 109A)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 121]
테트라히드로푸란 (50ml) 중의 실시예 116에서 수득된 2, 4 - 시스 - 1 - 메톡 시 - 2, 6, 6, - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (1.0g, 5.0mM)의 용액에 헥산중의 n - 부틸 리튬의 용액 (1.59M / 1 : 4.7ml)을 - 60℃에서 아르곤 분위기 하에 가한다. -60℃에서 30분간 교반한 후, 벤조일 클로라이드 (0.84g, 7.2mM)를 혼합물에 가하고, 30분간 교반하고, 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 염으로 포화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (50 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산에서 결정화 하여 753mg (49.5%)의 2, 4 - 시스 - 4 - 벤조일옥시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄(AU 119)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 89 - 90℃
[실시예 122]
테트라히드로푸란 중의 실시예 116에서 수득된 2, 4 - 시스 - 1 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올(4.52g, 22mM)의 용액에 55% 수소화 나트륨 (1.05g, 24mM) 및 벤질 브로마이드 (2.85ml, 24mM)를 빙냉하에 가하고 실온에서 2시간 교반하고 환류하에 30분간 가열한다. 반응 혼합물에 빙수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축한다. 잔류물을 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (100 : 1 - 30 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별한다. 제 1용출 부분에서 1.00g (15.7%)의 2, 4 - 트랜스 - 4 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥틴 (AU 162A)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
2.36g (37.0%)의 2, 4 - 시스 - 4 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 162B)을 후속 용출부분에서 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 123]
실시예 113에서 수득된 2, 4 - 시스 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1, 4 - 디올 (0.93g, 5mM)을 실시예 6과 같이 벤조일화 하고, 헥산에서 결정화 하여 1.04g (71%)의 2, 4 - 시스 - 4 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥틴 - 1 - 올 (AU 501)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 157 - 158℃
[실시예 124]
실시예 123의 생성물 (0.5g, 1.72mM)을 상법으로 아세틸화 하고 물에서 결정화 하여 0.43g (75%)의 2, 4 - 시스 - 5 - 아세톡시 - 4 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 -온 (AU 194)을 무색 결정으로 수득한다. 융점 : 166 - 200℃
[실시예 125]
실시예 113에서 수득된 2, 4 - 시스 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1, 4 - 디올 (0.93g, 5mM)을 실시예 17의 방법에 따라 3 - 클로로벤조일 클로라이드 (0.96g, 5.5mM)로 처리한 후, 상법으로 아세틸화 하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화 하여 0.59g (32%)의 2, 4 - 시스 - 5 - 아세톡시 - 4 - (3 - 클로로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 시클로헵탄 - 1 -온 (AU 199)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 191 - 192 ℃
[실시예 126]
실시예 113에서 수득된 2, 4 - 시스 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1, 4 - 디올 (5.59g, 30mM)을 상법으로 아세틸화 하고, 에틸 아세테이트 및 헥산에서 결정화 하여 6.73g (83%)의 2, 4 - 시스 - 4, 5 - 디아세톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 올 (AU 117)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 77 - 78℃
[실시예 127]
실시예 114에서 수득된 2, 4 - 시스 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 -올 (1.0g, 5mM)을 상법으로 아세틸화 하고 헥산에서 결정화 하여 0.9g (75%)의 2, 4 - 시스 - 5 - 아세톡시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 120)을 무색 결정으로 수득한다. 융점 : 80 - 82 ℃
[실시예 128]
실시예 114에서 수득된 2, 4 - 시스 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (1g, 1.5mM)을 실시예6의 방법에 따라 벤조일화 하고, 용출액으로 벤젠 - 에틸 아세테이트 (50 : 1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 272mg (17.9%)의 2, 4 - 시스 - 1 벤조일옥시 - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥시비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 122)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
[실시예 129]
2, 4 - 시스 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (1.83g, 6mM)을 상법으로 아세틸화 하고, 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1 - 5 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별한다. 제1용출 부분에서 1.28g (13%)의 2, 4 - 시스 - 1 - 아세톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 186)을 무색 오일상 생성물로 수득한다.
1.41g (67%)의 2, 4 - 시스 - 5 - 아세톡시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 185)을 후속 용출부분에서 수득한다.
[실시예 130]
실시예 115에서 수득된 2, 4 - 시스 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6, - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (2.13g, 6.9mM)을 실시예 6의 방법에 따라 벤조일화 하고, 용출액으로 벤젠 및 벤젠 에틸 아세테이트 (20 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분별한다. 제1용출부분을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화 하여 0.40g (14%)의 2, 4 - 시스 - 1 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 (AU 188)을 무색 플레이트로 수득한다. 융점 : 89.5 - 90.5℃
후속 용출부분을 에틸 아세테이트 및 벤젠의 혼합용매에서 결정화 하여 0.65g (23%)의 2, 4 - 시스 - 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 187)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 70.5 - 71.5℃
[실시예 131]
실시예 130에서 수득된 2, 4 - 시스 - 5 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (574mg, 1.4mM)을 실시예 7의 방법에 따라 DDQ로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화 하여 330mg (81%)의 2, 4 - 시스 - 5 - 벤조일옥시 - 4 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 191)을 무색 플레이트로 수득한다. 융점 : 166 - 167.5℃
[실시예 132]
실시예 131의 생성물 (206mg, 0.7mM)을 상법으로 아세틸화 하고 물에서 결정화 하여 190mg (81%)의 2, 4 - 시스 - 4 - 아세톡시 - 5 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸시클로헵탄 - 1 - 온 (AU 192)을 무색 결정으로 수득한다. 융점 : 119.5 - 121℃
[실시예 133]
실시예 115에서 수득된 2, 4 - 시스 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (1.2g, 3.9mM)을 실시예 17의 방법에 따라 벤조일 클로라이드로 처리하여 0.97g (60%)의 2, 4 - 시스 - 1 - 벤조일옥시 - 4 - (4 - 메톡시벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄(AU 188)을 실시예 130에서 수득된 바와 같이 수득한다.
이렇게 수득된 생성물 (821mg, 2.0mM)을 실시예 7의 방법에 따라 DDQ로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화 하여 410mg (71%)의 2, 4 - 시스 - 1 - 벤조일옥시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (AU 252)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 87 - 88℃.
[실시예 134]
테트라히드로푸란 (10ml)중의 실시예 115에서 수득된 2, 4 - 시스 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 1 - 올 (1.2g, 3.9mM)의 용액에 55% 수소화 나트륨 (0.18g, 4.1mM)을 0℃에서 가한다. 10분후, 혼합물에 4 - 니트로벤조일 클로라이드 (0.76g, 4.1mM)를 가하고, 1시간 교반하고, 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 묽은 탄산칼륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합 용매에서 결정화하여 1.1g (62%)의 2, 4 - 시스 - 4 - (4 - 메톡시벤질옥시) - 1 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄을 담황색 프리즘으로 수득한다. 융점 : 116.5 - 117.5℃
이렇게 수득된 생성물 (1.00g, 2.2mM)을 실시예 7의 방법에 따라 DDQ로 처리하고, 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합용매에서 결정화하여 0.58g (78%)의 2, 4 - 시스 - 1 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (AU 250)을 무색 침상으로 수득한다. 융점 : 103 - 104℃
[실시예 135]
실시예 134의 생성물 (436mg, 1.3mM)을 실시예 19의 방법에 따라 니트로기에서 환원시켜 360mg (90%)의 2, 4 - 시스 - 1 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 -올 (AU 251)을 오렌지색 캬라멜로 수득한다.
[실시예 136]
메틸렌클로라이드 (10ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (4.16ml, 30mM)의 용액을 메틸렌클로라이드 (20ml) 중의 디메틸 술폭시드 (2.84ml, 40mM))의 용액에 -65℃로 유지시키면서 20분간에 걸쳐 가한다. 10분후, 실시예 116에서 수득된 2, 4 - 시스 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비스클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 올 (4.00g, 20mM)의 용액을 동일 온도에서 혼합물에 적가하고, 30분후 트리에틸아민을 동일 온도에서 가한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 가하여 분리한다. 수층을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 농축한다. 잔류물을 용출액으로 헥산 - 에틸 아세테이트 (100 : 1 - 10 : 1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산에서 결정화하여 3.25g(82%)의 메톡시, - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥탄 - 4 - 온 (AU 163)을 무색 플레이트로 수득한다. 융점 : 38 - 39℃

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 사이신 N 유도체.
    (상기식에서, X는 카르보닐기, -CH-0Rx를 나타내거나 Y 또는 Z 중의 탄소 원자와 결합하여 -C (0Rx) - 0 -를 나타내며 ; Y 및 Z 는 동일하거나 상이하며 각각 카르보닐기 또는 -CH-0Ry를 나타내거나, 각각 X 중의 산소원자와 결합하여 -CH-를 나타내고; 파선은 임의의 결합을 나타내며; Rx 및 Ry는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타내고, 단 사이신 N은 제외된다.
  2. 제 1항에 있어서, 5 - 히드록시 - 4 - (4 - 니트로벤조일옥시) - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온, 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온, 5 - 히드록시 - 4 - (1 - 메틸 - 2 - 피롤릴카르보린옥시) - 2, 6, 6, - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온, 5 - (2, 4 - 디아미노벤조일옥시) - 4 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 - 온, 2, 4 - 시스 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 헵탄 - 4 -올 또는 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 옥트 - 2 - 엔인 사이신 N 유도체.
  3. 4 - (4 - 아미노벤조일옥시) - 5 - 히드록시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 2 - 시클로헵텐 - 1 -온.
  4. 2, 4 - 시스 - 1 - 메톡시 - 2, 6, 6 - 트리메틸 - 8 - 옥사비시클로 [3, 2, 1] 헵탄 - 4 - 올.
  5. 유카르본 - 4, 5 - 옥사이드를 산 촉매 존재하에 일반식 R1-0H의 알콜로 알콜화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅱ)의 사이신 N 유도체의 제조방법.
    (상기식에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기이다.)
  6. 사이신 N 과 일반식 R2COOH의 카르복실산을 카르보디이미드 존재하에 아실화에 의해 축합시킴을 특징으로 하기 일반식 (Ⅲ)의 사이신 N 유도체의 제조방법.
    (상기식에서, R2는 알킬, 알케닐, 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭기이다.
  7. 하기 일반식 (Ⅴ)의 5 - 히드록시 사이신 N 유도체를 산 촉매 존재하에 R9-0H의 알콜로 처리함을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅳ)의 사이신 N 유도체의 제조방법
    (상기식에서, R8은 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타내고; R9는 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기이다.)
  8. 하기 일반식 (Ⅴ)의 5 - 히드록시 사이신 N 유도체를 알킬화, 알케닐화, 아르알킬화 또는 아실화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅳ)의 사이신 N 유도체의 제조방법.
    (상기식에서, R8은 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타내고; R9는 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기이다.)
  9. 하기 일반식 (Ⅶ)의 2, 3 - 디히드로 사이신 N 유도체를 산 촉매 존재하에 일반식 R11-0H의 알콜로 처리함을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅵ)의 사이신 N 유도체의 제조방법.
    (상기식에서, R10은 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기이고; R11은 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기이다.)
  10. 하기 일반식 (Ⅰ)의 사이신 N 유도체를 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 항궤양제.
    (상기식에서, X 는 카르보닐기, -CH-0Rx를 나타내거나 Y 또는 Z 중의 탄소원자와 결합하여 -C(0Rx)-0-를 나타내며; Y 및 Z 는 동일하거나 상이하며 각각 카르보닐기 또는 -CH-0Ry를 나타내거나, 각각 X 중의 산소원자와 결합하여 -CH-를 나타내고 ; 파선은 임의의 결합을 나타내며 ; Rx 및 Ry는 동일 하거나 상이하며 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아실기를 나타낸다.)
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