KR100196440B1 - 항균제로서 유용한 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산화합물 - Google Patents

항균제로서 유용한 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산화합물 Download PDF

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프라카쉬 싱 마야
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파티-아프셔 라산드
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로널드 지,미세티취
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Abstract

본 발명은 하기식으로 표현되는 7-치환-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물들의 제조방법 및 이에 필요한 중간체에 관한 것이다.
여기에서, R1은 1내지 2개의 할로겐 원자가 치환 가능한 C3-C6의 사이클로알킬기 또는 페닐기, 메톡시기 또는 아미노기이고 ; R2는 수소, 할로겐 원자, C1-C4의 알킬기, 수산기 또는 아미노기이고 ; R3은 수소, 수산기 또는 아미노기이고 ; R4는 각각 C1-C4의 알킬기, COOH, CH2NH2, 아미노기 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 1내지 2개의 기로 치환 가능한 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,3,4-테트라졸-1-일기 또는 1,2,3,4-테트라졸-2-일기이고 ; X는 N, CH, C-F 또는 C-OCH3이고 ; n은 0,1 또는 2이다.

Description

[발명의 명칭]
항균제로서 유용한 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산화합물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
플루오로퀴놀론이라고 알려진 임상적으로 중요한 항균화합물이 많이 발견되어 왔다. J.Med. Chem. 23, 358 (1980)에는 치환 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 성분을 포함하고 하기 구조식으로 표현되는 퀴놀론계 화합물이 게재되어 있다.
여기에서,은 피페라지닐기 등이다.
벨기에 특허 제899399호에는 하기 구조식의 1-사이클로프로필-7-피페라지닐 디하이드로퀴놀린 카르복실산 화합물이 공지되어 있다.
여기에서, R7은 H 또는 CH3이고, Y는 Cl, F 또는 CH3이다.
일본특허 제174367/1983호, 남아프리카공화국특허 제8502369호, 유럽특허 제172651호, 제221463호, 제119087호, 미국특허 제4556658호, J. Med. Chem. 1990, 33 (1645-1656)호에서는 하기 일반식과 같이 5번위치에 아미노기를 갖는 화합물이 공지되어 있다.
여기에서, R1은 에틸기, 사이클로프로필기 ; X는 CH, CF, C-CH3;은 피페라지닐기 등이다.
J. Med. Chem. 1988, 31 (1598-1611) ; J. Med. Chem. 1990, 33 (849-854) ; 유럽특허 제347,851호, 유럽특허 제362,759호, 제30회 항균제와 화학요법에 관한 과학학술회의(개최지 : 아틀란타, 기간 : 1990. 10. 21.~1990. 10. 24) 초록 제395호의 요약서에서는 하기 일반식의 7-(3-아미노피롤리디닐)퀴놀론계 화합물이 공지되어 있다.
여기에서, X는 N, CH 또는 CF ; R1은 에틸기, 사이클로프로필기, 2,4-디플루오로페닐기 또는 4-플루오로페닐기 ; R8은 NH2, CH2NH2, 피롤기, 이미다졸기 또는 피롤리딘기이고 R9는 -OCH3, CH3, C6H5또는 =CH2이다.
상기에 공지된 화합물들은 임상적으로 유용한 것이지만, 병원체의 내성이 강해짐에 따라 항균제의 효과가 감소하기 때문에 새로운 항균제 개발에 대한 지속적인 요구가 있다. 또한 항생제가 인체에 부적합한 약리효과를 나타내거나 심각한 부작용을 일으키는 것도 새로운 항균제 개발이 필요한 이유이다.
[발명의 요약]
본 발명은 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물이 민감하고 저항력이 강한 그람양성균에 대하여는 우수한 물성이 나타내고 그람음성균에 대하여는 온화한 활성을 나타낸다는 발견으로부터 개발되었다.
본 발명에 의하여 하기식 (I)의 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물들을 제공한다.
여기에서, R1은 1 내지 2개의 할로겐 원자가 치환 가능한 C3-C6의 사이클로알킬기 또는 페닐기, 메톡시기 또는 아미노기이고 ; R2는 수소, 할로겐 원자, C1-C4의 알킬기, 수산기 또는 아미노기이고 ; R3은 수소, 수산기 또는 아미노기이고 ; R4는 각각 C1-C4의 알킬기, COOH, CH2NH2, 아미노기 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 1내지 2개의 기로 치환 가능한 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,3,4-테트라졸-1-일기 또는 1,2,3,4-테트라졸-2-일기 이고 ; X는 N, CH, C-F 또는 C-OCH3이고 ; n은 0, 1 또는 2이며 ; C1-C4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 t-부틸기로부터 선택되는 것이 바람직하고 ; C3-C6사이클로 알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되는 것이 바람직하며, 임의로 치환된 페닐기는 페닐기, 4-플루오로 페닐기 또는 2,4-디플루오로페닐기에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기한 바와 같이, 치환가능한 기는 염소, 불소, 플루오린 또는 메톡시기로 치환될 수 있다.
7번 위치에 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 포함하는 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자 또는 광학이성질체가 될 수 있는 원자를 가지고 있다. 따라서, 본 발명은 R 이성질체, S 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 부분에 2개의 비대칭탄소를 가지고 있어서 시스-배열, 트랜스-배열과 같이 다른 배열을 갖는 입체이성질체로서 존재하며, 본 발명은 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 민감하고 저항력이 강한 그람양성균에 대하여 우수한 항생능력을 발휘하며, 상기식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체에 담지시켜 항균제로 사용할 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
일반적으로, 상기식(I)의 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물은 다음과 같은 방법에 의해 제조된다.
하기 일반식(II)와 하기 일반식(III)을 반응시킨다.
L은 이탈기로서 염소, 불소, 플루오린, SO2R7이 적합하며, 여기에서, R7은 C1-C4의 알킬기 또는 비치환 페닐기 또는 치환페닐기이다. 상기 일반식(II)의 출발물질은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용하는 공지의 출발물질로부터 제조된다. 상기 일반식(II)의 여러 가지 출발 물질로는 하기의 화합물들이 알려져 있다.
여기에서, X는 질소 또는 C-F 또는 CH 또는 C-CH3또는 C-CF3또는 C-OCH3이다.
아졸환이 1,2,3-트리아졸인 상기 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법을 아래에 도시하였다.
여기에서, X'는 수소 또는 수산기이고, R3는 수소 또는 수산기 또는 아미노기이고, R8및 R9는 수소, C1-C4의 알킬기, COOH, CH2NH2, 아미노기 또는 페닐기이고, R10은 벤질기 또는 t-BOC 보호기이다.
위에서 도시된 바와같이 화합물(IV)와 치환된 아세틸렌은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 적합한 용매에 용해시켜 고압 또는 상압에서 반응시킨다.
본 발명은 실온~150℃ 바람직하기로는 60℃~140℃에서 2~96 시간 반응시키며, 화합물(IV) 1몰에 대하여 치환된 아세틸렌 1몰 이상 바람직하기로는 1~15 몰을 반응시킨다.
화합물(V)의 N-보호기를 떼어내는 방법으로는 염산, 아세트산과 같은 산 존재하에서 수소첨가반응을 시키거나 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 용매 속에서 HCl, HNO3, H2SO4, CF3COOH 또는 CH3COOH와 같은 광물산(mineral acid)으로 가수분해시키므로서 가능하다. N-보호기를 떼어내는 반응은 0℃~100℃, 바람직하기로는 0℃~40℃의 온도에서 14분~48시간 실시한다. 수소첨가반응은 납(Pb), 백금(Pt) 및 로듐(Rh)과 같은 촉매존재하에서 상압 내지 고압에서 실시한다.
화합물(V)와 메탄설포닐클로라이드(MSCl)는 트리에틸아민, NaHCO3, K2CO3, CsCO3, 소듐알콕사이드(NaOCH3또는 NaOC2H5), 포타슘터셜리부톡사이드 또는 피리딘 등의 염기가 존재하는 적당한 용매에서 반응시킨다. 적당한 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 카본테트라 클로라이드, 벤젠, 톨루엔, DMF 또는 DMSO등이 있다. 상기 반응 0℃~100℃ 바람직하기로는 0℃~35℃에서 1시간~48시간 실시하고 화합물(V) 1몰에 대하여 MSCl 1몰 이상 바람직하기로는 1~5몰을 사용한다.
화합물(VI)과 NaN3와 같은 금속아지드는 NH4Cl, (NH4)2CO3, (Bu)4NBr등의 상전이촉매가 포함된 DMF 또는 DMSO등의 극성용매 또는 DMF-H2O와 DMSO-H20가 4:1의 비율로 혼합된 용액에서 반응시킨다. 상기 반응은 실온~180℃, 바람직하기로는 40℃~100℃에서 1시간~48시간 실시하며 화합물(VI) 1몰에 대하여 금속아지드 1~5몰을 사용하는 것이 바람직하며 상전이촉매는 금속아지드와 동일한 몰비로 사용한다.
화합물(VII)에서 화합물(III)으로 전환하는 반응조건은 화합물(V)에서 화합물(III)으로 전환할 때의 반응조건과 동일하다.
일반식(III)에 포함되어 있는 아졸환이 1,2,4-트리아졸인 화합물은 포타-1,2,4-트리아졸과 N-벤즈하이드릴-3-메실록시아제티딘이나 N-벤질-3-메실록시피롤리딘을 반응시킴으로서 얻을 수 있다. N-보호기는 실시예 U, V, W 및 X에서 설명되는 바와같이 활성탄에 팔라듐을 입힌 촉매를 이용하여 수소 첨가반응과 같은 통상의 방법으로 제거한다.
일반식(III)에 포함되어 있는 아졸환이 1,2,3,4-테트라졸인 화합물은 실시예 JJ, KK 및 LL에서 설명되는 바와 유사한 방법으로 제조한다. 일반식(III)에서 n=0(아제티딘)이거나 n=2(피페리딘)인 화합물은 n=1(피롤리딘)인 화합물의 제법과 유사한 방법으로 제조한다.
출발물질인 일반식(II)와 일반식(III)의 화합물은 용매내에서 충분한 시간동안 온도를 낮추거나 높인 상태에서 반응시키는데 반응조건은 일반식(II) 화합물에 포함된 이탈기의 이탈력과 일반식(III) 화합물의 반응도에 따라 정해지며, 본반응은 피리딘, 디아자비사이클로운데칸(DBU), N-메틸피롤리딘-2온 또는 피콜린 등의 양자수용체(proton acceptor)의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
본반응에서 사용하는 용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 피라딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘-2-온, 물, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등의 비반응성 용매가 적합하며 상기 용매의 혼합물도 사용 가능하다.
반응온드는 일반적으로 50℃~150℃ 이며, 화합물(II)와 화합물(III)의 몰비는 1:2.5~5.0이고 반응시간은 반응물질에 따라 다르나 일반적으로 4시간~50시간이다.
일반식(I) 화합물의 다른 제법으로는 아래에 도시한 바와같이 일반식(II)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물을 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 제조하고 화합물(IX)의 이탈기(L1)에 적당한 아졸을 치환시키므로서 제조하는 방법이 있다.
여기에서, R, R1, R2, R3, R4, X 및 L은 상기에서 정의한 바와 같고, L1은 염소, 불소, 플루오린 또는 SO2CH3또는 SO2C6H4CH3(P)에서 선택된 적합한 이탈기이다.
일반식(I) 화합물의 또다른 제법으로는 아래에 도시한 바와같이 일반식(II) 화합물과 구조식(XI)의 화합물을 반응시켜 생성된 화합물에 치환된 아세틸렌과 반응시키므로서 제조하는 방법이 있다.
여기에서, R, R1, R2, R3, R4, R8, R9, X 및 L은 상기에서 정의한 바와 같다. 일반식(II)와 일반식(VIII), 일반식(II)와 구조식(XI)의 반응시간, 반응온도, 몰비 및 용매 등의 반응조건은 상기한 일반식(II)와 일반식(III) 화합물의 반응과 동일하게 하였다.
화합물(IX)와 트리아졸의 반응조건은 화합물(VI)과 금속아지드(NaN3)또는 (C4H9)4NH3의 반응조건과 동일하며 화합물(XII)와 치환된 아세틸렌의 반응 조건은 화합물(IV)에서 화합물(V)로 전환시키는 방법과 동일하다.
일반식(II)의 피리도-벤족사진 중간체를 제조하는데 필요한 피리도-벤족사진계 화합물의 제조방법은 J. Med. Chem. 30, 2283-2286 (1987)에 공지된 밋셔 등(Mitscher et al.)의 제법을 이용한 본발명 실시예 41, 42 및 43에 나타내었다.
본발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및/또는 염기성염을 형성할 수 있다. 염기성염은 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속, 알칼리토금속과 은, 아연, 코발트 및 세륨(cerium)등의 중금속염 및 콜린(choline), 리진(lysine)등의 유기아민이 직접적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 염과 결합하므로서 형성된다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 능금산, 글루콘산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르빈산, 말레산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 등의 유기 및 무기산으로부터 형성된다. 이러한 염은 통상의 방법인 목적하는 산 또는 아민을 충분량 사용하여 염기를 제거하므로서 모노- 또는 디-염으로 제조한다.
본발명의 화합물은 수화물, 용매화합물, 비용매화합물로 존재할 수 있는데 일반적으로, 본발명의 목적에 대하여 용매화합물, 수화물은 비용매화합물과 등가(equivalent)이다.
일반식(I)의 화합물은 항균제로서 매우 유용한데 E.faecium, S.aureuscog.-ve, S.epidermidis, S.saprophyticus 및 S.pyogenes와 같은 여러종류의 민감하여 퀴놀린에 저항력이 강한 그람양성균에 대하여 시험관내에서 항균력이 잠재되어 있음을 알았다. 또한, 본발명의 일부화합물은 그람양성균과 그람음성균의 시험관내 MIC 값이 접종물의 크기(inoculum size), 양이온(Mg++, Ca++) 및 혈청에 거의 영향을 받지 않는다는 사실은 공지되어 있다.
세균에 감염된 환자에게 상기 화합물중 임의의 화합물 1종 이상을 약제학적으로 효과적인 양만큼 환자에 투여하므로서, 바람직하기로는 약제학적으로 허용가능한 담체에 담지시키거나 희석제에 희석하여 환자에 투여하므로서 치료하며 약제학적으로 상용성이 있는 결합제 및/또는 보조약제와 혼합하여 사용하기도 한다. 본발명의 약리성분은 목적하는 약리성분을 손상치 않으며 오히려 약리성분을 보충해주는 다른 보조약리성분과 혼합하여 사용할 수 있으며, 액상 또는 고상의 약제를 통상의 방법 예를들면, 경구투여, 비경구투여, 정맥투여, 피부내투여, 피하투여, 국소투여의 방법으로 투여할 수 있다.
고상의 약제로는 분말, 정제, 입상, 캡슐, 카세(cachets), 좌약 및 연고의 형태가 있고, 고상의 담체로는 마그네슘카보네이트, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트고무(gum tragacanth), 메틸셀루로오즈, 소튬카르복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아버터 등이 포함된 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 팽화제 등으로 작용하는 물질을 1종이상 사용한다.
액상의 약제로는 용액, 현탁액, 유화액의 형태가 있고, 액상약제는 생물학적 시스템(등장성, pH등)에 허용될 수만 있다면 물 또는 물-프로필렌글리콜용액 또는 물-폴리에틸렌글리콜용액 등의 용액에 혼합하여 비경구적 주사방법으로 인체에 투여할 수 있다. 약리성분화합물을 물에 용해시키고 필요에 따라 색소, 향료, 안정제, 비후제(thickening agent)등을 첨가하여 경구투여에 적합한 수용액을 제조한다.
또한, 천연검, 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸 셀룰로우즈 등의 물-비스코스물질 및 공지의 현탁제에서 약리성분화합물이 따로 유리되어 있도록 분산시키므로서 경구투여에 적합한 수용성 현탁액을 제조한다. 1회분의 약제에 포함되는 약리성분의 양은 성분의 종류 및 약리성분의 능력에 따라 달라진다. 특정질환에 대한 약물의 투여량은 본발명의 기술분야에서 통상의 범주내에서 결정하며, 일반적으로, 1 일당 성인몸무게 1㎏ 기준으로 상기 일반식(I)의 화합물 및 이 화합물의 염을 0.2~100㎎ 정도 투여하고 1일에 2~4회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며 실시예에 의해 한정되지 않는다.
[실시예 1]
아세토니트릴(20ml)에 에틸 1-(4-플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(180mg, 0.5mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘하이드로클로라이드(259㎎, 1.4mmol) 및 DBU(384㎎, 2.5mmol)을 첨가한 용액을 75℃에서 3시간 가열하고 실온으로 냉각한 후 15시간 교반한다. 분리된 교체를 여과한 후 아세토니트릴 및 에테르로 충분히 씻는다. 얻어진 백색결정상 고체를 40℃의 진공오븐에서 건조시킨다. 수득량은 135㎎이고 수득율은 56.7%이다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 2]
NaOH용액 20ml(NaOH 15㎎ 포함)에 6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐-7-[3-(1,2,3-트리아졸-1-yl-)-피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트 (180㎎, 0.37mmol)과 THF(20ml)를 첨가한 현탁액을 90℃에서 3.5시간 가열한다. THF를 증발시킨후 물층에 용해되어 있는 화합물을 가열하고 산을 가하여 pH 6.0으로 조정하여 분리한다. 침전물을 여과하고 물로 씻은후 40℃의 진공오븐에서 건조하여 담황색고체인 목적물질을 얻는다. 수득양은 89㎎이고 수득율은 52.66%이다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 3]
CH3CN(20ml)에 에틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실레이트(91mg, 0.5mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(259㎎, 1.5mmol) 및 DBU(380㎎, 2.5mmol)을 첨가한 혼합액을 2시간동안 가열환류하고 실온으로 냉각한 후 18시간 동안 교반하여 물에 희석시켜 놓는다. 미반응 출발물질은 클로로포름으로 추출하여 제거한다. 수용액층을 농축시켜 황색유(yellow oil)를 얻는다. 수득량은 150㎎(62%)이다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 4]
피리딘 8ml에 에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프트리딘-3-카르복실레이트(250mg, 0.8mmole), 3(s)-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 하이드로클로라이드 350㎎(2mmole) 및 DBU 305㎎(2mmol)을 첨가하여 80℃~90℃에서 6시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후 4일동안 교반한다. 감압하여 용매를 증발시키고 잔유물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하고 유기용액층을 건조 증발시킨다. 용매로서 클로로포름으로 사용하여 알루미나(중성, 활성도 III) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적물질을 얻었다. 수득량은 80㎎(24%) 이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 5]
6N-HCl 16ml에 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[3(s)-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(80mg, 0.19mmol)를 첨가하여 100~110℃에서 18시간 가열한다. 농축물에 메탄올-에테르 혼합액을 가한후 목적물질을 얻었다. 수득량은 55㎎(73%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 6]
피리딘 8ml에 에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(243mg, 0.78mmole)과 시스-3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘(300mg, 1.96mmole)을 가하여 실온에서 5일간 반응시킨 다음 용액을 증발시키고 남은 잔여물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기용액층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 0.23g의 생성물을 얻었다. 용매로서 4% 메탄올/클로로포름을 사용하여 중성알루미나(활성도 II) 크로마토그래피로 정제하여 목적물질을 얻었다. 수득량은 200㎎ 이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 7]
6N-염산 8ml에 에틸 7-[시스-3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(200mg, 0.47mmole)을 가하여 110℃에서 18시간 동안 가열한 후 건조, 증발시킨다. 잔여물을 메탄올-에테르 혼합액으로 결정화하여 목적물질인 하이드로클라이드 160㎎(85%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 8]
에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-[3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(150mg, 0.31mmol), THF(15ml), NaOH(20㎎, 1.5mmol)과 물 15ml를 혼합하여 3시간 가열 환류시키고 냉각한후 THF를 증발시켰다. 나머지 수용액에 산을 가한후 침전된 황색고체를 물로 씻고 50℃ 진공오븐에서 건조시켜 고체 80㎎을 얻었다. 생성된 고체를 에테르로 세척하여 순수한 화합물 50㎎(35.7%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 9]
피리딘(8ml)에 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(120mg, 0.486mmol), DBU(190㎎, 1.25mmol), 3(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘하이드로클로라이드(216㎎, 1.25mmol)을 가하여 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고 물을 가한후 여과하여 고체를 분리하여 물과 아세토니트릴로 씻어서 담갈색 고체 71㎎(38%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 10]
피리딘 8ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(138.5mg, 0.486mmol), DBU(190㎎, 1.25mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(216㎎, 1.25mmol)을 가하여 75~80℃에서 20시간 가열한 후 진공상태에서 피리딘을 제거한다. 잔여물을 아세토니트릴로 희석시킨후 침전된 고체를 아세토니트릴, 에테르로 씻고 40℃에서 건조하였다. 수득량은 65㎎(33%) 이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 11]
피리딘 5ml에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(190mg, 0.64mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(290㎎, 1.67mmol), DBU(255㎎, 1.70mmol)을 가하여 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 메탄올로 희석시킨후 분리된 고체를 메탄올, 물, 아세토니트릴로 충분히 씻는다. 이 고체를 40℃의 오븐에서 건조하여 목적물질을 얻는다. 수득량은 168㎎(63%) 이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 12]
피리딘 20ml에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(200mg, 0.67mmol), 3S-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 하이드로클로라이드(293㎎, 1.68mmol), 디아자비사이클로운데칸(256㎎, 1.60mmol)을 가하여 110℃에서 20시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. 메탄올을 가하여 희석시키고 여과한 후 여과된 고체를 H20, CH3CN으로 씻은 후 목적물질을 얻는다. 수득량은 120㎎(43%) 이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 13]
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산과 3R-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 동일한 과정으로 제조하였다. 수득률은 41%이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 14]
아세토니트릴 25ml에 5-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(200mg, 0.54mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 하이드로클로라이드(231㎎, 1.25mmol) 디아자비사이클로운데칸(200㎎, 1.31mmol)을 가하여 45시간 동안 환류시킨후 여과하여 분리된 고체를 아세토니트릴과 에테르로 씻어 목적물을 150㎎(57%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 15]
피리딘 10ml에 5-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(100mg, 0.27mmol), 3S-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 하이드로클로라이드(117㎎, 0.67mmol), 디아자비사이클로운데칸(102mg, 0.67mmol)을 가하여 110℃에서 40시간 가열한 후 물로 연마한다. 여과한 고체를 물, 아세토니트릴로 씻고 진공상태 40℃에서 건조하여 88㎎(67%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예16]
5-아미노-1-(2,4-디플루오로로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산과 3R-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 하이드로 클로라이드를 사용하여 실시예 15와 동일한 과정으로 제조하였다. 수득율은 57%이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 17]
피리딘 5ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(44mg, 0.156mmol), 시스-3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘(60㎎, 0.39mmol)을 가하여 질소기체 존재하에서 110℃ 온도로 2~3시간 가열한 후 실온으로 냉각하여 20시간 교반한다. 반응혼합물을 농축하고 생성된 고체를 물과 아세토니트릴로 씻은 후 진공상태 40℃에서 건조한다. 수득량은 43㎎(66%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 18]
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산과 시스3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘을 사용하여 실시예 17과 동일한 과정으로 제조하였다. 수득율은 65%이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 19]
5-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산과 시스3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘을 사용하여 실시예 13과 동일한 과정으로 제조하였다. 수득율은 66%이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 20]
피리딘에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(63mg, 0.21mmol) 트랜스-3-하이드록시-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(100㎎, 0.52mmol), 디아자비사이클로운데칸(79㎎, 0.52mmol)을 첨가하여 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 농출하여 생성된 잔여물을 물로 연마한다. 여과하여 분리된 고체를 물과 아세토니트릴로 씻은후 진공상태 40℃에서 건조한다. 수득량은 35㎎(40%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 21]
1-사이클로프로필-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 50㎎(0.168mmole)과 3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘 하이드로클로라이드(79㎎, 0.421mmole)과 건조 아세토니트릴(5ml)의 현탁액을 64㎎(0.421mmole)의 DBU(디아자비사이클로운데칸)에 가하여 질소 기체하에서 46시간 동안 환류시킨다. 황색용액을 농축건조시켜 아세토니트릴에 현탁시킨다. 상층의 현탁물을 여과하고 증발 건조하여 30㎎, 43%의 고체를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 22]
건조 피리딘 3ml와 DBU 68.5㎎(0.45mmole)에서 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(50mg, 0.18mmole)과 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘 하이드로클로라이드(72㎎, 0.45mmole)을 80℃로 16시간 동안 반응시켰다. 황색용액을 증발 건조한후 생성된 잔여물에 물을 가한후 고체를 모아서 건조시켜 목적물질 64㎎(92%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 23]
건조피리딘 3ml와 DBU 152㎎(1 mmole)에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 현탁액(75㎎, 0.25mmol)과 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘 하이드로클로라이드(100㎎, 0.5mmole)을 가하여 질소기체하 75℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응된 현탁액을 증발건조하여 생성된 잔여물에 물을 가한후 고체를 모아서 물로 씻고 건조하여 목적물질인 황색고체 95㎎(94%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 24]
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg(0.36mmol), 3-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 166㎎(0.9mmole), 피리딘 10ml의 혼합액을 DBU 134㎎(0.9mmole)에 가하여 질소기체하 120℃에서 3일간 가열하였다. 현탁액을 여과시킨후 잔여물에 물을 가하여 결정화된 상층액을 증발시켜 고체를 모았다. 수득량은 117㎎이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 25]
피리딘 2ml와 DBU 70㎎(0.45mmole)에서 1-사이클로프로필-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(30mg, 0.1mmole)과 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 40㎎(0.2mmol)을 95℃로 밤새도록 반응시켰다. 생성된 주황색 용액을 증발 건조시킨후 물을 가하였다. 주황색고체를 모아 메탄올로 씻어 19㎎의 생성물을 얻었고 이 생성물을 메탄올로 정제하여 목적물질 12㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 26]
1-사이클로프로필-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(30mg, 0.1mmole)과 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(35㎎, 0.2mmole)을 건조 피리딘 2ml, DBU 30.4㎎(0.2mmole)에서 질소기체하에서 환류시켰다. 감압하여 용제를 제거한후 생성된 주황색 비스코스오일에 물을 가하고 고체를 모아서 메탄올로 정제하여 목적물질 20㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 27]
건조아세토니트릴 20ml와 DBU 380㎎(2.5mmole)에서 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (298㎎, 1mmole)과 3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 470㎎(2.5mmole)을 질소기체하에서 2일간 환류시켰다. 황색현탁액을 증발건조한후 잔여물에 물을 가한다. 황색고체를 여과한후 생성물에서 미반응 출발물질을 제거하기 위하여 아세토니트릴로 3회 반복처리하여 결정화하고 건조한후 목적물질 20㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 28]
건조 피리딘 8ml와 DBU 137㎎(0.9 mmole)에서 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(100mg, 0.36mmole)과 3-(4,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(182㎎, 0.9mmole)을 115℃에서 5일간 반응시켰다. 생성된 소량의 고체를 여과하여 두고 상층액을 증발 건조시켰다. 잔여물에 물과 소량의 아세토니트릴을 가한다. 고체를 모아서 건조시켜 목적물질인 회색고체 125㎎(81%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 29]
건조 피리딘 15ml와 DBU 201㎎(1.33mmole)에서 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(150mg, 0.53mmole)과 3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 249㎎(1.33mmole)을 질소기체하 120℃에서 3일간 반응시켰다. 소량의 고체를 여과 제거하고 상층액을 감압하에서 농축시키고 잔여물에 물과 소량의 아세토니트릴을 가하여 생성된 회색고체를 모아서 건조시켜 목적물질 180㎎(82%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 30]
건조피리딘 3ml와 N2를 첨가한 DBU 140㎎(0.9mmole)에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 60㎎(0.2mmole)과 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 80㎎을 가한 현탁액을 95℃에서 22시간 가열한 후 생성된 주황색용액을 증발 건조한다. 생성된 잔여물에 물을 가한후 주황색 고체를 모아서 메탄올로 씻고 건조하여 황색고체 50㎎(60%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 31]
건조피리딘 3ml와 DBU 95㎎에 5-아미노- 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 75㎎(0.25 mmole)과 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘 하이드로클로라이드(99.7mg, 0.625mmole)을 가한 용액을 75℃에서 밤새도록 가열하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조한후 생성된 잔여물에 물을 가한후 황색고체(99㎎, 98%)를 모았다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 32]
건조피리딘 3ml와 N2를 첨가한 DBU 152㎎(1mmole)에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (70.75mg, 0.25mmole)과 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일 하이드로클로라이드(100㎎)을 가한 용액을 95℃에서 밤새도록 가열하였다. 주황색 용액을 감압하에서 농축하여 생성된 잔여물에 물을 가한후 고체를 모아서 건조하여 회색고체 50㎎(50%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 33]
클로로포름 2ml에 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(20mg, 0.05mmole)을 용해시킨 것은 메탄설폰산 4ml에 가하여 생성된 현탁액을 실온에서 5시간 교반하였다. 침전물을 오븐에서 충분히 건조시켜 백색고체 12㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 34]
에틸 6,7-디플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 50㎎(0.15mmole)을 불화붕산(fluoroboric acid : 50% 수용액) 1ml에 가한 혼합물을 90~100℃에서 3시간 가열하였다. 가열한 용액을 물에 부어서 고체(60㎎)를 얻었다. 얻어진 백색고체를 DMSO 1ml에 용해시킨 것을 3S-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 52㎎(0.3mmol) 및 DBU 46㎎(0.3mmol)과 혼합한 후 90℃에서 42시간 가열하였다.
반응혼합물을 실온에서 냉각한후 물을 가하여 고체를 생성시킨다. 생성된 고체를 80% 메탄올 8ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.25ml를 가하여 4시간 환류시킨 후 냉각하여 생성된 소량의 입자를 여과한다. 상층액을 증발건조한 잔여물에 에탄올을 가한후 생성된 고체를 모아서 에테르로 씻고, 건조하여 목적물질 10㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 35]
에틸 6,7-디플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 실시예 34와 동일한 방법으로 불화붕산과 반응시킨 후 실시예 34와 동일한 반응조건으로 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘을 반응시킨후 가수분해하여 목적물질을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 36]
실시예 34의 방법으로 제조한 보란화합물(borane)을 3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘과 반응시켜 생성된 컨쥬게이티드 화합물을 실시예 34와 동일한 방법으로 가수분해시켜 목적물질 10㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 37]
실시예 34의 방법으로 에틸 6,7-디플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(50mg)의 보란화합물을 제조하여 실시예 34와 동일한 방법으로 3(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 생성된 물질을 실시예 31에 설명한 바와같이 트리에틸아민으로 가수분해하여 목적물질을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 38]
메탄올 2.5ml와 물 0.8ml에 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(415.4mg 1mmole)을 실온에서 가하여 제조한 현탁액에 메탄올(1mmol)에 혼합한 45% N,N,N-트리메틸-2-하이드록시-에틸-암모늄 하이드록사이드 0.31ml를 천천히 가한후 실온에서 1시간 교반한다. 생성액을 소량의 면으로 여과하고 상층액을 감압, 30℃에서 증발시키고 남은 잔여물을 아세톤-메탄올로 세척후 건조하여 백색고체 420㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 39]
에탄올 2ml에 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 20㎎(0.05mmole)을 가한 현탁액과 에탄올아민 3.054㎎(0.05mmole)을 실온에서 2시간 반응시키고 에탄올아민 3.054㎎을 가하여 밤새도록 교반한 후 생성된 고체를 수거하였다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 40]
메탄올 0.625ml와 물 0.2ml에 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7(3-([4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100.25㎎(0.25mmole)을 혼합한 현탁액을 실온에서 메탄올과 혼합하여 제조한 45% 콜린액 0.075ml에 천천히 가한후 실온에서 1시간 교반하고 면여과지로 걸른후 상층액을 감압하여 30℃에서 증발 건조시킨다. 잔여물을 아세톤-메탄올 혼합액으로 결정화하고 건조하여 백색고체 85㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 41]
건조 아세토니트릴 10ml에 (-)-9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 76㎎(0.27mmole)과 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 118㎎(0.675mmole)을 가한 현탁액을 DBU 121㎎(0.81mmole)에 가하여 생성된 적갈색용액을 31시간 환류시킨후 감압하에서 용매를 제거한다. 수용성 잔여물을 가하고 클로로포름으로 추출한 유기용액층을 증발 건조시킨후 수용성 잔여물을 가하여 목적물질 10㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 42]
아세토니트릴 3ml와 DBU 152.24㎎(1mmole)에 (-)-9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 70.25㎎(0.25mmole)과 3(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로콜로라이드 141㎎(0.75mmole)을 가한 용액을 질소기체하에서 3일간 환류시켰다. 환류시킨 현탁액을 증발시키고 남은 잔여물에 물을 가한후 생성된 고체를 모아서 메탄올로 씻고 건조하여 목적물질 50㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 43]
아크릴로니트릴 3ml와 DBU 76㎎(0.5mmole)에 (-)-9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 70.25㎎(0.25mmole)과 3(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드 87㎎(0.5mmole)을 가한 현탁액을 질소기체존재 환류조건하에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 황색용액을 증발, 건조시키고 수용성 잔유물을 가한후 고체를 모은다. 회백색고체를 클로로포름에 용해시키고 소량의 현탁액을 여과한 후 상층액을 증발시키고 수용성 잔여물을 가하여 생성된 고체(60㎎)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 44]
피리딘 3ml에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(100mg, 0.67mmol), 3(4-아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 디하이드로클로라이드(185㎎, 0.83mmol), 디아자비사이클로운데칸(127㎎, 0.83mmol)을 가하여 혼합한 후 110℃에서 24시간 가열하였다. 반응혼합물을 진공상태에서 농축 건조하여 생성된 고체를 물에 용해하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 소듐설페이트로 건조하고 농축시켜 완전히 건조시킨다. 생성된 고체를 클로로포름으로 결정화하여 갈색고체를 얻었다. 수득량은 15㎎(10.4%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 45]
아세토니트릴 5ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로퀴놀론-3-카르복실산(75㎎, 0.26mmol), 3-(4-아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(145㎎, 0.65mmol) 디아자비사이클로운데칸(198㎎, 1.30mmol)을 가하여 혼합한 후 110℃에서 3일간 가열하였다. 담갈색 고체를 여과하고 물로 씻은 후 메탄올로 결정화하여 목적물질 55㎎(50.9%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 46]
5-아미노-1-사이클로프로필 6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(100㎎, 0.33mmol), 3-(5-에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(178㎎, 0.83mmol), 디아자비사이클로운데칸(127㎎, 0.83mmol)을 혼합하여 110℃에서 24시간 가열, 농축한 후 물로 희석하고 생성된 고체를 분리하여 물과 아세토니트릴로 씻는다. 세척한 고체를 공기로 건조하고 메탄올(5ml)에 재용해시킨후 여기에 물(5ml)에 NaOH(20mg)을 가하여 제조한 NaOH 용액을 가하여 90℃에서 6시간 가열한다. 용액을 냉각시키고 1N-HCl을 사용하여 pH4로 pH를 낮춘후 생성된 고체를 여과하고 메탄올-에테르 혼합용액으로 재결정화하여 20㎎(13.98%)의 고체를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 47]
피리딘 8ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린(200㎎, 0.706mmol), 5-아미노메틸-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 디하이드로클로라이드(585㎎,2.46mmol) , 디아자비사이클로운데칸(325㎎, 2.48mmol)을 혼합하여 110℃에서 20시간 가열, 농축한후 잔여물을 아세토니트릴로 반복적으로 세척하여 얻어진 고체를 클로로포름에 재용해시키고 물, 소금물로 세척하고 소듐설페이트무수물로 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 목적물질 120㎎(40.33%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 48]
아세토니트릴 5ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(140mg, 0.49mmol), 3-(4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(269㎎, 1.23mmol), 디아조비사이클로운데칸(187㎎, 1.23mmol)을 가하여 80~90℃에서 4일간 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 물(10ml)을 가하여 희석시킨후 1M-HCl을 사용하여 pH4로 pH를 낮춘다. 고체를 여과하여 물로 씻고 메탄올-에테르로 결정화하여 황색고체 29㎎(13.2%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 49]
피리딘(5ml)에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(150mg, 0.53mmol), 3-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(252㎎, 1.05mmol), 디아자비사이클로운데칸(160㎎, 1.05mmol)을 가하여 110℃에서 20시간 가열하고, 농축한 후 물을 가하여 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 메탄올로 결정화시켰다. 수득량은 55㎎(22.3%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 50]
피리딘(5ml)에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(100mg, 0.33mmol), 3-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(160㎎, 0.42mmol), 디아자비사이클로운데칸(102㎎, 0.67mmol)을 가하여 90℃에서 20시간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물에 물을 가하여 희석시킨다. 생성된 고체를 여과하고 물, 메탄올로 씻고 CHCl3, 아세토니트릴로 처리하여 목적물질 16㎎(10%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 51]
피리딘 5ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(100mg, 0.37mmol), 3-(4-페닐1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(160㎎, 0.67mmol), 디아자비사이클로운데칸(102㎎, 0.67mmol)을 가하여 90℃에서 24시간 가열하였다. 반응혼합물을 농축한후 물을 가하여 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고 물, 에테르로 세척한 후 메탄올로 결정화하여 89㎎(55%)의 고체를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 52]
피리딘(5ml)에 에틸 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(150mg, 0.45mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(216㎎, 1.24mmol), 디아자비사이클로운데칸(189㎎, 1.24mmol)을 가하여 100℃에서 24시간 가열하였다. 반응혼합물을 농축시키고 물을 가한후 생성된 고체를 여과, 건조하고 CHCl3/에탄올 혼합 용액으로 결정화하여 얻은 에스테르 50㎎을 메탄올(10ml)에 용해시키고 NaOH수용액(물 7ml에 NaOH 10㎎을 혼합한 용액)을 가하여 4시간 가열 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고 잔여수용액을 pH5가 되도록 산을 첨가한 후 생성된 고체를 여과, 물세척한 후 공기로 건조하여 22㎎(11%)의 고체를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 53]
피리딘(3ml)에 에틸 에틸 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(100mg, 0.30mmol), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드(106.42㎎, 0.61mmol), 디아자비사이클로운데칸(97㎎, 0.63mmol)을 가하여 100℃에서 24시간 가열하였다. 반응혼합물을 농축하고 물을 가하여 희석시킨다. 생성된 황색고체를 여과하고 용출제로 CHCl3를 사용한 실리카컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 에스터(30㎎)를 메탄올(20ml)에 용해시킨 것에 NaOH수용액(물 7ml에 NaOH 10㎎을 혼합한 용액)을 가하여 4시간 가열 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고 수용액에 1N-HCl을 가한다. 침전된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 40℃ 진공오븐에서 건조하여 22㎎(17.25%)의 고체를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 54]
아세토니트릴(2ml)에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(28.3mg, 0.1mmol), 3-(1,2,3,4-테트라졸-2-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(35.1㎎, 0.2mmole), DBU(45.6㎎, 0.3mmole)을 혼합하여 질소기체하에서 23시간 환류시키고 용제를 증발, 건조시켰다. 잔여물에 물을 가한후 클로로포름으로 추출하였다. 유기추출물을 Na2SO4로 건조하고 농축시킨 후 잔여물을 메탄올-물 혼합용액으로 결정화시켜 고체 12㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 55]
아세토니트릴(5ml)에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(42.3mg, 0.15mmole), 3-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(53㎎, 0.3mmole), DBU(68㎎)을 혼합하여 질소기체하에서 23시간 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔여물을 물로 연마시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 28㎎의 고체를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예56]
아세토니트릴 3ml에 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(50mg, 0.18mmole), 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일 하이드로클로라이드(83㎎, 0.44mole)를 혼합한 현탁액을 DBU 67㎎(0.44mmole)에 가한 용액을 질소기체하에서 16시간 가열 환류시켰다. 현탁액을 냉각시켜 생성된 고체를 모아서 물로 씻은후 건조하여 목적물질 50㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[중간체의 제조]
[실시예 A]
[N-벤질-3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘]
아세톤에 N-벤질-3-아지도-피롤리딘(1.5g, 0.0074mol)을 녹인 용액을 강철봄베에 넣고 드라이아이스/아세톤베스에서 냉각시킨 후 질소기체하에서 아세틸렌(2.5㎎, 0.096mol)을 가하였다. 강철봄베를 밀봉한 후 오일베스에서 75℃로 20시간 가열하였다. 용기를 드라이아이스/아세톤베스로 냉각시킨 후 과량의 아세틸렌을 천천히 가하면서 온도를 실온으로 승온시킨다. 반응물을 농축하여 황갈색유액(oil) 2.02g을 얻었고, 황갈색유액을 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황갈색 N-벤질-3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘을 1.02g(60%) 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 B]
[3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드]
에탄올(50ml)에 N-벤질-3-(1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘(1g, 0.0044mol)을 녹인 용액과 10% Pd/t(100㎎), 진한 HCl(1ml)을 혼합한 현탁액을 실온 50psi에서 20시간 수소첨가시킨후 여과하여 Pd/t를 제거하고 남은 액을 농축시켜 생성된 고체를 메탄올/에테르로 재결정화하여 백색결정의 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드 680㎎(89.46%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 C]
[N-(터셜리-부톡시카르보닐)-3S-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘]
건조아세톤(100ml)에 N-(터셜리-부톡시카르보닐)-3S-아지도 피롤리딘(9.1g, 0.043mmol,,=+40° MeOH)와 아세틸렌(27g/mmol)을 가하여 압력 용기내에서 75℃로 24시간 가열하였다. 과량의 아세틸렌을 넣은 후 반응 혼합물을 농축하여 10.1g의 유액을 얻었다. 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(4:1) 혼합액을 사용하여 유액을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득량은 9.0g(88%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 D]
[N-(터셜리-부톡시카르보닐)-3R-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘]
N-(터셜리-부톡시카르보닐)-3R-아지도 피롤리딘(=-37° MeOH)와 아세틸렌을 사용하여 실시예 C와 동일하게 제조하였다. 수득율은 91%이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 E]
[3S-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드]
메탄올 20ml와 진한 HCl 2.5ml에 N-(터셜리-부톡시카르보닐)-3S-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(1.0g, 4.2mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반하고 농축한후 잔여물을 메탄올:에테르로 결정화하여 800㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 F]
[3R-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘 하이드로클로라이드]
N-(터셜리 부톡시카르보닐)-3R-(1,2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘을 사용하여 실시예 E와 동일한 과정으로 제조하였다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 G]
[트랜스-3-하이드록시-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1-N-(터셜리-부톡시카르보닐)피롤리딘]
건조아세톤(50ml)에 트랜스-3-하이드록시-4-아지도-1-N(터셜리-부톡시카르보닐)피롤린(3.8g , 17mmol)을 가하여 75~80℃에서 40시간 가열하였다. 과량의 아세틸렌을 가하고 농축시킨후 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 잔여물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득량은 3.66g(87%)이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 H]
[트랜스-3-하이드록시-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
트랜스-3-하이드록시-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1-N-(터셜리-부톡시카르보닐) 피롤리딘을 사용하여 실시예 E와 동일한 과정으로 제조하였다. 수득율은 89%이었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 I]
건조 CH2Cl2(10ml)에 트랜스 3-하이드록시-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1-N-(터셜리부톡시카르보닐)피롤리딘(3.16g, 12.4mmol)과 트리에틸아민(4.36ml, 31.3mmol)을 가하여 얼음냉각한 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(2.84g, 24.8mmole)를 천천히 가한후 N2존재하 실온에서 22시간 교반하고 포화 NaHCO3와 식염수용액으로 세척한다. 디클로로메탄층을 회수하여 Na2SO4로 건조한후 농축하여 목적물질 4.0g(97%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 J]
[시스-3-아지도-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1-N-(터셜리-부톡시카르보닐)피롤리딘]
DMF(32ml)와 물(3.8mol)에 실시예 I의 화합물(4.0g, 0.012mol), NH4Cl(0.86g, 0.016mol), 소듐아지드(4.69g, 0.072mole)을 혼합하여 100℃에서 6시간 가열하고 물을 가한후 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트를 Na2SO4로 건조하고 농축한 후 에틸아세테이트:헥산(2:1) 혼합용액을 용출제로 사용하여 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 2.85g(85%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 K]
[시스-3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1-N-(터셜리-부톡시카르보닐)-피롤리딘]
메탄올(75ml)에 실시예 J의 화합물(2.85g)을 가한 용액을 50psi, 10% Pd/C(1.1g), 실온으로 18시간 수소 첨가시킨 후 셀라이트(celite)로 여과한 후 건조하여 2.6g(86%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 L]
시스-3-아미노-4-(1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘
트리플루오로아세트산(4ml)에 실시예 K의 화합물(1.0g)을 가한 용액을 질속기체하에서 실온으로 10분간 교반한후 농축하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고 수지(ANGA-316)으로 처리한 후 여과하였다. 여액을 농축시킨후 용제로서 메탄올/CHCl3혼합액을 사용하는 중성알루미나 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 M]
[N-벤질-3-(4,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
98% 에탄올 30ml에 N-벤질-3-아지도피롤리딘(2.02g, 0.01mole)을 혼합한 용액을 부틴(butyne) 15ml에 가하여 밀봉강철반응기에서 105~100℃로 24시간 가열하였다. 감압하에서 용제를 제거하여 출발물질 50%포함하는 물질 2.55g을 얻었다. 용제로서 헥산/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 목적물질 0.88g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 N]
[3-(4,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
메탄올 50ml와 1N-HCl 2ml에 N-벤질-3-(4,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 0.86g을 혼합한 용액에 진한염산 0.5ml를 가한후 10% Pd/C(0.5g)을 가하였다. 상기 현탁액을 50psi에서 밤새도록 수소첨가반응을 행한후 셀라이트(celite)로 Pd/C를 제거하고 상층액을 증발건조한 후 메탄올-에테르로 결정화하여 0.5g의 목적물질을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 O]
[N-벤질-3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 및 N-벤질-3-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
98%에탄올 30ml에 N-벤질-3-아지도피롤리딘 2.02g(0.01mole)섞은 용액을 강철반응기에 넣고 -78℃로 냉각하고 프로핀 17g을 넣어 거품이 생기도록 저은후 반응용기를 밀봉하여 110℃로 2ㆍ1/2일 동안 가열한다. 생성물 3g으로 감압하에서 용제를 제거한다. 실리카겔(5% 메탄올 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-벤질-3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 1.47g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
또한, N-벤질-3-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 0.87g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 P]
[3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
N-벤질-3-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 1g을 실시예 N과 동일한 방법으로 수소첨가반응시켰다. 생성액을 증발시켜 황색비스코스액을 얻고 이를 메탄올 에테르로 결정화하여 백색고체 0.82g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 Q]
[3-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
N-벤질-3(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 0.87g을 실시예 N과 동일한 방법으로 수소첨가반응시키고 메탄올-에테르로 정제하여 백색염 0.708g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 R]
[N-벤즈하이드릴-3-아지도아제티딘]
디메틸포름아미드 180ml와 물 30ml에 N-벤즈하이드릴-3-[(-메탄설포닐)옥시] 아제티딘(5.04g, 16mmol)을 혼합한 용액에 소듐아지드 3.12g(48mmol), 암모늄클로라이드 1.87g(35mmol)을 가하여 100℃에서 20시간 가열하고 냉각시킨후 물을 가하여 희석시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기용액층을 물로 씻은후 증발 건조하여 목적물질(DMF 소량 포함) 6.49g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 S]
[N-벤즈하이드릴-3-(1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘]
아세톤 50ml에 N-벤즈하이드릴-3-아지도아제티딘 1.05g(3.98mmol)을 가한 용액을 강철반응기에서 -78℃로 냉각한후 아세틸렌 36g을 가하여 거품이 나도록 저었다. 강철반응기를 실온으로 온도를 올린후 80℃로 17시간 가열하였다. 생성액을 실온으로 냉각한후 여과, 증발, 실리카겔(2.5% 메탄올 클로로포름) 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물질 0.88g(76%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 T]
[3-(1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘 하이드로클로라이드]
98% 에탄올 25ml에 N-벤즈하이드릴-3-(1,2,3-트리아졸-1-일) 아제티딘 0.88g을 가한 혼합액을 1N-HCl 3ml에 가한다. 이 용액에 Pd/C(10%) 0.3g을 가하고 50psi에서 18시간 수소첨가반응을 행하였다. Pd/C를 여과한후 감압하에서 용제를 제거하고 메탄올-에테르로 결정화하여 목적물질 0.25g(51%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 U]
[N-벤즈하이드릴-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘]
디메틸포름아미드 50ml에 N-벤즈하이드릴-3-[(메탄설포닐)옥시] (0.951g, 3mmole)과 포타슘-1,2,4-트리아졸리드(0.69g, 6.5mmole)을 가한 현탁액을 85~90℃로 밤새도록 가열하였다. 여기에 물(200ml)를 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용액층을 물로 씻고, Na2SO4로 건조한후 증발시켜 0.9g의 생성물을 얻은후 용매로서 에틸아세테이트를 이용한 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색고체 0.6g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 V]
[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘 하이드로클로라이드]
에탄올 20ml에 N-벤즈하이드릴-3-(1,2,4-트리아졸-1-일) 아제티딘(0.6g)을 가한 혼합액에 1N-HCl 2ml를 가한후 Pd/C(10%) 0.6g을 넣고 50psi로 2일간 수소첨가 반응시켰다. Pd/C를 여과한 후 증발시키고 메탄올-에테르로 결정화하여 백색고체 0.235g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 W]
[N-벤질-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘]
디메틸포름아미드 100ml에 N-벤질-3-[(메탄설포닐)옥시] 피롤리딘 2.55g(10mmole)를 가한 용액에 포타슘-1,2,4-트리아졸리드 3.21g을 가한 혼합물을 85~90℃에서 밤새도록 가열하였다. 용제로서 15% 메탄올-에틸아세테이드를 사용하여 실시예 U와 동일한 방법으로 정제하여 목적물질 1.32g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 X]
[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
N-벤질-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘(1.3g)을 실시예 V와 동일한 조건에서 3일간 수소첨가 반응시킨후 메탄올-에테르로 결정화하여 백색고체 1.08g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 Y]
[N-벤질-3-(4-에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 및 N-벤질-3-(5-에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
벤젠(50ml)에 N-벤질-3-아지도-피롤리딘(5g, 0.024mmol)과 에틸프로피오레이트(5g, 0.051mmol)을 가한 혼합액을 48시간 가열환류시켰다. 생성액을 증발시켜 암갈색유액(oil)을 얻고 이를 용제로서 에틸아세테이트, CHCl3, 메탄올을 이용한 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-벤질-3-(5-에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(1.5g, 20.6%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
또한, N-벤질-3-(4-에톡실카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(5g, 68.7%)을 얻었다.
[실시예 Z]
[N-벤질-3-(4-카르복시-1,2,3-트라이졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
5N-HCl(200ml)에 N-벤질-3-(4-에톡시카르보닐-1-2,3-트리아졸-1-일)-피롤리딘(5g)을 가한 용액을 110℃에서 16시간 가열 환류시킨후 진공에서 증발 건조시키고 잔여물을 메탄올-에테르로 결정화하여 목적물질 3.6g(70.17%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 AA]
[3-(4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
메탄올(50ml)에 N-벤질-3-(4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(1g, 0.0033mol)을 혼합한 용액에 10% Pd/C(100㎎)과 진한 HCl(0.5ml)를 가하여 실온, 50psi에서 20시간 수소첨가반응시키고, 여과하여 Pd/C를 제거하고 남은 용액을 농축시켰다. 잔여물을 메탄올/에테르로 재결정화시켜 백색결정 650㎎(93.25%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 BB]
[3-(5-에톡시카르보닐-1-2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
메탄올 100ml에 N-벤질-3-(5-에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(2g, 0.0061mol)을 가한 용액에 10% Pd/C(200㎎) 및 진한염산(1ml)을 가하여 실온 50psi에서 20시간 수소첨가반응시키고 여과하여 Pd/C를 제거한 후 남은 용액을 농축시켰다. 잔여물을 메탄올/에테르로 결정화시켜 백색결정 135㎎(93.29%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 CC]
[N-벤질-3-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 및 N-벤질-3-(5-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
벤젠(30ml)에 N-벤질-3-아지도 피롤리딘(3g, 0.0148mol), 페닐-아세틸렌(3g, 0.0292mol)을 혼합한 용액을 48시간 가열환류, 농축시키고, 용출제로서 CHCl3:헥산:MeOH = 4:4:1의 혼합용액을 사용한 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리정제하여 유상(oil)의 N-벤질-3-(5-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 1g(22.17%)을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
또한, 유상(oil)의 N-벤질-3-(4-페닐-1,2,3-트라이졸-1-일)-피롤리딘 3.0g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 DD]
[3-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘하이드로클로라이드]
메탄올에 N-벤질-3-(4-페닐-1,2,3-트리아졸)피롤리딘(2.0g), 진한염산(0.5ml), 10% Pd/C(200mg)을 가하여 실시예 53의 방법으로 수소첨가반응시켜 목적물질 1.32g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 EE]
[N-벤질-3-(4-하이드라지노카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
물(1.6ml)에 N-벤질-3-(4-에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(5.6g, 0.0186mol), NH2NH2H2O(2.36g, 0.067mol)을 혼합한 현탁액을 120℃에서 10시간 가열한후 실온으로 냉각하고 에테르 15ml를 가하여 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 물로 씻은후 오븐에서 40℃로 건조하여 백색고체 3.8g(71.29%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 FF]
[N-벤질-3-(4-아지도카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
열수(40ml)에 N-벤질-3-(4-하이드라지노 카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(3.6g, 0.0125mol)을 용해시킨후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 냉각된 NaNO2현탁액(H2O 3ml에 NaNO2950mg(0.0137mol)을 혼합함)을 한방울씩 적가하고 빙초산 7ml를 가하여 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 NaHCO3를 가하여 중화시키고 분리된 백색고체를 여과, 물세척후 진공오븐에서 건조하여 3.73g(100%)의 목적물질을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 GG]
[N-벤질-3-(4-t-부톡시카르보닐-아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘]
t-부탄올(15ml)에 N-벤질-3(-4-아지도카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘(1g, 2.91mmol)을 혼합한 용액을 15시간 환류시킨후 증발, 건조하였다. 용출제로서 CHCl3/MeOH를 사용한 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 유상의 목적물질 700㎎(60.86%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 HH]
[N-벤질-3-(4-아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 디하이드로클로라이드]
메탄올(5ml)에 N-벤질-3-(4-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘(100㎎, 0.291mmol)과 진한 HCl(0.5ml)를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 증발, 건조시킨후 잔여물을 메탄올/에테르로 결정화하여 목적물질 90㎎(98.95%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 II]
[3-(4-아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 디하이드로클로라이드]
메탄올에 N-벤질-(4-t-부톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일) 피롤리딘-디하이드로클로라이드(700mg, 5% Pd/C(200㎎)을 가하여 실온, 50psi에서 30시간 수소첨가반응을 시켰다. Pd/C를 제거하고 남은용액을 농축한후 메탄올/에테르로 결정화하여 백색고체 440㎎(95.8%)를 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
또한, N-벤질-(4-아미노-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드를 이용하여 상기한 바와같이 수소첨가 반응시켜 92%의 목적물질을 얻었다.
[실시예 JJ]
[N-벤질-3-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)피롤리딘 및 N-벤질-3-(1,2,3,4-테트라졸-2-일)피롤리딘]
디메틸포름아미드 50ml에 N-벤질-3-[(메탄설포닐)옥시]피롤리딘(2.2g, 9.87mmole), 소듐 1,2,3,4-테트라졸리드(1.8g, 19.6mmole)을 가한 현탁액을 85~90℃로 밤새도록 가열하였다. 반응혼합물을 실시예 I와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 용출제로서 헥산, 에테르, 에틸아세테이트를 이용한 실리카컬럼크로마토그래피로 정제하여 유상의 N-벤질-3-(1,2,3,4-테트라졸-2-일)피롤리딘 0.413g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
또한, 유상의 N-벤질-3-(1,2,3,4-테트리졸-1-일)피롤리딘 0.26g을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 KK]
[3-(1,2,3,4-테트라졸-2-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
N-벤질-3-(1,2,3,4-테트라졸-2-일)피롤리딘(0.4g)을 실시예 J의 조건으로 21시간 수소첨가반응시키고 메탄올에테르로 결정화시켜 목적물질 280㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
[실시예 LL]
[3-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드]
N-벤질-3-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)피롤리딘(0.214g)을 실시예 J의 조건으로 21시간 수소첨가반응시켜 목적물질 80㎎을 얻었다.
상기 화합물을 측정한 결과는 다음과 같다.
본발명의 화합물 및 중간체의 구조는 합성방법 및 광대역핵자기공명분광법(extensive high field nuclear magnetic resonance spectral techniques)에 의하여 밝혀졌다.
본발명의 화합물은 NCCLS 공보 M7-4, M11-A 및 M17-P(1985)에 기재된 브로쓰 마이크로딜루션법(broth microdilution method)으로 시험하였을 때 항균성을 나타냄을 알았다. 호기성미생물에게는 양이온 보충 뮤엘러 힌톤 브로쓰법(a cation supplemented Mueller Hinton Broth : BBL)을 사용하고 혐기성미생물에게는 혐기성 브로쓰 MIC(Difco )를 사용하여 시험하였다. 어떤 호기성 미생물에게는 뮤엘러힌톤II 아가(BBL)와 아가표면에 104cfu/1 방울의 접종물을 주입하는 카쓰라 다중 접종기(cathra multipoint inoculating device)를 이용한 아가희석법(An agar Dilution method)을 사용하기도 한다. MIC값은 항온항습조에서 48시간 동안 각각 호기배양 및 혐기배양시킨 후 16~18시간 지나서 측정한다.
상기의 방법을 이용하여 측정한 최소 억제농도(minimum inhibitory concentration values : MICs단위, μg/ml)를 다음의 표에 나타내었는데, 호기배양세균에 대한 MICs는 표 1 ; 혐기배양세균에 대한 MICs는 표 2 ; 메티실린저항성 스테필로코쿠스 아우레우스 및 퀴놀린-메티실린 저항성 스테필로코쿠스 아우레우스에 대한 MICs는 표 3에 나타내었다.
다른 시험으로서 NCCLS M7-A2에 기재된 정규 브로쓰 마이크로딜루션법(standard broth microdilution method)이 있고 승인된 기준서로는 호기배양세균에 대한 희석식 항균성 시험법 - 2판, 1990이 있다. 평가용 미생물은 ATCC에 수록된 것과 임상실험실에서 생산된 것으로 사용했다.
MHB(conc. range 64~0.03 ug/ml)에 연속적으로 희석한 시험용 화합물 100ml를 채운 96-well microtitre plates에 MHB로 만든 세균 현탁액 100ml을 접종하였고 접종물의 크기는 5X10 cfu/ml로 하였다. 판을 잘 흔들고 35℃ 항온조에서 18시간 방치한후 배양된 미생물의 MIC(ug/ml)를 측정하였다.
하기 표 4에서 사용한 미생물의 약자는 다음과 같다.
Ec. (s-63) : 대장균
Ecl.(s-130) : 엔테로박터 클로아카에
Pa. (s-67) : 슈도모나스 아에루기노사
Kp. (s-80) : 클레브시엘라 뉴모니아에
Pr. (s-121) : 프로비덴시아 레트게리
Sa. (s-127) : 스테필로코쿠스 아우레우스
발명의 상세한 설명에서 언급된 화합물은 본발명이 포함되는 기술분야의 숙련자가 본발명의 요지와 범주내에서 형태를 변화시켜 적용할 수 있는데 일례로서, 본발명의 화합물을 식품제조시 표면소독용 조성물로 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기식(I)로 표현됨을 특징으로 하는 7-치환-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물 또는 이화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    여기에서, R1은 1내지 2개의 할로겐 원자가 치환 가능한 C3-C6의 사이클로알킬기 또는 폐닐기, 메톡시기 또는 아미노기이고 ; R2는 수소, 할로겐 원자, C1-C4의 알킬기, 수산기 또는 아미노기이고 ; R3은 수소, 수산기 또는 아미노기이고 ; R4는 각각 C1-C4의 알킬기, COOH, CH2NH2, 아미노기 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 1내지 2개의 기로 치환 가능한 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,3,4-테트라졸-1-일기 또는 1,2,3,4-테트라졸-2-일기 이고 ; X는 N, CH, C-F 또는 C-OCH3이고 ; n은 0,1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 페닐, 4-플루오로페닐, 2,4,-디플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는 4-아미노페닐임을 특징으로 하는 7-치환-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 염소, 불소, 브롬, 메톡시 또는 아미노 중에서 임의로 치환됨을 특징으로 하는 7-치환-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물.
  4. 제1항에 있어서, n=1이고, 피롤리딘환에 1개의 비대칭 탄소원자를 가지며, R 이성질체, S 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물임을 특징으로 하는 7-치환-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n=1이고, 피롤리딘환에 2개의 비대칭 탄소원자를 가지며, 시스입체이성질체, 트랜스입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물임을 특징으로 하는 7-치환-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 화합물.
  6. 하기식(II)로 표현되는 화합물과 하기식(III)으로 표현되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(I)로 표현되는 7-치환-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 이화합물 또는 이화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    여기에서, R1은 1내지 2개의 할로겐 원자가 치환 가능한 C3-C6의 사이클로알킬기 또는 페닐기, 메톡시기 또는 아미노기이고 ; R2는 수소, 할로겐 원자, C1-C4의 알킬기, 수산기 또는 아미노기이고 ; R3은 수소, 수산기 또는 아미노기이고 ; R4는 각각 C1-C4의 알킬기, COOH, CH2NH2아미노기 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환 가능한 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,3,4-테트라졸-1-일기 또는 1,2,3,4-테트라졸-2-일기이고 ; X는 N, CH, C-F또는 C-OCH3이고 ; n은 0,1 또는 2이다.
    여기에서, R, R1, R2, R3, R4, n 및 X는 식(I)에서 정의된 것과 동일 하고, L은 염소, 불소 또는 SO2R7로 구성된 군으로부터 선택된 이탈기(leaving group)이며, 여기에서 R7은 C1-C4의 알킬기로 치환된 페닐기 및 비치환 페닐기 ; 및 R은 H또는 C2H5이다.
  7. 세균을 퇴치할 수 있는 양(antibacterial amount)의 제1항의 항균 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는 세균감염 치료용 약제 조성물.
  8. 항균 유효량의 제1항 화합물을 함유함을 특징으로 하는 표면 소독용 약제 조성물.
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