JPH03130286A - 選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明（よ、ヒトを含む哺乳動物における細菌性および
マイコプラスマ性疾患の治療に適した抗菌薬である新規
な１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン誘導体
に関する。本発明の化合物は、哺乳動物トポイソメラー
ゼ■に対比した原核細胞ＤＮＡギラーゼ（ＤＮＡｇｙｒ
ａｓｅ）に対するそれらの活性により測定されるように
、原核細胞に対して予想外に好ましい選択性を示す。

（従来の技術および発明が解決すべき課題）米国特許第
４，７７５，６６８および４．８６１．７７９号明細書
は、次式の抗菌性化合物につき述べている： 式中、Ｒ１は水素、薬剤学的に受容し得るカチオン、ま
にはアルキル ＣｌもしくはＮであり；Ｙはアルキル、ハロアルキル、
シクロプロピル、ビニル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ
、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルもし
くはｐ−アミノフェニルであるか；またはＡは炭素であ
り、かっＹならびにＡおよびＹが結合している炭素およ
び窒素と一緒に、置換されていてもよい５−７員環を形
成し：そしてＲ２は架橋ジアザビシクロアルキル基であ
る。

Ｄｅｒｗｅｎｔ　　ａｎｏｎｙｍｏｕｓ　　ｒｅ　−ｓ
ｅａｒｃｈ　　ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ　　ｎｏ．８８−
１０３２６９／１５には次式の化合物が述べられている
： 式中　Ｒ１は（ＣＩ−Ｃｌ）アルキル、シクロプロピル
、ビニル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２．４−
ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は水素、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルまたは５−メチル−２−オキソ−１．３−ジ
オキソ−ルー４−イルメチルであり；Ｒ３はメチルまた
は１１環状アミノ基のうちの１種であり、その際１１環
状アミノ基のうちの１種は次式のものであり：式中、Ｒ
４は水素、（Ｃ．−Ｃ．）アルキル、ヒドロキシエチル
、アリル、プロパルギル、ＣＨ＊ＣＯＣＨ．、７エナシ
ル、ＣＨＯ、ｓｃｐｃｔｚ、ＳＯ，ＣＦＣＩ，、Ｓ　Ｃ
　Ｏ　Ｏ　Ｍ　ｅ　、ベンジル、４−アミノベンジルま
たは５−メチル−２−オキソ−１。

３−ジオキソ−４−イルメチルであり，Ｒ１は水素，ま
たはメチルであり；Ｒ６は水素、（ＣＩ−Ｃ．）アルキ
ル、フェニルまたはＣＨ，ＯＣＨ，Ｐｈであり，Ｒ７は
水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメ
チル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメ
チルアミノメチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル
であり：Ｒ″はメチル、エチルまたはクロロであり；Ｘ
はフルオロ、クロロまたはニトロであり；Ｙは水素、フ
ルオロまたはアミノであり；Ａは窒素またはＣＲ”であ
り、モしてＲ９は水素、アルコキシ、（ＣＩ−Ｃｌ）ア
ルキルチオ、ハロゲン、メチルまたはニトロであり；あ
るいはＲ１とＲ９はＯ　ＣＨ　ｔｃ　Ｈ　（Ｍ　ｅ　）
、Ｓ　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　（　Ｍ　ｅ　）　、Ｃ　Ｏ
　Ｃ　Ｈ　ｘ　Ｃ　Ｈ　（　Ｍ　ｅ　）またはＣ　Ｈ　
ＩＣ　Ｈ　２Ｃ　Ｈ　（Ｍ　ｅ　）である。この広い一
般的記載には本発明の化合物数種が含まれるが、真核細
胞に対比した原核細胞に対する抗菌薬としてそれらがも
つ意外なかつ好ましい選択性を教示または示唆しない。

（課題を解決するための手段） 本発明は次式の化合物： ［式中、Ｑはメチル、エチル、ヒドロキシエチルまたは
水素であり； Ｒは水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ベンジル、（ＣＩ
−Ｃ３）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ。

Ｃ１）アルカノイルオキシエチル キシメチル、ベンゾイルオキシエチルまたは５−［（Ｃ
Ｉ−Ｃ３）アルキル１−２−オキソ−１．３−ジオキソ
レン−４−イルメチルであり；そしてＹはシクロプロピ
ルまたは置換シクロプロピルであり、その際該置換シク
ロプロピルは（Ｃ。

Ｃ，）アルキル、ハロ、ヒドロキシまたは（ＣＩ−（１
））アルコキシよりなる群から別個に選ばれる１−３個
の置換基により置換されている］ならびにそれらの化合
物の薬剤学的に受容し得る塩および水和物に関する。

特に指示しない限り，ここで用いる”ハロ”はフルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

式■の化合物の薬剤学的に受容し得る塩の例は酢酸、乳
酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコ
ン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ケイ皮酸、フマル酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸およびスルホン酸の酸付加塩、ならびにアルカ
リ金属、たとえばナトリウムまたはカリウム、アルカリ
土金属、たとえばマグネシウムまたはカルシウム、アン
モニウム、ならびに有機アミン、たとえばジェタノール
アミンおよびＮ−メチルグルカミンのカチオン塩である
。

ここで用いる″薬剤学的に受容し得る塩および水和物′
″という語は、薬剤学的に受容し得る塩、水和物、水和
物の薬剤学的に受容し得る塩、およびこれらの塩の水和
物を含む。

本発明は、抗菌作用を示す量の式Ｉの化合物またはそれ
らの薬剤学的に受容し得る塩、および薬剤学的に受容し
得る担体からなる薬剤組成物にも関する。

本発明は、細菌性疾患を有する、ヒトを含む哺乳動物の
治療法において、該哺乳動物に抗菌作用を示す量の式■
の化合物またはそれらの薬剤学的に受容し得る塩を投与
することよりなる方法にも関する。

Ｒが（Ｃ．−Ｃ．）アルキル、ベンジル、（ＣＩ−〇，
）アルカノイルオキシメチル、（ＣＩ−Ｃ３）アルカノ
イルオキシエチル、（Ｃ．−Ｃ３）ベンゾイルオキシメ
チル、（ＣＩ−Ｃ３）ベンゾイルオキシエチルまたは５
　−　［　（ＣＩ−Ｃ３）アルキル】２−オキソ−１．
３ージオキソレン−４−イルメチルである式■の化合物
は、Ｒが水素である式■の化合物のプロドラッグである
。

式Ｉの化合物はキラル中心をもつ場合があり、数種の立
体異性形で存在する可能性がある。本発明は式Ｉの化合
物の立体異性体およびそれらの混合物をすべて含む。

本発明の好ましい化合物は１−シクロプロピル６−フル
オロ−８−メトキシ−７−　（ｉｓ，４Ｓ）−５−メチ
ル−２．５−ジアザビシクロ［２。

２、１］ヘプト−２−イル−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、ならびにそれらの薬剤
学的に受容し得る塩および水和物である。

式Ｉの化合物は下記の反応式に示すものに従って製造し
得る： 反応式　■ 上記反応式を参照すると、Ｑが水素であり、ＲおよびＹ
が先に定めたものである式Ｉの化合物は、ＲおよびＹが
先に定めたものであり、Ｈａｌがクロロ、ブロモ、フル
オロまたはヨードである式■の化合物を弐■の化合物と
反応させることにより製造し得る。

この反応は溶剤の不在下で、あるいは極性の、反応不活
性溶剤、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラン
、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ピリジンもしくは水またはそれらの混合物の存在下で行
われる一０反応は好ましくは塩基、たとえばアルカリ金
属もしくはアルカリ土金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、
または第二もしくは第三アミン、たとえばトリエチルア
ミン、ピリジンもしくはピコリンの存在下で行われる。

好ましい反応温度は約６０−約１００°Ｃであるが、約
１０−約１５０°Ｃの温度が一般に適切である。

式■の出発物質は当技術分野で既知であり、たとえば欧
州特許出願第０２３０２９５Ａ２号明細書に示されてい
る。

Ｑが水素である弐■の化合物は米国特許第３゜９４７．
４４５号明細書およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３１．
１０５９　（１９６６）の記載に従って製造される。

Ｑがメチルである式Ｉの化合物は、Ｑが水素である対応
する式■の化合物から通常のメチル化法により製造し得
る。たとえば当技術分野で既知の標準的なメチル化法の
１つは、ギ酸およびパラホルムアルデヒドを使用する。

この方法によれば、ギ酸のアルカリ金属塩またはアルカ
リ土金属塩（好ましくはギ酸ナトリウム）、ギ酸（好ま
しくは８７％ギ酸）、ホルマリン（好ましくは３７％ホ
ルマリン、およびＱが水素である式■の化合物の混合物
を反応させて、Ｑがメチルである式Ｉの化合物を得る。

この反応は一般に反応体を約０．５−２４時間、好まし
くは約２時間、約８０−約１５０℃、好ましくは１００
−１２０℃の温度で撹拌することにより行われる。こう
して得られた式■の化合物は通常の精製法により単離し
得る。

Ｑがエチルまたはヒドロキシエチルである式Ｉの化合物
は、Ｑが水素である式Ｉの化合物をそれぞれヨウ化エチ
ルまたは２−ブロモエタノールと反応させることにより
得られる。この反応は一般に反応不活性溶剤、たとえば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中で、かつ有機塩基、たとえばトリエチ
ルアミンの存在下に、約５０−１５０°Ｃ１好ましくは
約１００°Ｃの温度で、約２４時間行われる。こうして
得られた式Ｉの化合物は通常の精製法により単離し得る
。

上記反応それぞれにおいて圧力は決定的ではない。約０
．５−約３気圧の圧力が一般に好適であり、簡便さの点
で周囲圧力が好ましい。

式Ｉの化合物の薬剤学的に受容し得る酸付加塩は常法に
より式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を約１化学当量
の薬剤学的に受容し得る酸で処理することにより製造さ
れる。塩の単離には通常の濃縮および再結晶法が用いら
れる。

式Ｉの化合物の薬剤学的に受容し得るカチオン塩は、常
法により対応する酸から、たとえば等モル量の塩基との
反応により製造し得る。

式Ｉの新規化合物およびそれらの薬剤学的に受容し得る
酸付加塩は広範な細菌感染の処置に、特にグラム陽性細
菌感染の処置に有用である。

本発明の化合物は単独で投与し得るが、一般には意図す
る投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬
」ｊ学的担体と混合して用いられる。

たとえばそれらは経口的に、すなわちデンプンもしくは
ラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、単独も
しくは賦形剤と混合したカプセル剤として、または矯味
矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸
濁剤の形で投与し得る。

動物の場合、それらは動物の飼料または飲料水に約５−
約５０００ｐｐｍ、好ましくは約２５−約５００ｐｐｍ
の濃度で含有させることが有利である。それらは非経口
的に、たとえば筋肉内、静脈内または皮下に注入するこ
とができる。非経口投与用としては、それらを無菌水溶
液の形で用いるのが最適であり、それらは他の溶質、た
とえば溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコース
を含有し得る。動物の場合、化合物を筋肉内または皮下
に、約０．１−約ｓｏｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０
．２−約１ｏｍｇ／ｋｇ／日の用量水準で１回量として
、または４回までの分割量とじて投与することができる
。

本発明の化合物はヒトに細菌性疾患の処置のにために、
経口または非経口経路で投与することができ、経口的に
は約０．１−約５００ｍｇ／ｋｇ／、有利には約０．５
−約５ｏｍｇ／ｋ　ｇ／日の用量水準で１回量として、
または４回までの分割量として投与することができる。

筋肉内または皮下投与用としては、投与水準は約０．１
−約２００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　７日、好ましくは約
０．５−約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉内投与は１
回量または４回までの分割量であってもよいが、静脈内
投与には連続点滴も含まれる。当業者に周知のとおり、
処置される対象の状態および選ばれた個々の投与経路に
応じて当然変更がなされるであろう。

本発明化合物の抗菌活性は、スティールのレプリケータ
−法に従って試験することにより測定でき、これは標準
的インビトロ細菌試°験法であって、スティール（Ｅ、
５ｔｅｅｒ）ら、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　ａｎｄ　
　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

９．３０７　（１９５９）に記載されている。真核細胞
に対比して原核細胞に対し選択的な式■の化合物の抗菌
活性は、パレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）ら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａｌ　　Ａｇｅｎｔｓａｎｄ　　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａ９ｙ、３３　（１０）（１９８９年１０月）
のに方法には従って、原核細胞ＤＮＡ−ジラーゼに対す
るそれらの活性を哺乳動物に対する活性と比較すること
によって測定し得る。

以下の例は本発明を説明する為のものであってあって、
限定する為のものではない。

実施例　１ ａ、エチル　３−メトキシ−２，４，５−１−リフルオ
ロベンゾイルアセテート モノエチルマロ不−トのジアニオン：無水テトラヒドロ
フラン（３５０ｍ　ｌ）中のモノエチルマロン酸（９，
８ｇ、７３ｍｍｏ　１）の溶液に、７８℃でｎ−ブチル
リチウム（５０ｍｌ、８０ｍｍｏ　ｌ、１．６Ｍ、１．
１当量）を添加した。次いで反応温度を一５℃に高め、
ざらにｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、
１．６Ｍ。

１．１当量）を滴下しｌ；。反応混合物をさらに１時間
−５°Ｃで撹拌し、次いで一７８°Ｃに冷却した。

酸塩化物の付加＝３−メトキシー２，４．５トリフルオ
ロベンゾイルクロリド（６，３８ｇ。

２４ｍｍｏｌ）−３−メトキシ−２，４，５−１−リフ
ルオロ安息香酸（５，０ｇ、２４ｍｍｏ　１）および過
剰のチオニルクロリドから２時間の還流ののち過剰のチ
オニルクロリドを真空中で除去することにより製造−を
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液としてモ
ノエチルマロネートのジアニオンに添加した。反応混合
物を室温に２時間昇温させ、ＩＮ塩酸に注入することに
より急冷した。水層をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍ
ｌ）で抽出し、何機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮し、再結晶したのち５．１
５ｇ（収率７６％）の白色固体を得た。融点４２−４４
℃。

元素分析：計算値：Ｃ＋２Ｈ＋＋’ＦｉＯａ：Ｃ，５２
゜２０、Ｈ，３，９０，実測値：Ｃ，５２，１８；Ｈ，
３，８５゜ ＭＳ（低分解能）Ｍ＋＝２７６゜ ｂ、エチル　２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル　３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイルアセテート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）オル
トギ酸エチル（０、４５ｍ　ｌ　、　２　。

７２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４６０ｍｇ、４゜５ｍ
ｍｏ　ｌ、：Ｌ、５当量）の混合物を１１０’Ｃで１２
時間撹拌し、過剰の試薬を高真空下（０８１ｍ　ｍ　Ｈ
−ｇ　）で除去して５９０　ｍ　ｇの黄橙色油を得た。

この物質をさらに精製または解析することなく、そのま
ま次の工程に用いた。

Ｃ，エチル　２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリ
レート 塩化メチレン（１５ｍｌ）中のエチル　２−（３メトキ
シ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エト
キンアクリレート（５９０ｍｇ。

１．８ｍｍｏ＋）の溶液にｏ　’ｃで、塩化メチレン（
５ｍ　ｌ　）中のシクロプロピルアミン（１１４ｍｇ、
１．９８ｍｍｏ　Ｉ、１．２当量）の溶液を添加した。

反応混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。溶剤を
真空中で除去し、粗濃縮液をシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル５０
：１ｖ／ｖ）ｉ：よｔｌｌ精製して、４３８　ｍ　ｇ　
（２工程にわたる収率６２％）の粘稠な油を得た。

ｄ、エチル　８−メトキシ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソー３−
キノリンカルボキシレート無水テトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）中のエチル　２−（３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリレート（４４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏ　Ｉ）の
溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１゜５ｍ
ｍｏｌ、ｌ、１当量、鉱油中６０％）を添加した。反応
混合物をｓｏ’ｃで１２時間撹拌した。

混合物を室温に冷却し、濾過した。母液を濃縮すると、
白色沈澱が生じた。この物質を吸引濾過により採取し、
風乾して、３１２ｍｇ（収率７５％）の純白色固体を得
た。融点２１７８−１８１°Ｃ０ｅ、１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 エチル　ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏ　
１）　、氷酢酸（５ｍｌ）およびＩＮ塩酸（１ｍｌ）を
２時間還流し、氷水に注入した。得られた沈澱を吸引濾
過により採取し、蒸留水およびジエチルエーテルで洗浄
して４２０ｍｇ（収率９１％）の白色固体を得た。融点
１８７−１８９℃。

ｆ、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−［（Ｉｓ　：　４Ｓ）−５−メチル−２゜５−ジ
アザビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−１．
４−ジヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４００ｍ　ｇ　、　　１　、４　ｍ　ｍｏｆ）
、（ＩＳ、４Ｓ）−２−メチ４−２．５−ジアザビシク
ロ［２，２，１］へブタン・二塩酸塩（３００ｍｇ、１
．６３ｍｍｏ　＋、１．２当量）および１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］　ウンデカ−７−エン（７１０
ｍｇ、４．７５ｍｍ。

１．３．４当量）の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍ
ｌ）中温合物を７５℃に１８時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
７，４に調整した蒸留水に注入した。水層をクロロホル
ムで数回抽出した。

次いでクロロホルム層をＩＮ　　ＨＣＩで抽出し、酸性
の水層をクロロホルムで逆抽出した。水層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．４に調整し、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して濃色の油を得た
。これをフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール１０：１ｖ／ｖ）により精製して６５ｍｇ
（収率１２％）の白色固体を得た。融点１９０−２１２
’ｃ　（分解）。

元素分析：　計算値：　Ｃ２（ＩＨ２２Ｆ　Ｎ　ｓｏ　
４　・０　、５Ｈ２０：Ｃ，６０，６０；Ｈ＋　　ｓ、
　　ｓｏ　　、Ｎ、　　１０．６０．実測値：Ｃ，６０
，５７，Ｈ，５，７ＯＷＮ、　　１０．　５９゜ （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑはメチル、エチル、ヒドロキシエチルまたは
   水素であり；Ｒは水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、
   ベンジル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルカノイルオキシメチ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルカノイルオキシエチル、ベ
   ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチルまたは
   ５−［（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル］−２−オキソ−１
   ，３−ジオキソレン−４−イルメチルであり、そしてＹ
   はシクロプロピルまたは置換シクロプロピルであり、そ
   の際該置換シクロプロピルは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキ
   ル、ハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコ
   キシよりなる群から別個に選ばれる１−３個の置換基に
   より置換されている）または 該化合物の薬剤学的に受容し得る塩もしくは水和物。 ２、Ｑが水素である、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｑがメチルである、請求項１に記載の化合物。 ４、Ｑがエチルである、請求項１に記載の化合物。 ５、Ｑがヒドロキシエチルである、請求項１に記載の化
   合物。 ６、Ｙがシクロプロピルである、請求項１に記載の化合
   物。 ７、Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。 ８、Ｑがメチルであり、Ｙがシクロプロピルであり、そ
   してＲが水素である、請求項１に記載の化合物。 ９、抗菌作用を示す量の請求項１に記載の化合物および
   薬剤学的に受容し得る担体からなる抗菌薬剤組成物。 １０、哺乳動物に抗菌作用を示す量の請求項１に記載の
   化合物を投与することよりなる、哺乳動物における細菌
   性疾患の治療および予防法。