KR0180907B1 - 설폰산 또는 인산의 혼합 무수물 - Google Patents
설폰산 또는 인산의 혼합 무수물 Download PDFInfo
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Abstract
7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(t-부틸옥시카르보닐프로프-2-일)옥시이미노아세트아미도]-3-피리디늄-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(세프타지딤)의 제조 방법에 있어서, 7β-아미노-3-피리디늄-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(1a)를 N-이실화시키기 위하여 사용되는 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(t-부틸옥시카르보닐프로프-2-일)옥시이미노아세트산의 혼합 무수물(1b)이 제공된다. 상기 혼합 무수물(1b)는 설폰산 할로겐화물 또는 인산 할로겐화물로부터 제조된다.
Description
본 발명은 항생물질인 세프타지딤(ceftazidime)을 제조하기 위한 아실화 방법에서 출발 물질로서 사용되는 설폰산 또는 인산의 혼합 무수물에 관한 것이다.
광범위 스펙트럼의 반-합성 항생물질인 세프타지딤은 미합중국 특허 제4,258,041호에 기재되어 있다. 상기 항생물질은, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프)옥시이미노아세트산의 아미노-보호되고 카르복시-보호된 유도체를 사용하여 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 N-아실화하여 제조할 수 있다. 상기 유도체 중의 하나는, 산 결합제의 존재하에 아실화 반응을 수행하는 산 염화물이다. 아실화 반응 후, 아미노 보호기 및 카르복시 보호기를 제거하여 항생물질을 수득한다.
2-아미노티아졸 옥스이미노 아세트산 및 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(핵)은 고가이기 때문에, 상기 두 중간 생성물을 보다 높은 수율로 커플링시키기 위한 개선된 방법이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부틸옥시카르보닐프로프) 옥시이미노아세트산의 혼합 무수물의 용액 또는 현탁액 [이때, 혼합 무수물은 알킬 또는 아릴설폰산(예: 메탄설폰산), 또는 인산(예: 디페닐인산)을 사용하여 형성한다]을 3급 아민(예: 트리에틸아민)의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 용액 또는 현탁액과 혼합하거나, 또는 실릴화 7-아미노 핵 화합물의 용액과 혼합하는 것을 포함하는, 상기 이미노아세트산을 사용하여 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(핵)를 N-아실화하여 이중-보호된 세프타지딤을 생성하는 방법을 제공한다. 상기 공정을 약 -15내지 약 20의 온도에서 수행하여 고순도의 이중-보호된 세프타지딤을 생성한다. 상기 생성물을 결정성 비스-DMAC 용매화물로서 단리시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라, 하기 화학식 1로 나타낸 세프타지딤의 아미노-보호되고 카르복시-보호된 유도체는, 하기 화학식 1b로 나타낸 혼합 무수물을 사용하여 하기 화학식 1a로 나타낸 7-아미노-3-피리디늄메틸 핵을 N-아실화하여 제조한다.
상기 식에서, R은 알킬 또는 아릴 설포닐기 -SO2R1(이때, R1은 C1- C4알킬, 페닐, 메틸페닐, 할로페닐 또는 나프틸이다)이거나; 또는 포스페이트 에스테르기 -P(O)(OR2)2(이 때, R2은 C1- C4알킬, 페닐, 할로페닐 또는 메틸페닐이다) 이다.
상기 공정은 -15내지 약 20, 바람직하게는 약 -10내지 약 10의 온도에서 불활성 유기 용매 중에서 수행한다.
상기 공정을 수행하기 위해서는, 설폰산 무수물 또는 인산 무수물(1b)를 불활성 유기 용매 중의 슬러리 또는 용액으로서 제조하며, 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 핵(세프타지딤 핵)(1a), 및 트리알킬아민(예: 트리에틸아민) 또는 3급 방향족 아민(예: N,N-디에틸아닐린)과 같은 3급 아민을 상기 무수물과 혼합한다. 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP)은 N-아실화의 속도를 증진시키며, 이를 상기 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 세프타지딤 핵은 안정한 이염산염 또는 이브롬화수소산염의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 결정성 염의 형태일 수 있다.
상기 공정에서 사용할 수 있는 유기 용매는 상기 무수물 및 상기 핵을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 용매이다. 바람직한 용매는 아미드 용매(예: 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드)이다. 디메틸아세트아미드는, 아실화 생성물인 이중-보호된 세프타지딤(1)과 함께 보다 덜 가용성인 결정성 비스 용매화물을 형성 하기 때문에 바람직하다.
별법으로, 상기 세프타지딤 핵을 불활성 유기 용매 중에서 실릴화시켜, 가용성 실릴화 유도체의 용액을 형성할 수 있으며, 이 용액을 상기 무수물의 용액과 혼합하여 아실화 반응을 수행한다. 예를 들어, 이염산염 이수화물로서의 상기 세프타지딤 핵(1a)를 염소화 탄화수소 용매(예: 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 트리클로로에탄)에서, 실릴화제(예: 비스 -(트리메틸실릴)우레아(BSU), 모노-또는 비스-트리메틸실릴아세트아미드 또는 N-트리메틸실릴옥사졸리돈)를 사용하여 실릴화시켜, 실릴화핵의 용액을 형성할 수 있다. 본 공정의 상기 태양에 사용하기에 적합한 다른 용매는 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴을 포함한다.
상기 핵(1a) 및 혼합 무수물(1b)는 등몰 비율로 사용하지만, 혼합 무수물(1b)를 과량 사용하는 것이 바람직하다. 상기 혼합 무수물(1b)를 상기 핵(1a)의 용액 또는 현탁액에 첨가할 수 있거나, 또는 상기 핵의 용액 또는 현탁액을 상기 혼합 무수물의 용액에 첨가할 수 있다.
본 발명의 공정은 신속하게 진행하며, 실험실 규모의 반응에서는 일반적으로 약 1시간 이내에 완결된다. 본 발명의 공정은 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)분석으로 알 수 있듯이, 높은 품질의 이중-보호된 세프타지딤을 일반적으로 높은 수율로 생성한다.
본 발명의 바람직한 공정은 실릴화 세프타지딤 핵(1a)의 사용을 포함한다. 바람직한 혼합 무수물은 R이 기 -SO2R1(이때, 특히 R1은 메틸이다)인 화학식 1b로 나타내어진다. 바람직한 공정의 실시예에서, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부틸옥시카르보닐프로프)옥시이미노아세트산을 상기한 바와 같이, DMAC 중에서 메탄설폰산을 사용하여 형성된 혼합 무수물로 전환하고, 약 0의 온도에서 실릴화 핵(1a)의 용액과 혼합하여 이중-보호된 세프타지딤(1)을 생성한다.
상기 이중 -보호된 세프타지딤 생성물(1)은, 하기 통상의 방법에 의해 결정성비스-DMAC 용매화물로서 상기 반응 혼합물로부터 쉽게 단리된다. 실릴화 핵을 사용한 상기 방법의 바람직한 태양에서, 아실화 반응 후 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 상기 수성 혼합물의 pH를 염기로 중성 가까이 조정한다. 이어서, 상기 생성물을 함유한 유기상을 분리하고, DMAC로 처리하여 용매화물을 수득한다. 별법으로, 상기 생성물을 추출에 의해 중화된 반응 혼합물로부터 비-용매화물의 형태로 단리할 수 있다.
화학식 1b로 나타낸 혼합 무수물은 하기 방법을 이용하여 쉽게 제조된다. 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부틸옥시카르보닐프로프)옥시이미노아세트산을 용매(예: DMF, 톨루엔, 에테르, 또는 바람직하게는 DMAC 또는 디클로로메탄)에 현탁시키고, 이 현탁액을 염화 알킬설포닐, 염화 아릴설포닐 또는 염화인산, 및 3급 알킬아민(예: 트리에틸아민)으로 처리한다. 상기 제조시 약 -15내지 10의 온도에서 차게 수행하는 것이 가장 바람직하다. 상기 혼합 무수물의 용액 또는 현탁액은 본 발명의 방법에서 그대로 편리하게 사용될 수 있으며, 이 무수물을 단리시킬 필요는 없다.
혼합 무수물(1b)를 제조하기 위해 사용하는 염화 설포닐의 예로는 염화 메탄설포닐, 염화 에탄설포닐, 염화 n-부탄설포닐, 염화 벤젠설포닐, 염화 p-클로로벤젠설포닐 및 염화 p-톨루엔설포닐 등이다. 염화인산의 디에스테르, 즉, Cl-P(O)(OR2)2의 예로는 염화 디에틸인산, 염화 디메틸인산, 염화 디페닐인산 및 염화 디-(4-메틸페닐)인산이다. 또한, 상응하는 브롬화 설포닐 및 브롬화인산을 혼합 무수물의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 무수물은 R이 -SO2R1이고 R1은 메틸인 화학식 1b로 나타내어진다. 다른 바람직한 혼합 무수물(1b)는 R2가 에틸인 경우이다.
본 발명에 의해 제조한 이중-보호된 세프타지딤은, 공지된 방법에 의해 브롬화수소산 및 포름산의 혼합물을 사용하여 트리틸 보호기 및 t-부틸 보호기를 제거함으로써 항생물질 세프타지딤으로 전환한다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 보다 더 예시하고 설명하며, 이는 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
메탄설폰산 및 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부틸옥시카르보닐프로 프)옥시이미노아세트산의 혼합 무수물을 사용한 아실화
디메틸아세트아미드(DMAC) 44중의 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(t-부틸옥시카르보닐프로프)옥시이미노아세트산(8.0g, 14 밀리몰)의 슬러리를 약 2로 냉각시키고, 염화 메탄설포닐(1.08, 14 밀리몰)을 첨가한 후, 트리에틸아민(3.9, 28 밀리몰)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 슬러리를 약 1에서 2시간 교반하고, 이어서 추가의 트리에틸아민 3.9를 한꺼번에 첨가한 후, 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 이염산염 이수화물 5.6g(14 밀리몰) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 차게하여 교반하고, 염화메틸렌 60, 이어서 물 100로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 에틸 아세테이트 100, 디에틸 에테르 50및 DMAC 50로 처리하고, 결정성 이중-보호된 세프타지딤을 접종하였다. 결정화가 일어났고, 실온에서 1시간 후 상기 슬러리를 하룻밤 동안 냉장하였다. 냉 슬러리를 여과하고, 이 생성물을 1:1의 DMAC:디에틸에테르 25및 디에틸 에테르 25로 세척하였다. 세척한 생성물을 30에서 하룻밤 동안 공기 건조시켜서, 비스-DMAC 용매화물(HPLC 분석을 통해 93.7)로서 이중-보호된 세프타지딤 6.62g(52.4수율)을 수득한였다.
[실시예 2]
에탄설폰산의 혼합 무수물을 사용한 아실화
옥스이미노아세트산 16.9 밀리몰(10.1g), 및 염화 메탄설포닐 대신 염화 에탄설포닐을 사용하여 형성한(1b)(R1- C2H5), 및 피리디늄 핵 5.6g(14 밀리몰)을 사용하여 실시예 1에 기재한 아실화를 수행하였다. HPLC 분석을 통해 90.7의 이중-보호된 세프타지딤 비스-DMAC 용매화물 6.08g(49.3수율)을 수득하였다.
[실시예 3]
p-톨루엔설폰산의 혼합 무수물을 사용한 아실화
실시예 1에 기재한 공정을 이용하여, 옥스이미노아세트산 8.0g(14 밀리몰) 및 염화 p-톨루엔설포닐 2.7g(14 밀리몰)을 사용하여 형성된 무수물을 사용하여 세프타지딤 핵 5.6g(14 밀리몰)을 아실화하였다. 이중-보호된 세프타지딤 비스-DMAC 용매화물 4.5g(HPLC 분석을 통해 93.2)을 수득하였다.
[실시예 4]
디페닐인산의 혼합 무수물을 사용한 아실화
실시예 1에 기재한 공정을 이용하여, 옥스이미노아세트산 8.0g(14 밀리몰) 및 염화 디페닐인산 2.9(14 밀리몰)를 사용하여 형성된 무수물을 사용하여 세프타지딤 핵(1a) 5.6g(14 밀리몰)을 아실화하였다. 이중-보호된 세프타지딤 비스-DMAC 용매화물 5.06g(39.5수율)을 수득하였다. HPLC 분석-92.1
[실시예 5]
메탄설폰산을 사용하여 형성된 혼합 무수물을 사용한 실릴화 핵의 아실화
염화 메틸렌 50중의 옥스이미노아세트산 8.31g의 슬러리를 0로 냉각하고, 트리에틸아민 3.6를 첨가하고, 이 용액을 -10로 냉각하였다. 염화 메틸렌 5중의 염화 메탄설포닐 1.7의 용액을 2분에 걸쳐 상기 냉 용액에 첨가한 후, 이 용액을 -10내지 -5에서 5분 동안 교반하였다.
별도의 반응 용기에서 비스-(트리메틸실릴)우레아 15.1g을 염화 메틸렌 50에서 슬러리화시킨 후,(1a) 3.5g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 실릴화 핵의 용액을 0로 냉각하고, 상기한 바와 같이 제조한 혼합 무수물의 냉 용액과 모두 한꺼번에 혼합시켰다. 이 반응 혼합물을 차게하여 45분 동안 교반하고, 물 85를 첨가한 후 트리에틸아민 약 5를 첨가하여, pH를 2 내지 6.5로 맞추었다. 에멀젼이 형성되었고, DMAC 25를 첨가하고, 이 혼합물을 25로 가열하여 상기 에멀젼을 파괴하였다. 유기층을 수성상에서 분리한 후, 수성층을 염화메틸렌 10로 추출하였다. 이 추울액을 상기 유기층과 혼합한 후, 전체를 40g 중량의 농축액으로 증발시켰다. 이 농축액을 DMAC 10및 에틸 아세테이트 10로 희석시키고 접종한 후, 45분 동안 교반하여 결정성 슬러리를 수득하였다. DMAC(15) 및 디에틸에테르(50)의 혼합물을 1시간에 걸쳐 적가한 후, 이 슬러리를 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 0.75시간 동안 빙욕하여 교반하였다. 상기 결정성 생성물을 여과하고, DMAC 15및 에틸아세테이트 15의 혼합물로, 최종적으로는 에틸 아세테이트 30로 세척하였다. 세척한 결정체를 30의 진공에서 건조시켜, 이중-보호된 세트타지딤 DMAC 용매화물 9.06g을 수득하였다.
본 발명의 혼합 무수물을 사용하면, 높은 품질의 이중-보호된 세프타지딤(1)을 일반적으로 높은 수율로 생성할 수 있다.
Claims (5)
- 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부틸옥시카르보닐프로프)옥시이미노아세트산을 용매에 현탁시키고, 상기 현탁액을 화학식 Cl-P(O)(OR2)2(여기에서, R2는 C1- C4알킬, 페닐, 메틸페닐 또는 할로페닐이다)의 염화인산의 디에스테르 및 3급 알킬아민으로 처리하는 것을 포함하는 하기 화학식 1b의 인산 혼합 무수물의 제조 방법.상기 식에서, R은 -P(O)(OR2)2이고, R2는 C1- C4알킬, 페닐, 메틸페닐 또는 할로페닐이다.
- 제1항에 있어서, 상기 염화인산의 디에스테르가 염화 디에틸인산, 염화 디메틸인산, 염화 디페닐인산 및 염화 디-(4-메틸페닐)인산으로 이구어진 군 중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드, 톨루엔, 에테르, 디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3급 알킬아민이 트리에틸아민인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응을 -15내지 10의 온도에서 수행하는 방법.
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