JP3068143B2 - アシル化法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、化学的アシル化法に関するものである。具
体的には、本発明は、抗生物質、セフタジダイムの製造
のためのアシル化法に関するものである。
体的には、本発明は、抗生物質、セフタジダイムの製造
のためのアシル化法に関するものである。
広範スペクトルを有する半合成抗生物質、セフタジダ
イムは、米国特許第4,258,041号に記載されている。こ
の抗生物質は、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートを２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
パン）オキシイミノ酢酸のアミノ保護およびカルボキシ
保護誘導体でＮ−アシル化することによって製造するこ
とができる。この様な誘導体の１つは酸クロリドであ
り、アシル化は酸結合剤の存在下で行われる。アシル化
後、アミノおよびカルボキシ保護基を除去し、抗生物質
を得る。
イムは、米国特許第4,258,041号に記載されている。こ
の抗生物質は、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−
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ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
パン）オキシイミノ酢酸のアミノ保護およびカルボキシ
保護誘導体でＮ−アシル化することによって製造するこ
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り、アシル化は酸結合剤の存在下で行われる。アシル化
後、アミノおよびカルボキシ保護基を除去し、抗生物質
を得る。
２−アミノチアゾールオキシイミノ酢酸および７−ア
ミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート核が非常に高価であるため、これらの２
種類の中間体を高収率でカップリングさせるための改良
法が非常に望ましい。
ミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート核が非常に高価であるため、これらの２
種類の中間体を高収率でカップリングさせるための改良
法が非常に望ましい。
本発明は、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（核化合物）を２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイ
ミノ酢酸でＮ−アシル化し、両保護セフタジダイムを得
るための方法であって、該イミノ酢酸の混合無水物（こ
の混合無水物は、アルキルまたはアリールスルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、またはリン酸、例えばジフェ
ニルリン酸とで製造される）の溶液または懸濁液と、７
−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの不活性有機溶媒中溶液または懸濁
液を、例えばトリエチルアミンの様な３級アミンの存在
下で混合するか、またはシリル化した７−アミノ核化合
物の溶液を混合することからなる方法を提供するもので
ある。この方法を約−15℃〜約20℃の温度で行うと、両
保護セフタジダイムが高純度で得られる。生成物を結晶
性ビス−DMAC溶媒和物として単離するのが好ましい。
−セフェム−４−カルボキシレート（核化合物）を２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイ
ミノ酢酸でＮ−アシル化し、両保護セフタジダイムを得
るための方法であって、該イミノ酢酸の混合無水物（こ
の混合無水物は、アルキルまたはアリールスルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、またはリン酸、例えばジフェ
ニルリン酸とで製造される）の溶液または懸濁液と、７
−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの不活性有機溶媒中溶液または懸濁
液を、例えばトリエチルアミンの様な３級アミンの存在
下で混合するか、またはシリル化した７−アミノ核化合
物の溶液を混合することからなる方法を提供するもので
ある。この方法を約−15℃〜約20℃の温度で行うと、両
保護セフタジダイムが高純度で得られる。生成物を結晶
性ビス−DMAC溶媒和物として単離するのが好ましい。
本発明の方法によると、式（Ｉ）： で示されるセフタジダイムのアミノ保護およびカルボキ
シ保護誘導体は、式（I A）： で示される７−アミノ−３−ピリジニウムメチル核を式
（I B）： ［式中、Ｒは式：−SO2R1（ここに、R1はC1−C4アルキ
ル、フェニル、メチルフェニル、ハロフェニルまたはナ
フチルである）で示されるアルキルまたはアリールスル
ホニル基であるか；またはＲは式：−Ｐ（Ｏ）（OR2）
２（ここに、R2はC1−C4アルキル、フェニル、メチルフ
ェニルまたはハロフェニルである）で示されるリン酸エ
ステル基である］ で示される混合無水物でＮ−アシル化することによって
製造される。
シ保護誘導体は、式（I A）： で示される７−アミノ−３−ピリジニウムメチル核を式
（I B）： ［式中、Ｒは式：−SO2R1（ここに、R1はC1−C4アルキ
ル、フェニル、メチルフェニル、ハロフェニルまたはナ
フチルである）で示されるアルキルまたはアリールスル
ホニル基であるか；またはＲは式：−Ｐ（Ｏ）（OR2）
２（ここに、R2はC1−C4アルキル、フェニル、メチルフ
ェニルまたはハロフェニルである）で示されるリン酸エ
ステル基である］ で示される混合無水物でＮ−アシル化することによって
製造される。
この方法は、不活性有機溶媒中、−15℃〜約20℃、好
ましくは約−10℃〜約10℃の温度で行われる。
ましくは約−10℃〜約10℃の温度で行われる。
この方法を行うために、スルホン酸無水物またはリン
酸無水物（I B）の不活性有機溶媒中スラリーまたは溶
液を調製し、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート核（セフタジダイム
核）（I A）、および例えばトリエチルアミンであるト
リアルキルアミンまたは例えばN,N−ジエチルアニリン
である３級芳香族アミンのような３級アミンをこの無水
物と混合する。触媒量のジメチルアミノピリジン（DMA
P）はＮ−アシル化の速度を高めるので、混合物に加え
るのが好ましい。セフタジダイム核は、安定な２塩酸塩
または２臭化水素酸塩の形態、好ましくはその結晶性塩
とすることができる。
酸無水物（I B）の不活性有機溶媒中スラリーまたは溶
液を調製し、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート核（セフタジダイム
核）（I A）、および例えばトリエチルアミンであるト
リアルキルアミンまたは例えばN,N−ジエチルアニリン
である３級芳香族アミンのような３級アミンをこの無水
物と混合する。触媒量のジメチルアミノピリジン（DMA
P）はＮ−アシル化の速度を高めるので、混合物に加え
るのが好ましい。セフタジダイム核は、安定な２塩酸塩
または２臭化水素酸塩の形態、好ましくはその結晶性塩
とすることができる。
本発明方法で使用し得る有機溶媒は、上記の無水物お
よび核化合物が少なくとも１部分溶解し得る溶媒であ
る。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジメ
チルアセトアミドの様なアミド溶媒である。ジメチルア
セトアミドは、アシル化生成物である両保護セフタジダ
イム（Ｉ）と低溶解性結晶性ビス溶媒和物を生じさせる
ので、好ましい。
よび核化合物が少なくとも１部分溶解し得る溶媒であ
る。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジメ
チルアセトアミドの様なアミド溶媒である。ジメチルア
セトアミドは、アシル化生成物である両保護セフタジダ
イム（Ｉ）と低溶解性結晶性ビス溶媒和物を生じさせる
ので、好ましい。
また、セフタジダイム核を不活性有機溶媒中でシリル
化して可溶性シリル化誘導体の溶液とし、この溶液を無
水物の溶液と混合してアシル化を行うこともできる。例
えば、２塩酸塩２水和物としてのセフタジダイム核（I
A）を、塩化メチレン、クロロホルムまたはトリクロロ
エタンの様な塩素化炭化水素溶媒中、例えばビス−（ト
リメチルシリル）尿素（BSU）、モノ−またはビス−ト
リメチルシリルアセトアミドまたはＮ−トリメチルシリ
ルオキサゾリドンの様なシリル化剤でシリル化し、シリ
ル化された核化合物の溶液を得ることができる。本発明
方法での使用に好適なその他の溶媒は、トルエン、酢酸
エチル、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニ
トリルである。
化して可溶性シリル化誘導体の溶液とし、この溶液を無
水物の溶液と混合してアシル化を行うこともできる。例
えば、２塩酸塩２水和物としてのセフタジダイム核（I
A）を、塩化メチレン、クロロホルムまたはトリクロロ
エタンの様な塩素化炭化水素溶媒中、例えばビス−（ト
リメチルシリル）尿素（BSU）、モノ−またはビス−ト
リメチルシリルアセトアミドまたはＮ−トリメチルシリ
ルオキサゾリドンの様なシリル化剤でシリル化し、シリ
ル化された核化合物の溶液を得ることができる。本発明
方法での使用に好適なその他の溶媒は、トルエン、酢酸
エチル、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニ
トリルである。
核（I A）と混合無水物（I B）を等モル量で使用する
か、好ましくは混合無水物（I B）を過剰量で使用す
る。混合無水物（I B）を核（I A）の溶液または懸濁液
に加えるか、または核の溶液または懸濁液を混合無水物
の溶液に加えることができる。
か、好ましくは混合無水物（I B）を過剰量で使用す
る。混合無水物（I B）を核（I A）の溶液または懸濁液
に加えるか、または核の溶液または懸濁液を混合無水物
の溶液に加えることができる。
本発明の方法は、急速に進行し、実験室規模の反応で
は通常、約１時間またはそれ以上で終了する。この方法
によって、両保護セフタジダイムを高品質（高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）分析による）かつ、通常、高
収率で得られる。
は通常、約１時間またはそれ以上で終了する。この方法
によって、両保護セフタジダイムを高品質（高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）分析による）かつ、通常、高
収率で得られる。
本発明の好ましい方法は、シリル化されたセフタジダ
イム核（I A）の使用を含む。好ましい混合無水物は、
Ｒが基：−SO2R1であって、とりわけR1がメチルである
式（I B）で表される。好ましい方法の例では、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイ
ミノ酢酸をDMAC中、前記の如くメタンスルホン酸とで形
成された混合無水物に変換し、約０℃の温度にて、シリ
ル化された核（I A）の溶液と混合し、両保護セフタジ
ダイム（Ｉ）を得る。
イム核（I A）の使用を含む。好ましい混合無水物は、
Ｒが基：−SO2R1であって、とりわけR1がメチルである
式（I B）で表される。好ましい方法の例では、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイ
ミノ酢酸をDMAC中、前記の如くメタンスルホン酸とで形
成された混合無水物に変換し、約０℃の温度にて、シリ
ル化された核（I A）の溶液と混合し、両保護セフタジ
ダイム（Ｉ）を得る。
両保護セフタジダイム生成物（Ｉ）は、常法により、
結晶性ビス−DMAC溶媒和物として反応混合物から容易に
単離される。シリル化された核を使用する方法の好まし
い態様では、アシル化後に反応混合物を水で希釈し、こ
の水性混合物のpHを塩基でほぼ中性に調節する。その
後、生成物を含有している有機相を分離し、DMACで処理
して溶媒和物を形成させる。別法として、中和した反応
混合物から抽出することによって、生成物を非溶媒和形
態で単離することもできる。
結晶性ビス−DMAC溶媒和物として反応混合物から容易に
単離される。シリル化された核を使用する方法の好まし
い態様では、アシル化後に反応混合物を水で希釈し、こ
の水性混合物のpHを塩基でほぼ中性に調節する。その
後、生成物を含有している有機相を分離し、DMACで処理
して溶媒和物を形成させる。別法として、中和した反応
混合物から抽出することによって、生成物を非溶媒和形
態で単離することもできる。
式（I B）で示される混合無水物は以下の様にして容
易に製造され、本発明方法に使用される。２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプルパン）オキシイミノ酢酸
を、DMF、トルエン、エーテル、または好ましくはDMAC
またはジクロロメタンの様な溶媒に懸濁し、懸濁液をア
ルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリ
ドまたはリン酸クロリド、およびトリエチルアミンの様
な３級アルキルアミンで処理する。この製造工程は、冷
却下、約−15℃〜10℃の温度で行われるのが最も好まし
い。この混合無水物の溶液または懸濁液は、そのまま反
応に使用するのが好都合であり、無水物を単離する必要
はない。
易に製造され、本発明方法に使用される。２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプルパン）オキシイミノ酢酸
を、DMF、トルエン、エーテル、または好ましくはDMAC
またはジクロロメタンの様な溶媒に懸濁し、懸濁液をア
ルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリ
ドまたはリン酸クロリド、およびトリエチルアミンの様
な３級アルキルアミンで処理する。この製造工程は、冷
却下、約−15℃〜10℃の温度で行われるのが最も好まし
い。この混合無水物の溶液または懸濁液は、そのまま反
応に使用するのが好都合であり、無水物を単離する必要
はない。
（I B）を製造するために使用されるスルホニルクロ
リドの例は、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホ
ニルクロリド、ｎ−ブタンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
クロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等である。
リン酸クロリドのジエステル、Cl−Ｐ（Ｏ）（OR2）２
の例は、ジエチルリン酸クロリド、ジメチルリン酸クロ
リド、ジフェニルリン酸クロリドおよびジ−（４−メチ
ルフェニル）リン酸クロリドである。混合無水物の製造
において、対応するスルホニルブロミド類およびリン酸
ブロミド類を使用してもよい。本発明の好ましい無水物
は、Ｒが−SO2R1でありR1がメチルである式（I B）の化
合物である。その他の好ましい混合無水物（I B）は、R
2がエチルである無水物である。
リドの例は、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホ
ニルクロリド、ｎ−ブタンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
クロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等である。
リン酸クロリドのジエステル、Cl−Ｐ（Ｏ）（OR2）２
の例は、ジエチルリン酸クロリド、ジメチルリン酸クロ
リド、ジフェニルリン酸クロリドおよびジ−（４−メチ
ルフェニル）リン酸クロリドである。混合無水物の製造
において、対応するスルホニルブロミド類およびリン酸
ブロミド類を使用してもよい。本発明の好ましい無水物
は、Ｒが−SO2R1でありR1がメチルである式（I B）の化
合物である。その他の好ましい混合無水物（I B）は、R
2がエチルである無水物である。
本発明方法で得られる両保護セフタジダイムは、既知
の方法により、臭化水素酸とギ酸の混合物でトリチル保
護基およびｔ−ブチル保護基を除去することによって、
抗生物質セフタジダイムに変換される。
の方法により、臭化水素酸とギ酸の混合物でトリチル保
護基およびｔ−ブチル保護基を除去することによって、
抗生物質セフタジダイムに変換される。
以下に実施例を挙げ、本発明の方法を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
実施例１ メタンスルホン酸と２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルプロパン）オキシイミノ酢酸の混合無水物によ
るアシル化 ２−（２−トリアミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイミノ
酢酸（8.0g、14ミリモル）のジメチルアセトアミド（DM
AC）44ml中スラリーを約２℃に冷却し、メタンスルホニ
ルクロリド（1.08ml、28ミリモル）を加え、次いで、ト
リエチルアミン（3.9ml、14ミリモル）を５分間で滴下
した。スラリーを約１℃で２時間撹拌し、更にトリエチ
ルアミン3.9mlを１度で加え、次いで、７−アミノ−３
−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート２塩酸塩２水和物5.6g（14ミリモル）および触媒
量のジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を冷
却下で２時間撹拌し、塩化メチレン60ml、次いで水100m
lで希釈した。有機層を分離し、酢酸エチル100ml,ジエ
チルエーテル50mlおよびDMAC50mlで処理し、結晶性両保
護セフタジダイム種結晶を加えた。結晶化が起こり、室
温で１時間放置後、スラリーを一夜冷却した。冷スラリ
ーを濾過し、生成物をDMAC/ジエチルエーテル（1/1）25
mlおよびジエチルエーテル25mlで洗浄した。洗浄した生
成物を30℃で一夜風乾し、両保護セフタジダイム6.62g
（52.4％収率）をビス−DMAC溶媒和物（HPLC分析による
と93.7％）として得た。
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルプロパン）オキシイミノ酢酸の混合無水物によ
るアシル化 ２−（２−トリアミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイミノ
酢酸（8.0g、14ミリモル）のジメチルアセトアミド（DM
AC）44ml中スラリーを約２℃に冷却し、メタンスルホニ
ルクロリド（1.08ml、28ミリモル）を加え、次いで、ト
リエチルアミン（3.9ml、14ミリモル）を５分間で滴下
した。スラリーを約１℃で２時間撹拌し、更にトリエチ
ルアミン3.9mlを１度で加え、次いで、７−アミノ−３
−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート２塩酸塩２水和物5.6g（14ミリモル）および触媒
量のジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を冷
却下で２時間撹拌し、塩化メチレン60ml、次いで水100m
lで希釈した。有機層を分離し、酢酸エチル100ml,ジエ
チルエーテル50mlおよびDMAC50mlで処理し、結晶性両保
護セフタジダイム種結晶を加えた。結晶化が起こり、室
温で１時間放置後、スラリーを一夜冷却した。冷スラリ
ーを濾過し、生成物をDMAC/ジエチルエーテル（1/1）25
mlおよびジエチルエーテル25mlで洗浄した。洗浄した生
成物を30℃で一夜風乾し、両保護セフタジダイム6.62g
（52.4％収率）をビス−DMAC溶媒和物（HPLC分析による
と93.7％）として得た。
実施例２ エタンスルホン酸の混合無水物によるアシル
化 オキシイミノ酢酸16.9ミリモル（10.1g）、およびメ
タンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルク
ロリド、およびピリジニウム核5.6g（14ミリモル）で製
造された（I B）（式中、R1＝C2H5）を使用し、実施例
１に記載のアシル化を行った。両保護セフタジダイムビ
ス−DMAC溶媒和物6.08g（49.3％収率）を得た:HPLC分析
値90.7％。
化 オキシイミノ酢酸16.9ミリモル（10.1g）、およびメ
タンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルク
ロリド、およびピリジニウム核5.6g（14ミリモル）で製
造された（I B）（式中、R1＝C2H5）を使用し、実施例
１に記載のアシル化を行った。両保護セフタジダイムビ
ス−DMAC溶媒和物6.08g（49.3％収率）を得た:HPLC分析
値90.7％。
実施例３ ｐ−トルエンスルホン酸の混合無水物による
アシル化 オキシイミノ酢酸8.0g（14ミリモル）と、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド2.7g（14ミリモル）で製造された
無水物を使用し、セフタジダイム核5.6g（14ミリモル）
を、実施例１に記載の方法でアシル化した。両保護セフ
タジダイムビス−DMAC溶媒和物4.5gを得た:HPLC分析値9
3.2％。
アシル化 オキシイミノ酢酸8.0g（14ミリモル）と、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド2.7g（14ミリモル）で製造された
無水物を使用し、セフタジダイム核5.6g（14ミリモル）
を、実施例１に記載の方法でアシル化した。両保護セフ
タジダイムビス−DMAC溶媒和物4.5gを得た:HPLC分析値9
3.2％。
実施例４ ジフェニルリン酸の混合無水物によるアシル
化 オキシイミノ酢酸8.0g（14ミリモル）と、ジフェニル
リン酸クロリド2.9ml（14ミリモル）で製造された無水
物を使用し、セフタジダイム核（I A）5.6g（14ミリモ
ル）を、実施例１に記載の方法でアシル化した。両保護
セフタジダイムビス−DMAC溶媒和物5.06g（39.5％収
率）を得た:HPLC分析値92.1％。
化 オキシイミノ酢酸8.0g（14ミリモル）と、ジフェニル
リン酸クロリド2.9ml（14ミリモル）で製造された無水
物を使用し、セフタジダイム核（I A）5.6g（14ミリモ
ル）を、実施例１に記載の方法でアシル化した。両保護
セフタジダイムビス−DMAC溶媒和物5.06g（39.5％収
率）を得た:HPLC分析値92.1％。
実施例５ メタンスルホン酸で形成された混合無水物に
よるシリル化された核化合物のアシル化 オキシイミノ酢酸8.31gの塩化メチレン50ml中スラリ
ーを０℃に冷却し、トリエチルアミン3.6mlを加え、こ
の溶液を−10℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド
1.7mlの塩化メチレン5ml中溶液をこの***液に２分間で
加え、添加後、溶液を−10℃〜−５℃で５分間撹拌し
た。
よるシリル化された核化合物のアシル化 オキシイミノ酢酸8.31gの塩化メチレン50ml中スラリ
ーを０℃に冷却し、トリエチルアミン3.6mlを加え、こ
の溶液を−10℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド
1.7mlの塩化メチレン5ml中溶液をこの***液に２分間で
加え、添加後、溶液を−10℃〜−５℃で５分間撹拌し
た。
別の反応容器で、ビス−（トリメチルシリル）尿素1
5.1gを塩化メチレン50mlにスラリー化し、（I A）3.5g
を加え、この混合物を室温で2.5時間撹拌した。このシ
リル化された核化合物の溶液を０℃に冷却し、上記の様
にして製造した混合無水物の***液と一度に混合した。
反応混合物を冷却下で45分間撹拌し、水85mlを加え、ト
リエチルアミン約5mlを加えることによりpHを２〜6.5に
調節した。エマルジョンが生成したが、DMAC25mlを加
え、混合物を25℃に加熱することによって、これを消失
させた。有機層を水相から分離し、後者を塩化メチレン
10mlで抽出した。抽出物を有機層と合し、これを蒸発さ
せて40gに濃縮した。濃縮物をDMAC10mlおよび酢酸エチ
ル10mlで希釈し、種結晶を加え、次いで、45分間撹拌し
て、結晶性スラリーを得た。DMAC（15ml）とジエチルエ
ーテル（50ml）の混合物を１時間で滴下し、添加後、ス
ラリーを室温で0.5時間、次いで、氷浴中で0.75時間撹
拌した。得られた結晶生成物を濾過し、DMAC15mlと酢酸
エチル15mlの混合物、最後に酢酸エチル30mlで洗浄し
た。洗浄した結晶を30℃で減圧乾燥し、両保護セフタジ
ダイムDMAC溶媒和物9.06gを得た。
5.1gを塩化メチレン50mlにスラリー化し、（I A）3.5g
を加え、この混合物を室温で2.5時間撹拌した。このシ
リル化された核化合物の溶液を０℃に冷却し、上記の様
にして製造した混合無水物の***液と一度に混合した。
反応混合物を冷却下で45分間撹拌し、水85mlを加え、ト
リエチルアミン約5mlを加えることによりpHを２〜6.5に
調節した。エマルジョンが生成したが、DMAC25mlを加
え、混合物を25℃に加熱することによって、これを消失
させた。有機層を水相から分離し、後者を塩化メチレン
10mlで抽出した。抽出物を有機層と合し、これを蒸発さ
せて40gに濃縮した。濃縮物をDMAC10mlおよび酢酸エチ
ル10mlで希釈し、種結晶を加え、次いで、45分間撹拌し
て、結晶性スラリーを得た。DMAC（15ml）とジエチルエ
ーテル（50ml）の混合物を１時間で滴下し、添加後、ス
ラリーを室温で0.5時間、次いで、氷浴中で0.75時間撹
拌した。得られた結晶生成物を濾過し、DMAC15mlと酢酸
エチル15mlの混合物、最後に酢酸エチル30mlで洗浄し
た。洗浄した結晶を30℃で減圧乾燥し、両保護セフタジ
ダイムDMAC溶媒和物9.06gを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−130862（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開113568（ＥＰ，Ａ ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 C07D 277/00 - 277/84 C07F 9/6539 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（IB）： ［式中、Ｒは式：−SO2R1（ここに、R1はC1−C4アルキ
ル、フェニル、メチルフェニル、ハロフェニルまたはナ
フチルである）で示されるスルホニル基であるか；また
はＲは式：−Ｐ（Ｏ）−（OR2）２（ここに、R2はC1−C
4アルキル、フェニル、メチルフェニルまたはハロフェ
ニルである）で示されるリン酸エステル基である］ で示される混合無水物と式（IA）： で示されるアミノピリジニウム化合物の、トリアルキル
シリル化誘導体を、下活性有機溶媒中、約−15℃〜約20
℃の温度で混合することからなる、式（Ｉ）： で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】トリアルキルシリル化誘導体と混合無水物
を３級アミンの存在下で混合する請求項１に記載の方
法。 - 【請求項３】不活性有機溶媒がDMFまたはDMACである請
求項２に記載の方法。 - 【請求項４】トリアルキルシリル化誘導体がトリメチル
シリル化誘導体である請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】混合無水物のＲがスルホニル基：−SO2R1
である請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】R1がメチルまたはエチルである請求項５に
記載の方法。 - 【請求項７】混合無水物のＲが基：−Ｐ（Ｏ）（OR2）
２である請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】式： ［式中、Ｒは式：−Ｐ（Ｏ）（OR2）２であり、R2はC1
−C4アルキル、フェニル、メチルフェニルまたはハロフ
ェニルである］ で示される化合物。 - 【請求項９】R2がC1−C4アルキルである請求項８に記載
の化合物。 - 【請求項１０】R2が、フェニル、メチルフェニルまたは
ハロフェニルのうちのいずれかである請求項８に記載の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29068088A | 1988-12-27 | 1988-12-27 | |
| US290680 | 1988-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02215786A JPH02215786A (ja) | 1990-08-28 |
| JP3068143B2 true JP3068143B2 (ja) | 2000-07-24 |
Family
ID=23117097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1334678A Expired - Lifetime JP3068143B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-12-22 | アシル化法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0377987A3 (ja) |
| JP (1) | JP3068143B2 (ja) |
| KR (2) | KR0159760B1 (ja) |
| CA (1) | CA2006341A1 (ja) |
| IL (1) | IL92810A (ja) |
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