KR0171614B1 - 혈관활성 바소토신 유도체 - Google Patents

혈관활성 바소토신 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음과 같은 식을 가지는 바소토신 유도체에 관한 것이다.
이 식에서, Hmp = 2 -히드록시 - 3 - 메르캅토프로피온산 잔기
Z = 페닐알라닌(Phe) 또는 티로신(Tyr)
Y = 호모글루타민(Hgn) 또는 호모시툴린(Hci)
Q = H 또는 1 -3개의 아미노산 잔기로서 같거나 다른 천연 또는 비천연 L-또는 D-아미노산이며 n =1,2 또는 3이다.
상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 바소토신 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 바소콘스트릭티브제로서 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
혈관활성 바소토신 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 바소토신 유도체, 특히 바소토신(VT)구조가 1, 4, 8위치 및 임의 선택적으로 2 위치에서 변형되었다는 점에서 본래의 호르몬과는 다른 바소토신 유도체에 관한 것이다.
이 신규한 VT 유도체는 혈관활성물질로서 특히 혈압을 상승시키며 경우에 따라서는 상당히 장시간의 효과를 발휘한다.
[배경]
뇌하수체 후엽에서 생성되는 펩티드 호르몬인 바소프레신은 주로 2가지 기능을 가진다. 즉 이 호르몬은 향이뇨 효과(요의 분비 감소) 및 맥관벽의 근층의 수축효과(이 효과는 혈압 상승 및 출혈 경향 감소를 유발한다)를 가진다. 따라서 임상요법에 있어서 바소프레신은 단기간의 비특이적 효과를 가진다.
현재에는 장시간의 효과를 발휘하는 바소프레신류, 즉 N-말단에 3개의 아미노산잔기가 연장된 리진-바소프레신이 시중에 나와있다. 이 바소프레신류는 이른바 프로호르몬 또는 호르모노겐으로서 작용한다. 즉 바소프레신 효과의 지속시간을 증가 시켜준다. 이러한 연장된 바소프레신류는 자체적으로 연장된 N-말단 아미노산 잔기가 효소 가수분해에 의해 절단되고 유리된 리진-바소프레신이 형성되면서부터 나타나는 약간의 약리학적 효과도 가진다. 이러한 프로호르몬은 장기간의 효과이외에도 생성된 바소프레신의 플라스마 수준을 결정하는 미생물의 제한적 효소용량에 의해 과용의 위험을 최소화시킬 수 있다는 장점을 가진다. 이러한 방식으로 환자에게 해로운 영향을 줄 정도로 비정상적인 혈압 상승을 일으키는 과다하게 높은 플라스마수준을 피할 수 있다. 그러나 상술한 바소프레신류는 효능이 낮은 중대한 결점을 가지고 있으며 바소프레신과 같이 비특이적이다.
이른바 직립성 혈압강하증, 즉 혈압이 떨어지고 체위가 변화되는 상태에 있어서 또한 출혈 억제제로서 사용되는 혈관수축성 물질에 대한 필요성이 대두되었다. 이러한 물질은 특이적으로 혈압을 상승시켜야 하며 장기간의 치료를 요하는 환자에 있어서 물 중독을 피하기 위해서 항 이뇨 효과가 낮아야 한다. 또한 장기간 지속의 효과를 발휘하는 것이 바람직하다.
최근에 본 출원인은 특이적 혈압상승 작용을 가지는 바소토신 유도체에 관한 스웨덴 특허출원(SE) 제 8703855 - 0 호(PET/SE 88/00509)를 출원하였다. 본 발명에 따르는 바소토신 유도체는 주로 바소토신 구조의 4위치에 추가적 변형체를 가지는, 즉 4위치에 호모글루타민 또는 호모시트룰린을 가지는 상기 스웨덴 특허 명세서에 따르는 바소토신 유도체와 구조적으로 차이가 있다.
[발명에 대한 설명]
본 발명의 신규한 바소토신 유도체는 혈압을 특이적으로 상승시킨다. 즉 승압제에 특이적이다. 이는 혈압 대 항이뇨 활성의 비가 높다는 것을 의미한다. 특히 어미분자의 항이뇨효과(요의 분비 감소)는 거의 없다. 또한 본 바소토신 유도체는 경우에 따라서 상당히 장기간의 효과를 발휘한다. 본 발명에 따르는 화합물은 출혈을 억제 시키는 약제 조성물 및 혈압이 강하되고 체위가 변화되는 상태, 이른바 직립성 혈압강하증에 사용하기 위한 것이며 또한 일반적인 혈압 상승제로서도 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 VT 유도체는 다음과 같은 식을 가진다.
이 식에서 X =2-히드록시-3-메르캅토프로피온산 잔기
Z =페닐알라닌(Phe) 또는 티로신(Tyr)
Y =호모글루타민(Hgn) 또는 호모시트룰린(Hci)
Q =H 또는 1-3개의 아미노산 잔기로서 서로 같거나 다른 천연 또는 비천연 L-또는 D-아미노산이며, n =1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따르는 VT 유도체는 활성성분으로서 1종 이상의 본 발명에 따르는 VT 유도체와 함께 약제학적으로 허용가능한 부가물 및/또는 희석제를 함유하는 약제조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제 조성물은 비경구적 투여에 적합한 제제 형태인 것이 바람직하다. 본 조성물은 주사, 주입 또는 비 내 투여에 의해 투여되는 것이 적합하다. 희석제로는 예를 들면 생리적 식염수를 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제 조성물은 장기간 지속의 효과를 발휘하는 특이적 혈압 상승유도체와 함께, 일정한 효과를 비교적 단시간 나타내는 특이적 혈압상승 유도체를 함유 할 수 있다.
[본 발명에 따르는 VT 유도체의 제조]
본 발명에 따르는 VT 유도체는 펩티드 분야에 알려져 있는바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면 본 발명에 따르는 화합물은 액상에서 아미노산을 서로 단계적으로 커플링 시킴으로써 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를들면 로 에이치.비. 듀 빙뉴드브이(Law, H.B. Du Vigneaud, V.)의 미국 화학회지[Journal of the American Chemical Sociery, 63 (1040), 4520 - 4531] 루스 에이엘, 제스트 케이, 카사피렉 이 루딩거 제이(Rhuse, A.L., Jest, k., Kasafi'rek, E Rudinger J)의 체코슬로바키아 화학회 논문집[Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 29(1964), 2648 - 2662] 및 라손 엘. 이., 5 린데베르크 지., 멜린 피/플리스카 브이[Lasson, L.E., 5 Lindeberg, G., Melin, P/Pliska V]의 약화학지[Journal of Medicinal Chemistry 21 , (1978), 352 -356]를 참조할 수 있다. 이른바 펩티드 결합을 형성시키는 아미노산 서로의 커플링은 또한 출발물질로서 고체상(일반적으로 수지)을 사용하여 달성될 수 있다. 이 출발물질에 첫 번째 아미노산의 C - 말단을 결합시킨 후에 첫 번째 아미노산의 N -말단에 그 다음 아미노산의 C -말단을 결합시키며 이러한 과정을 지속시킨다. 마지막으로 완성된 펩티드를 고체상으로 부터 분리시킨다. 본 명세서의 실시예에서는 이러한 이른바 고체상 방법이 메리필드 알 비의 문헌[Merrifield, R.B., J. Am. Chem. Soc. (1963) 85, 2149, Merrifield, R. B. Biochemistry (1964), 3 1385] 및 쾨니히, 가이거의 문헌[Konig, W., Geiger, R., Chem. Ber. (1970), 103 788]에 발표된 바와 같이 사용되었다.
[일반적인 합성방법]
다음의 실시예 에서 제조된 모든 VT 유도체는 종결 단계 후 제2 커플링으로 이루어지는 이중 커플링 프로그램을 이용한 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem) 430 A 펩티드 신디사이저(Peptide Synthesixer)를 사용하여 합성되었다. 사용된 수지는 이론적 량이 0.65meg/g 인 4 -메틸벤즈히드릴아민계 물질[미국의 페닌술라(Peninsula)공업회사 제품] 이다. 이러한 합성상법에 의해 생성된 최종 생성물을 밤새 진공건조 시켰다. 이 펩티드를 스카벤저로서 에틸메틸 설파이드아니솔의 존재 하 에 액체 불화수소로 처리(HF : 아니솔 : EMS = 10:05:05)함으로써 수지로부터 분리시켰다. 그 다음 증발에 의해 불화수소를 제거한 후 수지를 초산에틸(100ml)중에 현탁시켜 여과시켰다. 이 고체물질을 추가의 초산에틸(3×100ml)을 사용하여 여과지상에서 세척한 다음 분리된 펨티드를 초산(100ml)으로 추출시켰다. 이 추출물을 메탄올중의 초산 1.5ℓ의 양으로 신속히 희석시키고 엷은 갈색이 유지될 때 까지 메틴올중의 요오드 0.1 M 용액으로 처리하였다. 그 다음 초산염 형태의 도웩스(Dowex)1×8이온 교환체를 가한 후 이 혼합물을 여과시켰다. 이 여과액을 증발시키고 그 잔류물을 물로부터 동결 건조시켰다. 이 생성물을 0.1% 트리플루오로초산 수용액중에 아세토니트릴이 함유된 적합한 시스템을 사용하여 크로마실(Kromasil) 13μ(EKA 모벨, 슈르테, 스웨덴)이 충진된 컬럼을 이용한 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제 시켰다. 컬럼으로 부터 모은 샘플을 비닥(Vydac) 5μ C18 컬럼(미국의 비닥사 제품)이 갖추어진 분석 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid Chromatography : HPLC)[미국의 스펙트라 피직스 아이엔씨(Spectra Physics Inc.)제품]에 의해 분석하였다. 순수한 물질을 함유하는 프랙션을 함께 모아서 용매를 증발시킨 다음 이 생성물을 물로부터 동결 건조시켰다. 준비된 생성물에 대해 최종 HPLC 분석을 하였으며, 아미노산 분석 및 파스트 원자 충격 질량 분석(FAB MS)에 의해 펩티드의 구조를 확인하였다.
이러한 합성법에 사용된 모든 아미노산은 L -아미노산이었으며 각 아미노산은 α- 아미노 기능에서 tert -부톡시 카보닐기로 보호되었다. 측쇄는 다음과 같은 기로 보호되었다.
Hmp(Mov) , Cry(Mob) , Dab(Cbz)
괄호안의 약어는 다음을 의미한다.
Cbz = 카르보벤족시
Mob = 4-메톡시벤실
Boc = t - 부틸옥시카르보닐
아미노산 유도체는 스위스의 바켐(Vachem AG)사로부터 공급되었다.
사용된 또다른 약어는 다음과 같다.
Dab = L -2, 4 - 디아미노부틸산
Abu = L -2 -아미노부틸산
Hgn = 호모글루타민
Hci = 호모시트룰린
Hmp = 2 -히드록시 -3-메르캅토프로피온산
OPfp = 펜타 플루오로페닐 에스테르
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
[실시예 1]
일반적인 방법에 의해 펩티드를 합성하였다. 1위치에는 2-히드록시-레르캅토프로피온산[S-(P-메톡시)벤질] 이 사용되었다. 순도(HPLC) : 99.5%(0.1% TFA 중의 18.4% 아세토니트릴, 정체시간 1.5ml/분의 비율로 9.13분, 223nm에서 검출)
구조는 아미노산 분석과 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 2]
산화 및 정제된 노나펩티드 Hmp - Phe- Ile - Hgn - Asn - Cys - Pro - Dab -Gly - NH₂(150mg : 일반적인 방법에 따라 고체상에 의해 제조됨)를 DMF(2ml)중에 용해시키고 미리 제조한 Boc - Ala - OPfp (4당량)을 가한 다음 рH를 8 -8.5(DIPEA)로 조절하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 시켰다. 이 생성물을 초산에틸을 사용하여 침전시킴으로써 분리한 다음 여과 및 진공 건조 시켰다.
그 다음 이 생성물을 TFA/CH2Cl21:1(20ml)로 처리한 후 30분간 교반 시키고 증발시킨 다음 디에틸 에테르(100ml)로 처리하였다. 이렇게 하여 생긴 침전물을 여과에 의해 분리한 다음 진공 건조시켰다.
이 생성물을 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순도(HPLC):99.8%(0.1% TFA중의 17.6% 아세토니트릴, 정체시간 2 ml /분의 비율로 8.56분, 223nm에 검출)
구조는 아미노산 분석 및 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 3]
산화 및 정제된 노나펩티드 Hmp -Phe -Ile -Hgn -Asn -Cys -Pro -Dab -Gly -NH₂(100mg : 일반적인 방법에 따라 고체상에 의해 제조됨)를 DMF(2ml)중에 용해시키고 미리 제조한 Boc -Abu -OPfp(4당량)을 가한 ｐH를 8-8.5(DIPEA)로 조절하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 시켰다. 이 생성물을 초산에틸을 사용하여 침전시킴으로써 분리한 다음 여과 및 진공 건조시켰다.
그 다음 이 생성물을 TEA/CH₂cl₂ 1 : 1 (20ml)로 처리한 후 30분간 교반 시키고 증발시킨 다음 디에틸 에테르(100ml)로 처리하였다. 이렇게 하여 생성된 침전물을 여과에 의해 분리한 다음 진공건조시켰다.
이 생성물을 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순도(HPLC) : 99.5%(0.1% TFA 중의 17.6% 아세토니트릴, 정체시간 2ml/분의 비율로 9.82분, 223nm에서 검출)
구조는 아미노산 분석 및 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 4]
일반적인 방법에 의해 펩티드를 합성하였다. 1위치에는 2-히드록시 -메르캅토프로피온산[S - (P -메톡시)벤질]이 사용되었다. 순도(HPLC) : 98.5%(0.1% TFA 중의 17.6% 아세토니트릴, 정체시간 2ml/분의 비율로 10.68분, 223nm에서 검출)
구조는 아미노산 분석과 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 5]
산화 및 정제된 노나펩티드 Hmp -Phe -Ile -Hci -Asn -Cys -Pro -Dab -Gly -NH₂(100mg : 일반적인 방법에 따라 고체상에 의해 제조됨)를 DMF(2ml)중에 용해시키고 미리 제조한 Boc -Abu -OPfp(4당량)을 가한 다음 ｐH를 8-8.5(DIPEA)로 조절하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 시켰다. 이 생성물을 초산에틸을 사용하여 침전시킴으로써 분리한 다음 여과 및 진공 건조시켰다.
그 다음 이 생성물을 TFA/CH2Cl21 : 1 (20ml)로 처리한 후 30분간 교반 시키고 증발시킨 다음 디에틸 에테르(100ml)로 처리하였다. 이렇게 하여 생성된 침전물을 여과에 의해 분리한 다음 진공건조시켰다.
이 생성물을 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순도(HPLC) : 99.5%(0.1% TFA 중의 20.0% 아세토니트릴, 정체시간 2ml/분의 비율로 5.94분, 223nm에서 검출)
구조는 아미노산 분석 및 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 6]
일반적인 방법에 의해 펩티드를 합성하였다. 1위치에는 2-히드록시 -메르캅토프로피온산[S - (P -메톡시)벤질]이 사용되었다. 순도(HPLC) : 98.5%(0.1% TFA 중의 14.4% 아세토니트릴, 정체시간 2ml/분의 비율로 5.83분, 223nm에서 검출)
구조는 아미노산 분석과 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 7]
일반적인 방법에 의해 펩티드를 합성하였다. 1위치에는 2-히드록시 -메르캅토프로피온산[S - (P -메톡시)벤질]이 사용되었다. 순도(HPLC) :99%(0.1% TFA 중의 16.0% 아세토니트릴, 정체시간 2ml/분의 비율로 4.98분, 223nm에서 검출)
구조는 아미노산 분석과 FAB MS 분석에 의해 확인하였다.
[약리학적 테스트]
본 발명에 따르는 바소토신 유도체에 대해 이른바 4 -위치 테스트에서 혈압 및 항 이뇨 작용의 효과에 대한 테스트를 수행하였다. 즉 테스트 물질의 활성을 표준제제(AVP=아르기닌 바소프레신)와 비교하였으며 각 물질의 2가지 사용량의 효과를 분석하였다. 또한 비교목적을 위해 우리의 종전 특허출원서 SE 제 8703855 - 0호에 발표된 바와같은 3종의 승압제 - 특이성 VT 유도체, 즉 1 - Hmp -2 -Phe -8 -Orn -VT(표1의 화합물 2),1 -Hmp -2 -Phe -8 -Dab -VT(표1의 화합물 3), 및 1 -Hmp -2 -Phe -8 -Dab(Ala) -VT(표1의 화합물 5)에 대해서도 테스트 하였다.
혈압테스트는 디벤아민으로 예비처리한 마취시킨 스프라그 다우리(Sprague Dawley), 생쥐(약 250g)로 수행하였다[Dekanski, J., 1952, Br.J. Pharmacol 7, 567]. 펩티드의 정맥내 주사 후 최대 혈압상승을 효과의 척도로서 취하였으며 이는 강도로서 표현된다.
효과의 강도를 기본으로 하는 효능 측정과 함께 효과의 길이를 측정하였다[지속지수(I. P.) Pliskam v., 1966, Arzheim, Forsh, 16, 886]. 이 크기없는 인자는 표준 AVP와 비교한 각 종류의 효과 지속시간의 척도가 된다.
향이뇨 효과는 마취시킨 물럭인 스프라그 다우리 생쥐(200g)로 수행하였으며[Larsson, L. E, Lindeberg, G., Melin, P. 및 Pliskam V., 1978, J Med. Chem 21, 353]정맥내 주사 후 효전도율의 최대증가를 효과 매개변수의 척도로서 취하였다.
이러한 두가지 테스트에서 각 유도체와 표준 제제 AVP의 효과를 비교하였으며 4-위치 테스트의 도움으로 효능을 측정하였다. 이는 마이크로몰당 국제단위(IU/μmola)로서 표현된다[스튀르머(Sturmer,E.),실험 약리학 편람, 1966, Vol 23, P 130 - 189].
혈압에 대한 특이성은 혈압효과/항이뇨효과의 비(BP/AD)에 의해 제시된다.
약리학적 결과는 표 1에 기재되어 있다.
표 1로부터 본 발명에 따르는 화합물은 혈압상승 및 효과 지속면에서 매우 높은 효과를 발휘한다는 것을 알 수 있다.
4위치에 호모글루타민 또는 호모시트룰린을 도입함으로써 항이뇨 활성이 실질적으로 제거되었다. 따라서 본 발명은 승압제 특이성(혈압 대 항이뇨 활성의 비)이 우리의 종전 특허명세서 SE 제 87-3855 - 0 호에 발표된 기존의 승압제 특이적 유도체(어미 분자의 1, 2 및 8위치에 변형이 이루어짐, 표1참조)와 비교해서 약 2 -10배 증가되었다는 점에 특징이 있다.
이러한 변형과 함께 1,2 및 8위치에 이미 치환이 이루어진 화합물은 높은 효능을 가지며 효과의 지속시간이 장시간이고 매우 높은 승압제 특이성을 가진다. 따라서 제시된 동물 실험은 매우 높은 승압제 특이성을 가진다. 따라서 제시된 동물 실험을 기본으로 할 때, 신규한 화합물은 치료시 물에 수반되는 어떠한 증상(항이뇨)도 완전히 배제시킬 수 있으며 따라서 환자의 물중독의 위험을 완전히 제거시킬 것으로 기대된다.
[약제 조성물의 제조의 예]
VT 유도체를 만니톨과 함께 증류수 중에 용해시킨다. 이 용액을 앰풀속에 따라 붓고 동결건조시킨 다음 밀봉시킨다. 경우에 따라서는 앰풀속의 내용물을 등장의 식염수로 희석시킴으로써 투여에 적합한 농도로 할 수 있다.

Claims (10)

  1. 다음과 같은 식을 가지는 바소토신 유도체.
    [이식에서 Hmp = 2 - 히드록시 - 3 - 메르캅토프로피온산 잔기
    Z = 페닐알라닌(Phe) 또는 티로신(Tyr)
    Y = 호모글루타민(Hgn) 또는 호모시툴린(Hci)
    Q = H 또는 1-3개의 아미노산 잔기로서 같거나 다른 천연 또는 비천연 L- 또는 D- 아미노산이며 n = 1,2 또는 3이다]
  2. 제1항에 있어서, Z = Phe , n =2이며 Q 는 H 인 것을 특징으로 하는 바소토신 유도체.
  3. 제1항에 있어서, Z = Phe , Y = Hgn , n =2이며 Q 는 알라닐인 것을 특징으로 하는 바소토신 유도체.
  4. 제1항에 있어서, Z = Phe , Y = Hgn , n =2이며 Q 는 L-2-아미노부티릴인 것을 특징으로 하는 바소토신 유도체.
  5. 제1항에 있어서, Z = Phe , Y = Hci , n =2이며 , Q 는 H 인 것을 특징으로 하는 바소토신 유도체.
  6. 제1항에 있어서 Z = Tyr , Y = Hgn , n=3이며 Q 는 H 인 것을 특징으로 하는 바소토신 유도체.
  7. 제1항에 있어서 Z = Tyr , Y = Hgn , n=2이며 Q 는 H 인 것을 특징으로 하는 바소토신 유도체.
  8. 활성성분으로서 1종이상의 제1항에 따르는 바소토신유도체와 함께 약제학적으로 허용가능한 부가물 및/또는 희석제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  9. 제8항에 있어서, 비경구적 투여에 적합한 제제 형태인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  10. 제9항에 있어서, 정맥 내 투여에 적합한 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
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