JPH09502427A - オキシトシン拮抗薬活性を示すペプチド - Google Patents
オキシトシン拮抗薬活性を示すペプチドInfo
- Publication number
- JPH09502427A JPH09502427A JP7504493A JP50449395A JPH09502427A JP H09502427 A JPH09502427 A JP H09502427A JP 7504493 A JP7504493 A JP 7504493A JP 50449395 A JP50449395 A JP 50449395A JP H09502427 A JPH09502427 A JP H09502427A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- composition according
- peptides
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
式(I)を有するぺプチドが開示されている。(式中、Mpaは、3−メルカプトプロピオン酸残基(-S−CH2−CH2−CO−)であり、Xは、D−トリプトファン(D−Trp)またはβ−(2−ナフチル)−D−アラニン(D−Nal)であり、Ileは、イソロイシンであり、Yは、アロイソロイシン(alloIle)、または(S)−2−アミノ−3−エチ−ペンタン酸(Ala(β−Et2))であり、Asnは、アスパラギンであり、α−Abuは、α−アミノ酪酸残基(II)であり、NaMeornは、Nα−メチルーオルニチンである)。これらのぺプチドは医薬品の有効成分として、特に過度の子宮筋の収縮の治療用の医薬組成物に用いることができる。
Description
【発明の詳細な説明】
オキシトシン拮抗薬活性を示すペプチド
本発明は、オキシトシン拮抗薬活性を示す新規なペプチドに関する。これらの
ペプチドは7個のアミノ酸残基からなり、分子内環構造を有している。それらは
、過度の子宮筋収縮を抑制するための医薬組成物における有効成分として用いる
ことができる。これらのことが、苦痛を伴う月経および早産の背景となっている
。背景
バソトシン分子の位置1、2、4および8の修飾により類似体が得られ、これ
らは、動物およびヒトの試験(Melin et al.,J.Endocrinol.,111,125,1986)
のいずれにおいても子宮収縮を強力に抑制することが、既に示されている(EP
−A−0 112 809号明細書)。これらの類似体は、オキシトシンまたは
バソプレシンによって誘発される収縮を拮抗することが示されており、また臨床
試験では、一つの類似体は苦痛を伴う月経および早産に関連した過度の子宮収縮
を打ち消すことが示されている(Akerlund,Acta obst.Gynecol.Scand.,66,4
59,1987:Akerlund et al.,Br.J.0bst.Gynecol.,94,1040,1987)。上記
バソトシン類似体は副作用がまったくないが、それらは生物学的半減期が限定さ
れているので、有効期間がかなり短い。分子の酵素安定性、従って作用の持続時
間が、単独投与の際には臨床上極めて重要である。これらのバソトシン類似体の
効果持続時間は比較的短く、治療投与量がかなり高いので、これらは今日までの
ところは病院においてだけ静脈内投与されてきた。
オキシトシン拮抗薬を施設外での介護に利用できるようにするには、作用持続
時間および生物学的利用能に関する分子の特性を、経口および/または鼻内投与
などの非一非経口投与に適するようにする必要がある。これにより、分子の酵素
安定性、および分子が鼻や消化管粘膜などの生物学的膜を透過する能力について
の特殊性が必要となる。
物理化学的特性の他に透過能にとって重要な一つの因子は、分子の大きさであ
る。例えば、消化管粘膜を介する吸収は、分子の大きさが減少すると共に増加す
ることがよく知られている。WO92/00996号明細書には、8個のアミノ
酸から構成されている下垂体後葉ホルモンの誘導体は、口から摂取された後は9
個のアミノ酸を有する対応の誘導体よりも良好な生物学的利用能を有することが
示されている。しかしながら、7個のアミノ酸から構成されている単独の誘導体
は、9個のアミノ酸を有する対照物質に匹敵する効力および作用持続時間の成績
を挙げたが、8個のアミノ酸を有する対応する誘導体の約3分の1弱い成績であ
った。
本発明によるペプチドは7個のアミノ酸残基だけから構成されている。意外な
ことには、これらは、比較的高い拮抗薬活性および、WO92/00996号明
細書で試験した分子のいずれよりも実質的に長い作用持続時間を示す。
従って、鼻内または経口投与の後に血液への吸収が大きいことに対する可能性
は良好であり、このことは、鼻内および経口の動物モデルで2つの化合物(ペプ
チド3および4)について確かめられている。発明の説明
本発明は、下記の式を有する新規なペプチドを含んでいる。
(式中、
Mpaは、3−メルカプトプロピオン酸残基(−S−CH2−CH2−CO−)で
あり、
Xは、D−トリプトファン(D−Trp)または
β−(2−ナフチル)−D−アラニン(D−Nal)であり、
Ileは、イソロイシンであり、
Yは、アロイソロイシン(alloIle)、または
(S)−2−アミノ−3−エチル−ペンタン酸(Ala(β−Et2))
であり、
Asnは、アスパラギンであり、
NaMeOrnは、Nα−メチル−オルニチンである)。
本発明の一つの様相は、医薬品における有効成分としての使用のための本発明
によるペプチドに関する。
本発明のもう一つの様相は、少なくとも1つの本発明によるペプチドを有効成
分として薬学上許容可能な添加剤および/または希釈剤、および必要に応じて増
強剤と組み合わせて含んでなる、医薬組成物に関する。薬学上許容可能な希釈剤
としては、好ましくは等張塩類溶液を用いることができる。他の薬学上許容可能
な添加剤については、これらは例えば米国薬局方等の文献に見出だすことができ
、これらの添加剤は、特定の投与経路に対する組成物の特定の形態に従って選択
されるべきである。用いることができる増強剤は、粘膜を介して薬物の吸収を促
進することが知られているあらゆる増強剤である。鼻内薬物投与における吸収増
強剤の例は、Journal of Controlled Release,24(1993),201-208にMerkus,F.
W.H.M.らによって開示されている。前記の吸収増強剤の中には、界面活性剤、胆
汁酸、フシデート類(fusidates)、リン脂質(fosfolipides)およびシクロデキス
トリンがある。本発明による組成物は、静脈内、鼻内または経口投与に適する形
態とすることができる。経口投与に適する形態は、経口投与され、好ましくは主
と
して腸で溶解し、有効成分が腸粘膜を通して吸収され得るようになっている層で
コーティングされている錠剤であることができる。
本発明のこの様相の一態様は、過度の子宮筋収縮の治療における使用のための
本発明による医薬組成物に関する。
本発明の更にもう一つの様相は、過度の子宮筋収縮を中和する方法であって、
本発明による医薬組成物をこのような治療を必要とする女性に治療上有効量で投
与することによる方法に関する。
本発明によるペプチドは、子宮筋に特定の作用を有し、かつ作動薬作用並びに
抗利尿作用および血圧作用を全体として欠いており、その結果高い特異性を生じ
、これは起こり得る臨床的副作用が極めて少ないことを意味している。本発明によるペプチドの製造
本発明によるペプチドは、ペプチドの分野で周知の方法と同様にして製造する
ことができる。
例えば、本発明による化合物は、Law,H.B.およびDu Vigneaud,V.,Journal
of the American Chemical Society,82(1960),4579-4581:Zhuze,A.L.,Jos
t,K.,Kasafirek,E.、およびRudinger,J.,Collection of Czechoslovak Che
mical Communications,29 (1964),2648-2662およびLarsson,L.-E.,BLindeb
erg,G.Melin,P./Pliska,V.,journal of Medicinal Chemistry, 21 (1978),
352-356による変法などに記載されているように、液相でアミノ酸を互いにイン
クリメント結合(incremental coupling)による常法で製造することができる。ア
ミノ酸が互いに結合することによるいわゆるペプチド結合の形成は、出発材料と
して固相を用い、これに最初のアミノ酸のC末端が結合した後、最初のアミノ酸
のN末端に次のアミノ酸のC末端が結合するなどによって行うこともできる。閉
環は、完全なペプチドを固相から解放する後または前に合成の最終段階として行
われる。下記の例では、このいわゆる固相法は、Merrifield,R.B.J.A
m.Chem.Soc.,(1963), 85, 2149、Merrifield,R.B.,Biochemistry,(1964), 3,
1385、およびKoenig,W.,Geiger,R.,Chem.Ber,,(1970),103 ,788の開
示内容に準じて用いた。合成の一般的説明
下記の例に開示されているペプチドは、固相法(j.M.Stewart,J.D.Young著
、Solid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical Company)を用いて合成し
た。
ペプチドは、液体クロマトグラフィ(逆相)を用いて精製した。定常相(stati
onary phase)は、KromasilR、13μまたは5μ、100オングストローム、C1 8
またはC8(EKA Nobel,スウェーデン)からなり、移動相は0.1%トリフルオ
ロ酢酸を含むアセトニトリル/水であった。純粋な生成物を含む画分(HPLC
分析)をプールして、蒸発させ、生成物を水から凍結乾燥した。
ペプチドの純度および構造は、HPLC、アミノ酸分析、およびFAB−MS
によって決定した。
三官能性アミノ酸は、次のようにして保護した。
Fmoc−D−Trp(Boc)−OH、
Fmoc−Asn(Trt)−OH、
Fmoc−homoCys(CH2CH2COOt−Bu)−OH、
Fmoc−NαMeOrn(Pht)−OHo
上記の最後の2種類の誘導体は、市販されていない。
Fmoc−homoCys(CH2CH2COOt−Bu)−OHは、E.Proch
azkaら、Collect.Czech.Chem.Commun.,1992,57,1335の公表内容に従って合
成した。
Fmoc−NαMeOrn(Pht)−OHも同様に、R.M.Freidingerら、J
.0rg.Chem.,1983, 48, 77の公表内容に従って、対応するリジン誘導体として
合成した。
(R,S)−2−アミノ−3−エチルーペンタン酸は、K.Erslerら、Collect
.Czech.Chem.Commun., 31, 1966,4563の公表内容に従って合成した。
(R,S)−2−アミノ−3−エチル−ペンタン酸およびアロイソロイシンの
Fmoc誘導体は、P.B.W.Ten Kortenaarら、Int.J.Peptide Protein Res.,
1986,27,398の公表内容に従って合成した。
下記の略号を用いた。
TBTU=2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−
テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート、
MBHA=4−メチル−ベンズヒドリルアミン、
Boc=t−ブチルオキシカルボニル、
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル、
NMP=N−メチルピロリドン、
TFA=トリフルオロ酢酸、
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド、
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7−エン、
DMF=ジメチルホルムアミド、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
Pht=フタロイル、
Trt=トリフェニルメチル(トリチル)。例1
ペプチド3
このペプチドは、固相上で混合Boc/Fmoc法に従って合成した。アミノ
酸の活性化は、TBTU/HOBtを用いて行なった。樹脂は、ローディングが
0.65ミリモル/gのMBHA型のものであり、それぞれの合成に0.33g
を用いた。第一のアミノ酸をNaBocで保護した。Boc基は、ジクロロメタ
ン中50%トリフルオロ酢酸で外した。残りの合成は、Fmoc法に従い、すな
わちNα−Fmoc保護したアミノ酸を、予め結合したアミノ酸の遊離アミノ基
に結合した。Nα−Fmoc基は、NMP中20%ピペリジンで外した。総ての
アミノ酸が樹脂に結合したとき、樹脂をNMP中20ピペリジン%で処理した後
、ジクロロメタン中50%TFAで処理した。次いで、ペプチド鎖を、樹脂に結
合させたまま、TBTU/HOBtで活性化することによりD−Trp2からh
omoCys(CH2CH2COOH)6まで、すなわち位置1および2の間を環
化した。ペプチドを、8−0.25−0.75−1の割合の液状のフッ化水素−
チオクレゾール−クレゾール−ジメチルスルフィドで、0℃で、樹脂から切断し
た。フッ化水素を蒸発させた後、樹脂をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、
更なるジエチルエーテルで洗浄した。沈殿したペプチドを、酢酸に溶解して、樹
脂から回収した。酢酸を蒸発させ、残渣を水から凍結乾燥した。凍結乾燥した生
成物をエタノールに溶解した後、ヒドラジン水和物をモル過剰量加えた。溶液を
一晩室温で攪拌した後、H3O+で酸性にして蒸発させ、水から凍結乾燥した。生
成物を、上記と同様にして精製した。収量:4mgo純度(HPLC)=95%
。例2
ペプチド4
このペプチドは、固相上でFmoc法によって合成した。アミノ酸の活性化は
、DIC/HOBtで行なった。樹脂は、RAM−リンカーを有するTenta
Gel−S−型のものであった(Rapp Polymere S 30023)。Nα−Fmoc−基
は、DMF中2%DBUで除去した。
ペプチドを樹脂から切断し、95:2.5:2.5の割合のTFA/エタンジ
チオール/アニソールで脱保護した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ペ
プチドを、ジエチルエーテルで沈殿させた。次いで、ペプチドをDMF中TBT
U/HOBt/DIPEAで活性化することによって位置1および2の間を環化
した。環化の後、ヒドラジン水和物を加えることによって、NαMeOrn(P
ht)を脱保護した。室温で一晩攪拌した後、溶液を中和して、蒸発させた。生
成物を上記と同様にして精製した。
収量:11mg。
純度(HPLC):99%。例3
ペプチド5
このペプチドは、例2と同様の方法で合成した。上記と同様に行った精製にお
いて、それぞれAla(β−Et2)のRおよびS異性体を有する類似体を分離
した。S異性体(ペプチド5)は、R異性体の後に溶出した。
それぞれのペプチド類似体の鏡像異性体の形態を、最初に加水分解した後、ア
ミノ酸を誘導体形成し、混合物をキラルカラム上でガスクロマトグラフィ法によ
って分析することによって、決定した。
収量:10mg、
純度(HPLC):98%。薬理試験 インビボ試験、ラット
自然発情期のSpraque Dawleyラット(250g)をイナクチン(0.5mg/
100g体重、腹腔内(i.p.))で麻酔した。
子宮筋層の活性を、子宮腔に固定して改変ロック溶液を満たしたカテーテルで
測定した。カテーテルを、Statham P23dカトランスデューサーに接続し、収縮を
Grass ポリグラフ(7D 型)に記録した。拮抗薬試験、抑制用量(I.D.)
[I.D.=作動薬の用量(x)の半分の作
用に相当する作用まで作動薬の用量(2x)を抑制する拮抗薬の用量]
最初に、オキシトシンに対する用量−作用曲線(2.10-4〜5.10-3マイ
クロモル/kg)を行った。10〜30mgHgの管腔内収縮圧に相当する作用
を生じかつ用量−作用曲線の直線状部分にあるオキシトシンの用量(2x)を選
択する。作用は、注射後15分の間に測定した積分曲線の正味の値として測定す
る。
次に、作動薬の作用(eff x)を、その半分用量(x)について計算する
。その後、拮抗薬(ペプチド1〜4)の少なくとも2種類の用量を、作動薬用量
(2x)と組み合わせて注射する。抑制について、用量−作用曲線を補間するこ
とによって、作動薬用量(x)の作用(eff x)に相当する拮抗薬の用量、
すなわちI.D.用量を得る。結果を、表Iに示す。拮抗薬試験、作用持続時間(持続時間、min 0.75)
作動薬の用量は、最
大効果の約50%(ED50)に相当する効果(この効果は、それぞれ作動薬およ
び拮抗薬を投与した後15分の間に測定して、収縮曲線を積分する)を生じるよ
うに選択する(5.10-4〜5.10-3マイクロモル/kg)。
次に、作動薬の用量と組み合わせて、作動薬用量のみの効果の少なくとも50
%を抑制する拮抗薬の用量(ペプチド1〜3)0.8〜4.10-8モル/kgを
投与する。次いで、作動薬の用量だけを20分間隔で注射し、抑制作用を連続的
に減少させる。
補間することによって、抑制剤の投与から作動薬の効果の抑制の75%が停止
するときまでの時間を得る。結果を、表Iに示す。
ペプチド1(参照)=下記の式を有するEP 0 112 809号明細書によ
るペプチド
ペプチド2(参照)=最大持続時間を有し、下記の式を有する
WO 92/00996号明細書による試験ペプチド
ペプチド3(本発明)=下記の式を有する本発明のペプチド
ペプチド4(本発明)=下記の式を有する本発明のペプチド
ペプチド5(本発明)=下記の式を有する本発明のペプチド
本発明によるペプチド3、4および5は、それぞれ参照物質であるペプチド1
および2に比較して実質的に作用持続時間が長くなり、効力が保持または改善さ
れている(ID値が低くなる)ことは、表Iから明らかである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,BG,BY,CA,C
N,CZ,FI,HU,JP,KR,LT,LV,MD
,NO,NZ,PL,RO,RU,SI,SK,UA,
US
(72)発明者 ニルソン,アンデルス
スエーデン国ルンド、コルソケルスベーゲ
ン、37
(72)発明者 トロイナル,ユェルシー
スエーデン国バンケフロストランド、ステ
ネレガタン、36
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記の式を有するペプチド。 (式中、 Mpaは、3−メルカプトプロピオン酸残基(−S−CH2−CH2−CO−)で あり、 Xは、D−トリプトファン(D−Trp)または β−(2−ナフチル)−D−アラニン(D−Nal)であり、 Ileは、イソロイシンであり、 Yは、アロイソロイシン(alloIle)、または (S)−2−アミノ−3−エチル−ペンタン酸(Ala(β−Et2)) であり、 Asnは、アスパラギンであり、 NaMeOrnは、Nα−メチル−オルニチンである)。 2. 医薬品の有効成分としての使用のための、請求の範囲第1項に記載のペ プチド。 3. 有効成分として請求の範囲第1項に記載の少なくとも1つのペプチドを 薬学上許容可能な添加剤および/または希釈剤および必要に応じて増強剤と共に 含んでなる、医薬組成物。 4. 鼻内投与に適する投与形態である、請求の範囲第3項に記載の医薬組成 物。 5. 静脈内投与に適する投与形態である、請求の範囲第3項に記載の医薬組 成物。 6. 経口投与に適する投与形態である、請求の範囲第3項に記載の医薬組成 物。 7. 過度の子宮筋収縮の治療における使用のための、請求の範囲第3〜6項 のいずれか1項に記載の医薬組成物。 8. 過度の子宮筋収縮を中和する方法であって、請求の範囲第3〜6項のい ずれか1項に記載の医薬組成物を、このような治療を必要とする女性に治療上有 効量で投与することを特徴とする、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9302414-9 | 1993-07-13 | ||
SE9302414A SE501678C2 (sv) | 1993-07-13 | 1993-07-13 | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid |
PCT/SE1994/000674 WO1995002609A1 (en) | 1993-07-13 | 1994-07-07 | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09502427A true JPH09502427A (ja) | 1997-03-11 |
Family
ID=20390606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7504493A Pending JPH09502427A (ja) | 1993-07-13 | 1994-07-07 | オキシトシン拮抗薬活性を示すペプチド |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0791012A1 (ja) |
JP (1) | JPH09502427A (ja) |
KR (1) | KR960702848A (ja) |
CN (1) | CN1126999A (ja) |
AU (1) | AU676071B2 (ja) |
CA (1) | CA2163114A1 (ja) |
CZ (1) | CZ9896A3 (ja) |
FI (1) | FI960119A0 (ja) |
HU (1) | HUT74874A (ja) |
IL (1) | IL110267A0 (ja) |
NO (1) | NO955059L (ja) |
PL (1) | PL312568A1 (ja) |
SE (1) | SE501678C2 (ja) |
TW (1) | TW268009B (ja) |
WO (1) | WO1995002609A1 (ja) |
ZA (1) | ZA945090B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9604341D0 (sv) * | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
WO2003072597A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ferring Bv | Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues |
AU2016335061B2 (en) * | 2015-10-06 | 2021-02-25 | Ferring B.V. | New methods for making Barusiban and its intermediates |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
SE501677C2 (sv) * | 1993-06-18 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel |
-
1993
- 1993-07-13 SE SE9302414A patent/SE501678C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-07 CN CN94192763A patent/CN1126999A/zh active Pending
- 1994-07-07 CA CA002163114A patent/CA2163114A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-07 EP EP94921875A patent/EP0791012A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-07 PL PL94312568A patent/PL312568A1/xx unknown
- 1994-07-07 CZ CZ9698A patent/CZ9896A3/cs unknown
- 1994-07-07 WO PCT/SE1994/000674 patent/WO1995002609A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-07 HU HU9503768A patent/HUT74874A/hu unknown
- 1994-07-07 JP JP7504493A patent/JPH09502427A/ja active Pending
- 1994-07-07 AU AU72406/94A patent/AU676071B2/en not_active Ceased
- 1994-07-11 IL IL11026794A patent/IL110267A0/xx unknown
- 1994-07-13 ZA ZA945090A patent/ZA945090B/xx unknown
- 1994-08-05 TW TW083107195A patent/TW268009B/zh active
-
1995
- 1995-11-27 KR KR1019950705294A patent/KR960702848A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-12-13 NO NO955059A patent/NO955059L/no unknown
-
1996
- 1996-01-10 FI FI960119A patent/FI960119A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR960702848A (ko) | 1996-05-23 |
TW268009B (ja) | 1996-01-11 |
HU9503768D0 (en) | 1996-02-28 |
SE501678C2 (sv) | 1995-04-10 |
EP0791012A1 (en) | 1997-08-27 |
NO955059D0 (no) | 1995-12-13 |
CA2163114A1 (en) | 1995-01-26 |
WO1995002609A1 (en) | 1995-01-26 |
CN1126999A (zh) | 1996-07-17 |
SE9302414D0 (sv) | 1993-07-13 |
HUT74874A (en) | 1997-02-28 |
AU7240694A (en) | 1995-02-13 |
IL110267A0 (en) | 1994-10-21 |
AU676071B2 (en) | 1997-02-27 |
SE9302414L (sv) | 1995-01-14 |
NO955059L (no) | 1995-12-13 |
ZA945090B (en) | 1995-02-22 |
FI960119A (fi) | 1996-01-10 |
FI960119A0 (fi) | 1996-01-10 |
PL312568A1 (en) | 1996-04-29 |
CZ9896A3 (en) | 1996-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3405460B2 (ja) | ヘプタペプチドオキシトシン類似体 | |
TWI364291B (en) | Peptidic vasopressin receptor agonists | |
JPH06508116A (ja) | ブラジキニンアンタゴニスト | |
HU189127B (en) | Process for producing new derivatives of octapeptides anthagonizing antidiuretic and/or vasopressor activity of arginine vasopressin | |
WO2018128828A1 (en) | Novel hepcidin mimetics and uses thereof | |
US20030158110A1 (en) | Vasoactive intestinal peptide analogs | |
SE501677C2 (sv) | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel | |
JP2803477B2 (ja) | ヘキサペプチド | |
CA2405704C (en) | Bombesin analogs for treatment of cancer | |
JP2001518515A (ja) | リウマチ性関節炎の治療組成物および治療方法 | |
JPH0592996A (ja) | 心房性ナトリウム利尿因子活性をもつペプチド | |
US6316414B1 (en) | Somatostatin analogs for the treatment of cancer | |
JPH0770178A (ja) | 胃腸運動刺激活性を有するモチリン類似ポリペプチド | |
KR0171614B1 (ko) | 혈관활성 바소토신 유도체 | |
JPH09502427A (ja) | オキシトシン拮抗薬活性を示すペプチド | |
JPWO2010013762A1 (ja) | メタスチン誘導体およびその用途 | |
EA007841B1 (ru) | Новые пептиды - аналоги гормона высвобождения гормона роста человека | |
EP1198478B1 (en) | Somatostatin analogs and their use for the treatment of cancer | |
EP1337551B1 (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
NZ247914A (en) | Peptides having bradykinin antagonist activity, their preparation and compositions | |
Mokotoff et al. | Synthesis and biological evaluation of novel potent antagonists of the bombesin/gastrin releasing peptide receptor | |
US6989371B1 (en) | Bombesin analogs for treatment of cancer | |
IE912378A1 (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
JPH03500409A (ja) | 血管作動性ペプチド | |
JPS62209096A (ja) | バソプレシン化合物 |