KR0170769B1 - 신규한 사이클로스포린 갈렌 제제 - Google Patents

신규한 사이클로스포린 갈렌 제제 Download PDF

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KR0170769B1
KR0170769B1 KR1019900001492A KR900001492A KR0170769B1 KR 0170769 B1 KR0170769 B1 KR 0170769B1 KR 1019900001492 A KR1019900001492 A KR 1019900001492A KR 900001492 A KR900001492 A KR 900001492A KR 0170769 B1 KR0170769 B1 KR 0170769B1
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포산스키 울리히
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한스 루돌프 하우스; 안토니오 나톨리
노바르티스 아게
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 사이클로스포린 갈렌 제재
본 발명은 활성 성분으로 사이클로스포린(cyclosporin)를 함유하는 신규 갈렌(Galenic) 제제에 관한 것이다.
사이클로스포린은 통상의 약리적 활성 특히, 면역 억제, 항염증 및/또는 항-기생중 활성을 갖는 구조적으로 독특한 1군의 시클릭 폴리 -N-메틸화 엔데카펩티드를 포함한다. 최초로 분리된 사이클로스포린은 천연적으로 발생하는 진균 대사 산물인 시클로스포린(ciclosporin) 또는 사이클로스포린인데 사이클로스포린A로 알려져 있고, 상표명 SANDIMMUNR또는 SANDIMMUNER으로 시판되고 있다. 시클로스포린은 하기 일반식 (A)의 사이클로스포린이다.
Figure kpo00001
상기에서 -MeBmt-는 하기 일반식(B)의 N-메틸-(4R)-4-부트-2E-엔-1-일-4-메틸-(L)트레오닐 잔기이다.
Figure kpo00002
상기 식에서, -x-y-는 -CH=CH-(트랜스)이다.
상기 화합물 류의 모(parent) 화합물로서, 시클로스포린은 지금까지 많은 관심을 모아왔다. 시클로스포린에 대한 임상 연구의 첫 번째 분야는 면역 억제제로서 였는데, 특히 기관 이식조직, 예컨대, 심장, 폐, 결합된 심-폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식조직, 특히, 동종이계(allogenic) 기관 이식조직을 이식받는 환자에게 사용하는 것에 관한 것이었다. 이 분야에서, 시클로스포린은 현저한 성과와 좋은 평가를 받았다. 이 분야에서, 시클로스포린은 현저한 성과와 좋은 평가를 받았다.
동시에, 자기면역 질환 및 염증상태, 특히 관절염(예로, 류머티스성 관절염, 만성 관절염, 진행성 관절염 및 관절염 기형) 및 류머티스성 질병같은 자기 면역 성분을 포함하는 병인의 염증상태에 대한 시클로스포린의 사용이 증가하였으며, 시험 관내 시험, 동물 모델 및 임상 시험에서의 보고와 결과는 문헌에 널리 알려져 있다.
시클로스포린 치료가 적용되는 구체적인 자기 면역 질환은 자기 연역 혈액질환(예컨대, 용혈성 빈혈, 무형성 빈혈, 순수 적세포 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신낭 창홍반, 다연골염, 부종성경화증, 베개너 과립교합증(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성활성간염, 중증성근무력증, 건선, 스티븐스-존슨증후군(삼출성 다형성호반),주입구특발병, 자기 면역 염증성 장질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병),내분비계안질환, 그레이브즈병(안구 돌출성 갑상선종),유육종증, 다발성경화증, 일차담즙성 간경변증,약년성 당뇨(당뇨증형태 I), 포도막염(전부와 후부), 건성각결막염, 춘계 결막염, 간질성 폐섬유증, 건선관절염 및 사구체신염(신증을 수반하거나 수반하지 않음, 예컨대 특발성신증 도는 신장병증 최소변화) 등이다.
많은 조사로, 말라리아, 콕시디오이데스증 및 주혈흡충증의 치료를 비롯하여 최근에는 암 치료에 있어서 다른 항-신생물 치료제, 도는 세포증식 억제제에 대한 내성을 소멸시키는 제제로서의 사용과 더불어 항기생충제, 특히 항원생동물제로서 잠재적인 이용가능성을 발견했다.
시클로스포린이 최초로 발견된 이래, 다양한 천연 사이클로스포린이 분리 및 확인되었으며, 많은 비-천연 사이클로스포린이 완전 합성 또는 반-합성법에 의해 제조되거나 또는 변형된 배양법에 의해 제조되었다.사이클로스포린 A 내지 Z[참조. 트래버외 1, Helv. Chim. Acta.
Figure kpo00003
, 1247-1255(1977); 트래버외 2, Helv. Chim. Acta.
Figure kpo00004
, no. 162, 1655-1667(1982); 코벨외 다수, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology
Figure kpo00005
, 273-240(1982); 및 본 와츠버르외 다수, Progress in Allergy, 38, 28-45(1986)] 분만 아니라 각종 비-천연 사이클로스포린 유도체 및 인조 또는 합성 사이클로스포린을 들 수 있고, 이들의 몌로는 소위 디히드로-사이클로스포린 [상기에서, -MeBmt- 잔기(상기 일반식 B)의 -x-y- 부분을 포화시켜 -x-y- =-CH2-CH2-를 수득함];(예 : 추가의 치환체가 사이클로스포린 분자의 3번 위치에 있는 사르코실 잔기의 α-탄수원자에 도입됨);-MeBmt- 잔기가 이성질체 형태로 존재하는 사이클로스포린(예 : -MeBmt- 잔기의 6` 및 7` 위치의 배열이 트랜스가 아닌 시스형태임); 각종 아미노산이 펩티드 서열내의 특정 위치에 혼입된 사이클로스포린을 들 수 있고, 예를 들면 벤저(R. Wenger)의 사이클로스포린으 생성을 위한 전체 합성법을 사용하는데, 문헌[상기 인용문헌 중 트래버 1, 트래버 2 및 코벨; 미합중국 특허 제4 108 985호, 제4 210 581호, 및 제 4 220 641호;유럽 특허 공보 제 0 034 567호, 0 056 782호 및 0 296 122호; 국제 특허 공보 제WO86/02080; 벤저 1, Transp. Proc.
Figure kpo00006
, Supp1. 1:2230 (1983); 벤저 2, Angew, Chem. Int. Ed,
Figure kpo00007
, 77( 1985); 벤저 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products
Figure kpo00008
, 123(1986)]을 참조하시오.
사이클로스포린에 포함되는 화합물류는 예컨대 다음과 같은 것들을 들 수 있다: [Thr]2시클로스포린, [Val]2-시클로스포린, [Nva]2-시클로스포린, 및 [Nva]2- [Nva]5-시클로스포린(각각 사이클로스포린 C,D,G 및 M으로 공지되어 있음),[3`-O-아실-MeBmt]1-시클로스포린(사이크로스포린 A 아세테이트로 공지됨), [디히드로-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린(디히드로-사이클로스포린D로 공지됨), [3`-데스옥시-3`-옥소-MeBmt]1[Val]2- 및 -[NVa]2-시클로스포린, [(D) 플루오로메틸-Sar]3-시클로스포린, [(D)Ser]8-시클로스포린, [Melle]11-시클로스포린, [(D)MeVal]11-시클로스포린(사이클로스포린 H로 공지됨), [MeAla]6-시클로스포린, [(D)Pro]3-시클로스포린 등.
[현재 사이클로스포린에 대한 통상의 명명법에 따라서, 이들은 시클로스포린(즉, 사이클로스포린 A)의 구조에 관련하여 정의된다. 시클로스포린에 존재하는 아미노산 잔기와 상이한 아미노산 잔기를 처음에 표시하고(예를들면, 당해 사이크로스포린이 3 위치에 -Sar- 잔기가 아닌 -(D)Pro- 를 갖는다는 것을 알리기 위해 [(D)Pro]3으로 나타냄),남은 잔기는 시클로스포린에 있는 것들과 동일하다는 것을 나타내기 위해 시클로스포린 이란 용어를 사용한다. 각각의 잔기들은 위치 1에 잔기 -MeBmt-, 대히드로-MeBmt- 또는 이들의 등가물로 시작하여 번호를 매긴다.)
이러한 많은 사이크로스포린은 시클로스포린에 견줄만한 약학적 유용성 또는 더욱 특이적인 유용성을 나타내고, 예컨대 특히, 세포 증식 억제 치료에 대한 종양 내성을 감소시키는 활성을 나타내고, 문헌에 다수 공지된 치료제로서 이들을 사용하는 것에대한 제안 등이 있다.
시클로스포린이 특히 기관이식 조직 및 자기 면역 질환의 치료분야에 매우 큰 공헌을 했음에도 불구하고, 더욱 효과적이고 편리한 투여 방법을 제공하기 위한 어려움과 바람직하지 못한 부작용을(특히, 신장 독성 반응)이 시클로스포린의 폭넓은 사용 또는 적용을 제하하는 심각한 장애물이 되고 있다. 사이클로스포린은 소수성이 크다는 특징을 갖고 있다. 예컨대, 사이클로스포린의 경구 투여용으로 제시된 액제는, 지금까지 담체 매질로서 에탄올 및 오일 또는 유사부형제를 주로 사용했다. 즉, 상업적으로 시판되는 시클로스포린 음료-요액은 계면 활성제인 라브라필(labrafil)과 함께 담체 매질로서는 에탄올 및 올리브유를 사용한다. [참조 : 미합중국 특허 제4,388,307호] 그러나 당해 기술분야에 제시된 음료-용액 및 유사한 조성물의 사용은 많은 어려움을 수반한다.
먼저, 오일 또는 오일 기제의 담체를 사용해야 하므로 불쾌한 맛의 제제를 생성하거나 또는 특히 장기 치료시 입맛 감퇴를 야기할 수 있다. 이런 효과는 젤라틴 캡슐 제형으로 제공할 때는 나타나지 않을 수 있다. 그러나, 용액내에 사이클로스포린을 유지하기 위해, 에탄올 함량은 높게 유지되어야 한다. 예컨대, 개방되었을 때 캡슐 또는 다른 형태로 부터 에탄올이 증발되어 사이클로스포린의 침전이 발생한다. 상기와 같은 조성물은 예컨대, 연질 젤라틴 캡슐 형태로 제공될 때, 이런 특별한 장애로 말미암아 캡슐화된 제품을 밀폐되도록 포장할 필요가 있다. 예컨대, 밀폐 발포고 (blister) 또는 알루미늄-박 발포고-포장등 이다. 이런 포장으로 인해 제품의 부피가 커지고 생산비가 증가한다. 상술한 제제의 저장 특성은 바람직하지 않다.
현재 사이클로스포린 경구투여 시스템을 사용하여 얻어지는 생체 이용을 또한 낮으며, 각각의 군, 환자 유형에 따라, 및 심지어 치료과정중 다른 시기에서 한 개인에 대해서도 큰 차이를 보인다. 시판중인 시클로스포린 음료 용액을 사용하는 현재 통용되는 치료는 단지 약30% 의 평균 절대 생체 이용율을 나타내며, 각 그룹 사이에, 예컨대 간(비교적 낮은 생체 이용율) 및 골수(비교적 높은 생체 이용율)이식 조직 수용자 군 사이에 변화율이 크다고 문헌상에 보고된 바 있다. 피실험자들 사이의 생채 이용율에 있어서 보고된 변화율은, 몇몇 환자들에 있어서는 1% 또는 수%에서 다른 환자들에 대해서는 많으면 90% 까지 다양하게변화했다. 그리고 이미 알려지 것처럼, 개인에 대한 생체 이용율도 경시적으로 뚜렷하게 변화하는 것이 종종 관찰된다.
유효한 면역 억제 치료를 달성하기 위해, 사이클로스포린 혈액 또는 혈청 농도는 설정된 범위내로 유지되어야 한다. 필요한 범위는 치료하고자 하는 특정 상태에 따라 달라지는데, 예컨데, 이식 거부 반응을 방지하기 위한 치료인지 또는 자기 면역 질환을 조절하기 위한 치료인지 여부, 및 다른 면역 억제 치료가 사이클로스포린 치료와 동시에 이루어지는지 여부 등에 좌우된다. 종래의 투여 제형에 의해 얻어지는 생체이용율의 변화율이 크기 때문에 필요한 혈청 농도를 얻기 위해서 요구 되는 일일 투여량은 개인에 따라서 상당히 달라지며, 심지어 한 개인에 대해서도 다르다. 이런 이유로 사이클로스포린 치료를 받고 있는 환자의 혈액/혈청 농도를 일정 간격으로 빈번하게 측정할 필요가 잇다. 혈액/혈청 농도의 측정은 일반적으로 RIA 또는 등가의 면역분석 기법에 의해, (예컨대, 단일 클론 항체에 기초한 기법을 사용함) 정규적으로 수행되어야 한다. 이것은 불가피하게 시간소모를 요하고 불편하며, 치료에 소요되는 총 비용을 상당히 증가시킨다.
이러한 모든 명백한 실용상의 어려움 이외에도, 시판되는 경구 투어 제형을 사용하면 이미 알려진 바람직하지 않은 부작용이 발생된다.
상기 문제점을 해결하기 위한 여러 제안이 당해 기술 분야에 제시되었는데, 고체 및 액체의 경구 투여 제형들이 그것이다. 일본국 특허 출원 제71682/1985호(타카다 등)는 특히 계면 활성제와 함께 투여함으로써, 사이클로스포린의 임파관 이송을 증가시키는 수단을 기술하고 있다. 사용 가능한 일반적인 계면 활성제의 예로는 사카로즈 (수크로즈 )지방산 에스테르(예: 사카로즈 올리에이트, 사카로즈 팔미테이트 또는 사카로즈 스테아레이트) 뿐만 아니라 기타 지방신 에스테르를 들 수 있고, 특히, 소르비탄 지방산 에스테르(예: 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 팔미테이트 또는 소르비탄 스테아레이트)를 들 수 있다. 모노에스테르 및 폴리-에스테르 둘다 사용가능 하지만, 일반적으로 모노에스테르 또는 디-에스테르가 바람직하다. 나열된 다른 계면 활성제는 폴리옥시에틸화 수소화 식물성 오일로 예를 들면 상품명 Cremphore RH Nikkol HCO 60 으로 공지되고 시판되는 제품이 있으며, 이들은 상기 사카로즈 에스테르 계면 활성제 보다 바람직한 것이 명백하다.
상기 일본국 특허 출원의 실시예 3은 계면 활성제 성분으로 F 160 이라 밝혀지 사카로즈 지방산 에스테르를 함유하는 수성 제제의 제조를 기술하고 있다. 상기 제제는 1㎖ H2O 중에 3.5㎎ 의 시클로스포린과 2㎎ 의 사카로즈 에스테르를 포함하고 있다. 시클로스포린의 분사액을 제조하기 위해 100W에서 5분간 초음파 처리해야 한다. 투명한 용액으로 수득한 제제는 상대적인 임파관 재흡수를 조사하기 위해 실험 동물에 직접 사용된다. 시클로스포린의 수용해도가 매우 낮고 사용된 계면 활성제의 양이 적으므로, 상기 용액은 초음파 처리 과정의 산물인 것이 분명하다. 얻어진 시클로스포린 농도가 예컨대, 경구 투여 형태에 부적절하게 낮을 뿐만 아니라 상기 제제는 본래 불안정하므로, 어떤 종류의 실제적인 또는 시판용 갈렌형태로도 사용될 수 없다. 상기 제제는 본질적으로 실험실 연구를 가능하게 하는 실험적 시스템에 불과하다. 임파관 이송과 관련된 내용외에 다른 문맥에서 계면 활성제의 사용에 관한 제안은 없다.
일본국 특허 출원 제193129/1987호(공보 제038029/1989호, 타카다 등)는 예를 들면 수크로즈, 소르비톨, 타르타르산, 우레아, 셀룰로오스아세테이즈 프탈레이트, 메타아크릴산/메틸 메타아크릴레이트 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 함유하는 고형의 비-계면활성 담체층에 분산된 사이클로스포린과 소량의 계면 환성제를 포함하는 분말 제제를 개시하고 있다. 여기에서 계면 활성제는 임파관 이송을 증가시킬 목적으로 첨가되며 이 일본국 특허출원 명세서는 상술한 일본국 특허 출원 제71682/1985호의 교시를 적용하기 위한 실제적인 수단을 제공하는 것이다. 사용가능한 계면 활성제 성분으로서 사카로즈 에스테르에 관한 참고 문헌은 여기에서는 생략하였다. 사용가능한 계면 활성제 성분의 목록중에서 소르비탄 에스테르에 대한 참고 문헌은 포함되어 있다. Nikkol HCO 60형 제품들이 바람직한 계면 활성제로 제시되었는데, Nikkol HCO 60은 실시예에서 사용된 유일한 계면활성제이다. 사이클로스포린의 임파관 이송의 증가가 실제 어떤 잇점을 준다거나 상술된 것처럼 해당 기술분야에서 나타나는 사이클로스포린 치료의 어려움을 해결한다는 교시는 없다.
본 발명은 주요 담체 성분으로 지방산 사카라이드 모노에스테르를 함유하는 신규 사이클로스포린 갈렌 제제를 제공하며, 이는 당해 분야에서 지금까지 있어 왔던 사이클로스포린(예컨대 시클로스포린) 치료상의 어려움을 해결하거나 상당히 감소시킨다. 특히, 본 발명의 조성물은 예컨대 편리한 경구투여를 허용할 정도로 충분한 고농도의 사이클로스포린을 함유하는 고체, 반-고체 및 액체 조성물의 제제를 만들 수 있으며, 동시에 생체 이용율 특성에 있어서 유효성을 증대시킨다.
특히, 본 발명에 의한 조성물이 재흡수율/생체 이용율 수치를 동시에 증가시킬 뿐만 아니라, 사이클로스포린 치료를 받는 각각의 환자에게 그리고 환자들 간에 얻어지는 재흡수율/생체 이용을 수치의 차이를 감소시겨 효과적인 사이클로스포린 복용을 가능하게 한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 내용을 적용함으로써 각각의 환자에 대한 투여량 사이에서뿐만 아니라 개인들간/개별적 환자군 사이에서 수득한 사이클로스포린 헐액/혈청 수치의 차이를 감소시키는 사이클로스포린 투여 제형을 얻을 수 있다. 본 발명은 효과적인 치료를 위해 필요한 사아클로스포린 투여량 수치를 감소시킬 수 있다. 게다가, 본 발명은 사이클로스포린 치료를 받고 있는 개별적인 피실험자 뿐만 아니라 동등한 치료를 받고 있는 환자 그룹을 위한 진행중의 일일 투여 요구량의 최적화 및 표준화를 더 정확하게 한다.
환자 개개인의 투여율 및 혈액/혈청 농도 반응 뿐만 아니라 환자 그룹을 위한 투여 및 반응 변수를 보다 정확하게 표준화시킴으로써, 측정의 필요성을 줄일수 있어서 치료비용을 상당히 경감시킬 수 있다.
사이클로스포린 투여 필요량의 감소/수득한 생체이용을 특성의 표준화에 의해 본 발명은 도한 사이클로스포린 치료를 받는 환자들에게 관찰되는 바람직하지 않은 부작용, 특히 신장 독성 반응의 발생을 감소시키는 방법을 제공하기도 한다.
또한, 본 발명은 비-알칸올 기제, 예컨대 에탄올이 없는 또는 거의 없는 조성물의 제제를 가능케한다. 이런 조성물은 공지된 알칸올 조성물에 고유한상기 안정성 문제 및 관련된 가공 문제점을 피할 수 있다. 그래서 본 발명은 캡슐제형, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제형으로 제공되기에 더욱 적합한 조성물을 제공하며 및/또는 본 발명은 예컨대 상술한 포장상의 어려움(예, 연질 젤라틴 캡슐제형)에 대한 포장상의 어려움을 제거 또는 상당히 감소시키는 조성물을 제공한다.
더 구체적으로 본 발명은 a), b) 및 c)를 함유하는 약학 조성물을 제공한다;
a) 활성성분으로서 사이클로스포린,
b) 지방신 사카라이드 모노에스테르 및
c) 희석제 또는 담체,
여기에서
i) 성분(c)는 성분(a) 및 (b)둘다에 대한 용매인데, 성분(a)와 (b)는 각각 독립적으로 주위 온도에서 성분(c)에 대한 요해도가 10% 이상임; 또는
ii) 성분(c)는 성분(a)및(b) 둘다에 대한 용매인데, 성분 (a)와(c)는 상기 조성물재에 1:0.5 내지 1:50 p.p.w. [(a):(c)]의 비로 존재함:또는
iii) 성분 (c)는 성분(a)와 (b) 둘다에 대한 용매인데 사기 조성물은 경구토여에 적합한 고형 단위 투여 제형으로 제제화됨; 또는
iv)성분(c)는 평균 분자량이 7,000 이하이거나 또는 50℃에서의 점성도가 15,000mPa.s. 이하인 폴리 -(C2-4알킬렌)-글리콜을 포함하거나, 또는 C3-5알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르를 포함함; 또는
v) 상기 조성물은 비-수성(non-aqueous)이거나 거의 비-수성임; 또는
vi) 성분(c)는 고형 중합성 담체, 유기-실리콘 산화물 중합체 또는 과액체(perliquidum) 또는 준액체(sub liquidum) 파라핀을 포함하고 성분(a)는 상기 조성물내에(b)중의 고용체(solid solution) 형태로 존재한다.
상기 정의된 조성물은 신규한 것이고, 특히 프랑스공화국 특허 출원 제88 11953호 및 기타 세계 여러나라의 대응 특허(미합중국 특허 출원 제07/243,577호; 독일연방공화국 특허 출원 제38 304945호; 일본국 특허 출원 제231 396/88호; 및 영국 특허 출원 제88 21443.9호;프랑스에서 1989.3.17에 제 2 620 336호로 최초 공개됨)에서 포괄적으로 청구된 조성물의 우수한 변형물이다.
상기 정의 (i)-(vi)는 상호 배타적인 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본발명의 조성물은 정의된 조건 (i)-(vi)중 하나 이상의 조건과 부합되어 제조된 조성물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 예컨대, (i) 내지 (v) 조건중 2 이상의 조건에 부합되는 것이다.
본원 및 첨부한 특허 정구 범위에서 사용된 약학 조성물이란 용어는, 각각의 성분 자체가 약학적 허용성인 조성물이라고 이해되어야 하는데, 예컨대 경구투여가 예견되는 경우에는 경구용으로 허용가능하고 국소 투여가 예견되는 경우에는 국소적으로 허용가능한 조성물이다.
성분 (a)로서 바람직한 사이클로스포린은 시클로스포린이다. 더욱 바람직한 성분(a)는 상이클로스포린 G 로 공지된 [Nva]2-시클로스포린이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 성분(b)는 수용성 지방산 사카라이드 모노에스테르인데, 예컨대 주위 온도에서 수용해도가 3.3% 이상인 사카라이드의 지방신 모노에스테르이다(즉,주위온도에서 물30㎖당 1g 이상의 모노에스테르가 물에 용해가능함).
성분(b)의 지방신 잔기는 포화 또는 불포화 지방산이거나 그 혼합물이다. 특히 적합한 성분 (b)는 C6-18-지방산 사카라이드 모노에스테르인데, 특히 수용성 C6-18- 지방산 사카라이드 모노에스테르이다. 특히 바람직한 성분(b)는 카프론산(C6) 사카라이드 모노에스테르, 카프릴산(C8) 사카라이드 모노에스테르. 카프린산(C10) 사카라이드 모노에스테르, 라우린산(C12) 사카라이드 모노에스테르, 미리스틴산(C14) 사카라이드 모노에스테르, 팔미틴산(C16) 사카아이드 모노에스테르, 올레인산(C18) 사카라이드 모노에스테르, 리시놀레산(C18) 사카라이드 모노에스테르 및 12-히드록시 스테아린산(C18) 사카라이드 모노에스테르이며, 특히 라우린산 사카라이드 모노에스테르가 바람직하다.
성분(b)의 사카라이드 잔기는 적당한 당 잔기, 예를 들면, 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 트리사카라이드 잔기를 포함할 수 있다. 사카라이드 부분은 디사카라이드 또는 트리사카라이드 잔기를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 성분(b)는C6-14지방산 디사카라이드 모노에스테르와 C8-18-지방산 트리사카라이드 모노 에스테르이다.
특히 바람직한 사카라이드 부분은 사카로즈와 라피노즈 잔기이다. 특히 바람직한 성분(b)의 예는 다음과 같다;
사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노미리스테이트, 사카로즈 모노올리에이트(monooleate), 사카로즈 모노리시놀리에이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트, 라피노즈 모노미리스테이트, 라피노즈 모노팔미테이트, 및 라피노즈 모놀올리에이트. 가장 바람직한 성분(b)는 라피노즈 모노라우레이트와, 특허 사카로즈 모노라우레이트이다.
성분(b)는 10 이상의 친수-친유가(hydrophilic-lipophilic balance:HLB)를 갖는 것이 바람직하다.
성분(b는 바람직하게80%이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 및 가장 바람직하게는 95% 이상의 에스테르 잔기 순도를 갖는다. 성분(b)의 융점은 약15℃ 내지 약60℃ 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 25℃ 내지 약50℃ 이다.
본 발명의 조성물에 적용되는 상술한 정의(ii)와(iii)에 의해 정의된 성분(c)는 성분(a)와 (b)가 둘다 주위 온도,예컨대, 대략 20℃에서 상당한 용해성을 나타내는 물질이다. 바람직한 성분(c)는, (a)와(b)가 주위온도에서 각각 독립적으로 최소한 10%[정의(i)에 의해 요구됨], 바람직하게는 최소한25%, 가장 바람직하게는 최소한50%(예컨대, 성분(a) 또는 (b)가 독립적으로 성분(C)의 1㎖ 당 100㎎ 이상, 바람직하게는 250㎎ 이상, 가장바람직하게 500㎎ 이상의 용해도를 지님)의 용해도를 나태내는 물질이다. 특히 바람직한 성분(C)는 , 성분(a)가 최소한 10%, 바람직하게 최소한 25%, 가장 바람직하게 최소한 50%,의 용해도를 갖고/갖거나 성분(b)가 최소한 100%, 더욱 바람직하게 최소한 200%, 가장 바람직하게 최소한 300%(예로, 성분(b)는 성분(c)의 1㎖ 당 1000㎎ 이상, 더욱 바람직하게 2000㎎ 이상, 가장 바람직하게 3000㎎ 이상의 용해도를 지님)의 용해도를 갖는 물질이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 성분 (c)으로는 하기 물질을 들 수 있다:
c1) 에탄올;
c2) C2-4알킬렌 글리콜;
c3)C3-5알킬렌-폴리올;
c4) 폴리-(C2-4-알킬렌) 글리콜;
c5)C3-5알킬렌-폴리올 에테르 또는 에스테르,
그리고 이들의 혼합물.
본 발명의 전반적인 목적을 고려할 때, 에탄올의 사용은 단독으로 사용하거나 다른 성분(c)와 혼합하여 사용하거나 간에, 일반적으로 별로 바람직하지 않다.
성분(c)가 C2-4알킬렌 글리콜 (c2)을 포함하는 경우에 프로필렌 글리콜이 바람직하고, 1,2-프로필렌 글리콜이 가장 바람직하다. 성분(c)가 C3-5알킬렌 폴리올 (c3)를 포함하는 경우에, 이것은 C3-5알킬렌 트리올이 바람직하고, 가장 바람직하게는 글리세롤이다.
성분(c)가 폴리-(C2-4알킬렌) 글리콜(c4)을 포함하는 경우에, 폴리에틸렌 글리콜이 적합하다. 본 발명의 조성물에 사용하려면, 상기 성분들의 평균 분자량은 바람직하게는 약 7000 이하, [참고. 정의(iv)](예컨대, 6,600 이하) 더욱 바람직하게는 약 2000 이하(예:1,600 이하) 및 가장 바람직하게는 약 500이하이다. 상기 성분들의 점성도는 50℃에서 또는 더욱 바람직하게 주위 온도 [참고, 정의(iv)]에서 바람직하게는 약 1500mPa.s. 이하이고, 더욱 바람직하게는 액 1000mPa.s. 이하이며, 가장 바람직하게는 약 200mPa.s. 이하이다. 성분(c)로 사용되는 바람지한 폴리에틸렌 글리콜은 예컨대, 문헌[Fiedler,Lexikon der Hilfstoffe,2nd (1981) vol.2p.726-731]에 기술되어 있고, 특히 제품 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 200,300,400 및 600외에 PEG 1000,2000,4000,또는 6000 이며, 특히 200,300 및 400이 바람직하며, 대략 하기와 같은 물리적 성질을 갖는다;
Figure kpo00009
성분(c)가 C알킬렌폴리올 에테르 또는 에스테르(c )를 포함하는 경우에, 이는C알킬렌트리올 에테르 또는 에스테르가 바람직하고, 특히 글리세롤 에테르 또는 에스테르가 바람직하다. 적절한 성분(c )은 혼합 에테르 또는 에스테르를 포함할 수있고, 즉 다른 에테르나 에스데르 성분을 포함하는 성분(예; 다른 모노-, 디-또는 폴리-올과 C알킬렌 트리올 에스테르의 트랜스 에스테르화 생성물)이다.
특히 바람직한 성분(c )는 혼합된 C알킬렌 트리올/폴리(C알킬렌)글리콜지방산 에스테르이고, 특히 혼합된 글리세롤/폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜 지방산 에스테르이다.
본 발명에 사용하기에 특히 적합한 성분(c )은 글리세리드(예로, 트리글리세리드)와 폴리-(C알킬렌) 글리콜(예로, 폴리-에틸렌 글리콜). 및 임의로 글리세롤의 트래스 에스테르화에 의해 얻어질 수 있는 생성물을 포함하다. 상기 트랜스 에스테르화 생성물은 일반적으로 폴리-(C알킬렌) 글리콜 (폴리에틸렌 글리콜)과 임의의 글리세롤(즉, 폴리-알킬렌 글리콜 분해/글리세롤 분해)의 존재하에서 글리세리드(예로 트리글리세리드)를 알콜 분해함으로써 수득한다. 일반적으로 이런 반응은, 불활성 대기하, 고온에서 계속 교반하면서 소정의 성분(글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜 및 임의로 글리세롤)을 반응시킴으로써 수행된다.
바람직한 글리세리드는 지방산 트리글리세리드인데, 예컨대 (C지방산) 트리글리세리드이고 천연 및 수소화 오일을 포함하며, 특히 식물성 오일을 포함한다. 바람직한 식물성 오일은 예컨대 올리브유, 아몬드유, 땅콩유, 코코넛유, 야자유, 대두유, 및 맥아오일이고 특히 (C지방신) 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화 오일이다.
바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜인데, 특히 약 500 내지 약 4,000 (예 약 1,000 내지 약 2,000)의 분자양을 가진 폴리에틸렌 글리콜이다.
바람지한 성분(c )는 다양한 양의 C알킬렌 트리올 에스테르 (예로, 모노-, 디- 및 트리에스테르)와 폴리(C알킬렌) 글리콜 모노에스테르 및 디-에스테르의 혼합물을 포함하며, 또한 소량의 유리 C알킬렌 트리올 부분은 글리세릴이고, 바람짓한 폴리아킬렌 그리콜 부분은 폴리에틸렌 글리실이며, 특히 분자량이 약 500 내지 약 4,000인 폴리에틸렌 글리실이다. 바람직한 자방신 부분은C지방산에스테르 잔기이고 특히 포화 C지방산 에스테르 잔기이다.
특히 바람직한 성분(c )는 대안적으로 다음과 같이 정의되기도 한다; 천연 또는 소화 식물성 오일과 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤의 트랜스 에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-,디-, 및 트리-C지방산 에스테르와 폴리에틸렌 글리실 모노- 및 디-C지방산 에스테르를 포함하는 조성물(임의로 소량의 유리 글리세롤과 유리 폴리에틸렌 글리콜을 함께 포함함).
상기 정의와 관련된 바람직한 식물성 오일 ,폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 부분, 및 지방산 부분은 상술한 대로이다. 본 발명에 사용되는 상술된 특히 바람직한 성분(c )는 공지된 것이고 상표명 젤루시르(Gelucir)로 시판되고 있으며 그 제품은 다음과 같다.
Figure kpo00010
상기 제품(i)-(x)은 모두 산가가 2이하이다. 제품(xi)은 산가가 5이하이다. 제품(ii)(iii) 및 (vi)-(x) 은 모두 요오드가가 3이하이다. 제품(i)의 요오드가는 8이하이다. 제품(iv)와 (v)의 요오드가는 5이하이다. 제품(xi)의 요오드가는 10이하이다. 요오드가가 1이하인 성분(c5)이 일반적으로 바람직하다. 상기 정의된 성분(c5)의 혼합물도 본 발명의 조성물에 사용가능하다.
특히 상술된 성분(c) 가 상용될 때[즉, 상술한 정의 (i)-(iv)의 성분 또는(c1)-(c5)로 정의된 성분], 본 발명의 조성물은 일반적으로 성분(b)와 (c)를 포함하는 담체 매질중에 성분(a)를 포함한다. 통상적으로 성분(a)와 (b)는 각각 본발명의 조성물 내에서 분산액 또는 용액(예컨대,분자 또는 마이셀 분산액 또는 용액인데, 때로 적합한 경우에는 고용체임)상태로 존재한다. 성분(a)는 일반적으로 두 성분(b)와 (c)내에 분산액 또는 용액상태로 존재하고, 성분(b)는 (c)내네 용액상태로 존재하게 된다. 본 발명의 조성물에서 성분(b)는 일반적으로 성분(a)에 대한 담체 또는 가용화제(투여전 및/또는 투여후)로소 작용하고, 성분(c)는 담체 또는 유동화제로 작용하게 된다(본 발명은 당연히 별도의 지시가 없는 한 성분 (a),(b) 및 (c) 사이의 특정한 작용 관계에 제한되는 것이 아니다).
상술된 성분(c)가 사용될 때, 바람직하게는 본 발명의 조성물은 경구투여에 적합한 고형의 단위 투여 제형(예컨대, 경구투여용 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 형태로 제공됨)[참고 정의(iii)]로 제조되어야 한다. 이런 단위 투여 제형은 하기에 상세히; 기술될 것이며, 단위 투여당 2-200㎎의 성분(a)를 포함하는 것이 바람직하다
상술한 성분(c)를 사용할 때, 성분(a)와 (c)는 바람직하게 본 발명의 조성물내에 [(a):(c)]가 1;0.5 내지 1;50 p.p.w 의 비로 존재하는 것이 바람직하다[참조, 정의(ii)]. 성분(a)와 (b)는[(a):(b)]가 1;3 내지 1;200 p.p.w 의 비로 존재하는 것이 바람직하다.
상술한 성분(c)를 상용할 때 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비-수성이거나 거의 비-수성이어야 하며 [참조 ,정의(v)]예를 들면 조성물은 총 중량을 기준으로 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하이 수(water) 함량을 갖는다.
앞서 말한 바와 같이, 본 발명은 일련의 특정한 구체예를 제공한다;
-상기 정의한 성분(a)와 성분(b), 및 상기 정의한 성분(c1) 내지 (c4) 중 하나로 선택되어 희석제 또는 그 혼합물을 포함하고 상술한 정의 (ii) 내지 (v)중 하나에 부합하는 약학 조성물;
-상기 정의한 성분 (a),(b) 및(c2)를 포함하고 상술한 정의 (ii)(iii) 또는 (v)에 부합하는 약한 조성물;
-상기 정의한 성분(a)(b) 및(c2)를 포함하는 약학 조성물.
상술된 성분(c)[즉, 정의(i)-(iv)중 어느 하나에 부합되는 성분 또는 성분(c1)-(c5)중의 특정 성분]을 본 발명의 조성물에 사용할 때, 성분(a) 및 (c)는 바람직하게는 상기 조성물내에 약 1;0.5 내지 1;50 p.p.w 의{(a):(c)]비로 존재한다. 더 바람직하게는 성분(a) 및 (c)는 약 1;1 내지 1;10의 비로, 더욱더 바람직하게는 1;1 내지 1;5의 비로, 가장 바람직하게는 약 1;1.5 내지 1;2.5의 비로, 예컨대 약 1;1.6 또는1;2 p.p.w의 [(a):(c)] 비율로 존재한다. 성분 (a)와(b)는 적합하게는 약 1:3 내지 1:200 바람직하게 약 1;3 내지 1:100, 더욱 바람직하게 약 1;3 내지 1:50p.p.w.의 [(a):(b)]비율로 상기 조성물내에 존재한다. 더욱 적합하게는 성분 (a)와 (b)는 약 1:5 내지 1:20, 바람직하게는 약 1:5 내지 1:10 가장 바람직하게는 약 1:6.0 내지 1:6.5, 예로 약 1:6.25p.p.w의[(a):(b)] 비율로 존재한다.
본 발명의 조성물이 성분 (b)로서 사카로즈 무노라우레이트를 포함하고 성분 (c)로서 1,2-프로필렌 글리콜을 포함할 때, 성분(a)와 (b)는 약 1;6 내지 1;7p.p.w의 [(a):(b)] 비율로 존재하는 것이 바람직하고, 성분(a)와(c)는 약 1;1.5 내지 1;2.5의 [(a):(c)] 비율로, 예컨데 약 1.2p.p.w[(a):(c)]의 비율로 존재하는 것이 바람직하다.
상술한 성분(c)를 포함하는 본 발명의 조성물은 예컨대 경구, 비경구 또는 국소용; 피부 또는 안과용(예, 눈의 표면 투여용, 또는 누의 자기 면역 상태 치료용);도는 병소내 투여(예,건선치료용)에 적합한 투여 제형으로 제조되는 것이 바람직하다.
단위 투여 제형에 존재하는 성분(a) 의 양은 치료상태, 목적하는 투여 방식 및 원하는 효과에 따라 당연히 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 사익 단위 투여 제형은 단위 투여당 약 2㎎ 내지 약 200㎎ 의 성분(a)(예, 시클로스포린)를 포함하는 것이 바람직하다.
경구 투여에 적합한 투여 제형은 액체, 과립등이다. 그러나 고형단위 투영 제형이 바람직한데, 예컨데, 정제 또는 캡슐 형태가 있으며, 특히 경질 또는 연질 젤라틴 갭슐 형태이다. 상기 경구 단위 투여 제형은 단위 투여당 성분(a)(예, 시클로스포린)를 약5㎎ 내지 약 200㎎ 포함하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 야 10㎎ 또는20㎎ 내지 약 100㎎(예,15,20,25,50,75 또는 100㎎)포함한다.
상술한 성분(c)를 포함하는 본 발명의 조성물은 변형된 방출 특성을 나타내는 조성물에 대한 기초를 제공할 수 있다는 추가의 장점을 갖는다. 상기 방출 특성이란 예를 들면 경구투여 후에 성분(a)의 지연 방출 또는 장기간 동안에 걸친 성분(a)의 방출 등이다. 상기 조성물은 성분(a)에 대한 조성물의 방출 특성을 변형할수 있는 성분인 성분(d)를 추가로 포함한다. 상기 성분(d)는 예컨대 중합성 부형제, 특히 농후화제(예컨대, 중합성 또는 콜로이드성 농후화제)뿐만 아니라 수중에서 팽윤할 수 있는 제제(예컨대, 수팽윤성 중합체 또는 콜로이드)를 포함한다.
바람직한 성분(d)는 당해 기술분야에 공지되어 있고 하기 물질을 포함한다;
d1) 폴리아크릴레이트 및 폴리아트릴산 수지로서, 상표명 Carbopol(참고 Fiedler, loc. cit,
Figure kpo00011
, pp .206-207)으로 공지되었고 시판중이다. 특히, 다음과 같은 제품이 있다. Carbopol 934, 940 및 941 ; Eudragit(참고 Fiedler,loc.cit 1, pp 372-373) 특히 Eudragit E L S RL 및 RS; 및 가장 구체적으로는;Eudragit E, L 및 S 등이다.
d2) 셀룰로오즈와셀룰로오즈 유도체로서, 알킬 셀룰로오즈 (예, 메틸- 셀룰로오즈, 에틸-셀룰로오즈 및 프로필- 셀룰로오즈); 히드록시알칼- 셀룰로오즈(예, 히드록시프로필- 셀룰로오즈) 및 히드록시프로필알킬-세룰로오즈(예, 히드록시프로필- 메틸- 셀룰로오즈); 아실화 셀룰로오즈(예; 셀룰로오즈-아세테이트, 셀룰로오즈- 아세테이트프탈레이트,셀룰로오즈-아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸- 셀룰로오즈 프탈레이트); 및 그것의 염(예, 나트륨-카르복시메틸-셀룰로오즈)이 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 상기 제품의 예가 상표명 클루셀(Klucel) 및 메토셀(Methocel)(참고:Fiedler, loc, cit, 1, pp. 521 및 2 p.p. 601)로 공지되었고 시판중이며, 특히 클루셀 LF,MF,GF, 및 HF ; 메토셀 K100, K15M, K100M, E5M, E15, E15M 및 E100M과 같은 제품이 있다.
d3) 폴리비닐 피롤리돈으로서, 예컨대, 폴리-N-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈 공중합체(예로, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체)이다. 본 발명에 사용하기 적합한 상기 화합물의 예는 상표명 콜리돈(Kollidon)(참고 : Fiedler, loc, cit, 1, pp. 526 및 527)으로 공지되었고 시판중인데, 특히 콜리돈 30 및 90 같은 제품이 있다.
d4) 폴리비닐수지로서 예를들면, 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐알콜이 있으며, 그외에도 트라가칸트검, 아라비아검, 알기네이트(예:알긴산) 및 그들의 염(예:알긴산 나트륨)을 비롯한 기타 중합성 물질이다.
d5) 실리콘 이산화물로서 예컨대 알킬화(예:메틸화) 실리카겔 같은 친수성 실리콘 이산화물인데, 특히 콜로이드성 실리콘 이산화물은 상표명 에어로실(Aerosil)[참고:Handbook of Pharmaceutical Excipients, p.p. 253-256, Pharmaceutical Society of Great Britain에서 출판됨]로 공지되었고 시판중이며 구체적인 제품으로는 에어로실 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT600, MOX80, MOX170, LK84 및 메틸화 에어로실 R972 등이 있다.
성분(d)가 존재할 때, 성분 (a)+(b)+(c)+(d)의 총 중량에 대해서 바람직하게 약 0.5~50중량%, 더욱 바람직하게 약 1~20중량%, 가장 바람직하게 약 2~10중량%로 존재한다.
본 발명의 조성물중 성분(c)가 상술한 정의(ⅵ)에서 요구되는 고형의 중합성담체인(c6)를 포함하는 경우에, 이는 수불용성, 또는 거의 수불용성인 중합체 담체 인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 성분(c6)로는 폴리비닐피롤리돈[참고:Fiedler, loc. cit.,
Figure kpo00012
, p.p. 748-750]을 들수 있고, 특히 가교 폴리비닐피롤리돈을 들수 있다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 상기 물질의 예로는, 상표명 콜리돈[참고:Fiedler, loc. cit.,
Figure kpo00013
, p.p. 527], 콜리셉트(Kollisept)[참고:Fiedler, loc. cit., 2, p.p. 719-720], 포비돈(Povidone) 및 크로스포비돈(Crospovidone)[참고:Fiedler, loc. cit., 2, p.p. 751]으로 공지되었고 시판중인 물질이 있다.
특히 바람직한 성분(c6)은 그 분자량이 약10,000이상, 더욱 바람직하게는 20,000이상, 도는 25,000이상 (예, 분자량이 약 40,000이상)인 폴리비닐피롤리돈이다. 가교 폴리비닐피롤리돈이 특히 주목받는 물질이다. 성분(c6)으로서 본 발명에 사용하기에 적합한 구체적인 제품의 에는, 플라스돈(Plasdone)XL, 플라스돈 XL 10 및 크로스포비돈이다.
본 발명의 조성물이 성분(c6)를 포함할 때, 이들은 수(water)팽윤성 또는 수용성 성분인 성분(d), 예를 들면 상기 (d2)로 정의된 셀룰로오즈 또는 셀롤로오즈 유도체를 포함하는 것이 바람직하다.
성분(c6)를 포함하는 본 발명의 조성무과 관련되어 주목받는 바람직한 물질의 예가 공지되어 있고 상표명 아비셀(Avicel)[참고:Fiedler, loc. cit., 1, p.p. 160-161], 앨새마(Elcema)[참고:Fiedler, loc. cit.,
Figure kpo00014
, p.p. 326] 및 파마코트(Pharmacoat)[참고:Fiedler, loc. cit.,
Figure kpo00015
, p.p. 707]로 시판중이며, 예컨대 제품으로는 아비셀 PH101과 PH102, 엘세마 및 파마코트 603이 있다.
본 발명의 조성물이 성분(c6)를 포함하는 경우, 성분(a)는 성분(b)내에 고용체 상태(고형 마이셀 용액, 예를 들면, 전체적으로 또는 거의 전체적으로 분자 또는 마이셀 분산액)호 존재한다. [실제, 성분(b)는 예를 들면 주위온도 또는 약간 고온에서 적어도 어느정도의 유동화를 종종 나타내므로, 엄격한 의미로는 고체가 아니다. 따라서 본 명세서와 특허청구범위에서 사용되는 고용체는 예컨대 점성 계(system) 또는 고점성게로 해석 할 수 있다.]. (a)와 (b)에 의한 고용체는 예를 들면 성분(c6)중에 예를 들면 입자 형태(예, 미립자 형태)로 적합하게 분산되어 있다. 성분(c6)는 일반적으로 본 발명의 조성물내에서 [(a)+(b)]에 대한 붕해성 매트릭스로서 작용하게 된다. 성분(d)는 일반적으로 붕해 보조제로 작용하는데, 예컨대 위-장관의 내용물과 접촉하는경우에 붕해 보조제이다.
성분(c6)를 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 성분(e), 결합제 및/또는 윤활제를 포함하기도 한다. 결합제/윤활제로 사용하기에 접합한 물질은 특히 지방산 및 알킬 설포네이트 염(예, 금속염)인데, 예를들면 지방산/알킬부분의 탄소원자수는 10이상이며, 그 예로는 c10-22지방산 및 c10-22알킬 설포네이트 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염(예, 나트륨 염, 칼슘 염 또는 마그네슘 염)이 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 상기 물질의 예로는, 나트륨 라우릴 설페이트와 마그네슘스테아레이트[참고:Fiedler, loc. cit.,
Figure kpo00016
2, p.p. 584]가 있다.
본 발명의 조성물이 성분(c6)을 포함할 때 성분(a)와 (b)는 바람직하게는 약1:2 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 약 1:2.5 내지 1:10 및 가장 바람직하게는 약1:3 내지 1:8의[(a):(b)]비율로 존재한다.
본 발명의 조성물 중에서 성분(c6)는 조성물 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10중량%이상, 더욱 바람직하게는 15중량%이상, 가장 바람직하게는 20중량%이상의 양으로 존재한다. 성분(c6)는 본 발명의 조성물 중에서 조성물 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10~60 중량%, 더욱 바람직하게는 15~50중량%(예:약 20중량% 내지 40중량%, 예를 들면 약 25,30 또는 35 중량%)의 양으로 존재한다.
성분(d)가 존재할 때, 성분(d)와 (c6)는 바람직하게는 약 1:0.5 내지 1:4, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 1:3, 가장 바람직하게는 약 1:1.5 내지 1:2.5, 예컨대, 약 1:2 또는 약 1:2.5 p.p.w의 [(d):(c6)]비율로 존재한다.
성분(e)가 존재할 때, 성분(e)와 (c6)는 바람직하게는 약 1:5 내지 1:25, 더욱 바람직하게는 약 1:5 내지 1:20, 가장 바람직하게는 약 1:7 내지 1:15 p.p.w의 [(e):(c6)]비율로 존재한다.
본 발명의 조성물이 세 성분 (c6),(d) 및 (e)를 모두 포함할 때, 이들 성분의 합은 조성물의 총중량을 기준으로 바람직하게는 약 25-75%, 더욱 바람직하게 약 30-65%, 가장 바람직하게 약 40-65%의 양으로 존재한다. 성분[(a)+(b)]:[(c)+(d)+(e)]의 비는 바람직하게는 1:0.25 내지 1:7.5, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:5, 가장 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2, 예컨대 약 1:0.8, 1:1.2 또는 1:1.3 p.p.w이다.
성분(c6)를 포함하는 본 발명의 조성물은 예컨대, 경구, 비경구 또는 국소 투여용 같은 적합한 임의의 투여 제형으로 제조 할수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 투여이거나 그밖의 제형일지라도 단위 투여 제형으로 제조되는 것이 바람직하다.
상기 단위 투여 제형에 존재하는 성부(a)의 양은 치료 상태, 목적하는 투여방식, 및 원하는 효과에 따라 당연히 달라지게 된다. 그러나, 일반적으로 단위 투여당 시클로스포린 같은 성분(a)를 약 2㎎ 내지 약200㎎포함하는 것이 적합하다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 과립등이다. 그러나, 바람직한 것은 고형의 단위 투여 제형, 예컨대, 정제 또는 캡슐 형태이다. 상기 경구용 단위 투여 제형은 단위 투여당 시클로스포린 같은 성분(a)를 바람직하게는 약 5㎎ 내지 약 200㎎, 더욱 바람직하게는 약 10㎎ 또는 20㎎ 내지 약 100㎎, 예컨대 15,20,25,50,75또는 100㎎포함한다.
본 발명의 조성물 중에서 성분(c)가, 전술한 정의(ⅵ)에 의해 요구되는 (c7)유기실리콘 산화물 중합체 또는 과액체 파라핀 또는 준액에 파라핀을 포함하는 경우에, 성분(c7)은 150℃이하, 보다 바람직하게는 100℃이하, 더욱 더 바람직하게는 50℃ 이하의 온도에서 쉽게 유동화되는 것이 바람직하다. 바람직하게 성분(c7)은 제시한 온도에서 최대점성도가 15,000mPa.s., 더욱 바람직하게는 1,000mPa.s. 이다.
성분(c7)으로 사용 하기에 적합한 파라핀 탄화수고는 액체 및 반-고형 파라핀과 그 혼합물, 즉 준액체 파라핀과 과액체 파라핀이다.[참고:Fiedler, loc. cit., 2, p.p. 690-691].
용이하게 제제화시키기 위해서, 성분(c7)은 바람직하게는 유채 또는 반고형파라핀, 즉 과액체 파라핀 또는 준액체 파라핀 또는 그 혼합물로 이루어진다. 활성성분의 방출 특성이 느린 조성물을 제조하는 것이 바람직할 때는, 고형 파라핀, 즉 파라핀(durum)을 추가로 첨가하여 제조한다.
본 발명의 조성물이 성분(c7)로서 액체 또는 반고형 파라핀만을 포함할 때 이들 성분은 약 1:0.5 내지 1:1[액체:반-고형]의 비율로 존재하는 것이 바람직하다. 이런 경우, 성분(a)와 (c7)은 바람직하게는 약 1:6 내지 1:200, 더욱 바람직하게 약 1:6 내지 1:100, 가장 바람직하게는 1:6 내지 1:20, 예컨대 약 1:8-p.p.w.의 [(a):(c)] 비율로 존재한다.
본 발명의 조성물이 (c7)로서 고형 파라핀을 추가로 포함할 때, 액체/ 반-고형파라핀:고형 파라핀 성분의 비율은 약 1:0.06 내지 1:0.1p.p.w 인 것이 바람직하다, 이런 경우, 성분(a)와 (c7)는 바람직하게는 1:6 내지 1:200, 더욱 바람직하게는 1:6 내지 1:100, 가장 바람직하게는 1:8 내지 1:20, 예컨대 약 1:10 p.p.w의 [(a):(c7)]비율로 존재한다.
성분(c7)로 사용하기에 적합한 유기실리콘 산화물 중합체는 특히 유체 중합성 물질을 포함하는데, 즉 일반식 -R2Si-O-(R2는 1가 유기라디칼이며, 예컨대 C1-4알킬, 특히 메틸 또는 페닐임)의 구성 단위를 갖는 액체 및 반고형 중합성 물질이다. 특히 바람직한 것은, 약 0.65 내지 105cP의 점성도, 특히 약 10 또는 50 내지 500 또는 1000cP의 점성도를 갖는 유기실록산 중합체이다.
용이하게 제제화시키기 위해, 성분(c7)은 바람직하게는 액체 유기실록산 중합체를 포함하는데, 예컨데 폴리-메틸실록산 중합체, 예를 들면 공지된 여러 실리콘 오일, 예컨대 실리콘 오일 550, DC 200, SF-1066 및 SF-1091[참고:Fiedler, loc. cit., 2, p.p. 826]이 있다. 본 발명의 조성물이 액체 유기실록산 중합체만을 포함할 때 성분(a) 및 (c7)은 바람직하게는 약 1:6 내지 1:200, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 1:100, 가장 바람직하게는 1 :6 내지 1:20, 예컨대 약1:8p.p.w의 [(a):(c7)]비율로 존재한다.
활성 성분의 방출 지연 특성을 갖는 조성물은, 성분(c7)로서 반-고형 유기실록산 중합체, 예컨대 실리콘 페이스트 A, [참고:Fiedler, loc. cit., 2, p.p. 826]같은 공지된 여러 실리콘 페이스트중 하나를 사용하여 제조되거나, 또는 상술한 기타 유기실리콘 산화물 중합체에 상기를 첨가하여 제조되거나, 또는 상술한 기타 유기실리콘 산화물 중합체에 상기를 첨가하여 제조된다. 후자의 경우, 본 발명의 조성물에 존재하는 액에 유기실리콘 중합체:반-고형 유기 실리콘 중합체의 비율은 약1:0.5 내지 1:1인 것이 바람직하다. 이런 경우, 성분(a):(c7)의 비율은 비람직하게는 약 1:6 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 1:20 p.p.w[(a):(c7)]비율이다.
정의된 성분(c7)의 혼합물도 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 성분(c7)을 포함할 때, 성분(a)와 (b)는 바람직하게는 약 1:6 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 1:10, 가장 바람직하게는 약1:6.0 내지 1:6.5, 예컨대 약 1:6.25 p.p.w의 [(a):)b)]비율로 존재한다.
본 발명의 조성물이 성분(c7)을 포함하는 경우, 성분(a)는 성분(b)중에 전체적으로 또는 거의 전체적으로 분자 분산액 또는 마이셀 분산액으로, 예컨대 고용체 또는 고형 마이셀 용액의 형태로 존재한다. [본 명세서에서 고용체는 성분(c6)을 포함하는 조성물에 기재된 바와 동일하게 가장 넓은 의미로 사용된다]. (a)와 (b)로 구성된 고용체는 성분(c7)과 함께, 예컨대 성분(c7)전체에 입자 형태(예, 미립자 형태)로 분산되어 있는 것이 바람직하다.
상술한 성분(c7)를 포함하는 본 발명의 임의의 적합한 투여 형태로 제조될수 있고, 예컨대 경구, 비경구 또는 국소용; 피부 또는 안과용(예, 눈의 표면투여용, 또는 상술한 눈의 자기면역 상태 치료용); 또는 병변내 주사용(예, 건선치료시)으로 제조된다. 상기 조성물은 경구 투여 또는 그밖의 형태일 때에도 단위투여 제형으로 제조되는 것이 바람직하다.
단위 투여 체형에 존재하는 성분(a)의 양은 치료 상태, 목적하는 투여 방식 및 원하는 효과에 따라 당연히 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 단위 투여 제형은 단위 투여당 약 2㎎ 내지 약 200㎎이 성분(a)(예로, 시클로스포린)를 포함하는 것이 적합하다.
경구 투여에 적합한 투여 제형은 액제, 과립 등이다. 그러나 바람직한 것은 예컨대 정제 또는 캡슐 형태같은 고형 단위 투여 제형인데, 특히 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 제형이다. 상기 경구용 단위 투여 제형은 단위 투여당 시클로스포린같은 성분(a)를 약 5㎎ 내지 200㎎ 포함하는 것이 바람직하고, 약 10㎎ 또는 20㎎ 내지 약 100㎎, 예컨대 15,20,25,50,75 또는 100㎎을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
상술한 성분(c7)를 포함하는 본 발명의 조성물은 변형된 방출 특성을 나타내는 조성물에 대한 기초를 제공할 수 있다는 추가의 장점을 갖는다. 상기 방출 특성이란 예를 들면 경구 투여후에 성분(a)의 지연 방출 또는 장기간 동안에 걸친 성분(a)의 방출등이다. 상기 조성물은 고형 또는 반-고형 성분(c7)을 적당량 포함함으로써 상술한 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로 상기 조성물은 추가의 성분(d), 즉 성분(a)와 관련하여 조성물의방출 특성을 변형시킬 수 있는 성분인 (d)를 포함시키므로써 제조될 수도 있다. 상기 성분(d)는 예컨대 중합성 부형제, 특히 농후화제(예컨대, 중합성 또는 콜로이드성 농후화제)뿐만 아니라 수중에서 팽윤할 수 있는 제제(예컨대, 수중 팽윤성 중합체 또는 콜로이드)를 포함하며, 예를 들면 상기 (d1) 내지 (d5)에 정의된 임의의 물질이다.
성분(d)가 존재할 때,(d)는 성분(a)+(b)+(c7)+(d)의 총 중량을 기준으로 바람직하게 약 0.5 내지 30%, 더욱 바람직하게 약 1 내지 20%, 가장 바람직하게 약 1 내지 10%의 양으로 존재한다.
성분(d5)는 특히 성분(c7)으로 유기실리콘 산화물 중합체를 포함하는 본 발명의 조성물에 사용된다.
성분(c6)또는 (c7)을 포함하는 본 발명의 조성물은 통상 또는 바람직하게는 비-수성이거나 거의 비-수성인데, 예컨대 다른 성분(c)를 함유하는 조성물에 관해 상술된 것과 같다.
본 발명의 조성물은 선택된 성분(c)[성분(c)는 상술한 성분(c1)-(c7)중 임의의 것이거나 또는 그 혼합물을 포함함]에 관계없이 추가의 첨가제를 포함할 수 있는데, 예컨대, 항산화제[예;아스코르빌-팔미테이트, 토코페롤, 부틸-히드록시-아니솔(BHA) 또는 부틸-히드록시-톨루엔(BHT)], 향미제 등의 당해 분야에서 공지되고 종래 사용되던 첨가제이다.
특히, 본 발명의 조성물은 제조 중에 또는 저장동안에 특히 성분(b)의 가수분해와 성분(a)의 분해를 방지하기 위해 하나 이상의 안정화제 또는 완충제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 안정화제는 시트르산, 아세트산, 타르타르산 또는 푸마르산 같은 산(acid)안정화제 뿐 아니라. 칼륨수소포스페이트, 글리신, 리신, 아르기닌 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 같은 염기성 안정화제를 포함할 수 있다.
상기 안정화제 또는 완충제는 pH가 약 3 내지 8, 더욱 바람직하게는 약5 내지 7(예, pH 6 내지 7)이 되도록 충분량으로 적합하게 첨가된다. 상기 안정화제는 일반적으로 조성물 총 중량을 기준으로 5중량%이하의 양, 또는 예컨대 시트르산 또는 아세트산을 사용하는 경우에는 10중량%이하의 양으로 존재한다. 본 발명의 조성물, 특히 성분(a)가 시클로스포린인 조성물은 상술한 pH범위를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 폴리옥시알킬렌-유리 텐자이드를 포함하는 것이 바람직한데, 예컨대 디옥틸숙시네이트, 디옥틸-설포-숙시네이트, 디[2-에틸헥시]-숙시네이트, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 인지질(예, 레시틴)이다. 상술한 텐자이드가 존재하는 경우 텐자이드는 성분(b)의 중량을 기준으로 바람직하게는 5~50%, 더욱 바람직하게는 10~50%, 예컨대 10~25%의 양으로 존재한다.
성분(a)를 성분(b)중에 고용체 상태로 포함하는 본 발명의 조성물일 경우, 예컨대 성분(c)가 상술한 성분(c6)또는(c7)중에 고용체 상태로 포함하는 본 발명의 조성물일 경우, 예컨대 성분(c)가 상술한 성분(c6)또는 (c7)일 때, 상술한 임의의 안정화제, 완충제 및/또는 텐자이드가 상기 고용체 상에 혼입되는 것이 바람직하다. 상기 물질은 성분(c)등에 포함될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 선택된 성분(c)에 관계없이 에탄올을 포함하지 않거나 거의 포함하지 않는 것이 바람직하고, 예컨대, 조성물 총중량을 기준으로 5%미만의 에탄올, 더욱 바람직하게는 2.5% 미만의 에탄올, 예컨대 0~1.0%의 에탄올을 포함한다.
상기외에도 또한, 본 발명은 상술한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 제조방법은 상기 정의된 성분(a),(b) 및 (c)와 임의로 성분(d) 및/또는 상술한 기타 성분(예로, 안정화제, 완충액 또는 텐자이드)을 함께 잘 혼합하는 단계를 포함하면, 필요할 때는 수득한 조성물을 단위투여 제형으로, 예를 들면 정제화, 젤라틴 캡슐로의 충진 또는 기타 적합한 방법에 의해 경구 투여용 단위 투여 제형으로 제조하는 단계를 포함한다.
성분(c)가 성분(a)와 (b)의 용매인 경우에 또는 상기 정의한 성분(c1),(c2),(c3),(c4)또는 (c5)를 포함하는 경우에, 성분(a),(b) 및 (c)는 예를 들면 50℃이하 또는 150℃이하, 바람직하게는 70℃이하 또는 75℃이하의 온도로 가온하여 성분(a)와 (b)를 성분(c)에 함께 용해시킴으로써 상기 과정중에서 성분(a),(b) 및 (c)를 혼합하는 것이 바람직하다. 수득한 혼합물을 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 성분(d)등과 함께 잘 혼합할 수 있다. 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐로 고온(예컨대, 50℃이하)에서 충진하는 것이 바람직하고, 이로써 따뜻한 곳에서는 조성물이 유동성을 갖게한다.
성분(b)중의 성분(a)의 고용체를 포함하는 본 발명의 조성물(예컨대, 상술한 성분(c6)또는 (c7)을 포함하는 조성물)일 경우, 상기 방법은 우선(b)중의 (a)의 고용체를 제조한 후 수득한 고용체를 잔류하는 성분(c) 및 임의로 (d)등과 잘 혼합시키는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
(b)중의 성분(a)를 포함하는 고용체는, 해당 기술분야의 공지된 방법(예컨대 (b)용액에 포함하는 용융액을 고형화하거나 성분(a)와 (b)의 용액으로부터 용매를 제거함)으로 제조될수 잇다. 본 발명의 목적을 위해서는 후자의 방법이 일반적으로 바람직하다.
성분(a)와 (b)에 대한 바람직한 용매는 저급 알칸올(예:에탄올)을 들수 있다. 안정화제,완충액 및/또는 텐자이드를 용액단계에서 첨가하는 것이 바람직하다.
수득한 고용체를 성분(c) 및 임의로 예를 들어 성분(c)d에 분산된 성분(d)와 (e)등과 함께 미립자 형태로 혼합하는 것이 바람직하다.
비록 본 발명의 조성물(예, 상술한 공용체)을 제조하기 위해 에탄올을 사용할 수는 있으나, 최종 투여제형을 완성하기 전에 예를 들면 증발에 의해 에탄올을 제거하여 상술한 대로 에탄올이 포함되지 않거나 거의 포함되지 않은 제제를 만드는 것이 바람직하다.
하기 실시예에 의거하여 본 발명을 예시하고자 한다.
실시예에 사용되는 제품 사카로즈 모노라우레이트 L-1695는 미쯔비시-카세이-푸드 코오포레이션(도쿄 104, 일본)으로부터 제조되어 시판중이다. HLB 값=12.3이상; 라우릴 에스테르 잔기 순수도=95%이상; M.P=약 35℃; 약235℃에서 분해; 0.1중량% 수용액이 표면 장력(25℃에서)=약72.0dyn/cm.
[실시예]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
성분(a)와 (b)를 교반하여 100℃의 오일 배스내에서 가온하여 성분(c)에 용해함으로써 실시예1의 조성물을 제조한다. 이와 유사하게 실시예2 내지 10의 조성물을 제조한다. 실시예5와 8의 경우, 성분(d)를 초기에 수득한 성분(a) 내지 (c)에 현탁시킨다.
수득한 조성물을 가온하면서 사이즈1(실시예 1내지 4 및 9)또는 사이즈0(실시예5 내지 7 및 10)의 경질 젤라틴 캡슐로 충진시켜, 각각 50㎎의 사이클로스포린(예, 시클로스포린)을 함유하고 이식거부 예방 또는 자가-면역 질병 치료를 위한 투여량(예를들어, 매일 1 내지 5개 캡슐)으로 투여하기에 알맞는 캡슐화된 최종-생성물을 제조한다.
[실시예]
Figure kpo00020
상기 조성물 11내지 13 각각은 바람직하게는(f)타르타르산 25㎎ 및/또는(g)디옥틸 숙시네이트 50㎎, 더 바람직하게는 둘다를 추가로 함유하여 최종 중량이 조성물 11은 1,000㎎, 조성물 12는 1,055㎎, 및 조성물 13은 6180㎎이 되도록 한다.
다음과 같이 조성물 11내지 13을 제조한다. 성분(a)와(b)을 무수 에탄올에 용해시키고, 감압하 50℃에서 에탄올을 완전히 증발시킨다. 성분(c) 내지 (e)를 통상적인 혼합 기법으로 [사용하는 경우(f) 및 (g)을 첨가함] 완전히 혼합한다. [(a)+(b)]를 포함하는 고용체를 분쇄하여 미세분말로 만들고, [(c)-(g)]내로 균일하게 혼합한 후 생성된 균일한 덩어리를 압착하여 각각 100㎎, 50㎎ 또는 25㎎의 (a)를 함유하고 이식 거부 예방 또는 자가-면역 질병치료를 위한 투여량(예, 매일 1내지 5개 정제의 투여량)으로 투여하기에 알맞는 정제로 제조한다.
[실시예]
Figure kpo00021
성분(a)와 (b)를 무수 에탄올에 용해시키고 감압하 50℃에서 에탄올을 완전히 증발시킨다. 수득한 고용체를 분쇄하여 미세분말을 제조한 후 성분(c)중에 균일하게 현탁시킨다. 수득한 액상 현탁액을 사이즈0의 경질 젤라틴 캡슐로 충진시켜 각각 50㎎의 사이클로스포린(예, 매일 1 내지 5개 캡슐의 투여량)으로 투여하기에 알맞은 캡슐화된 최종-생성물을 제조한다.
[실시예]
Figure kpo00022
조성물 16과 17을 상기 14 및 15와 유사하게 제조한다. 조성물 16의 경우, 먼저(c)와 (d)를 용융시키고 철저히 교반시켜 혼합한다. 다음 [(a)+(b)]를 포함하는 고용제를 [(c)+(d)]중에 현탁시킨다. 조성물 17의 경우는, [(a)+(b)]와 함께 (d)를 (c)중에 현탁시킨다.
상기 실시예 1 내지 17의 조성물과 등가의 조성물은, 성분(a)로서 시클로스포린 대신 임의의 다른 사이클로스포린(예, [Nva]2-시클로스포린)을 사용하거나 또는 성분(b)로서 사카로즈 모노라우레이트 임의의 다른 지방산 사카라이드 모노에 스테르(예, 라피노즈 모노라우레이트)를 각 경우에 동일 또는 등가의 양 또는 상대적 비율로 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 유용성을 예를 들어 하기와 같이 수행된 동물 또는 임상시험으로 나타낼수 있다.;
개에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 생체 이용율에 대한 연구
a) 시험조성물
조성물 Ⅰ(실시예1과 동일)
조성물 Ⅱ(실시예14와 동일)
b) 시험방법
8마리 비글 개(수컷, 약 11-13㎏)의 그룹을 사용한다. 시험 조성물의 투약18시간 전부터 물외에는 개에게 어떠한 음식도 주지 않는다. 시험 조성물을 섭식(gavage)투여후 20㎖NaCl0.9% 용액을 투여한다. 시험 조성물을 투여하고 3시간 후부터 음식과 물을 섭취하게 한다.
복재 정맥(vena saphena)으로부터 2㎖혈액시료(블랭크용으로는 5㎖)를 투여전 15분(블랭크), 투여후 30분, 1,1.5,2,3,4,6,8,12 및 24 시간에서 채혈하여 EDTA을 함유하는 5㎖플라스틱 튜브에 넣었다. 혈액 샘플을 분석때까지 -18℃에서 저장하였다. RIA로 혈액 샘플을 분석하였다. 트라페조이달(trapezoidal)법칙에 의해 혈중 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 계산하였다. AUC(곡선 아래의 면적),C최대(최대농도), 및 T최대(최대시간)에 대하여 분산 분석을 실시하였다.
c) 결과
전형적인 시험적 수행으로부터 계산된 평균 AUC(ng 시간/㎖-1) 및 C최대(ng/㎖-1)값을 동일 조성물을 투여한 시험 동물간의 반응에 있어서 계산된 편차(CV)와 함께 하기 표에 나타내었다.
Figure kpo00023
상기 표에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 AUC 와 C둘다에 대한 개체 반응에서의 변동성이 상대적으로 낮으면서 동시에 높은 생체이용율(AUC와 C)을 나타낸다. 본원의 실시예 1 내지 17에 따른 기타 조성물, 특히 실시예 1 내지 10의 조성물을 사용하여 상기와 유사한 유리한 결과를 얻을 수 있다.
[임상 시험]
본 발명의 조성물의 경구투여시 유리한 성질을, 예를 들면 하기와 같이 수행된 암상시험으로 나타낼 수 있다. 시험대상은 성인 자원자, 예를 들면 30 내지 55살의 전문 교육을 받은 남성이다. 시험 그룹은 12명의 대상자들을 포함하는 것이 적합하다.
하기 포함 대상/제외 대상 기준을 적용한다;
포함 대상 : ECG검색이 정상인 사람; 정상 혈압과 심작박동을 나타내는 사람; 체중=50-95㎏
제외 대상 : 약물 흡수, 분포, 대사, 배설 또는 안전성을 방해할 수도 있는 임상적으로 중요한 병발 의학 조건을 가진자; 시험기간 2주전에 현저한 임상질병의 증후를 나타내는 자; 임상적으로 연관된 비정상 실험 수치 또는 심전도를 나타내는 자; 연구의 전체 과정중에 다른 약물을 동시에 투여해야 하는 자: 시험전 3개월내에 주요 기관(organ)계에 공지된 유효 독성을 가지는 것으로 알려진 약물을 투여 받은자; 시험에 들어가기전 6주내에 임의의 조사 약물을 투여받은자; 약물 남용 또는 알콜 중독 전력자; 3개월전의 기간내에 500㎖ 또는 그 이상의 피를 상실한 자; 약물 부작용 또는 과민증상의 사람; 약물 치료를 요하는 알레르기 병력자; B형 간염/HIV-양성반응자.
철저한 신체 검사 및 ECG를 시험전 및 후에 실시한다. 하기 매개 변수를 시험 전 및 후 1개월 기간내에 평가한다.
혈액:-적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크리트치, 적혈구 침강, 백혈구 수, 도말 표본, 혈소판 수 및 단식한 경우 글루코즈; 혈청/혈장-총 단백질 및 전기 영동, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, Na , K ,Fe ,Ca ,Cl 크리아티닌, 우레아, 요산, SGOT, SGPT, -GT, 알카리성 포스파타제, 총빌리루빈, α-아밀라제;
뇨 -pH, 마이크로알부민, 글루코즈, 적혈구 케톤체, 침강물.
시험 실시 1개월 전에 크레아티닌 클리어런스를 결정한다.
시험대상자 각각에 무작위순으로 시험조성물을 투여한다. 조성물은 1회총 투여량 150㎎의 사이클로스포린(예, 시클로스포린)을 경구 투여하며 각 투여간의 간격을 적어도 14일간으로 한다.
물의 섭취만을 허용하고 밤새10시간동안 절식시킨후 아침에 조성물을 투여한다. 투여후 24시간 내에서는 카페인이 없는 음료만이 허용된다. 투여후 12시간내에 대상자는 흡연할 수 없다. 투여후 4시간이 지난후 대상자는 규정된 점심을 섭취한다.
투여 1시간 전 그리고 투여하고 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 및 32시간후에 혈액 샘플(2㎖)를 취한다. 크레아티닌 측정을 위해 투여 직전 그리고 투여후 12, 24 및 48시간에서 2㎖혈액 샘플을 취한다. 각 시간대에서 사이클로스포린 측정용 샘플을 2개의 EDTA피복된 폴리스티렌 튜브(각 1㎖)에 수거하고 부드럽게 교반시킨후 -20℃에서 동결시켰다. 특이적 및/또는 비-특이적MAB 분석을 이용한 RIA법으로 전체 혈액에 있는 사이클로스포린을 분석하였다. -상기 두가지 경우에서의 검출한계는 약 10ng/㎖이다.
예를 들면 경질 젤라틴 캡슐화 형태의 실시예 1의 조성물과, 표준제제로서 시판중인 시클로스포린 음료 용액(시클로스포린=50㎎, 라브라필=150㎎, 에탄올=50㎎, 옥수수 오일=213㎎, 연질젤라틴 캡슐화 제형; 내용물 최종 중량=463㎎/투여형)을 비교하는 상기 규정에 따라 수행된 시험에서, 실시예1의 조성물은 상기 표준제제에 비해서 AUC(0-32시간) 및 C값 둘다에서 반영된 바와 같이 그 생체 이용율 수치가 훨씬 증가된 것으로 기록된다. 또한, 150㎎의 시클로스포린 투약량으로 시험 조성물을 1회 투여한후 시간에 따른 전체 혈액 시클로스포린 농도(특이적 단일클론성RIA로 측정)에서의 편차를 비교하면, 실시예1에 따른 조성물을 투여한 모든 대상자들간의 반응변동성이 표준 조성물을 투여한 모든 대상자에서의 변동성보다 휠씬 감소된 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 조성물, 즉 실시예에서 기재된 조성물을 경구 투여하여 유사하거나 또는 등가의 결과를 수득할 수 있다.

Claims (10)

  1. a) 활성성분으로서 사이클로스포린(Cyclosporin), b)사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노미리스테이트, 사카로즈 모노올리에이트, 사카로즈 모노리시놀리에이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트, 라피노즈 모노미리스테이트, 라피노즈 모노팔미테이트 또는 라피노즈 모노올리에이트, 및 c) c1) 에탄올, c2) C2-4알킬렌글리콜, c3) C3-5알킬렌폴리올, c4) 폴리-(C2-4알킬렌)글리콜, c5) C10-22지방산과 C3-5알킬렌트리올 또는 폴리-(C2-4알킬렌)글리콜의 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 희석제 또는 담체를 포함하고, 상기에서 ⅰ) 성분(c)는 성분(a)와 (b)모두에 대한 용매이고, 성분(a)와 (b)는 각각 독립적으로 주위온도에서 성분(c)에 대한 용해도가 10%이상이거나, 또는 ⅱ) 성분(c)는 성분(a)와 (b) 모두에 대한 용매이고, 성분(a)와 (c)는 상기 조성물내에 1:0.5 내지 1:50 p.p.w의 [(a):(c)]비율로 존재하거나; 또는 ⅲ) 성분(c)는 성분(a)와 (b)모두에 대한 용매이고, 상기 조성물은 경구투여에 적합한 고형 단위 투여 제형으로 제제화되거나; 또는 ⅳ) 성분(c)는 평균분자량이 최고 7,000이거나 또는 50℃에서 점성도가 최고 15,000mPa.s.인 폴리-(C2-4알킬렌)글리콜을 포함하거나, 또는 C10-22지방산과 C3-5알킬렌 트리올 또는 폴리-(C2-4알킬렌)글리콜의 에스테르를 포함하거나; 또는 ⅴ)상기 조성물은 비-수성이거나; 또는 ⅵ)성분(c)는 가교 또는 비가교된 폴리비닐피롤리돈, 유기실리콘 산화물 중합체, 과액체(per-liquidum)파라핀 또는 준액체(sub-liquidum)파라핀을 포함하고, 성분(a)은 상기 조성물내에서 (b)중의 고용체(solid solution)상태로 존재하는 약학 조성물.
  2. a) 활성성분으로서 사이클로스포린, b)사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노미리스테이트, 사카로즈 모노올리에이트, 사카로즈 모노리지놀리에이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트, 라피노즈 모노미리스테이트, 라피노즈 모노팔미테이트 또는 라피노즈 모노올리에이트, 및 c) c1)에탄올, c2) C2-4알킬렌글리콜, c3) C3-5알킬렌폴리올, c4) 폴리-(C2-4알킬렌)글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 희석제를 포함하고, 상기에서 ⅱ) 성분(a)와 (c)는 상기 조성물내에 1:0.5 내지 1:50 p.p.w.의 [(a):(c)]비율로 존재하거나; 또는 ⅲ) 상기 조성물은 경구투여에 적합한 고형 단위 투여 제형으로 제제화되거나; 또는 ⅳ)성분(c)는 평균분자량이 최고 7,000이거나 또는 50℃에서 점성도가 최고 15,000mPa.s.인 성분(c4)를 포함하거나; 또는 ⅴ)상기 조성물은 비-수성인 약학 조성물.
  3. a) 활성성분으로서 사이클로스포린, b)사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노 미리스테이트, 사카로즈 모노올리 에이트, 사카로즈 모노리시놀리에이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트,라피노즈 모노미리스테이트, 라피노즈 모노팔미테이트 또는 라피노즈 모노올리에이트, 및 c2) 1,2-프로필렌 글리콜을 함유하고, 상기에서 ⅱ) 성분(a)와 (c2)는 상기 조성물 내에 1:0.5 내지 1:50 p.p.w의 [(a):(c2)]비율로 존재하거나; 또는 ⅲ) 상기 조성물은 경구투여에 적합한 고형 단위투여 제형으로 제제화되거나; 또는 ⅴ)상기 조성물은 비-수성인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 성분(a)와 (b)가 1:3 내지 1:200 p.p.w의 [(a):(b)]비율로 존재하는 약학 조성물.
  5. a) 활성성분으로서 하기(b)중에서의 고용체 상태로 존재하는 사이클로스포린, b)사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노미리스테이트, 사카로즈 모노올리에이트, 사카로즈 모노리시놀리에이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트, 리피노즈 모노리미스테이트, 라피노즈 모노팔리테이트 또는 라피노즈 모노올리에이트, 및 c6) 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고형 중합성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 성분(a)와 (b)는 1:2 내지 1:20 p.p.w의 [(a):(b)]비율로 존재하고, 성분(c6)는 조성물의 총중량을 기준으로 10중량%이상의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 단위 투여당 2 내지 200㎎의 성분(a)를 포함하는 단위투여 제형의 약학 조성물.
  8. a) 활성성분의 사이클로스포린, b)사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노미리스테이트, 사카로즈 모노올리에이트, 사카로즈 모노리시놀리에이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트, 라피노즈 모노미리스테이트, 라피노즈 모노팔미테이트 또는 라피노즈 모노올리에이트, 및 c)1,2-프로필렌 글리콜을 포함하고, 상기 조성물은 단위 투여제형이며, 단위 투여당 약 20㎎ 내지 약100㎎의 성분(a)를 포함하고, 성분(a)와 (b)는 상기 조성물내에 1:3 내지 1:200 p.p.w의 [(a):(b)]비율로 존재하며, 성분(a)와 (c)는 상기 조성물내에 1:0.5 내지 1:50 p.p.w의 [(a):(c)]비율로 존재한다.
  9. 제1항에 있어서, 성분(a)가 시클로스포린(Ciclosporin) 또는 [Nva]2-시클로스포린인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 성분(b)가 라피노즈 모노라우레이트 또는 사카로즈 모노라우레이트를 포함하는 약학 조성물.
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