JP3484190B2 - 新規シクロスポリン製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有す
る新規製剤に関するものである。

［従来の技術］ シクロスポリン（cyclosporin）類は、普通薬理学
的、特に免疫抑制、抗炎症および／または抗寄生虫活性
を有する、構造が特有の環状ポリ−Ｎ−メチル化エンデ
カペプチドの１群を包含する。シクロスポリン類の中で
最初に単離されたのは、シクロスポリンＡとしても知ら
れ、サンディムン（SANDIMMUNまたはSANDIMMUNE）とい
う商標名で市販されている天然菌類代謝物「シクロスポ
リン」（CiclosporinまたはCyclosporine）であった。
「シクロスポリン」は、式（Ａ）で示されるシクロスポ
リンである。

［式中、−MeBmt−は、式（Ｂ） （式中、−ｘ−ｙ−は−CH＝CH−（トランス）である） で示されるＮ−メチル−（4R）−４−ブタ−2E−エン−
１−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル残基を表す］ この種類の母体として、「シクロスポリン」はこれま
で最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関する臨
床研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移植、
例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、すい臓、骨
髄、皮膚および角膜移植並びに特に異型臓器移植の受容
者に対するその適用に関するものであった。この分野で
「シクロスポリン」は、著しい成果および評価を得てい
る。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自
己免疫要素を含む病因による炎症状態、例えば関節炎
（例えばリューマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および
変形性関節炎）およびリューマチ疾患に対する「シクロ
スポリン」の適用性は非常に強く、インビトロ、動物モ
デルおよび臨床試験における報告および結果は文献に広
く記載されている。「シクロスポリン」療法が提案また
は適用されている具体的な自己免疫疾患としては、自己
免疫血液疾患（例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先
天性形成不良性貧血および特発性血小板減少症を含
む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮
症、ウェゲネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、
重症筋無力症、乾せん、スティーブン−ジョンソン症候
群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、
潰よう性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼
病、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、
原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ
型）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾燥性角結膜炎
および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾せん性関節炎
および糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群ま
たは微細病変ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を伴
う場合または伴わない場合）がある。

研究の別の領域は、抗寄生虫、特に抗原生動物剤とし
ての潜在的適用性であり、マラリア、コクシジオイデス
症および住血吸虫症の処置を含む可能な用途、さらに最
近では例えば他の抗新生物または細胞増殖抑制療法に対
する抵抗を解除または排除する薬剤としての癌治療にお
ける用途が示唆されている。

シクロスポリンの最初の発見以来、広範囲の天然シク
ロスポリン類が単離および同定されており、多くのさら
に別の非天然シクロスポリン類が、全もしくは半合成手
段または修正培養技術の適用により製造されてきた。す
なわち、シクロスポリン類が包含する種類は豊富であ
り、例えば天然シクロスポリンＡ〜Ｚ［参考、トラバー
等、１、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ］（Helv.Chi
m.Acta.）60、1247−1255（1977）、トラバー等、２、
「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Act
a.）65、ナンバー162、1655−1667（1982）、コーベル
等、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・アプライド・
マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロジー」
（Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology）
14、273−240（1982）、およびフォン・バルトバーグ
等、「プログレス・イン・アラージー」（Progress in
Allergy）、38、28−45（1986）］、並びに様々な非天
然シクロスポリン誘導体および人工もしくは合成シクロ
スポリン類、例えばいわゆるジヒドロ−シクロスポリン
類［この場合、−MeBmt−残基の−ｘ−ｙ−部分（上記
式Ｂ）を飽和させることにより、−ｘ−ｙ−＝−CH₂−C
H₂−が得られる］、誘導体化シクロスポリン類（例、別
の置換基をシクロスポリン分子の３位のサルコシル残基
のα−炭素原子に導入する場合）、−MeBmt−残基が異
性体形態で存在するシクロスポリン類（例、−MeBmt−
残基の6'および7'位間の立体配置がトランスではなくシ
スである場合）、および例えばウェンガーにより開発さ
れた全合成的シクロスポリン製造方法の使用により、変
異型アミノ酸がペプチド配列の特定位置に組み込まれて
いるシクロスポリン類［例えばトラバー１、トラバー２
およびコーベル、前出、アメリカ合衆国特許第4108985
号、同第4210581号および同第4220641号、ヨーロッパ特
許公開第0034567号、同第0056782号および同第0296122
号、国際特許公開第WO86/02080号、ウェンガー１、「ト
ランスプランテーション・プロシーディングス］（Tran
sp.Proc.）15、補遺1:2230（1983）、ウェンガー２、
「アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディ
ション・イン・イングリッシュ」（Angew.Chem.Int.E
d.）、24、77（1985）およびウェンガー３、「プログレ
ス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナ
チュラル・プロダクツ」（Progress in the Chemistry
of Organic Natural Products）、50、123（1986）参
照］が挙げられる。

すなわち、シクロスポリン類に含まれる種類として
は、例えば［Thr］^２−、［Val］^２−、［Nva］^２−お
よび［Nva］^２−［Nva］^５−「シクロスポリン」（各
々、シクロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとしても知られ
ている）、［3'−Ｏ−アシル−MeBmt］^１−「シクロス
ポリン」（シクロスポリンＡ酢酸塩としても知られてい
る）、ジヒドロ−［MeBmt］^１−［Val］^２−「シクロス
ポリン」（ジヒドロ−シクロスポリンＤとしても知られ
ている）、3'−デスオキシ−3'−オキソ−［MeBmt］^１
−［Val］^２−および−［Nva］^２−「シクロスポリ
ン」、［（Ｄ）フルオロメチル−Sar］^３−「シクロス
ポリン」、［（Ｄ）Ser］^８−「シクロスポリン」、［M
eIle］¹¹−「シクロスポリン」、［（Ｄ）MeVal］¹¹−
「シクロスポリン」（シクロスポリンＨとしても知られ
ている）、［MeAla］^６−「シクロスポリン」、
［（Ｄ）Pro］^３−「シクロスポリン」などがある。

［シクロスポリン類に関する現行の慣用的命名法に従
い、「シクロスポリン」（すなわち、シクロスポリン
Ａ）の構造を基準にしてこれらを定義する。これは、ま
ず「シクロスポリン」に存在するアミノ酸残基とは異な
った（存在する）アミノ酸残基を示し、（例、
「［（Ｄ）Pro］^３）」は、問題のシクロスポリンが、
３位に−Sar−残基ではなく−（Ｄ）Pro−を有すること
を示す）、次に「シクロスポリン」なる語を適用して
「シクロスポリン」に存在する残基と一致する残りの残
基の特徴を示すことにより行なわれる。個々の残基につ
いては、１位の残基−MeBmt−、−ジヒドロ−MeBmt−ま
たはその均等残基から出発して番号を付す。］ さらにこれらのシクロスポリン類の非常に多くは、
「シクロスポリン」に匹敵する医薬的有用性またはさら
に特異的有用性、例えば特に細胞増殖抑制療法に対する
腫よう耐性を打ち消す活性を呈し、治療剤としてのそれ
らの適用性に関する提案が文献に多く記載されている。

「シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己
免疫疾患の治療に対して非常に大きく貢献したが、より
有効で好都合な投与手段を提供する場合に直面する困
難、および望ましくない副作用、特に腎臓毒性反応の発
生が報告されていることは、その広範な使用または適用
にとって明白で深刻な障害となっている。シクロスポリ
ン類は、高い疎水性を特徴としている。例えばシクロス
ポリン類の経口投与用に提案された液体製剤は、従来、
主に担体媒質としてエタノールおよび油類または類似賦
形剤の使用に基づくものであった。すなわち、市販され
ている「シクロスポリン」飲用液は、界面活性剤として
ラブラフィル（登録商標）と共に担体媒質としてエタノ
ールおよびオリーブ油を使用している（例えば、アメリ
カ合衆国特許第4388307号参照）。しかしながら、当業
界で提案されてきた飲用液および類似組成物の使用は、
多様な困難を伴う。

第一に、油類または油を基剤とする担体を使用する必
要性から、不快な味が製剤に付加され得、さもなくば特
に長期治療目的の場合に口あたりが劣化し得る。これら
の作用は、ゼラチンカプセル形態に製剤化することによ
り遮蔽され得る。しかしながら、溶液中でシクロスポリ
ンを維持するためには、エタノール含有量を高く保たな
ければならない。例えば開いたときに、例えばカプセル
または他の形態からエタノールが蒸発した結果、シクロ
スポリンの沈澱が現れる。それらの組成物を例えばゼラ
チン軟カプセル形態に製剤化する場合、この特別な問題
点故に、気密性区画、例えば気密性ブリスターまたはア
ルミニウム・ホイル・ブリスター−パッケージに封入し
た製品を包装する必要がある。この結果、製品はかさば
り、かつ製造費用も高くつく。上記製剤の貯蔵特性は理
想とはほど遠いものである。

また現存の経口シクロスポリン用量システムを用いて
達成される生物学的利用能レベルは低く、個体、個々の
患者のタイプ間および単一個体の場合でも治療経過中の
異なる時点により広範な変動を呈する。すなわち、文献
における報告は、市販されている「シクロスポリン」飲
用液を用いた現在利用可能な療法がもたらす平均絶対生
物学的利用能は、約30％にすぎず、個々の群間、例えば
肝臓（比較的低い生物学的利用能）および骨髄（比較的
高い生物学的利用能）移植受容者間で著しい変動を呈す
る。対象間の生物学的利用能における変動の範囲は、患
者によって１または数パーセント程度の場合もあれば90
％またはそれ以上にまで達する場合もあることが報告さ
れている。そして既に述べた通り、個体に関する生物学
的利用能において顕著な経時的変化が頻繁に観察され
る。

有効な免疫抑制治療を達成するため、シクロスポリン
血中または血清レベルを特定の範囲内に維持しなければ
ならない。この場合、要求される範囲は、処置される特
定の状態、例えば、その治療が、移植拒絶の阻止を目的
とするのか自己免疫疾患の制御を目的とするのか、また
別の免疫抑制療法をシクロスポリン療法と同時に用いて
いるのか否かにより変化し得る。常用の用量形態により
達成される生物学的利用能レベルは広範に変動するた
め、要求される血清レベルの達成に必要とされる一日用
量はまた、個体間および単一個体の場合でもかなり変化
する。この理由により、一定した頻繁な間隔でシクロス
ポリン療法を受けている患者の血液／血清レベルをモニ
ターすることが必要である。一般にRIAまたは均等な免
疫検定技術、例えばモノクローナル抗体に基づく科学技
術を用いて行なわれている血液／血清レベルのモニター
は、規則正しい体制で行なわなければならない。これは
必然的に時間の浪費かつ不都合であり、実質的に治療の
全費用がかさむことになる。

何よりも、これらの非常に明白な実践上の障害は、利
用可能な経口用量形態を用いたときに観察される、上記
で既に少し述べた望ましくない副作用の発生に存する。

固体および液体経口用量形態の両方を含め、それらの
問題を克服するための様々な提案が当技術分野において
示唆されている。すなわち、高田等による日本国特願昭
60−71682号（特開昭61−280435号）は、具体的には界
面活性剤と組み合わせて投与することによる、シクロス
ポリン類のリンパ腺送達を増やす手段の適用を示してい
る。使用され得る界面活性剤の全般的リストには、サッ
カロース（スクロース）脂肪酸エステル類、例えばサッ
カロース・オレエート、パルミテートまたはステアレー
ト、並びに他の脂肪酸エステル類、特にソルビタン脂肪
酸エステル類、例えばソルビタン・オレエート、パルミ
テートまたはステアレートが含まれる。モノ−およびポ
リ−エステルの両方の使用が示されているが、モノ−ま
たはジ−エステルが一般的に好ましいものとして提案さ
れている。列挙された他の界面活性剤には、ポリオキシ
エチル化水素添加植物油、例えばクレモフォーRHおよび
ニッコールHCO60の商標名で市販されている公知製品が
あり、これらは、明らかに例えば上述のサッカロース・
エステル界面活性剤よりも好ましいことが示されてい
る。

前記日本国出願の実施例３は、界面活性成分として、
F160と確認されたサッカロース脂肪酸エステルを含む水
性製剤の入手方法を記載している。この製剤は、1mの
H₂O中に3.5mgの「シクロスポリン」および2mgのサッカ
ロース・エステルを含有する。「シクロスポリン」の分
散を達成するため、５分間100Wでの音波処理が必要とさ
れる。「透明溶液」として記載されている得られた製剤
を動物モデルにおいて直接使用することにより、相対リ
ンパ腺吸収を調査する。H₂Oにおける「シクロスポリ
ン」の溶解度が非常に低く、使用される界面活性剤が少
量である場合、主張された溶液が音波処理方法の人工的
産物であることは明白である。達成された「シクロスポ
リン」濃度は例えば経口用量形態には不適当に低く、か
つ、この製剤は本質的に不安定であるため、いかなる種
類にせよ実用的または市販用製剤としては事実上排除さ
れている。それは、本質的に実験室研究を可能にする実
験システムにすぎない。リンパ腺送達に関する部分以
外、明細書の他のどの部分にも界面活性剤の使用は提案
されていない。

同じく高田等による日本国特願昭62−193129号（特開
平１−038029号）は、少量の界面活性剤と一緒に、例え
ばスクロース、ソルビトール、酒石酸、尿素、酢酸セル
ロース・フタレート、メタクリル酸／メチルメタクリレ
ートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタ
レートを含む固体非界面活性担体相に分散させたシクロ
スポリンを含有する粉末製剤を開示している。また、リ
ンパ腺送達を高める目的物と共に界面活性剤を加えてお
り、この明細書の意義において、この出願は、明らかに
前述の日本国特願昭60−71682号（特開昭61−280435
号）の教理の適用を意図した実践的手段の提供を指向し
ている。可能な界面活性成分としてサッカロース・エス
テルについては、この場合省かれている。可能な界面活
性成分のリストのうち、ソルビタン・エステルについて
は保留されている。しかしながら、ニッコールHCO60タ
イプの製品はまた、界面活性剤として好ましいことが示
されており、ニッコールHCO60は実施例で使用されてい
る唯一の界面活性剤である。主張されているリンパ腺送
達の向上が、何らかの実用的な利益を提供するか、また
は当業界がこれまで直面してきたシクロスポリン療法に
おける例えば前述の問題点の幾つかを克服することは示
されていない。

［発明の構成］ この発明は、主要担体成分として脂肪酸サッカリド・
モノエステルを含む新規シクロスポリン製剤を提供す
る。これらは、当業界がこれまで直面してきたシクロス
ポリン、例えば「シクロスポリン」療法における問題点
を解決または実質的に低減化させる。特に、この発明の
組成物は、例えば慣用的経口投与を可能にする程度に充
分高い濃度でシクロスポリンを含む固体、半固体および
液体組成物の製造を可能にすると同時に、例えば生物学
的利用能特性に関して効力の改善を達成することが見出
された。

さらに詳しくは、この発明による組成物は、吸収／生
物学的利用能レベルを同時に高め、かつ、シクロスポリ
ン療法を受けている個々の患者において、および個体間
の両方に関して、達成される吸収／生物学的利用能レベ
ルの変動性を低下させる有効なシクロスポリン投与を可
能にすることが見出された。この発明の教理を適用する
ことにより、個々の患者に対する用量間および個体／個
々の患者群間で達成されるシクロスポリン血液／血清レ
ベルの変動性を低下させるシクロスポリン用量形態を得
ることができる。すなわち、この発明は、有効な治療の
達成に必要とされるシクロスポリン用量レベルの低減化
を可能にする。さらにこの発明は、シクロスポリン療法
を受けている個々の対象および均等な治療が行なわれて
いる患者群に関する継続中の一日用量必要条件のより精
密な標準化および最適化を可能にする。

個々の患者の用量割合および血液／血清レベル応答、
並びに患者群に関する用量および応答パラメーターをよ
り精密に標準化することにより、モニター必要条件が縮
小され得、すなわち実質的に治療コストを減らすことが
できる。

必要とされるシクロスポリン用量の低減化／達成され
る生物学的利用能特性の標準化により、この発明はま
た、シクロスポリン療法が施されている患者における、
望ましくない副作用、特に腎臓毒性反応の発生を減少さ
せ得る手段を提供する。

さらにこの発明は、非アルカノール基材である、例え
ばエタノール不含有または実質的不含有であり得る組成
物の製造を可能にする。それらの組成物は、既知アルカ
ノール性組成物に特有な、前述の安定性および関連した
処理上の問題点を回避する。すなわち、この発明は、特
に例えばカプセル、例えばゼラチン硬または軟カプセル
形態としての製剤化により適合し、および／または例え
ばゼラチン軟カプセル封入形態に関して例えば先に述べ
た、包装上の問題点を排除または実質的に低減化させる
組成物を提供する。

さらに詳しくは、この発明は、 ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 ｂ）脂肪酸サッカリド・モノエステルおよび ｃ）希釈剤または担体 を含み、 （ｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方に
対する溶媒であり、成分（ａ）および（ｂ）が各々独立
して周囲温度で成分（ｃ）中少なくとも10％の溶解度を
有するか、または、 （ii）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方に
対する溶媒であり、成分（ａ）および（ｃ）が前記組成
物中1:0.5〜50ppw［（ａ）：（ｃ）］の割合で存在する
か、または、 （iii）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方
に対する溶媒であり、前記組成物が経口投与に適した固
体単位用量形態で製剤化されるか、または、 （iv）成分（ｃ）が、多くとも7000の平均分子量また
は多くとも15000mPa.s.の50℃での粘度を有するポリ−
（C₂−_４アルキレン）−グリコールを含むか、またはC₃
−_５アルキレンポリオールエステルもしくはエステルを
含むか、または、 （ｖ）前記組成物が非水性、または実質的に非水性で
あるか、または、 （vi）成分（ｃ）が、固体ポリマー担体、有機酸化珪
素ポリマー（organo−silicon oxide polymer）または
過−流動パラフィン（paraffinum per−liquidum）もし
くは亜−流動パラフィン（paraffinum sub−liquidum）
を含み、成分（ａ）が、（ｂ）中固溶体として前記組成
物に存在する、 医薬組成物を提供する。

上記で定義されている組成物は、フランス国特許出願
第8811953号並びにUSSN07/243577、DOS第38304945号、
日本国特願昭63−231396号およびイギリス国出願第8821
443.9号（フランス国における最初の公開、1989年３月1
7日第2620336号）を含む他の世界諸国における対応出願
において包括的に主張されている対象の新規で特に有利
な改変物である。

上記定義（ｉ）〜（vi）は、互いに両立するものとし
て理解すべきである。すなわち、この発明の組成物は、
定義された制限事項（ｉ）〜（vi）のいずれか１項また
はそれ以上に従い定義される組成物を包含する。すなわ
ち、この発明による好ましい組成物は、例えば（ｉ）〜
（ｖ）のいずれか２項またはそれ以上に従うものであ
る。

特許請求の範囲を含め、この明細書で使用されている
「医薬組成物」という語は、定義されている組成物に関
して、その個々の成分または材料が、それら自体医薬的
に許容し得、例えば経口投与が予測される場合、経口用
として許容し得、または局所投与が予測される場合、局
所用として許容し得るものとして理解すべきである。

成分（ａ）として好ましいシクロスポリンは、「シク
ロスポリン」である。さらに好ましい成分は（ａ）は、
シクロスポリンＧとしても知られている［Nva］^２−
「シクロスポリン」である。

この発明の組成物で使用される好ましい成分（ｂ）
は、水溶性脂肪酸サッカリド・モノエステル類、例えば
周囲温度で水に対して少なくとも3.3％の溶解度を有す
る、すなわち、周囲温度で水30m当たり少なくともモ
ノエステル1gの量で水に溶解し得るサッカリドの脂肪酸
モノエステル類である。

成分（ｂ）の脂肪酸部分は、飽和または不飽和脂肪酸
またはそれらの混合物を含み得る。特に適当な成分
（ｂ）は、C₆−₁₈脂肪酸サッカリド・モノエステル類、
特に水溶性C₆−₁₈脂肪酸サッカリド・モノエステル類で
ある。殊に適当な成分（ｃ）は、カプロン酸（C₆）、カ
プリル酸（C₈）、カプリン酸（C₁₀）、ラウリル酸
（C₁₂）、ミリスチン酸（C₁₄）、パルミチン酸
（C₁₆）、オレイン酸（C₁₈）、リシノール酸（C₁₈）お
よび12−ヒドロキシステアリン酸（C₁₈）サッカリド・
モノエステル類、特にラウリル酸サッカリド・モノエス
テル類である。

成分（ｂ）のサッカリド部分は、適当な糖残基、例え
ばモノ−、ジ−またはトリ−サッカリド残基を含み得
る。好適には、サッカリド部分は、ジ−またはトリ−サ
ッカリド残基を含む。好ましい成分（ｂ）は、C₆−₁₄脂
肪酸ジ−サッカリド・モノエステルおよびC₈−₁₈脂肪酸
トリ−サッカリド・モノエステルを含む。

特に適当なサッカリド部分は、サッカロースおよびラ
フィノース残基である。すなわち、特に適当な成分
（ｂ）は、サッカロース・モノカプロエート、サッカロ
ース・モノラウレート、サッカロース・モノミリステー
ト、サッカロース・モノオレエート、サッカロース・モ
ノリシノレエート、ラフィノース・モノカプロエート、
ラフィノース・モノラウレート、ラフィノース・モノミ
リステート、ラフィノース・モノパルミテートおよびラ
フィノース・モノオレエートである。最も好ましい成分
（ｂ）は、ラフィノース・モノラウレートおよび特にサ
ッカロース・モノラウレートである。

成分（ｂ）は、好適には少なくとも10の親水性−新油
性バランス（HLB）を有する。

成分（ｂ）は、好適には少なくとも80％、さらに好ま
しくは少なくとも90％、最も好ましくは少なくとも95％
のエステル残基純度を有する。成分（ｂ）は、好適には
約15℃〜約60℃、さらに好ましくは約25℃〜約50℃の融
点を有する。

この発明の組成物に適用された前述の定義（ii）およ
び（iii）によると、定義された成分（ｃ）は、（ａ）
および（ｂ）の両成分が周囲温度、例えば約20℃の温度
でかなりの溶解度を呈する材料である。好ましい成分
（ｃ）は、（ａ）および（ｂ）が、独立して周囲温度で
少なくとも10％［定義（ｉ）により要求される］、好ま
しくは少なくとも25％、最も好ましくは少なくとも50％
（例えば、成分（ａ）または（ｂ）が、独立して少なく
とも100mg、好ましくは250mg、最も好ましくは少なくと
も500mg/m程度の溶解度を有する場合）の溶解度を有
する材料である。特に好ましい材料の条件は、成分
（ａ）が、少なくとも10％、好ましくは少なくとも25
％、最も好ましくは50％の溶解度を有する場合、および
／または、成分（ｂ）が、少なくとも100％、さらに好
ましくは少なくとも200％、最も好ましくは少なくとも3
00％の溶解度を有する場合（例えば、成分（ｂ）が、少
なくとも1000、さらに好ましくは2000、最も好ましくは
少なくとも3000mg/m程度の溶解度を有する場合）であ
る。

この発明の組成物における使用に適した成分（ｃ）
は、 c¹）エタノール、 c²）C₂−_４アルキレングリコール類、 c³）C₃−_５アルキレン−ポリオール類、 c⁴）ポリ−（C₂−_４アルキレン）グリコール類および c⁵）C₃−_５アルキレン−ポリオールエーテル類またはエ
ステル類 並びにそれらの混合物 を含有する。

しかしながら、この発明の全般的目的によると、エタ
ノールの使用は、単独であれ、または任意の他の成分
（ｃ）と混合した形であれ、一般的にはあまり好ましく
ない。

成分（ｃ）がC₂−_４アルキレングリコール（c²）を含
むとき、これは、好ましくはプロピレングリコール、最
も好ましくは1,2−プロピレングリコールである。成分
（ｃ）がC₃−_５アルキレンポリオール（c³）を含むと
き、これは、好ましくはC₃−_５アルキレントリオール、
最も好ましくはグリセリンである。

成分（ｃ）がポリ−（C₂−_４アルキレン）グリコール
（c⁴）を含むとき、これは好適にはポリエチレングリコ
ールである。この発明の組成物で使用する場合、それら
の成分は、好ましくは多くとも約7000［定義（vi）参
照］、例えば6600以下、さらに好ましくは多くとも約20
00、例えば1600以下、最も好ましくは多くとも約500の
平均分子量を有する。好ましくは、それらの成分は、50
℃またはさらに好適には周囲温度で、多くとも約15000m
Pa.s.、さらに好ましくは多くとも約1000mPa.s.、最も
好ましくは多くとも約200mPa.s.の粘度を有する［定義
（iv）参照］。成分（ｃ）としての使用に好適なポリエ
チレングリコール類は、例えばフィードラー、「レキシ
コン・デル・ヒルフストッフェ」（Lexikon der Hilfst
offe）、第２改定および拡充版、（1981）第２巻、726
〜731頁に記載されているもの、特にPEG製品（ポリエチ
レングリコール）200、300、400および600並びにPEG100
0、2000、4000または6000、殊に200、300および400、例
えば下記物理特性にほぼ従うものである。

成分（ｃ）がC₃−_５アルキレンポリオールエーテルま
たはエステル（c⁵）を含むとき、これは、好適にはC₃−
_５アルキレントリオール、特にグリセリン、エーテルま
たはエステルである。適当な成分（c⁵）は、混合エーテ
ル類またはエステル類、すなわち他のエーテルまたはエ
ステル材料を含む成分、例えばC₃−_５アルキレントリオ
ールエステルと他のモノ−、ジ−またはポリ−オール類
とのエステル交換生成物を含む。

特に適当な成分（c⁵）は、混合C₃−_５アルキレントリ
オール／ポリ−（C₂−_４アルキレン）グリコール脂肪酸
エステル類、特に混合グリセリン／ポリエチレン−また
はポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステル類であ
る。

この発明による使用に特に適した成分（c⁵）として
は、グリセリン類、例えばトリグリセリド類とポリ−
（C₂−_４アルキレン）グリコール類、例えばポリ−エチ
レングリコール類および所望によりグリセリンとのとエ
ステル交換により得られる生成物がある。それらのエス
テル交換生成物は、一般に、ポリ−（C₂−_４アルキレ
ン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび
所望によりグリセリンの存在下におけるグリセリド類、
例えばトリグリセリド類のアルコール分解により得られ
る（すなわち、グリセリドからポリ−アルキレングリコ
ール／グリセリン成分へのエステル交換の実施、すなわ
ち、ポリ−アルキレン解糖／グリセリン分解によるも
の）。一般に、前記反応は、連続撹はんしながら高温で
不活性雰囲気下、指示された成分（グリセリド、ポリア
ルキレングリコールおよび所望によりグリセリン）の反
応により行なわれる。

好ましいグリセリド類は、天然および硬化油、特に植
物油を含む、脂肪酸トリグリセリド類、例えば（C₁₀−
₂₂脂肪酸）トリグリセリド類である。適当な植物油に
は、例えばオリーブ、アーモンド、落花生、ココヤシ、
パーム、大豆および小麦麦芽油、並びに特に（C₁₂−₁₆
脂肪酸）エステル残基に富む天然または硬化油がある。

好ましいポリアルキレングリコール材料は、ポリエチ
レングリコール類、特に約500〜約4000、例えば約1000
〜約2000の分子量を有するポリエチレングリコール類で
ある。

すなわち適当な成分（c⁵）は、少量の遊離C₃−_５アル
キレントリオールおよび遊離ポリ−（C₂−_５アルキレ
ン）グリコールと一緒に、変動し得る相対量でのC₃−_５
アルキレントリオールエステル類、例えばモノ−、ジ−
およびトリ−エステル類並びにポリ（C₂−_４アルキレ
ン）グリコールモノ−およびジ−エステル類から成る混
合物を含む。この明細書で前述した通り、好ましいアル
キレントリオール部分はグリセリルである。好ましいポ
リアルキレングリコール部分は、特に約500〜約4000の
分子量を有するポリエチレングリシルであり、そして好
ましい脂肪酸部分は、C₁₀−₂₂脂肪酸エステル残基、特
に飽和C₁₀−₂₂脂肪酸エステル残基である。

すなわち、別の言い方をすれば、特に適当な成分
（c⁵）は、天然または硬化植物油およびポリエチレング
リコールおよび所望によりグリセリンのエステル交換生
成物、またはグリセリル・モノ−、ジ−およびトリ−C
₁₀−₂₂脂肪酸エステル類およびポリエチレングリシル・
モノ−およびジ−C₁₀−₂₂脂肪酸エステル類（所望によ
り例えば少量の遊離グリセリンおよび遊離ポリエチレン
グリコールを一緒に含み得る）を含むかまたはこれらを
成分とする組成物として定義され得る。

上記定義に関して好ましい植物油、ポリエチレングリ
コール類またはポリエチレングリコール部分および脂肪
酸部分は、上述した通りである。この発明での使用に関
して前述した特に適当な成分（c⁵）は、ゲルシル（Gelu
cir）という商標名で市販されている公知製品、特に ｉ）ゲルシル33/01、融点＝約33−38℃および鹸化数＝
約240/260、 ii）ゲルシル35/10、融点＝約29−34℃および鹸化数＝
約120−140、 iii）ゲルシル37/02、融点＝約34−40℃および鹸化数＝
約200−220、 iv）ゲルシル42/12、融点＝約41−46℃および鹸化数＝
約95−115、 ｖ）ゲルシル44/14、融点＝約42−46℃および鹸化数＝
約75−95、 vi）ゲルシル46/07、融点＝約47−52℃および鹸化数＝
約125−145、 vii）ゲルシル48/09、融点＝約47−52℃および鹸化数＝
約105−125、 viii）ゲルシル50/02、融点＝約48−52℃および鹸化数
＝約180−200、 ix）ゲルシル50/13、融点＝約46−41℃および鹸化数＝
約65−85、 ｘ）ゲルシル53/10、融点＝約48−53℃および鹸化数＝
約95−115、 xi）ゲルシル62/05、融点＝約60−65℃および鹸化数＝
約70−90 といった製品である。

上記製品（ｉ）〜（ｘ）は全て酸価＝＜２を有する。
製品（xi）は、酸価＝＜５を有する。上記製品（ii）、
（iii）および（vi）〜（ｘ）は全て、ヨウ素数＝＜３
を有する。製品（ｉ）はヨウ素数＝≦８を有する。製品
（iv）および（ｖ）は、ヨウ素数＝＜５を有する。製品
（xi）はヨウ素数＝＜10を有する。ヨウ素数＝＜１を有
する成分（c⁵）が一般に好ましい。明らかに、上記成分
（c⁵）の混合物はまた、この発明の組成物において使用
され得る。

これまでに特記した成分（ｃ）［すなわち、上記定義
（ｉ）〜（iv）のいずれかに従う成分または（c¹）〜
（c⁵）項に記載された成分］を使用する場合、この発明
の組成物は、一般に成分（ｂ）および（ｃ）を含む担体
媒質中に成分（ａ）を含む。通例、成分（ａ）および
（ｂ）は、各々この発明の組成物の分散液または溶液、
例えば分子またはミセル分散液または溶液（適当な場
合、固溶体を含む）形態中に存在する。すなわち、成分
（ａ）は、一般に（ｂ）および（ｃ）の両成分を含む分
散液または溶液に存在し、成分（ｂ）の方は、（ｃ）を
含む溶液に存在する。成分（ｂ）は、一般にこの発明の
組成物中成分（ａ）に関する担体または可溶化剤（投与
前および／または投与後）として作用し、成分（ｃ）
は、担体または流動化剤として作用する。（勿論、この
発明について、特記しない場合、成分（ａ）、（ｂ）お
よび（ｃ）間の特定の機能的関係に対して何らかの形で
限定されるものとして理解するべきではない。） さらに、前述の成分（ｃ）を使用する場合、この発明
の組成物は、経口投与に適した固体単位用量形態、例え
ば経口投与に適したゼラチン硬または軟カプセル形態と
して製剤化されるのが好ましい［定義（iii）参照］。
それらの単位用量形態は、後でさらに詳しく述べるが、
好適には１単位用量当たり例えば２〜200mgの成分
（ａ）を含む。

前述の成分（ｃ）を使用する場合、成分（ａ）および
（ｃ）は、好ましくは1:0.5〜50ppw［（ａ）：（ｃ）］
［定義（ii）参照］の割合でこの発明の組成物中に存在
する。成分（ａ）および（ｂ）は、好適には1:3〜200pp
w［（ａ）：（ｂ）］の割合で存在する。

前述の成分（ｃ）を使用する場合、さらにこの発明の
組成物は、非水性または実質的に非水性である［定義
（ｖ）参照］、例えば組成物の全重量に基づいた含水率
が、20％未満、さらに好ましくは10％未満、さらに好ま
しくは５％、２％または１％未満であるのが好ましい。

前述したことから、この発明はまた、一連の実施態様
において、 −前記成分（ａ）および成分（ｂ）並びに前記成分
（c¹）〜（c⁴）のいずれか１つから選ばれる希釈剤また
はそれらの混合物を含み、上記定義（ii）〜（ｖ）のい
ずれか１項に従う医薬的組成物、 −前記成分（ａ）、（ｂ）および（c²）を含み、前記定
義（ii）、（iii）または（ｖ）に従う医薬組成物、お
よび −前記成分（ａ）、（ｂ）および（c⁵）を含む医薬組成
物を提供する。

上記で特に述べた成分（ｃ）［すなわち、定義（ｉ）
〜（iv）のいずれか１項に従う成分または（c¹）〜
（c⁵）のいずれかの成分］をこの発明の組成物中で使用
する場合、成分（ａ）および（ｃ）は、好適には前記組
成物中約1:0.5〜50ppwの割合で存在する。さらに好適に
は、成分（ａ）および（ｃ）は、約1:1〜10、さらに好
ましくは1:1〜５、最も好ましくは約1:1.5〜2.5、例え
ば約1:1.6または1:2ppw［（ａ）：（ｃ）］の割合で存
在する。成分（ａ）および（ｂ）は、好適には前記組成
物中約1:3〜200、好ましくは約1:3〜100、さらに好まし
くは約1:3〜50ppwの割合で存在する。さらに好適には、
成分（ａ）および（ｂ）は、約1:5〜20、好ましくは約
1:5〜10、最も好ましくは約1:6.0〜6.5、例えば約1:6.2
5ppw［（ａ）：（ｂ）］の割合で存在する。

この発明の組成物が、成分（ｂ）としてサッカロース
・モノラウレートおよび成分（ｃ）として1,2−プロピ
レングリコールを含む場合、成分（ａ）および（ｂ）
は、好ましくは約1:6〜7ppwの割合［（ａ）：（ｂ）］
で存在し、成分（ａ）および（ｃ）は、好ましくは約1:
1.5〜2.5、例えば約1:2ppw［（ａ）：（ｃ）］の割合で
存在する。

前述の成分（ｃ）を含むこの発明による組成物は、例
えば目の自己免疫状態、例えば前記状態の処置または例
えば乾せんの処置における病変部内注射用として、例え
ば経口、非経口または局所適用、例えば皮膚または眼科
適用、例えば目の表面への適用に適した用量形態で製造
され得る。

好適には、それらの組成物は、経口投与であれ、他の
方法によるものであれ、単位用量形態で製造される。

勿論、それらの単位用量形態中に存在する成分（ａ）
の量は、例えば処置される状態、予定した投与方法およ
び所望の効果により変化する。しかしながら、一般に、
それらの単位用量形態は、好適には１単位用量当たり約
２〜約200mgの成分（ａ）、例えば「シクロスポリン」
を含有する。

経口投与に適した用量形態には、例えば液体、か粒剤
などがある。しかしながら、好ましいのは、固体単位用
量形態、例えば錠剤または封入形態、特にゼラチン硬ま
たは軟カプセル形態である。それらの経口単位用量形態
は、好適には１単位用量当たり約５〜約200mg、さらに
好適には約10または20〜約100mg、例えば15、20、25、5
0、75または100mgの成分（ａ）、例えば「シクロスポリ
ン」を含有する。

前記成分（ｃ）を含むこの発明による組成物は、それ
らが、修飾された放出特性、例えば経口投与後、例えば
成分（ａ）の遅延型放出または長期間にわたる成分
（ａ）の放出特性を呈する組成物の基剤を提供し得ると
いうさらに別の利点を有する。それらの組成物は、さら
に成分（ａ）に関して組成物の放出特性を修飾し得る成
分（ｄ）を含む。それらの成分（ｄ）には、例えばポリ
マー性賦形剤、特に増粘剤、例えばポリマー性またはコ
ロイド状増粘剤並びに水中で膨潤可能な薬剤、例えば水
膨潤性ポリマーまたはコロイドがある。

適当な成分（ｄ）は当業界において公知であり、次の
ものが含まれる。

d¹）ポリアクリレートおよびポリアクリレート・コポリ
マー樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸
−メタクリル酸樹脂、例えばカルボポールという商標名
で市販されている公知製品（Carbopol、フィードラー、
前出、１、206−207頁参照）、特にカルボポール製品93
4、940および941、並びにユードラジット（フィードラ
ー、前出、１、372−373頁参照）、特にユードラジット
製品Ｅ、Ｌ、Ｓ、RLおよびRS、最も限定すればユードラ
ジット製品Ｅ、ＬおよびＳ。

d²）セルロース類およびセルロース誘導体、例えばアル
キルセルロース類、例えばメチル−、エチル−およびプ
ロピル−セルロース類、ヒドロキシアルキル−セルロー
ス類、例えばヒドロキシプロピル−セルロース類および
ヒドロキシプロピルアルキル−セルロース類、例えばヒ
ドロキシプロピル−メチル−セルロース類、アシル化セ
ルロース類、例えば酢酸セルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、酢酸こはく酸セルロースおよびフタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース並びにそれらの塩類、例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム。この発明
による使用に適した前記製品の例は、公知であり、例え
ばクルセル（Klucel）およびメトセル（Methocel）とい
う商標名で市販されており（フィードラー、前出、１、
521頁および２、601頁参照）、特にクルセルLF、MF、GF
およびHF並びにメトセルK100、K15M、K100M、E5M、E1
5、E15MおよびE100Mといった製品がある。

d³）ポリビニルピロリドン類、例えばポリ−Ｎ−ビニル
ピロリドン類およびビニルピロリドン・コポリマー類、
例えばビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー。この
発明による使用に適した前記化合物の例は公知であり、
例えばコリドン（Kollidon）（フィードラー、前出、
１、526および527頁参照）という商標名で市販されてお
り、特にコリドン製品30および90がある。

d⁴）ポリビニル樹脂、例えばポリビニルアセテート類お
よびポリビニルアルコール類、並びに他のポリマー性材
料、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギナ
ート類、例えばアルギン酸およびそれらの塩類、例えば
アルギン酸ナトリウム。

d⁵）二酸化珪素類、例えば親水性二酸化珪素生成物、例
えばアルキル化（例えばメチル化）シリカゲル、特にア
エロシル（Aerosil）という商標名で市販されている公
知コロイド状二酸化珪素製品［「ハンドブック・オブ・
ファーマシューティカル・エクシピアンツ」（Handbook
of Pharmaceutical Excipients）、ファーマシューテ
ィカル・ソサエティー・オブ・グレート・ブリテンによ
り出版、253〜256頁参照］、特にアエロシル製品130、2
00、300、380、Ｏ、OX50、TT600、MOX80、MOX170、LK84
およびメチル化アエロシルR972。

成分（ｄ）が存在する場合、それは、好適には成分
（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）の全重量に対して約0.
5〜50重量％、さらに好ましくは約１〜20重量％、最も
好ましくは約２〜10重量％の量で存在する。

この発明の組成物中の成分（ｃ）が、（c⁶）前記定義
（vi）により必要とされる固体ポリマー性担体を含む場
合、これは、好ましくは水不溶性または実質的に水不溶
性のポリマー性担体である。

成分（c⁶）として特に好ましいのは、ポリビニルピロ
リドン類［フィードラー、前出、２、748−750頁参
照］、特に架橋ポリビニルピロリドン類である。この発
明における使用に適したそれらの材料の例は公知であ
り、コリドン［フィードラー、前出、１、527頁参
照］、コリセプト（Kollisept）［フィードラー、前
出、２、719−720頁参照］、ポビドン（Povidone）およ
びクロスポビドン（Crospovidone）［フィードラー、前
出、２、751頁参照］という商標名で市販されている。

特に適当な成分（c⁶）は、少なくとも約10000、さら
に好適には少なくとも約20000または25000の分子量、例
えば約40000またはそれ以上の分子量を有するポリビニ
ルピロリドン類である。架橋ポリビニルピロリドン類は
特に興味深い。（c⁶）としてこの発明における使用に適
した具体的な製品の例には、プラスドン（Plasdone）X
L、プラスドンXL10およびクロスポビドンがある。

この発明の組成物が成分（c⁶）を含む場合、それらは
また、好ましくは（ｄ）水膨潤性または水溶性成分、例
えば上記（d²）項で定義されたセルロースまたはセルロ
ース誘導体を含む。

成分（c⁶）を含むこの発明の組成物に関して特に興味
深いそれらの材料のさらに別の例には、アビセル（Avic
el）［フィードラー、前出、１、160−161頁参照］、エ
ルセマ（Elcema）［フィードラー、前出、１、326頁］
およびファーマコート（Pharmacoat）［フィードラー、
前出、２、707頁参照］という商標名で市販されている
公知製品、例えばアビセルPH101およびPH102、エルセマ
およびファーマコート603製品がある。

成分（c⁶）を含むこの発明の組成物の場合、成分
（ａ）は、固溶体、例えば完全または実質的に完全な固
体ミセル溶液、分子またはミセル分散液である成分
（ｂ）中に存在する。［実際上、成分（ｂ）は、例えば
周囲温度または僅かに高温で、少なくともある程度の流
動性を呈することが多いため、最も厳密な意味では「固
体」ではない。従って、特許請求の範囲を含むこの明細
書中で使用されている「固溶体」（solid solution）と
いう語は、例えば粘ちゅう性または高度粘ちゅう性の系
を含むものとして解釈すべきである］。（ａ）および
（ｂ）を成分とする固溶体は、好適には成分（c⁶）内、
例えば成分（c⁶）全体に例えば粒子、例えば微粒子形態
で分散している。すなわち、成分（c⁶）は、一般にこの
発明の組成物中で［（ａ）＋（ｂ）］に対する崩壊可能
なマトリックスとして機能する。成分（ｄ）は、一般に
例えば胃腸管の内容物との接触時における崩壊補助剤と
して機能する。

成分（c⁶）を含むこの発明の組成物はまた、好適には
（ｅ）結合剤および／または滑沢剤を含む。結合剤／滑
沢剤としての使用に適した材料は、特に例えば脂肪酸／
アルキル部分に10個またはそれ以上の炭素原子を有する
脂肪酸およびアルキルスルホン酸塩類、例えば金属塩
類、例えばC₁₀−₂₂脂肪酸およびC₁₀−₂₂アルキルスルホ
ン酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えば
ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩類であ
る。この発明における使用に適したそれらの材料の例
は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムである［フィードラー、前出、２、584頁参
照］。

この発明の組成物が成分（c⁶）を含む場合、成分
（ａ）および（ｂ）は、好適には約1:2〜20、好ましく
は約1:2.5〜10、最も好ましくは約1:3〜８［（ａ）＋
（ｂ）］の割合で存在する。

成分（c⁶）は、組成物の全重量に対して好適には少な
くとも10重量％、さらに好ましくは少なくとも15重量
％、より好ましくは少なくとも20重量％の量でこの発明
の組成物中に存在する。好適には、成分（c⁶）は、組成
物の全重量に対して10〜60重量％、さらに好ましくは15
〜50重量％、例えば約20〜40重量％、例えば約25、30ま
たは35重量％の量でこの発明の組成物中に存在する。

成分（ｄ）が存在する場合、成分（ｄ）および（c⁶）
は、好適には約1:0.5〜４、さらに好ましくは約1:1〜
３、最も好ましくは約1:1.5〜2.5、例えば約1:2または
約1:2.5ppwの割合［（ｄ）：（c⁶）］で存在する。

成分（ｅ）が存在する場合、成分（ｅ）および（c⁶）
は、好適には約1:5〜25、さらに好ましくは約1:5〜20、
最も好ましくは約1:7〜15ppwの割合［（ｅ）：（c⁶）］
で存在する。

この発明の組成物が３成分（c⁶）、（ｄ）および
（ｅ）を全て含む場合、これらは、組成物の全重量に対
して好適には約25〜75％、さらに好ましくは約30〜65
％、最も好ましくは約40〜65％の量で一緒に存在する。
成分割合［（ａ）＋（ｂ）］：［（ｃ）＋（ｄ）＋
（ｅ）］は、好適には1:0.25〜7.5、さらに好ましくは
1:0.5〜５、最も好ましくは1:0.5〜２、例えば約1:0.
8、1:1.2または1:1.3ppw程度である。

成分（c⁶）を含むこの発明による組成物は、例えば経
口、非経口または局所適用に適した任意の用量形態で製
造され得る。好適には、この発明によるそれらの組成物
は、経口投与にせよ他の投与方法にせよ、単位用量形態
で製造される。

勿論、それらの単位用量形態中に存在する成分（ａ）
の量は、例えば処置される状態、予定された投与方法お
よび所望の効果により変化する。しかしながら、一般
に、それらは好適には１単位用量当たり約２〜約200mg
の成分（ａ）、例えば「シクロスポリン」を含む。

経口投与に適した用量形態としては、か粒などがあ
る。しかしながら、好ましいのは、固体単位用量形態、
例えば錠剤またはカプセル形態である。それらの経口単
位用量形態は、１単位用量当たり好適には約５〜約200m
g、さらに好適には約10または20〜約100mg、例えば15、
20、25、50、75または100mgの成分（ａ）、例えば「シ
クロスポリン」を含有する。

この発明の組成物における成分（ｃ）が、（c⁷）上記
定義（vi）により必要とされる有機酸化珪素ポリマーま
たは過−もしくは亜−流動パラフィンを含む場合、成分
（c⁷）は、好ましくは150℃以下、好ましくは100℃以
下、さらに好ましくは50℃以下の温度で容易に流動し得
る。好適には成分（c⁷）は、指示温度で15000mPa.s.、
さらに好ましくは1000mPa.s.の最大粘度を有する。

成分（c⁷）としての使用に適したパラフィン炭化水素
は、液体および半固体パラフィンおよびそれらの混合
物、すなわち亜流動パラフィンおよび過流動パラフィン
である［フィードラー、前出、２、690−691頁参照］。
製剤化を容易にするため、成分（c⁷）は、好適には流体
または半固体パラフィン類、すなわち過流動パラフィン
または亜流動パラフィンまたはそれらの混合物により構
成または本質的に構成される。しかしながら、例えばよ
り緩慢な有効成分放出特性を有する組成物の製造が望ま
れる場合、これは、固体パラフィン、すなわち固形（du
rum）パラフィンをさらに加えることにより達成され得
る。

この発明による組成物が成分（c⁷）として液体または
半固体パラフィンのみを含む場合、これらは、好ましく
は約1:0.5〜1.0［液体：半固体］の割合で存在する。こ
の場合、成分（ａ）および（c⁷）は、好適には約1:6〜2
00、さらに好ましくは約1:6〜100、最も好ましくは1:6
〜20、例えば約1:8ppw［（ａ）：（ｃ）］の割合で存在
する。

この発明による組成物が成分（c⁷）として追加的に固
体パラフィンを含む場合、液体／半固体パラフィン：固
体パラフィン成分の割合は、好適には約1:0.06〜0.1ppw
である。この場合、成分（ａ）および（c⁷）は、好適に
は1:6〜200、さらに好ましくは1:6〜100、最も好ましく
は1:8〜20、例えば約1:10ppw［（ａ）：（c⁷）］の割合
で存在する。

成分（c⁷）としての使用に適した有機酸化珪素ポリマ
ーには、特に流体、すなわち式−R₂Si−Ｏ−（式中、各
Ｒは１価有機基、例えばC₁−_４アルキル、特にメチルま
たはフェニルである）で示される構造単位を有する液体
および半固体ポリマー材料が含まれる。特に好ましいの
は、約0.65〜10⁵cP、特に約10または50〜500または1000
cPの粘度を有するオルガノシロキサンポリマーである。

製剤化を容易にするため、成分（c⁷）は、好適には液
体オルガノシロキサンポリマー、例えばポリ−メチルシ
ロキサンポリマー、例えば様々な公知珪素油のいずれ
か、例えば珪素油550、DC200、SF−1066およびSF−1091
［フィードラー、前出、２、826頁参照］を含む。この
発明による組成物が液体オルガノシロキサンポリマーの
みを含む場合、成分（ａ）および（c⁷）は、好適には約
1:6〜200、さらに好ましくは約1:6〜100、最も好ましく
は1:6〜20、例えば約1:8ppwの割合［（ａ）：（c⁷）］
で存在する。

例えばより緩慢な有効成分放出特性を有する組成物
は、成分（c⁷）として半固体オルガノシロキサンポリマ
ー、例えば様々な公知珪素ペーストのいずれか、例えば
珪素ペーストＡ［フィードラー、前出、２、826頁参
照］を用いるか、またはこれらを例えば他の前記酸化有
機珪素ポリマーに加えることにより生成され得る。後者
の場合、この発明の組成物に存在する液体：半固体有機
珪素ポリマーの割合は、好適には約1:0.5〜１程度であ
る。この場合、成分（ａ）：（c⁷）の割合は、好適には
約1:6〜100、好ましくは約1:6〜20ppw［（ａ）：
（c⁷）］の程度である。

明白なことであるが、前記成分（c⁷）の混合物もま
た、この発明の組成物において使用され得る。

この発明の組成物が成分（c⁷）を含む場合、成分
（ａ）および（ｂ）は、好適には約1:6〜20、好ましく
は約1:6〜10、最も好ましくは約1:6.0〜6.5、例えば約
1:6.25ppwの割合［（ａ）：（ｂ）］で存在する。

成分（c⁷）を含むこの発明の組成物の場合、成分
（ａ）は、完全または実質的に完全に分子またはミセル
分散液、例えば固溶体または固体ミセル溶液の形態で成
分（ｂ）中に存在する［ただし、「固溶体」という語
は、ここでは組成物に関して成分（c⁶）と同じ広い意味
で使用されている］。（ａ）および（ｂ）により構成さ
れる固溶体は、好適には成分（c⁷）と共に、例えば成分
（c⁷）全体に粒子、例えば微粒子形態で分散している。

成分（c⁷）を含むこの発明による組成物は、例えば目
の自己免疫状態、例えば前述の状態の処置用、または例
えば乾せんの処置における病変部内注射用に、例えば経
口、非経口または局所適用、例えば皮膚または眼科適
用、例えば目の表面への適用に適した用量形態で製造さ
れ得る。好適には、経口投与にせよ他の投与方法にせ
よ、それらは単位用量形態で製造される。

勿論、それらの単位用量形態に存在する成分（ａ）の
量は、例えば処置される状態、予定された投与方法およ
び所望の効果により変化する。しかしながら、一般に、
それらは、好適には１単位用量当たり約２〜約200mgの
成分（ａ）、例えば「シクロスポリン」を含有する。

経口投与に適した用量形態には、液体、か粒などがあ
る。しかしながら、好ましいのは、固体単位用量形態、
例えば錠剤またはカプセル封入形態、特にゼラチン硬ま
たは軟カプセル形態である。それらの経口単位用量形態
は、１単位用量当たり好適には約５〜約200mg、さらに
好適には約10または20〜約100mg、例えば15、20、25、5
0、75または100mgの成分（ａ）、例えば「シクロスポリ
ン」を含有する。

成分（c⁷）を含むこの発明による組成物は、それら
が、修飾された放出特性、例えば経口投与後、例えば成
分（ａ）の遅延型放出または長期間にわたる成分（ａ）
の放出といった特性を呈する組成物用の基剤を提供し得
るという別の利点を有する。それらの組成物は、適当な
量で固体または半固体成分（c⁷）を封入することにより
前記要領で製造され得る。別法として、それらは、追加
成分（ｄ）：成分（ａ）に関して組成物の放出特性を修
飾し得る成分を含ませることにより製造され得る。それ
らの成分（ｄ）には、例えばポリマー性賦形剤、特に増
粘剤、例えばポリマー性またはコロイド状増粘剤、およ
び水中で膨潤し得る薬剤、例えば水膨潤性ポリマーまた
はコロイド、例えば上記（d¹）〜（d⁵）項で定義された
材料のいずれかが含まれる。

成分（ｄ）が存在する場合、これは、好適には成分
（ａ）＋（ｂ）＋（c⁷）＋（ｄ）の合計重量に対して約
0.5〜30％、さらに好ましくは約１〜20％、最も好まし
くは約１〜10％の量で存在する。

成分（d⁵）は、特に成分（c⁷）として酸化有機珪素ポ
リマーを含むこの発明による組成物中での使用に適して
いる。

成分（c⁶）または（c⁷）を含むこの発明による組成物
は、例えば他の成分（ｃ）を含む組成物に関して前述し
た通り、非水性または実質的に非水性であるか、または
好ましくはその状態である。

この発明による組成物は、選ばれた成分（ｃ）［例、
成分（ｃ）が、前述の成分（c¹）〜（c⁷）のいずれか１
つまたはそれらの混合物を含むか否か］とは無関係で、
追加的添加剤、例えば当業界で常用されている公知の薬
剤、例えば酸化防止剤［例、アスコルビル−パルミテー
ト、トコフェロール類、ブチル−ヒドロキシ−アニソー
ル（BHA）またはブチル−ヒドロキシ−トルエン（BH
T）］、風味剤などを含み得る。

特に、この発明の組成物はまた、好適には特に処理工
程中または貯蔵時における成分（ｂ）の加水分解または
成分（ａ）の分解を防ぐために、１種またはそれ以上の
安定剤または緩衝剤を含む。それらの安定剤は、酸性安
定剤、例えばくえん酸、酢酸、酒石酸またはフマル酸、
および塩基性安定剤、例えば燐酸水素カリウム、グリシ
ン、リジン、アルギニンまたはトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンを含み得る。

それらの安定剤または緩衝剤は、好適には約３〜８、
さらに好ましくは約５〜７、例えば６ないし７の範囲内
のpHを達成または維持するのに充分な量で加えられる。
それらの安定剤は、例えばくえん酸または酢酸を使用す
る場合、一般に組成物の全重量に対して５重量％以下、
または10重量％以下の量で存在する。上記範囲内のpHを
有するこの発明による組成物、特に成分（ａ）が「シク
ロスポリン」である組成物が好ましい。

この発明による組成物はまた、好適にはポリオキシア
ルキレン不含有界面活性剤、例えばジオクチルスクシナ
ート、ジオクチル−スルホ−スクシナート、ジ［２−エ
チルヘキシル］−スクシナート、ラウリル硫酸ナトリウ
ムまたは燐脂質、例えばレシチン類を含む。前記界面活
性剤が存在する場合、これは、好適には成分（ｂ）の重
量に対して５〜50、さらに好ましくは10〜50、例えば10
〜25％の量で存在する。

成分（ｂ）における固溶体として成分（ａ）を含むこ
の発明の組成物の場合、例えば成分（ｃ）が前述の成分
（c⁶）または（c⁷）である場合、前述の安定剤、緩衝剤
および／または界面活性剤は、好適には固溶体相に混入
される。それらの材料はまた、成分（ｃ）等に含まれ得
る。

この発明による組成物は、やはり選ばれた成分（ｃ）
とは無関係に、好ましくはエタノール不含有または実質
的に不含有であり、例えば組成物の全重量に対して5.0
％未満、さらに好ましくは2.5％未満、例えば０〜1.0％
のエタノールを含む。

前記内容に加えて、その発明はまた、前記医薬組成物
の製造方法であって、前記成分（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）を、所望により成分（ｄ）および／または他の成
分、例えば前述の安定剤、緩衝剤または界面活性剤と一
緒に緊密混合または調合し、必要ならば、例えば錠剤
化、ゼラチンカプセルへの充填または他の適当な手段に
より、得られた組成物を単位用量形態、例えば経口投与
用単位用量形態に製剤化することを含む方法を提供す
る。

成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）に対する溶媒で
あるか、または前述の成分（c¹）、（c²）、（c³）、
（c⁴）または（c⁵）を含む場合、成分（ａ）、（ｂ）お
よび（ｃ）は、好適には例えば50℃以下から150℃、好
ましくは70または75℃を越えない温度で温めながら、成
分（ａ）および（ｂ）を一緒に成分（ｃ）に溶かすこと
により上記プロセスで一緒にされる。次に、こうして得
られた混合物は、例えば当業界における公知技術に従い
緊密混合することにより、さらに成分（ｄ）等と混合さ
れ得る。例えばゼラチン硬または軟カプセルへの充填
を、好適には高温、例えば50℃以下で行うことにより、
例えば暖気中における組成物の流動性を達成させる。

成分（ｂ）中に固溶体として成分（ａ）を含むこの発
明による組成物、例えば前述の成分（c⁶）または（c⁷）
を含む組成物の場合、前記方法は、好適にはまず（ｂ）
中（ａ）を含む固溶体を製造し、次いで得られた固溶体
を残りの成分（ｃ）および所望により（ｄ）等と緊密混
合または調合する工程を含む。

（ｂ）中に成分（ａ）を含む固溶体は、当業界におけ
る公知技術に従い、例えば（ｂ）中（ａ）を溶かしたも
のを含む溶融物を固化するか、または成分（ａ）および
（ｂ）から成る溶液から溶媒を除去することにより製造
され得る。この発明の目的としては、後者の方法が一般
に好ましい。

成分（ａ）および（ｂ）に対する溶媒には、アルカノ
ール類、例えばエタノールが含まれる。安定剤、緩衝剤
および／または界面活性剤は、好適には溶解段階で混入
される。

次に、こうして得られた固溶体を、好適には、例えば
成分（ｃ）に分布させることにより、例えば微粒子形態
で成分（ｃ）および所望により成分（ｄ）および（ｅ）
等と混合する。

エタノールは、例えば前記固溶体の製造において、こ
の発明の組成物の製造目的に使用され得るが、これは、
好ましくは例えば最終用量形態の完了前に蒸発させるこ
とにより除去され、その結果、前述のエタノール不含有
または実質的エタノール不含有生成物が得られる。

［実施例］ 以下、実施例によりこの発明の説明を行う。

実施例で使用されている製品サッカロース・モノラウ
レートＬ−1695は、三菱化成食品会社（日本国、東京10
4）から市販されている。HLB値＝少なくとも12.3、ラウ
リルエステル残基純度＝少なくとも95％、MP＝約35℃、
約235℃で分解、0.1重量％水溶液の表面張力＝25℃で約
72.0dyn/cm。

実施例 成分 相対量（mg） 1.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン」） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 312.5 ｃ）1,2−プロピレングリコール 100.0 合計 462.5 2.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン」） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 312.5 ｃ）グリセリン 100.0 合計 462.5 3.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン」） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 312.5 ｃ）PEG200 100.0 合計 462.5 4.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 312.5 ｃ）PEG400 100.0 合計 462.5 5.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 350.0 ｃ）1,2−プロピレングリコール 100.0 ｄ）ユードラジットＥ 50.0 合計 550.0 6.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 350.0 ｃ）1,2−プロピレングリコール 100.0 ｄ）メトセルK100 110.0 合計 610.0 7.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 350.0 ｃ）1,2−プロピレングリコール 100.0 ｄ）アエロシル200 15.0 合計 515.0 8.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 350.0 ｃ）PEG400 200.0 ｄ）ユードラジットＬ 2.5 合計 602.5 9.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 312.5 ｃ）ゲルシル（例、ゲルシル42/12、 44/14または35/10） 100.0 合計 462.5 10.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 ｂ）サッカロース・モノラウレート L−1695 312.5 ｃ）ゲルシル 100.0 ｄ）クルセルLF 50.0 合計 512.5 実施例１の組成物は、成分（ａ）および（ｂ）を撹は
んしながら溶かし、成分（ｃ）中100℃での油浴におい
て温めることにより製造される。実施例２〜10の組成物
も同様の方法で製造される。実施例５および８の場合、
成分（ｄ）を、成分（ａ）〜（ｃ）の最初に得られた混
合物に溶かす。実施例６、７および10の場合、成分
（ｄ）を（ａ）〜（ｃ）に懸濁する。

得られた組成物を温めながらゼラチン硬カプセル、サ
イズ１（実施例１〜４および９）またはサイズ０（実施
例５〜７および10）に充填することにより、カプセルに
封入された最終製品が得られる。各カプセルは、50mgの
シクロスポリン（例、「シクロスポリン」）を含み、移
植拒絶の予防または自己免疫疾患の処置における投与に
適したものであり、例えば一日１〜５カプセルの投与が
行なわれる。

実施例 成分 相対量（mg） 11.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 100.0 b）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 300.0 c）プラスドンXL 350.0 d）アビセルPH102 150.0 e）ラウリル硫酸ナトリウム 25.0 合計 925.0 12.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 b¹）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 350.0 b²）サッカロース・モノ ステアレート 50.0 c）クロスポビドン 250.0 d）エルセマ 150.0 e）ステアリン酸マグネシウム 30.0 合計 980.0 13.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 b）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 160.0 c）プラスドンXL10 200.0 d¹）ファーマコート603 25.0 d²）アビセルPH101 75.0 e）ステアリン酸マグネシウム 20.0 合計 605.0 上記組成物11〜13は、好適には各々さらに25mgの
（ｆ）酒石酸および／または50mgの（ｇ）ジオクチルス
クシナート、好ましくは両方を含み、最終重量は、組成
物11の場合1000mg、組成物12の場合1055mgおよび組成物
13の場合6180mgとなる。

組成物11〜13は次の要領で製造される。成分（ａ）お
よび（ｂ）を無水エタノールに溶かし、減圧下50℃でエ
タノールを徹底的に蒸発させる。慣用的混合技術を用い
て成分（ｃ）〜（ｅ）を充分混合する［（ｆ）および
（ｇ）を使用する場合はこれらを加える］。［（ａ）＋
（ｂ）］を含む固溶体を微粉末に粉砕し、［（ｃ）−
（ｇ）］中へ均一に混合し、生成した均一な塊を、各々
100、50または25mgの（ａ）を含み、移植拒絶の予防ま
たは自己免疫疾患の処置における投与、例えば一日１〜
５錠剤の投与に適した錠剤に圧縮成型する。

実施例 成分 相対量（mg） 14.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 b）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 312.5 c）過流動パラフィン 397.5 合計 760.0 15.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 b）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 312.5 c）珪素油DC200 397.5 合計 760.0 成分（ａ）および（ｂ）を無水エタノールに溶かし、
減圧下50℃でエタノールを徹底的に蒸発させる。得られ
た固溶体を微粉末に粉砕し、成分（ｃ）に均一に懸濁す
る。得られた液体懸濁液を、ゼラチン硬カプセル、サイ
ズ０に充填することにより、カプセルに封入された最終
製品が得られる。各カプセルは、50mgのシクロスポリン
（例、「シクロスポリン」）を含み、移植拒絶の予防ま
たは自己免疫疾患の処置における投与に適したものであ
り、例えば一日１〜５カプセルの投与が行なわれる。

実施例 成分 相対量（mg） 16.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 b）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 312.5 c）亜流動パラフィン 372.5 d）固形パラフィン 25.0 合計 760.0 17.a）シクロスポリン（例、「シクロ スポリン） 50.0 b）サッカロース・モノラウレート Ｌ−1695 312.5 c）過流動パラフィン 397.5 d）アエロシル 10.0 合計 770.0 組成物16および17も上記14および15と同様にして製造
される。組成物16の場合、まず（ｃ）および（ｄ）を溶
かすことにより合わせ、一緒に緊密撹はんする。次い
で、［（ａ）＋（ｂ）］を含む固溶体を［（ｃ）＋
（ｄ）］に懸濁する。組成物17の場合、（ｄ）を
［（ａ）＋（ｂ）］と一緒に（ｃ）に懸濁する。

上記実施例１〜17の組成物と均等な組成物は、成分
（ａ）として「シクロスポリン」を他のシクロスポリ
ン、例えば［Nva］^２−「シクロスポリン」と置き換え
るか、または成分（ｂ）としてサッカロース・モノラウ
レートを例えば前述した他の脂肪酸サッカリド・モノエ
ステル、例えばラフィノース・モノラウレートと置き換
える（ただし、各場合とも同一または均等量または相対
比率で）ことにより製造され得る。

この発明による組成物の有用性は、例えば次の要領で
行なわれる動物または臨床試験で示され得る。

イヌにおけるこの発明の組成物に関する生物学的利用
能試験。

ａ）試験組成物 実施例１による組成物Ｉ 実施例14による組成物II ｂ）試験方法 ８匹のビーグル犬（雄、約11−13kg）から成る群を用
いる。試験組成物投与の18時間以内は動物に食物を与え
ないが、投与時まで水には自由に近付ける状態にする。
試験組成物を胃管栄養法により投与し、次いでNaClの0.
9％溶液20mを投与する。試験組成物投与の３時間後、
動物を食物および水に自由に近付ける状態にする。

2mの血液試料（またはブランクの場合5m）を伏在
静脈から採取し、投与の−15分（ブランク）、30分、お
よび１、1.5、２、３、４、５、６、８、12および24時
間後、EDTAを含む5mのプラスチック管に集める。検定
実施まで血液試料を−18℃で貯蔵する。

血液試料をRIAにより分析する。台形規則により血中
薬剤濃度対時間曲線下領域を計算する。分散量の分析
は、AUC（曲線下領域）、Cmax（最大濃度）およびTmax
（最大値の時間）に関して行なわれる。

ｃ）結果 代表的試験経過から計算された平均AUC（ng・時/m
^-1）およびCmax（ng/m^-1）値を、同じ組成物を投与し
た試験動物間の応答において算出された変動率（CV）と
一緒に下表に示す。

上表から明らかな通り、この発明による組成物は、AU
CおよびCmaxの両方に関して対象応答における比較的低
い変動性と結び付いた高い生物学的利用能（AUCおよびC
max）を呈する。

これらに匹敵する有利な結果は、上記実施例１〜17に
よる他の組成物、特に実施例１〜10の組成物を用いても
得られる。

臨床試験 経口投与におけるこの発明の組成物の有利な特性はま
た、例えば次の要領で行なわれる臨床試験において立証
され得る。

試験対象は成人ボランティア、例えば専門的な教育を
受けた30〜55歳の男性である。試験群は好適には12対象
により構成される。

次の包含／除外基準を適用する。

包含：正常スクリーニングECG、正常血圧および心拍
数、体重＝50−95kg。

除外：薬剤吸収、分布、代謝、排出または安全性に抵触
し得る臨床上重大な介入的医学状態、試験前２週間にお
ける臨床的に重大な疾患の徴候、臨床的に意味のある異
常な実験値または心電図、試験の全過程における付随医
療の必要性、試験前３箇月以内における主要臓器系に対
して充分定義された潜在的毒性を有することが知られて
いる薬剤の投与、試験開始前６週間以内における研究薬
剤の投与、薬物またはアルコール依存症歴、過去３箇月
以内における500mまたはそれ以上の血液の喪失、薬剤
副作用または過敏症、薬剤治療を必要とするアレルギー
の病歴、Ｂ型肝炎/HIV陽性。

試験の前後に、完全な身体検査およびECGを実施す
る。試験の前後１箇月以内に下記のパラメーターを評価
する。

血液：−赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、
赤血球沈降、白血球数、スミア、血小板数および空腹時
グルコース。

血清／血しょう−総蛋白および電気泳動、コレステロ
ール、トリグリセリド類、Na⁺、K⁺、Fe⁺⁺、Ca⁺⁺、Cl^-、
クレアチニン、尿素、尿酸、SGOT、SGPT、−GT、アルカ
リ性ホスファターゼ、総ビリルビン、α−アミラーゼ。

尿−pH、マイクロアルブミン、グルコース、赤血球、
ケトン体、沈澱物。

またクレアチニン・クリアランスを、試験開始１箇月
前に測定する。

各対象にはランダムな順序で試験組成物を与える。組
成物を経口投与し（１回総用量150mgのシクロスポリ
ン、例えば「シクロスポリン」）、各投与の間は少なく
とも14日あける。

10時間の一夜絶食（ただし、水のみ認める）後の朝に
投与を行う。投与後24時間以内はカフェイン不含有飲料
のみ許可する。投与後12時間以内は対象の喫煙を認めな
い。投与の４時間後、対象に標準的昼食を与える。

投与の１時間前並びに投与の0.25、0.5、１、1.5、
２、2.5、３、3.5、４、4.5、５、６、９、12、14、2
4、28および32時間後に血液試料（2m）を採取する。
クレアチニンを測定するため、2mの血液試料を投与直
前並びに投与の12、24および48時間後に採取する。シク
ロスポリン測定用試料を、各時点で２本のEDTA被覆ポリ
スチレン管（各々1m）に集め、穏やかに撹はん後−20
℃で急速冷凍する。特異および／または非特異MAB検定
によるRIAを用いて全血中のシクロスポリンを測定す
る。両場合における検出限界＝約10ng/m。

上記プロトコルに従い実施された試験では、例えばゼ
ラチン硬カプセル形態の実施例１の組成物を、標準とし
て「シクロスポリン」飲用液（「シクロスポリン」＝50
mg、ラブラフィル＝150mg、エタノール＝50mg、とうも
ろこし油＝213mg、ゼラチン軟カプセル形態中、内容物
の最終重量＝463mg/用量）と比較すると、確立されたAU
C（０−32時間）およびCmaxの両値に反映している通
り、標準と比べて、実施例１の組成物の場合生物学的利
用能レベルのかなりの増加が記録されている。さらに、
試験組成物（150mgの「シクロスポリン」用量）の１回
投与後の経時的な全血「シクロスポリン」濃度の変化
（特異的モノクローナルRIAにより測定）を比較する
と、標準組成物を投与した全対象の場合と比べて、実施
例１による組成物を投与した全対象間の応答の変動性が
著しく減少していることが立証される。

この発明による他の組成物、例えば実施例に記載され
ている組成物の経口投与後にも類似または均等の結果が
得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８９０３６６３．６ (32)優先日 平成１年２月17日(1989．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ウルリッヒ・ポザンスキ ドイツ連邦共和国デー‐7800 フライブ ルグ、イン・デン・キルヘンマッテン ２番 (56)参考文献 特開 平１−151526（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−38029（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−280435（ＪＰ，Ａ) Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３, Ｎｏ．１（1986），ｐ48〜51 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 38/13 A61K 47/26 A61K 47/34

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および （c²）1,2−プロピレングリコール を含有する医薬組成物であって、 （ii）成分（ａ）および（c²）が当該組成物中に1:0.5
   〜50ppw［（ａ）：（c²）］の割合で存在するか、 または、 （iii）当該組成物が経口投与に適した固体単位用量形
   態で製剤化されるか、 または、 （ｖ）前記組成物が水分含量20％未満のものである、 医薬組成物。
2. 【請求項２】（ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および （c⁵）C_3-5アルキレンポリオールエーテルまたはエステ
   ル を含有する、医薬組成物。
3. 【請求項３】成分（c⁵）が天然または硬化植物油および
   ポリエチレングリコールのエステル交換生成物を含む、
   請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】成分（c⁵）が天然または硬化植物油および
   500〜4000の分子量を有するポリエチレングリコールの
   エステル交換生成物を含む、請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】成分（c⁵）が天然または硬化植物油、ポリ
   エチレングリコールおよびグリセリンのエステル交換生
   成物を含む、請求項３または４記載の組成物。
6. 【請求項６】成分（ａ）および（c⁵）が1:0.5〜50ppwの
   割合で存在する、請求項２〜５のいずれか１項記載の組
   成物。
7. 【請求項７】成分（ａ）および（c²）（請求項１の場
   合）または（c⁵）（請求項２〜５の場合）が1:1〜10ppw
   ［（ａ）：（c²）／（c⁵）］の割合で存在する、請求項
   １〜６のいずれか１項記載の組成物。
8. 【請求項８】成分（ａ）および（ｂ）が1:3〜200ppw
   ［（ａ）：（ｂ）］の割合で存在する、請求項１〜７の
   いずれか１項記載の組成物。
9. 【請求項９】単位用量形態で、１単位用量当たり２〜20
   0mgの成分（ａ）を含む、請求項１〜８のいずれか１項
   記載の組成物。
10. 【請求項１０】さらに安定剤または緩衝剤を含む、請求
    項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
11. 【請求項１１】３〜８のpHに緩衝された、請求項10記載
    の組成物。
12. 【請求項１２】成分（ａ）が「シクロスポリン」または
    ［Nva］^２−「シクロスポリン」である、請求項１〜11
    のいずれか１項記載の組成物。
13. 【請求項１３】成分（ｂ）が水溶性脂肪酸サッカリドモ
    ノエステルを含む、請求項１〜12のいずれか１項記載の
    組成物。
14. 【請求項１４】成分（ｂ）がC_6-18脂肪酸ジ−またはト
    リ−サッカリドモノエステルを含む、請求項13記載の組
    成物。
15. 【請求項１５】成分（ｂ）がラフィノースまたはサッカ
    ロース・モノラウレートを含む、請求項14記載の組成
    物。