KR0164460B1

KR0164460B1 - 고분자 백금 착화합물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제

Info

Publication number: KR0164460B1
Application number: KR1019950033694A
Authority: KR
Inventors: 손연수; 백형기; 조양하; 정옥상
Original assignee: 김은영; 한국과학기술연구원; 정도언; 일양약품주식회사
Priority date: 1995-10-02
Filing date: 1995-10-02
Publication date: 1999-03-20
Also published as: JPH09110996A; AU4316696A; JP2749295B2; US5665343A; WO1997012891A1; KR970021085A

Abstract

다음 일반식(I)로 표시되는 신규한 고분자 백금 착화합물 및 그의 제조방법, 그리고 항암제로서의 그의 용도.

식 중 R, A, M, x, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]

고분자 백금 착화합물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제

[발명의 상세한 설명]

[발명의 목적]

[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]

본 발명은 신규한 고분자 백금 착화합물 유도체 및 그의 제조방법과 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 폴리포스파젠에 도입된 조절방출형 백금 착화합물 유도체 및 그의 제조방법과 항암제로서의 용도에 관한 것이다.

현재 사용되고 있는 항암제 중에서 백금계열 착화합물 유도체인 시스플라틴(cisplatin) 즉, cis-(NH₃)₂PtCl₂는 1965년 미국의 로젠버그(B. Rosenberg, Nature 205, 698(1965)에 의하여 항암효과가 알려진후 1979년 미국 FAD로부터 항암제로 정식 허가되어 고환암, 난소암, 방광암, 후두암등 여러 암종류에 대하여 가장 효과적인 화학요법제로 사용되고 있으나 강한 독성(LD₅₀=13mg/Kg, M. J. Cleare, Biochimie 60, 835(1978)) 때문에 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 반면, 1989년 FAD로부터 허가받아 최근 제2세대 항암제로 사용되기 시작한 카르보플라틴(carboplatin), 즉 cis-(NH₃)₂Pt(CBDCA)(CBDCA=1,1 디시클로부탄디카르복실레이트)는 독성(LD₅₀=180mg/Kg, M. J. Cleare, Biochimie 60, (1978))은 시스플라틴보다 훨씬 낮지만 항암효과와 치료암 범위가 시프플라틴에 비하여 떨어지고 값이 비싸기 때문에 역시 널리 사용되지 못하고 있다. 따라서 시스플라틴 이상으로 항암효과가 우수하고 독성이 낮은 제3세대 항암제를 찾는 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있으며 이러한 연구보고는 일일이 열거할 수 없을 정도로 많지만 아직 상품화에는 성공하지 못하고 있다. 제3세대 백금 착화합물 항암제로 갖추어야할 조건은 시스플라틴 이상의 우수한 항암 효과와 카르보플라틴에 준하는 낮은 독성 이외에도 시스플라틴 또는 카르보플라틴의 내성 암세포에 대해서도 효과가 우수하여 교차내성(cross-resistance)이 없어야 하며 치료가능한 암세포의 영역이 보다 넓어야 한다. 또한 약물의 물에 대한 용해도가 높아야 하며 화학적 안정성이 유지되어야 하는등 여러 까다로운 조건을 만족시켜야 하므로 현재 세계적으로 임상시험중인 후보화합물은 10여개 있으나 아직 상품화에는 성공하지 못하고 있다.

시스플라틴 착화합물의 항암작용 및 독성은 아직 확실히 규명되지 않았으나 지금까지의 연구 결과를 간단히 요약하면 전문잡지(Pharmac. Ther. 25, 297-326(1984); Chem. Rev. 87, 1153-1181(1987))에 발표된 바와 같이 시스플라틴 약제가 주사등에 의하여 혈중에 투여될 경우 일부는 가수분해를 일으키지만 대부분은 혈장중의 높은 염소 이온농도(~100mM) 때문에 이온화되지 않은 중성 분자로 존재하여 세포막을 뚫고 확산하게 된다. 세포내에는 염소이온농도(4mM)가 낮기 때문에 대부분의 염소이온이 가수분해에 의하여 떨어져 나가게 되고 아민-백금 양이온이 세포의 주요구성성분인 DNA와 결합하여 DNA의 복제를 방해함으로써 세포를 죽이게 된다. 이때 백금 착화합물은 정상세포와 암세포를 구분하지 못하기 때문에 세포 독성을 나타내게 되며 시스플라틴의 가수 분해에 의하여 생성된 올리고머도 체내에 여러 가지 독성을 일으키는 원인으로 이해되고 있다. 그러나, 시스플라틴 분자내의 아민 중성 리간드와 음이온의 분자구조가 항암활성이나 체내 독성에 미치는 구체적인 관계는 아직 밝혀지지 않고 있다.

본 발명자들은 기준 시스플라틴보다 항암 효과가 우수하면서 독성이 적은 새로운 제3세대 백금계열 항암제를 개발하기 위하여 집중적으로 연구한 결과, 생체분해성 무기고분자인 폴리포스파젠계 고분자 사슬에 용해제 및 아미노디카르복실산 유도체를 도입한 후 가수분해를 거쳐 아미노디카르복실산에 시스플란틴계 백금 착화합물을 결합시켜 제조된 다음 일반식(I)의 고분자형 백금 착화합물이 시스플라틴보다도 항암효과가 훨씬 우수하고, 독성은 카르보플라틴과 비슷한 정도로 낮으며, 특히 시스플라틴에 대한 내성 암세포에 대해서도 항암효과가 뛰어날 뿐만아니라 기존 시스플라틴으로 치료가 잘 안되는 폐암, 위암, 장암세포에 대해서도 우수한 항암효과를 가짐을 발견하였다. 이는 고분자 사슬에 백금계열 항암제를 도입한 본 발명의 약제를 체내에 투입할 경우 고분자 사슬로부터 백금 착화합물 유효성분이 조절방출되어 약물의 적정유효농도를 일정시간 유지하므로서 저독성과 우수한 항암효과를 나타내기 때문인 것으로 생각된다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 항암효과가 우수한 신규 폴리포스파젠에 도입된 백금 착화합물 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.

식중, 고분자 골격은 P=N 반복 단위를 갖는 폴리포스파젠을 기본으로 하며; R은 용해제로서 히드록시기 또는 메톡시기, 에톡시기, (2-메톡시)에톡시와 같은 알콕시기 또는 메틸아민기 및 디메틸아민기와 같은 알킬아민기를 표시하고; A는 한자리 중성 리간드인 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 시클로프로필아민(CPA)등과 같이 탄소수가 1-3개인 알킬아민이거나 또는, 에틸렌디아민(en), 프로필렌디아민(pn), 2-히드록시-1,3-디아미노프로판(HDAP), 2,2-디메틸-1,3-디아미노프로판(DMDAP), 1,1-디아미노메틸시클로부탄(DAMCB), 테트라히드로-4H피란-4,4-디메탄아민(THPDMA), 2,2-비스아미노메틸-1,3-프로판디올(BAMPDO), 및 트란스-1,2-디아미노시클로헥산(DACH) 중에서 선택된, 두 개의 아민기가 합쳐진형의 킬레이트형 아민을 표시하고; 음이온 그룹인 아미노디카르복실산의 종류를 나타내는 숫자인 x는 정수 0,1 또는 2를 나타내어 각각 x=0일때는 아미노말론산(Am) 유도체, x=1일때는 아스파르트산(Asp) 유도체, x=2일때는 글루탐산(Glt) 유도체를 표시하며; M은 알칼리 금속이온 즉 나트륨 이온(Na⁺) 또는 칼륨 이온(K⁺)을 표시하거나 두 개의 M이 합쳐 한 개의 알칼리토 금속이온, 즉 칼슘이온(Ca²⁺) 또는 바륨이온(Ba²⁺)을 표시하고; 백금착물의 함량을 나타내는 m값은 0.2 내지 1이고; 폴리포스파젠의 중합도를 나타내는 n값은 10 내지 100이다.

본 발명에 따른 백금 착화합물이 폴리포스파젠 사슬에 도입된 상기 일반식(I)의 고분자 백금 착화합물은 아직 발표된바 없는 신규 물질로서 우수한 항암효과와 우수한 물성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 폴리포스파젠에 도입된 백금 착화합물 유도체의 제조방법을 간단히 설명하면 다음과 같다.

즉, 폴리디클로로포스파젠에 백금 착화합물 연결제인 아미노디카르복실산 유도체와 용해제를 도입한 후 가수분해과정을 거쳐서 일반식(II)의 알칼리 금속염 또는 일반식(III)의 알칼리토 금속염을 얻고 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 디아민백금 산성염을 1:0.2~1의 몰비로 상온의 수용액에서 반응시킴으로서 일반식(I)의 고분자 백금 착화합물을 얻을 수 있다.

상기 식들 중, S, A, x, m 및 n은 상기 정의한 바와 같으며 M(I)은 암모늄이나 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, M(II)는 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리토 금속이고 X₂는 음이온인 2NO₃ ^-또는 SO₄ ^2-를 나타낸다.

일반식(IV)의 아민-백금 수용성 산성염은 일반식(V)의 아민 백금 요오드와 은의 수용성 산성염을 문헌방법(R. C. Harrison Inorg. Chimica Acta 46, L15(1980))에 따라 각각 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(V)에 있어서 A는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다. 일반식(V)의 아민 백금 요오드는 사염화백금칼륨과 요오드와 칼륨 및 아민 화합물을 문헌(M. J. Cleare, Biochimie 60, 835(1978)) 방법에 따라 반응시키면 용이하게 얻을 수 있다.

본 발명의 일반식(I)로 표시되는 고분자형 백금 착화합물 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면, 우선 백금 착화합물을 도입할 고분자 골격인 폴리포스파젠의 합성, 이 고분자 골격에 용해제 및 백금 착화합물 연결제의 도입, 그리고 최종적으로 백금착화합물의 도입의 3단계로 구분할 수 있다.

먼저, 폴리포스파젠의 합성은 상법(예: Macromolcule, 8, 36(1975))에 따라 포스파젠 삼합체 즉(N=PCl₂)₃을 열중합시켜 폴리디클로로포스파젠 선형중합체 즉 (N=PCl₂)_n를 얻는 것으로 된다. 이 중합체를 무수벤젠, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 또는 디옥산 용매 중에, 염화수소 제거제로서 과량의 트리에틸아민과 함께 녹인다. 이 용액을 백금 착화합물 연결제로서 두 개의 카르복실산기를 갖는 아미노산인 아미노말론산, 아스파르트산 또는 글루탐산의 메틸에스테르나 에틸에스테르, 벤질에스테르 또는 알킬아미드를 상기 포스파젠중합체의 단위 분자량과 같은 몰비로 같은 용매에 녹인 용액에 서서히 가한 다음 5~10시간 상온에서 저어준다. 침전된 트리에틸아민 염산염을 거른다음 여과액에 용해제로 물 또는 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올등 수용성 알코올이나 메틸아민, 에틸아민등 수용성 아민과 함께 트리에틸아민을 같은 몰비로 가한 다음 다시 2~10시간 상온에서 저어주거나 필요에 따라 환류시킨다. 이렇게 얻은, 아미노산과 용해제가 동시에 치환된 중합체를 포함하는 반응물을 과량의 n-헥산에 부으면 중합체가 대부분 침전으로 떨어진다. 헥산용액을 여과하여 얻은 침전 중합체를 테트라히드로퓨란이나 디옥산과 같은 극성 용매에 다시 녹인 다음 증류수에 부어 중합체를 침전으로 떨으뜨리는 정제과정을 2-3회 정도 반복한다. 이렇게 정제된 중합체를 알코올-테트라히드로퓨란의 공용매에 다시 녹인 다음 여기에 치횐 아미노산에 대하여 1.0-1.5당량의 나트륨이나 칼륨과 같은 알칼리금속의 수산화물 또는 칼슘, 바륨과 같은 알칼리토금속의 수산화물을 녹인후 상온에서 2-10시간 저어주며 가수분해시키면 상기 일반식(II) 또는 일반식(Ⅲ)의 수용성 아미노산 금속염이 침전으로 떨어진다. 이 침전물을 걸러 알코올이나 아세톤으로 충분히 씻은 후 건조시킨 다음, 아래와 같이 아민-백금 착화합물 중간체와 반응시킨다.

즉, 사염화 백금칼륨의 수용액에 과량의 요오드화 칼륨을 반응시킨후 원하는 아민(A) 2당량을 수용액에서 반응시켜 일반식(V)의 요오드화 아민 백금 중간체를 문헌방법에 따라 얻은 후 여기에 은의 수용성 산성염, 즉 질산은이나 황산은을 같은 당량 넣고 상온에서 2-10시간 저어주면 요오드화은이 침전되고 일반식(IV)의 수용성 아민백금 산성염이 얻어진다. 이렇게 얻은 아민백금 산성염의 수용액과 위에서 얻은 일반식(II)의 폴리포스파젠의 아미노산 알칼리금속염 또는 일반식(III)의 알칼리토금속염의 수용액을 0.2~1:1몰비로 수용액에서 저어주면 상호교환반응에 의하여 일반식(I)의 폴리포스파젠의 아미노산 백금 착화합물이 형성되고 부산물로 알칼리 또는 알칼리토금속의 질산염 또는 황산염이 공존하게 된다. 이렇게 부산물로 얻어지는 질산염 또는 황산염을 분리 제거하기 위해서는 상기 반응용액을 반투막(Mw1000)용기에 넣고 증류수로 10-24시간 투석하거나 반응용액중의 폴리포스파젠 백금 착화합물과 부산물인 질산염 또는 황산염과의 용해도 차를 이용하여 분리정제 할 수 있다. 예를들면 폴리포스파젠의 아미노산 알칼리토금속염과 아민백금의 황산염을 반응시킬 경우 알칼리토금속의 황산염은 물에 안녹으므로 침전으로 떨어지고 폴리포스파젠의 아미노산 백금 착화합물만 물에 녹아있게 되므로 여과분리하면 된다. 그리고 폴리포스파젠의 아미노산 알칼리염을 아민백금의 질산염과 반응시킬 경우에는 질산칼륨 또는 질산나트륨이 부산되는데 이들의 물에 대한 용해도도 크기 때문에 반응용액에 폴리포스파젠의 아미노산 백금 착화합물과 같이 공존하게 된다. 그러나, 질산나트륨이나 질산칼륨은 알코올에 녹고 벡금 착화합물은 거의 녹지 않기 때문에 물/알코올 용매쌍을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 또한 폴리포스파젠 아미노산의 나트륨 또는 칼륨염과 아민 백금황산염을 반응시킬 경우에는 부산물 황산나트륨 또는 황산칼륨은 수용성이나 물/아세톤 용매쌍을 이용하면 쉽게 분리 정제 할 수 있다. 이와같은 일반식(I)의 제조방법을 도시하면 다음과 같다.

다음 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

{NP(OH)[Asp·Pt(DACH)]_0.9(Asp·K₂)_0.1·2H₂O}_n의 합성

헥사클로로시클로트리포스파젠, (NPCl₂)₃, 3.0g(8.63 mmol)과 무수염화알루미늄 0.30g(2.25 mmol)을 220mm×23mm파이렉스 앰플에 넣고 밀봉한 후 1rpm으로 회전시키면서 250℃에서 2시간 반응시켜 폴리디클로로포스파젠을 합성하였다. 앰플을 실온으로 식힌 후 아르곤 기류하, 드라이박스에서 개봉한 후, 정제된 무수 THF 또는 벤젠 용매에 용해시켜 얻어지는 용액을 그대로 다음의 치환 반응에 사용하였다.

L-아스파토일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.2g(27.2 mmol)을 THF 400ml에 넣고 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 7.56ml(54.4 mmol)를 가하여 30분동안 교반시켰다. 여기에 앞서 합성한 3.0g의 폴리디클로로포스파젠이 녹아 있는 THF용액 150ml를 1시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 20시간 교반시켰다. 이때 생성된 침전물들(Et₃N·HCl 및 트리에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트)을 여과한 후 여과액에 트리에틸아민 3.78ml(27.2 mmol)과 물 0.49ml(27.2mmol)를 넣고 실온에서 12시간 교반하였다. 이때 다시 생성된 침전물(Et₃N·HCl)을 여과한 다음 여과액을 30℃에서 감압 증류하여 얻은 생성물을 다시 THF에 녹인 후 과량의 n-헥산에 적가하여 흰색의 침전물을 얻고 다시 이 침전물을 THF에 녹인 후 과량의 증류수에 적가하여 얻은 흰색의 중합체 [NP(OH)(Asp·CH₂Ph)₂]_n를 감압 건조하였다(수율: 85%).

이렇게 합성된 폴리포스파젠 유도체 4.0g(10.7 mmol)을 녹인 THF-MeOH(1:1, vol.%) 혼합용액(80ml)에 KOH 1.80g(32.1 mmol) 혹은 NaOH 1.28g(32.1 mmol)을 녹인 THF-MeOH(1:1, vol.%) 혼합용액 50ml를 서서히 가하였다. 5시간 교반하여 생성된 침전물을 걸러서 충분한 양의 THF-MeOH 혼합용액과 에틸에테르로 씻었다. 침전물을 2N KOH 또는 2N NaOH 수용액 40ml에 녹인 후 500ml의 THF-MeOH(1:1, vol.%) 혼합용액에 적가하여 재결정시켜 생성된 침전물 [NP(OH)[Asp·K₂)] 또는 [NP(OH)[Asp·Na₂)]_n을 걸러서 메탄올과 에틸에테르로 씻고 건조시켰다(수율: 90%).

한편 백금중간체인 (DACH)PtI₂2.08g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol)을 반응시킨 후 AgI를 여과, 제거하여 얻은 (DACH)PtSO₄수용액(100ml)을 위에서 합성한 [NP(OH)[Asp·K₂)]_n1.0g(3.71 mmol)이 들어있는 수용액(30ml)에 첨가하고 빛을 차단한 상태에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물 용액에 녹아 있는 Na₂SO₄혹은 K₂SO₄를 제거하기 위해 BaCl₂0.77g(3.70 mmol)을 첨가하여 1시간 교반한 후 생성된 BaSO₄를 걸러버리고 여액을 감압하에서 30ml로 농축시킨다. 여기에 60ml의 아세톤을 첨가한 후 냉장고에 4-10시간 방치시켜 생성된 침전물을 걸러버린 다음, 이 용액에 다시 400ml의 아세톤을 추가하여 생성된 침전물을 에틸에테르로 씻고 감압 건조하여 최종 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 22.3; H, 4.27; N, 9.58; P, 5.25; Pt, 34.3

이론치(%): C, 21.6; H, 4.50; N, 10.1; P, 5.58; Pt, 35.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.2~1.3(4H), 1.6(2H), 2.1(2H), 2.4(2H), 2.7(2H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 516(m), 714(m), 816(m), 1034(m), 1065(m), 1172(m), 1248(m), 1384(m), 1450(m), 1618(s), 3213(s), 3428(s).

[실시예 2]

{NP(OH)[Asp·Pt(DACH)]_0.5(Asp·K₂)_0.5·3H₂O}_n의 합성

(DACH)PtI₂1.04g(1.85 mmol)과 Ag₂SO₄0.58g(1.85 mmol), [NP(OH)[Asp·Ka₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 18.5; H, 3.31; N, 5.86; P, 6.56; Pt, 21.4

이론치(%): C, 19.1; H, 3.87; N, 6.37; P, 7.05; Pt, 22.2

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 614(m), 1065(m), 1119(s), 1167(m), 1307(m), 1393(s), 1591(s), 1645(m), 2934(m), 3213(s), 3406(s).

[실시예 3]

{NP(OH)[Asp·Pt(DACH)]_0.2(Asp·K₂)_0.8·3H₂O}_n의 합성

(DACH)PtI₂0.42g(0.74 mmol)과 Ag₂SO₄0.23g(0.74 mmol), [NP(OH)[Asp·Ka₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 15.9; H, 3.14; N, 8.25; P, 7.38; Pt, 9.77

이론치(%): C, 16.9; H, 3.76; N, 9.08; P, 8.36; Pt, 10.54

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 534(m), 620(m), 979(m), 1060(m), 1124(s), 1205(m), 1307(m), 1404(s), 1591(s), 2945(m), 3224(s), 3406(s).

[실시예 4]

{NP(OH)[Asp·Pt(CPA)₂)]_0.9(Asp·K₂)_0.1·2H₂O}_n의 합성

(CPA)₂PtI₂2.08g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)[Asp·Ka₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 21.7; H, 3.82; N, 9.33; P, 5.18; Pt, 34.7

이론치(%): C, 21.9; H, 4.23; N, 10.35; P, 6.02; Pt, 34.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 0.7(8H), 2.5(2H), 3.7(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 619(m), 827(m), 964(m), 1030(m), 1122(m), 1261(m), 1375(s), 1637(s), 3103(m), 3188(s), 3404(m).

[실시예 5]

{NP(OH)[Asp·Pt(NH₃)₂·3H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂1.79g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 10.4; H, 2.88; N, 9.54; P, 5.98; Pt, 40.4

이론치(%): C, 10.1; H, 3.37; N, 8.84; P, 6.52; Pt, 41.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.7(2H), 3.9(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 619(m), 1118(m), 1369(m), 1639(s), 3128(m), 3259(s), 3443(m).

[실시예 6]

{NP(OH)[Asp·Pt(en)_0.85(Asp·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(en)PtI₂1.88g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 15.8; H, 4.54; N, 10.7; P, 6.11; Pt, 36.4

이론치(%): C, 15.0; H, 3.55; N, 11.4; P, 6.78; Pt, 36.3

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.4-2.6(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 570(m), 765(m), 1049(m), 1128(m), 1291(m), 1400(s), 1638(s), 3267(m), 3450(m).

[실시예 7]

{NP(OH)[Asp·Pt(pn))]_0.85(Asp·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(pn)PtI₂1.94g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 16.5; H, 4.43; N, 10.7; P, 6.14; Pt, 35.4

이론치(%): C, 16.7; H, 3.81; N, 11.0; P, 6.58; Pt, 35.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.4(2H), 2.4-2.7(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 530(m), 936(m), 1108(m), 1196(m), 1291(m), 1402(s), 1634(s), 2932(m), 3224(m), 3428(m).

[실시예 8]

{NP(OH)[Asp·Pt(NH₂CH₃)₂]_0.85(Asp·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(CH₃NH₂)₂PtI₂1.89g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 15.1; H, 4.58; N, 10.8; P, 6.36; Pt, 36.5

이론치(%): C, 14.9; H, 3.91; N, 11.3; P, 6.76; Pt, 36.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.4-2.7(8H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 582(m), 753(m), 1084(m), 1237(m), 1418(s), 1621(s), 2923(m), 3218(m), 3421(m).

[실시예 9]

{NP(OH)[Asp·Pt(NH₂C₂H₅)₂]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

(NH₂C₂H₅)₂PtI₂1.99g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 18.3; H, 4.32; N, 10.8; P, 6.20; Pt, 33.6

이론치(%): C, 18.3; H, 4.40; N, 10.7; P, 6.56; Pt, 33.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1(6H), 2.5-2.8(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 603(m), 762(m), 1064(m), 1201(m), 1231(m), 1407(s), 1633(s), 2934(m), 3214(s), 3402(s).

[실시예 10]

{NP(OH)[Asp·Pt(HDAP)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

(HDAP)PtI₂1.99g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 15.9; H, 4.42; N, 10.2; P, 6.13; Pt, 33.1

이론치(%): C, 16.3; H, 3.20; N, 10.7; P, 6.56; Pt, 33.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.3-2.5(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 532(m), 851(m), 974(m), 1071(m), 1189(m), 1312(m), 1402(s), 1632(s), 3202(m), 3449(m).

[실시예 11]

{NP(OH)[Asp·Pt(DMDAP)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

(DMDAP)PtI₂2.04g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 21.4; H, 5.26; N, 9.52; P, 6.23; Pt, 32.8

이론치(%): C, 20.0; H, 4.31; N, 10.5; P, 6.43; Pt, 32.4

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.4(6H), 2.3-2.5(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 522(m), 700(m), 915(m), 1108(m), 1200(m), 1221(m), 1307(m), 1400(m), 1632(s), 2945(m), 3224(s), 3442(s).

[실시예 12]

{NP(OH)[Asp·Pt(DAMCB)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

(DAMCB)PtI₂2.08g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(OH)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 22.1; H, 4.51; N, 9.84; P, 5.87; Pt, 32.1

이론치(%): C, 21.5; H, 4.23; N, 10.3; P, 6.31; Pt, 31.8

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 0.8-1.1(6H), 2.2-2.4(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 530(m), 920(m), 1087(m), 1114(m), 1200(m), 1400(s), 1632(s), 2966(m), 3224(m), 3442(m).

[실시예 13]

{NP(OCH₃)[Asp·Pt(DACH)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

L-아스파토일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.2g(27.2 mmol)을 THF 400ml에 넣고 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 7.56ml(54.4 mmol)를 가하여 30분동안 교반시켰다. 여기에 실시예 1에서 합성한 3.0g의 폴리디클로로포스파젠이 녹아 있는 THF용액 150ml를 1시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 20시간 교반시켰다. 이때 생성된 침전물들(Et₃N·HCl 및 트리에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트)을 여과한 후 여과액을 30℃ 이하에서 300ml로 줄인 다음 여기에 메탄올 50ml와 트리에틸아민 3.78ml(27.7 mmol)을 넣고 60-70℃에서 14시간동안 교반하였다. 이때 생성된 침전물(Et₃N·HCl)을 여과하여 걸러 버리고 여과액의 용매를 30℃ 이하에서 날려보낸후 얻은 생성물을 THF에 녹인 후 과량의 n-헥산에 적가하여 흰색의 침전물을 얻었다. 다시 이 침전물을 THF에 녹여 과량의 증류수에 적가하여 얻은 흰색의 중합체만을 침전으로 얻었고, 이 과정을 두 번 반복한 후 얻은 중합체 [NP(OCH₃)(Asp·CH₂Ph)₂]_n를 감압 건조하였다. 이렇게 합성된 폴리포스파젠 유도체 4.0g(10.7 mmol)을 실시예 1에서와 같이 가수분해 처리한 후 (DACH)PtI₂1.98g(3.52 mmol)과 Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol), [NP(OCH₃)[L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 23.4; H, 4.45; N, 9.67; P, 5.88; Pt, 31.8

이론치(%): C, 23.3; H, 4.51; N, 9.98; P, 6.13; Pt, 30.9

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.2-1.3(4H), 1.6(2H), 2.2(2H), 2.5(2H), 2.7(2H), 3.4(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 516(m), 613(m), 1110(m), 1034(m), 1172(m), 1253(m), 1398(s), 1594(s), 2940(m), 3218(s), 3426(m).

[실시예 14]

{NP(OCH₃)[Asp·Pt(NH₃)₂]_0.85(Asp·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂1.78g(3.52 mmol)과 Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol), [NP(OCH₃)(Asp·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 13.1; H, 4.33; N, 11.0; P, 7.42; Pt, 37.1

이론치(%): C, 13.5; H, 3.64; N, 11.6; P, 6.94; Pt, 37.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.5(2H), 3.3(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 520(m), 714(m), 1038(m), 1174(m), 1205(m), 1377(s), 1624(s), 2927(m), 3267(s), 3442(m).

[실시예 15]

{NP(OC₂H₅)[Asp·Pt(DACH)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, L-아스파토일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.2g(27.2 mmol), 에탄올(50ml), (DACH)PtI₂1.88g(3.34 mmol), Ag₂SO₄1.04g(3.34 mmol), [NP(OC₂H₅)(Asp·K₂)]_n1.0g(3.34 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 28.7; H, 5.10; N, 9.01; P, 5.58; Pt, 29.1

이론치(%): C, 28.6; H, 4.69; N, 9.69; P, 5.95; Pt, 30.0

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.4-1.6(6H), 2.2(2H), 2.4(2H), 2.8(2H), 3.4(2H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 516(m), 614(m), 963(m), 1032(m), 1122(m), 1173(m), 1248(m), 1302(m), 1390(s), 1624(s), 2923(m), 3212(s), 3426(s).

[실시예 16]

{NP(OC₂H₅)[Asp·Pt(NH₃)]_0.85(Asp·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂1.61g(3.34 mmol)과 Ag₂SO₄1.04g(3.34 mmol), [NP(OC₂H₅)(Asp·K₂)]_n1.0g(3.34 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 19.8; H, 4.46; N, 10.9; P, 6.01; Pt, 35.8

이론치(%): C, 20.1; H, 3.96; N, 11.2; P, 6.72; Pt, 36.0

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.3(3H), 2.6(2H), 3.3(2H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 601(m), 889(m), 1043(m), 1218(m), 1382(s), 1630(s), 2936(m), 3213(s), 3426(s).

[실시예 17]

{NP(OC₂H₄OCH₃)[Asp·Pt(DACH)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, L-아스파토일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.2g(27.2 mmol), CH₃OCH₂CH₂ONa 2.70g(27.2 mmol), (DACH)PtI₂1.71g(3.04 mmol), Ag₂SO₄0.95g(3.04 mmol), [NP(OCH₂CH₂OCH₃)(Asp·K₂)]_n1.0g(3.04 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 25.7; H, 5.38; N, 8.76; P, 5.10; Pt, 28.9

이론치(%): C, 25.8; H, 4.81; N, 9.18; P, 5.64; Pt, 28.4

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.2-1.4(6H), 1.6(2H), 2.1(2H), 2.4(2H), 2.7(2H), 3.2-3.4(5H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 516(m), 840(m), 969(m), 1044(m), 1124(m), 1162(m), 1205(m), 1253(m), 1398(s), 1624(m), 2940(m), 3234(s), 3440(s).

[실시예 18]

{NP(NHCH₃)[Asp·Pt(DACH)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

L-아스파토일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.2g(27.2 mmol)을 THF 400ml에 넣고 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 7.56ml(54.4 mmol)를 가하여 30분동안 교반시켰다. 여기에 실시예 1에서 합성한 3.0g의 폴리디클로로포스파젠이 녹아 있는 THF용액 150ml를 1시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이때 생성된 침전물들(Et₃N·HCl 및 트리에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트)을 여과한 후 여과액을 0℃ 로 냉각하고(드라이아이스-아세톤 혼합냉매로 액화시킨) 메틸아민 54.4mmol을 가한후 10시간 동안 교반하였다. 반응물의 용매를 제거하고 얻어진 생성물을 50ml의 메탄올에 녹인 다음 투석막(mw. cutoff: 1000)을 이용하여 48시간 동안 투석하고 용액을 30ml로 줄인 다음 과량의 아세톤에 적가하여 흰색의 중합체만을 침전으로 얻었다. 앞에서 합성된 폴리포스파젠 유도체 4.0g(9.89 mmol)을 실시예 1에서와 같이 가수분해 처리하여

(DACH)PtI₂2.08g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(NHCH₃)(Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 24.8; H, 4.62; N, 12.4; P, 5.92; Pt, 30.8

이론치(%): C, 24.3; H, 4.64; N, 12.8; P, 6.14; Pt, 31.0

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.2-1.4(4H), 1.6(2H), 2.1(2H), 2.4-2.6(7H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 614(m), 716(m), 904(m), 1060(m), 1114(m), 1248(m), 1307(m), 1162(m), 1387(s), 1586(s), 1645(s), 2923(m), 3245(s), 3385(s).

[실시예 19]

{NP(NHCH₃)[Asp·Pt(NH₃)]_0.85(Asp·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂1.79g(3.70 mmol)과 Ag₂SO₄1.15g(3.70 mmol), [NP(NHCH₃)(L-Asp·K₂)]_n1.0g(3.70 mmol)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 13.3; H, 4.28; N, 14.7; P, 6.89; Pt, 37.4

이론치(%): C, 13.5; H, 3.87; N, 14.8; P, 6.96; Pt, 37.3

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.5(3H), 2.7(2H), 3.9(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 963(m), 1114(m), 1162(m), 1231(m), 1253(m), 1302(m), 1401(s), 1639(s), 2945(m), 3245(s), 3421(s).

[실시예 20]

{NP(N(CH₃)₂][Asp·Pt(DACH)]_0.8(Asp·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, L-아스파토일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.2g(27.2 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드2.22g(27.2 mmol), (DACH)PtI₂1.89g(3.36 mmol), Ag₂SO₄1.05g(3.36 mmol), [NP(N(CH₃)₂)(Asp·K₂)]_n1.0g(3.36 mmol)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 23.6; H, 4.98; N, 11.9; P, 5.83; Pt, 30.7

이론치(%): C, 23.6; H, 4.90; N, 12.4; P, 5.98; Pt, 30.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.5(2H), 2.1(2H), 2.3-2.5(8H), 3.9(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 502(m), 625(m), 985(m), 1065(m), 1151(m), 1237(m), 1291(m), 1392(s), 1632(s), 2923(m), 3191(s), 3442(s).

[실시예 21]

{NP(OH)][Glt·Pt(DACH)]_0.9(Glt·K₂)_0.1·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, L-글루타모일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.6g(27.2 mmol), 트리에틸아민 7.57g(54.4 mmol), H₂O 0.49ml(27.2 mmol), [NP(OH)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol), (DACH)PtI₂1.98g(3.52 mmol), Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 23.6; H, 4.21; N, 9.59; P, 6.08; Pt, 34.0

이론치(%): C, 23.6; H, 4.50; N, 10.1; P, 5.86; Pt, 33.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(4H), 2.3(4H), 3.7(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 615(m), 829(m), 1033(m), 1064(m), 1170(m), 1345(m), 1400(s), 1447(m), 1634(s), 2937(m), 32343(s), 3422(s).

[실시예 22]

{NP(OH)][Glt·Pt(CPA)]_0.9(Glt·K₂)_0.1·2H₂O}_n의 합성

(CPA)₂PtI₂1.98g(3.52 mmol)과 Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol), [NP(OH)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 21과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 24.1; H, 3.98; N, 9.10; P, 4.97; Pt, 34.0

이론치(%): C, 23.6; H, 4.50; N, 10.1; P, 5.86; Pt, 33.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 0.7(8H), 2.1-2.4(6H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 1124(m), 1388(s), 1631(s), 3086(s), 3184(s).

[실시예 23]

{NP(OH)][Glt·Pt(NH₃)₂]·3H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂1.70g(3.52 mmol)과 Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol), [NP(OH)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 21과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 12.0; H, 3.21; N, 10.1; P, 5.83; Pt, 38.4

이론치(%): C, 12.3; H, 3.88; N, 11.5; P, 6.33; Pt, 39.9

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.2(2H), 2.5(2H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 526(m), 617(m), 857(m), 1111(m), 1344(m), 1386(s), 1628(s), 2960(m), 3092(s), 3250(s), 3460(s).

[실시예 24]

{NP(OH)][Glt·Pt(THPDMA)]_0.8(Glt·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

(THPDMA)PtI₂2.09g(3.52 mmol)과 Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol), [NP(OH)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 21과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 23.8; H, 4.33; N, 10.7; P, 5.45; Pt, 31.5

이론치(%): C, 24.1; H, 4.53; N, 9.53; P, 5.85; Pt, 29.5

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.5(4H), 2.4-2.6(8H), 3.7(5H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 620(m), 1116(m), 1167(m), 1384(s), 1638(s), 2945(m), 3234(s), 3446(s).

[실시예 25]

{NP(OH)][Glt·Pt(BAMPDO)]_0.8(Glt·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

(BAMPDO)PtI₂2.05g(3.52 mmol)과 Ag₂SO₄1.10g(3.52 mmol), [NP(OH)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 21과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 22.4; H, 5.62; N, 11.6; P, 6.12; Pt, 34.2

이론치(%): C, 22.3; H, 4.61; N, 10.4; P, 6.38; Pt, 32.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.0-2.6(12H), 3.6(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 526(m), 1044(m), 1228(m), 1275(m), 1384(s), 1457(m), 1618(s), 2925(m), 3202(s), 3404(s).

[실시예 26]

{NP(OCH₃)][Glt·Pt(DACH)]_0.8(Glt·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, L-글루타모일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.6g(27.2 mmol), 메탄올(50ml), (DACH)PtI₂1.89g(3.35 mmol), Ag₂SO₄1.04g(3.35 mmol), [NP(OCH₃)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.35 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 25.0; H, 4.66; N, 9.26; P, 5.90; Pt, 29.4

이론치(%): C, 25.0; H, 4.70; N, 9.71; P, 5.97; Pt, 30.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.5(2H), 2.1(4H), 2.4(4H), 3.3(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 514(m), 609(m), 813(m), 1052(m), 1170(m), 1213(m), 1240(m), 1387(s), 1618(s), 2940(m), 3254(s), 3420(s), 3354(s).

[실시예 27]

{NP(OCH₃)][Glt·Pt(NH₃)₂]_0.85(Glt·K₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂1.62g(3.35 mmol)과 Ag₂SO₄1.04g(3.69 mmol), [NP(OCH₃)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.52 mmol)을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 15.8; H, 4.78; N, 10.6; P, 6.36; Pt, 35.1

이론치(%): C, 15.7; H, 3.97; N, 11.3; P, 6.73; Pt, 36.0

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 2.2(2H), 2.5(2H), 3.4(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 528(m), 619(m), 889(m), 1112(m), 1245(m), 1337(m), 1389(s), 1621(s), 2948(m), 3241(s).

[실시예 28]

{NP(OC₂H₅)][Glt·Pt(DACH)]_0.8(Glt·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리(디클로로포스파젠), L-글루타모일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.6g(27.2 mmol), 에탄올(50ml), (DACH)PtI₂1.80g(3.19 mmol), Ag₂SO₄0.99g(3.19 mmol), [NP(OCH₂CH₃)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.19 mmol)을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 27.7; H, 5.42; N, 9.01; P, 5.31; Pt, 29.4

이론치(%): C, 26.5; H, 4.94; N, 9.44; P, 5.80; Pt, 29.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(7H), 1.6(2H), 2.0(4H), 2.4(4H), 3.4(2H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 874(m), 964(m), 1033(m), 1065(m), 1124(m), 1173(m), 1245(m), 1302(m), 1387(s), 2925(m), 3234(s), 3438(s).

[실시예 29]

{NP(NHCH₃)][Glt·Pt(DACH)]_0.8(Glt·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리(디클로로포스파젠), L-글루타모일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.6g(27.2 mmol), 메틸아민(54.4 mmol), (DACH)PtI₂1.89g(3.36 mmol), Ag₂SO₄1.05g(3.36 mmol), [NP(NHCH₃)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.36 mmol)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 25.3; H, 5.53; N, 12.0; P, 5.76; Pt, 30.1

이론치(%): C, 25.0; H, 4.90; N, 12.4; P, 5.98; Pt, 30.1

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.6(2H), 2.0(2H), 2.5(5H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 614(m), 904(m), 1060(m), 1082(m), 1201(m), 1248(m), 1307(m), 1403(s), 2938(m), 3194(s), 3418(s).

[실시예 30]

{NP(N(CH₃)₂][Glt·Pt(DACH)]_0.8(Glt·K₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, L-글루타모일 디벤질 에스테르-p-톨루엔술포네이트 13.6g(27.2 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 2.22g(27.2 mmol), (DACH)PtI₂1.81g(3.21 mmol), Ag₂SO₄1.0g(3.21 mmol), [NP(N(CH₃)₂)(Glt·K₂)]_n1.0g(3.21 mmol)을 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 27.4; H, 5.80; N, 11.8; P, 5.12; Pt, 29.0

이론치(%): C, 26.6; H, 5.15; N, 12.1; P, 5.82; Pt, 29.3

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.6(2H), 2.0(4H), 2.4-2.6(10H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 510(m), 625(m), 980(m), 1056(m), 1151(m), 1162(m), 1240(m), 1293(m), 1397(s), 1628(s), 2923(m), 3198(s), 3432(s).

[실시예 31]

{NP(OH)(Am·Pt(DACH)]_0.9(Am·Na₂)_0.1·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 5.76g(27.2 mmol), H₂O 0.49ml(27.2 mmol), (DACH)PtI₂2.50g(4.44 mmol), Ag₂SO₄1.38g(4.44 mmol), [NP(OH)(Am·Na₂)]_n1.0g(4.44 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 19.4; H, 4.01; N, 9.82; P, 5.88; Pt, 34.5

이론치(%): C, 20.3; H, 3.91; N, 10.7; P, 6.23; Pt, 35.3

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(2H), 2.3(2H), 3.9(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 503(m), 775(m), 931(m), 1034(m), 1108(m), 1173(m), 1243(m), 1342(s), 1453(m), 1641(s), 2923(m), 3208(s), 3414(s).

[실시예 32]

{NP(OH)(Am·Pt(CPA)₂]_0.9(Am·Na₂)_0.1·2H₂O}_n의 합성

(CPA)₂PtI₂2.50g(4.44 mmol)과 Ag₂SO₄1.38g(4.44 mmol), [NP(OH)(Am·Na₂)]_n1.0g(4.44 mmol)을 실시예 31과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 20.8; H, 4.31; N, 10.2; P, 6.23; Pt, 33.9

이론치(%): C, 20.3; H, 3.97; N, 10.7; P, 6.23; Pt, 35.3

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 0.8(8H), 2.3(2H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 534(m), 754(m), 931(m), 1043(m), 1182(m), 1210(m), 1394(s), 1654(s), 2915(m), 3212(s), 3429(s).

[실시예 33]

{NP(OH)(Am·Pt(NH₃)₂]·2H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂2.14g(4.44 mmol)과 Ag₂SO₄1.38g(4.44 mmol), [NP(OH)(Am·Na₂)]_n1.0g(4.44 mmol)을 실시예 31과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 8.81; H, 3.31; N, 11.9; P, 7.57; Pt, 43.1

이론치(%): C, 8.63; H, 2.96; N, 12.6; P, 6.99; Pt, 44.0

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 619(m), 976(m), 1072(m), 1176(m), 1334(m), 1386(s), 1632(s), 2923(m), 3219(s), 3415(s).

[실시예 34]

{NP(OCH₃)(Am·Pt(DACH)]_0.8(Am·Na₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 5.76g(27.2 mmol), 메탄올(50ml), (DACH)PtI₂2.35g(4.18 mmol), Ag₂SO₄1.30g(4.18 mmol), [NP(OCH₃)(Am·Na₂)]_n1.0g(4.18 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 21.5; H, 4.31; N, 9.72; P, 5.90; Pt, 31.6

이론치(%): C, 21.8; H, 4.20; N, 10.4; P, 6.39; Pt, 32.2

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(2H), 2.3(2H), 3.4(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 507(m), 775(m), 931(m), 1071(m), 1033(m), 1162(m), 1248(m), 1323(s), 1651(s), 2930(m), 3202(s), 3428(s).

[실시예 35]

{NP(OCH₃)(Am·Pt(NH₃)₂]_0.85(Am·Na₂)_0.15·2H₂O}_n의 합성

(NH₃)₂PtI₂2.02g(4.18 mmol)과 Ag₂SO₄1.30g(4.18 mmol), [NP(OCH₃)(Am·Na₂)]_n1.0g(4.18 mmol)을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 12.0; H, 3.81; N, 11.5; P, 6.69; Pt, 37.9

이론치(%): C, 11.2; H, 3.33; N, 12.1; P, 7.25; Pt, 38.8

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 3.3(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 507(m), 614(m), 714(m), 920(m), 1032(m), 1074(m), 1186(m), 1234(m), 1387(s), 1443(m), 1636(s), 2932(m), 3251(s), 3421(s).

[실시예 36]

{NP(NHCH₃)(Am·Pt(DACH)]_0.8(Am·Na₂)_0.2·2H₂O}_n의 합성

3.0g의 폴리디클로로포스파젠, 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 5.76g(27.2 mmol), 메틸아민 54.4 mmol, (DACH)PtI₂2.36g(4.20 mmol), Ag₂SO₄1.31g(4.20 mmol), [NP(NHCH₃)(Am·Na₂)]_n1.0g(4.20 mmol)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 고분자 백금 착화합물을 얻었다.

원소분석치(%): C, 23.1; H, 4.31; N, 12.6; P, 5.83; Pt, 31.9

이론치(%): C, 21.8; H, 4.42; N, 13.3; P, 6.40; Pt, 32.3

수소핵자기공명스펙트럼(D₂O, ppm): 1.1-1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.6(3H), 3.8(1H)

적외선스펙트럼(KBr cell, cm^-1): 518(m), 609(m), 765(m), 1119(m), 1259(m), 1318(m), 1323(s), 1447(m), 1661(m), 2912(m), 3224(s), 3396(s).

[항암활성 시험]

본 발명의 고분자 백금 착화합물들에 대한 항암활성 시험은 표준방법(Goldin 외 Europ. J. Cancer, 17, 129(1981))에 따라 다음과 같이 행하였다. 6 내지 8주령의 실험용쥐(BDFI 마우스) 8마리를 1군으로 하여 마우스당 10⁶개의 마우스 백혈병 세포 L1210을 이식한 후 이들에게 본 발명에 따른 백금 착화합물을 0.9% 생리식염수에 녹여 필요에 따라 30-60mg/Kg을 복강주사(i.p.)로 제 1, 5, 9일에 투여한 후 평균 생명연장 시간(ILS: Increased Life Span, %)과 60일 후의 생존 마릿수를 조사하고 대조화합물로서는 기존의 시스플라틴을 사용하였다.

결과를 표 1에 나타내었다. 본 발명의 착화합물들의 항암활성이 시스플라틴이나 카르보플라틴보다 매우 우수함을 알 수 있다.

또한 급성 독성면에서도 본 발명의 대표화합물(실시예 1의 LD₅₀=160mg/Kg; 실시예 21의 LD₅₀=130mg/Kg)의 경우가 시스플라틴(LD₅₀=13mg/Kg)보다 훨씬 낮고 카르보플라틴(LD₅₀=180mg/Kg)과 유사하여 제3세대 항암제로 개발 가능성이 아주 높음을 알 수 있다.

Claims

다음 일반식(I)로 표시되는 고분자 백금 착화합물

식중, 고분자 골격은 P=N 반복 단위를 갖는 폴리포스파젠을 기본으로 하며; R은 용해제로서 히드록시기 또는 메톡시기, 에톡시기, (2-메톡시)에톡시와 같은 알콕시기 또는 메틸아민기 및 디메틸아민기와 같은 알킬아민기를 표시하고; A는 한자리 중성 리간드인 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 시클로프로필아민(CPA)등과 같이 탄소수가 1-3개인 알킬아민이거나 또는, 에틸렌디아민(en), 프로필렌디아민(pn), 2-히드록시-1,3-디아미노프로판(HDAP), 2,2-디메틸-1,3-디아미노프로판(DMDAP), 1,1-디아미노메틸시클로부탄(DAMCB), 테트라히드로-4B-피란-4,4-디메탄아민(THPDMA), 2,2-비스아미노메틸-1,3-프로판디올(BAMPDO), 및 트란스-1,2-디아미노시클로헥산(DACH) 중에서 선택된, 두 개의 아민기가 합쳐진형의 킬레이트형 아민을 표시하고; 음이온 그룹인 아미노디카르복실산의 종류를 나타내는 숫자인 x는 정수 0,1 또는 2를 나타내어 각가 x=0일때는 아미노말론산(Am) 유도체, x=1일때는 아스파르트산(Asp) 유도체, x=2일때는 글루탐산(Glt) 유도체를 표시하며; M은 알칼리 금속이온 즉 나트륨 이온(Na⁺) 또는 칼륨 이온(K⁺)을 표시하거나 두 개의 M이 합쳐 한 개의 알칼리토 금속이온, 즉 칼슘이온(Ca²⁺) 또는 바륨이온(Ba²⁺)을 표시하고; 백금착물의 함량을 나타내는 m값은 0.2 내지 1이고; 폴리포스파젠의 중합도를 나타내는 n값은 10 내지 100이다.
제1항에 있어서, m값이 1인 고분자 백금 착화합물.
폴리디클로로포스파젠에 백금 착화합물 연결제인 아미노디카르복실산 유도체와 용해제를 도입한 후 가수분해과정을 거쳐서 일반식(II)의 알칼리 금속염 또는 일반식(III)의 알칼리토 금속염을 일반식(IV)의 디아민백금 산성염을 1:02~1의 몰비로 상온의 수용액에서 반응시키는 것을 특징으로하는 제1항에 따른 일반식(I)의 고분자 백금 착화합물의 제조방법.

상기 식들 중, R, A, x, m 및 n은 상기 정의한 바와 같으며 M(I)은 암모늄 또는 알칼리 금속이온, M(II)는 알칼리토 금속이온이고 X₂는 음이온으로서 2개의 NO₃ ^-이온, 또는 1개의 SO₄ ^2-이온을 나타낸다.
제3항에 있어서, 일반식(II)의 알칼리 금속염 또는 일반식(III)의 알칼리토 금속염을 일반식(IV)의 디아민백금 산성염과 1:1의 몰비로 반응시키는 것이 특징인 방법.
제3항에 있어서, 아미노디카르복실산 유도체는 아미노말론산, 아스파르트산 및 글루탐산의 메틸에스테르나 에틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 알킬아미드 중에서 선택되고, 용해제는 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, (2-메톡시)에톡시기 중에서 선택된 알콕시기 또는 메틸아민, 디메틸아민 중에서 선택된 수용성 아민인 것이 특징인 방법.
제3항에 있어서, 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨이고 알칼리토 금속은 바륨 또는 칼슘이며 일반식(IV)의 디아민 백금 산성염은 디아민 백금 황산염 또는 디아민 백금 질산염인 것이 특징인 방법.
제6항에 있어서, 일반식(II)의 알칼리 금속염과 일반식(IV)의 디아민 백금(II) 황산염을 상온의 수용액에서 1:0.2~1의 몰비로 반응시킨 후 같은 몰 수의 염화바륨(BaCl₂) 수용액을 가하여 침전되는 황산바륨을 여과한 다음 유기용매를 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 유기용매가 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 에틸 에테르 중에서 선택된 단독 용매 또는 두가지 이상의 용매쌍인 것이 특징인 방법.
제6항에 있어서, 일반식(II)의 알칼리 금속염과 일반식(IV)의 다아민 백금(II) 질산염을 상온의 수용액에서 1:0.2~1의 몰비율로 반응시킨 후 반투막(분자량 1000 이하 통과)을 사용하여 투석시키는 특징인 방법.
제6항에 있어서, 일반식(III)의 바륨염과 일반식(IV)의 디아민 백금(II) 황산염을 상온의 수용액에서 1:0.2~1 몰비로 반응시켜 황산바륨을 침전으로 제거하는 것이 특징인 방법.
제1항 또는 2항에 따른 일반식(I)의 고분자 백금 착화합물을 유효성분으로 하는 항암제.