KR100499340B1

KR100499340B1 - 암 조직 선택성과 생분해성을 갖는폴리포스파젠-백금(ⅱ)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100499340B1
Application number: KR10-2003-0027130A
Authority: KR
Inventors: 손연수; 전용주; 김주익
Original assignee: 학교법인 이화학당
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2005-07-04
Also published as: JP4409447B2; US6951953B2; WO2004096820A1; DE60320591T2; DE60320591D1; US20040219127A1; EP1618117B1; EP1618117A1; KR20040092812A; JP2006525224A; EP1618117A4

Abstract

본 발명은 아래의 화학식 1로 표시되는 새로운 고분자형 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체는 암 조직에 대한 높은 투과-보유성 효과를 나타내므로 암 조직 선택성을 갖는다.

[화학식 1]

식 중, x는 폴리에틸렌글리콜 반복 단위의 개수로서 7, 12 또는 16 이고, y는 0 내지 2의 정수이고, z는 0.5 - 1.5 이며, n은 중합도로서 30 - 100의 값을 가지며, A-A는 디아민을 나타낸다.

Description

암 조직 선택성과 생분해성을 갖는 폴리포스파젠-백금(Ⅱ)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법{TUMOR SELECTIVE AND BIODEGRADABLE POLYPHOSPHAZENE-PLATINUM(Ⅱ) CONJUGATE ANTICANCER AGENT, AND PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 암 조직 선택성을 갖는 생분해성 폴리포스파젠계 고분자형 백금(II)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

현재 사용되고 있는 백금(II)계 항암제인 시스플라틴(cisplatin)이나 카보플라틴(carboplatin)은 전 세계적으로 임상에서 가장 널리 사용되고 있는 항암제 중의 하나로서, 특히 고환암, 난소암 및 방광암 등에 우수한 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

그러나 1 세대 백금계열 항암제인 단순한 구조의 시스플라틴은 신장, 골수 및 신경 계통에 대한 강한 부작용, 장기 사용 시의 약제 내성, 물에 대한 낮은 용해도 등으로 인하여 암 치료에 많은 한계점을 나타낸다는 단점이 있다.(D. Lebwohl, R. Canetta, Eur. J. Cancer., 34, 1522(1998)).

따라서 저독성, 물에 대한 높은 용해도 및 내성을 극복하기 위한 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되었다. 이에 따라, 2 세대 백금계열 항암제로서 카보플라틴이 개발되어 현재 임상에 사용되고 있다(E. Wong, C. M. Giandomenico, Chem. Rev., 99, 2451(1999)). 카보플라틴은 염소 음이온 대신 디카복실산 음이온을 도입하여 용해도를 향상시키는 것과 동시에 독성을 낮춘 것이다.

그러나 부작용이 개선되었음에도 불구하고 카보플라틴의 골수 독성은 시스플라틴보다 강하며, 항암효과가 시스플라틴에 비하여 상대적으로 낮고, 항암 작용의 범위가 좁은 단점으로 인하여 신장 장해가 있는 난소암 또는 폐암 환자에게만 제한적으로 사용되고 있는 실정이다. 따라서 저독성, 수용성, 암 조직 선택성 등이 높은 차세대 항암제의 개발이 시급한 실정이다.

한편, 고분자가 고형암(solid tumor) 조직에 대하여 높은 투과-보유성 효과(enhanced permeability and retention)를 나타낸다는 것(H. Meada, and Y. Matsumura, CRC Crit, Rev. Ther. Drug Carrier Sys 6, 193(1989))이 발견된 이래, 암 조직 선택성이 높은 고분자 물질에 대한 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되고 있다.

고분자가 고형암 조직에 대하여 높은 선택성을 나타내는 직접적인 원인은 다음의 두 가지이다. 첫 번째 원인은 고분자, 나노 입자 등의 거대 분자들은 치밀한 정상세포 조직의 혈관 벽을 통과하지 못하지만, 암 조직 내의 혈관 벽을 통과할 수 있다는 점이다. 이것은 암 조직 내의 혈관 벽이 조밀하지 못하고, 암 조직에는 많은 혈액이 유입되며, 혈압(high vascularture pressure)이 높다는 점 등 때문에 나타나는 현상이다. 두 번째 원인은 암 조직에는 생체 고분자 및 고분자체의 방출 통로인 림프관이 존재하지 않는다는 점이다. 그러므로 조직 내로 투과된 고분자체의 방출이 정상 세포에 비하여 상대적으로 어렵게 된다(R. Duncan, Parm. Sci. Technol. Today., 2, 441(1999)). 따라서 혈관 내에 유입된 고분자체들은 암 조직 내에 선택적으로 축적되므로(H. Maeda, J. Fang, T. Inutsuka, Inter Immun 3, 319(2003)), 암 조직에 대하여 높은 선택성을 나타내는 것이다.

고분자체의 투과-보유성 효과의 정도는 이들의 혈액 내 잔류 시간 및 조직 내 잔류 시간과 밀접한 관계가 있다. 혈액 내 잔류 시간이 긴 고분자들은 높은 투과-보유성에 기인하는 잠재적인 암 조직 선택성을 갖는 고분자라고 할 수 있다. 한편, 암 조직 내 잔류시간은 높은 암 조직 선택성의 필수 조건이라는 것이 알려져 있다(E. Marecos, R. Weissleder, Bioconjugate Chem. 9, 184 (1998)). 특정 고분자에 대해서만 알려진 이러한 효과는 최근 인간 암 조직에 대한 임상시험 결과 암 조직에 대한 높은 선택성을 가질 수 있다는 것과 암 치료제에 대한 응용 가능성이 제시되었다(R. Duncan, Anti-Cancer Drug, 3, 175-210 (1992)).

따라서 특정 생체 친화성 고분자 물질을 이용한 의약 전달 체계에 대한 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되고 있으며(A. S. Lundberg and R. A. Weinberg, Eur, J, Cancer, 35, 531-539(1999)), 실례로 일본에서는 SMANCS (neocarzinostatin bound to styren-maleinanhydride copolymer)가 치료용으로 연구되고 있고(K. Tsuchia, H. Maeda, Urology, 55, 495(2000)), N-(2-히드록시프로필)메타아크릴아미드(N-(2-hydroxypropyl)methacryamide, "HPMA")와 독소루비신의 복합체(P. A. Vasey, C. Twelves, Clin. Cancer Res., 5, 83 (1999))를 치료 용도로 사용하기 위한 연구가 진행되고 있다. 그러나 아직 본격적인 상품화에는 이르지 못하고 있는데, 그 이유는 현재까지 연구되고 있는 대부분의 유기계 고분자가 생분해성이 아니라는 점과 암 조직에 대한 선택성이 낮다는 점에 기인하는 것으로 추정된다.

폴리포스파젠은 미국의 알콕 그룹(H. R. Allcock, R. L. Kugel, J. Am. Chem. Soc., 87, 4216(1965))에 의하여 처음 합성된 무기/유기 하이브리드 고분자이다. 이것은 인과 질소 원자가 교대로 고분자 사슬을 이루고 있고, 인 원자에 유기 치환체가 곁가지로 결합하여 이루어진 선형 고분자로서, 곁가지 그룹의 분자구조에 따라 다양한 물성을 나타낸다. 이들 폴리포스파젠계 고분자는 유기고분자가 갖지 못하는 우수한 물성을 갖고 있지만, 값이 비싸기 때문에 극한재료로서 일부 실용화되어 있을 뿐, 범용 고분자 재료로는 사용되지 못하고 있다. 특히 의약 전달 물질로의 개발은 거의 진전이 되지 않고 있는데, 그 주요 원인은 일반 소재용 폴리포스파젠은 강한 기계적 강도를 필요로 하기 때문에 최대 분자량(Mw > 10⁶)이 필수조건이지만, 의약 전달체의 경우 생체 적합성(Mw ≒ 10^4-5)이 있어야 하기 때문이다.

본 발명자들은 고리형 염화포스파젠 삼합체(N₃P₃Cl₆)를 열 중합시켜 염화폴리포스파젠 고분자를 합성할 때 촉매로서 염화알루미늄을 사용하는 경우, 촉매 사용량에 따라 분자량 조절이 가능하다는 사실을 처음으로 발견하였으며(Youn Soo Sohn, et al. Macromolecules, 28, 7566 (1995)), 이를 다양한 형태의 의약 전달체로 개발하고 있다. 특히 최근에는 폴리포스파젠에 곁가지 치환체로서 친수성기인 폴리에틸렌글리콜과 친지성기인 적당한 길이의 아미노산을 도입하는 경우에 수용성과 생분해성을 조절할 수 있음을 발견하고(Youn Soo Sohn, et al. Macromolecules, 32, 2188 (1999)), 이를 다양한 용도로 실용화하는 연구를 진행하고 있다.

본 발명의 목적은 암 조직에 대한 높은 투과-보유성 효과로 인하여 높은 암 조직 선택성을 갖는 고분자 의약 전달 물질을 개발하고, 여기에 백금계 항암제를 도입한, 암 조직 선택성과 항암효과가 우수한 새로운 고분자형 백금 착물계 항암제, 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 나노미터 크기(10 - 100 nm)의 폴리포스파젠에 항암 성분인 백금착물을 결합시킴으로써, 암 조직 선택성이 우수한 새로운 고분자형 항암 물질을 발견하기에 이르렀다. 즉, 본 발명자들은 저분자량의 폴리디클로로포스파젠(Youn Soo Sohn, et al. Macromolecules, 28, 7566 (1995))의 염소 이온을 폴리에틸렌글리콜과 디펩타이드 에스터로 치환시켜 얻어지는 나노 크기의 폴리포스파젠계 수용성 고분자에 백금(II)착물을 화학적으로 결합시킨 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체가 높은 암 조직 선택성과 우수한 항암 활성을 나타낸다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명은 폴리포스파젠 고분자의 분자량에 따라, 그리고 친수성 치환기인 폴리에틸렌글리콜과 소수성 치환기인 디펩타이드 에스터의 비율을 조절하는 것과, 디펩타이드 에스터의 가수분해 생성물에 항암성분인 백금착물을 도입하는 것을 통하여, 정상조직에 비하여 암 조직에 대하여 보다 높은 투과-보유성 효과를 나타내며, 지속적이며 우수한 항암활성을 나타내는 새로운 폴리포스파젠계 고분자형 백금(II)착물과 그 제조방법을 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 다음의 화학식 1로 표시되는, 암 조직 선택성과 생분해성을 갖는 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 및 그 제조방법에 관한 것이다.

식 중, x는 폴리에틸렌글리콜 반복 단위의 개수로서 7, 12 또는 16이고, y는 0 - 2의 정수이고, z는 폴리에틸렌글리콜의 몰 함량으로서 0.5 - 1.5의 값을 갖고, n은 폴리포스파젠의 중합도로서 30 - 100의 값을 가지며, A-A는 디아민을 나타내는 것으로서, 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 및 에틸렌디아민으로 구성된 군에서 선택된다. 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체는 수용액 중에서 10 - 100 nm 크기를 갖는다.

본 발명의 범위에는 상기 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물 또한 포함된다.

상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 고분자형 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체는 이하에서 설명하는 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 고분자형 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체를 제조하는 모든 공정은 반응기 내에 수분이 들어가지 않도록 진공, 질소 라인을 이용하여 수행하고, 반응에 사용되는 모든 용매는 수분이 충분히 제거되도록 건조하는 것이 바람직하다.

우선, 아래의 화학식 2로 표시되는 포스파젠 삼합체 즉, (N=PCl₂)₃을 문헌에 개시된 방법(Youn Soo Sohn, et al. Macromolecules, 28, 7566(1995))에 따라 열 중합시켜, 평균 분자량이 10⁴- 10⁵ 범위인, 화학식 3으로 표시되는 폴리디클로로포스파젠 선형 중합체 (N=PCl₂)_n을 얻는다.

화학식 3에 있어서, n은 중합도로서 30 - 100 의 정수이다.

위 반응은 상기 화학식 2의 염화포스파젠 삼합체 (N=PCl₂)₃와 이에 대하여 3 - 10 중량%에 해당하는 양의 염화알루미늄(AlCl₃)을 파이렉스 반응관에 넣고 밀봉한 다음, 10 - 20 rpm 으로 회전시키면서 230 - 250℃에서 3 - 5시간 동안 용융 반응시키는 방법으로 수행된다.

한편, 70 - 80℃의 기름 중탕에서 1 - 2일 동안 진공 건조시킨 화학식 4로 표시되는 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르를 1.5 당량의 나트륨과 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠 또는 톨루엔을 용매로 사용하여 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌글리콜의 나트륨 염을 얻는다.

화학식 4와 5에 있어서, x는 (CH₂CH₂O) 반복 단위의 개수로서 7, 12 또는 16 이다.

그 다음으로는, 상기 화학식 4로 표시되는 나트륨 염의 용액을 -60 내지 -78℃에서 트리에틸아민 존재 하에 화학식 3으로 표시되는 폴리디클로로포스파젠의 용액에 가하고, 상온에서 15 - 20 시간 동안 반응시킨다. 이때 화학식 4로 표시되는 폴리에틸렌글리콜의 나트륨 염의 양은 폴리디클로로포스파젠에 대하여 0.5 - 1.5 당량으로 조절된다.

그 다음, 위의 반응 생성물을, 치환되지 않고 남아있는 염소 원자 하나 당 1.5 - 2.0 당량에 해당하는 양의 화학식 6으로 표시되는 디펩타이드 에스터 및 3 당량의 트리에틸아민과, 클로로포름을 용매로 사용하여, 상온에서, 필요한 경우 환류 반응시켜, 화학식 7로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자 화합물을 얻는다.

식 중, y = 0, 1 또는 2 이다. 따라서 상기 화학식 6으로 표시되는 디펩타이드 에스터 화합물은 y = 0 인 경우에는 글라이실아미노말로네이트, y = 1 인 경우에는 글라이실아스파테이트, y = 2 인 경우에는 글라이실글루타메이트가 된다.

식 중, n, x, y 및 z는 화학식 1에서 정의된 것과 동일하다.

그 다음으로는, 화학식 7로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자 화합물 중의 디펩타이드 에스터기를 알칼리를 사용하여 메탄올 용매에서 가수분해하여, 디펩타이드의 알카리 금속염을 얻는다. 상기 알칼리로는 수산화바륨 또는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하며, 그 사용량은 화학식 7로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자 화합물에 존재하는 디펩타이드 에스터 1몰당 2.4 - 3.0 당량이 적당하다.

그 다음으로는, 앞에서 얻어진 디펩타이드 염을 수용액 중에서, 디펩타이드 염에 대하여 1.2 - 1.5 몰에 해당하는 양의 화학식 8의 백금 착물과 빛을 차단시킨 상태에서 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체를 얻는다.

(A-A)PtL

식 중, A-A는 화학식 1에서 정의된 것과 동일하며, L은 하나 또는 2개의 음이온 리간드로서, 황산이온(SO₄ ^2-)과 질산이온(NO₃ ^-) 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

상술한 본 발명의 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조 과정은 다음의 반응식 1에 나타낸 것과 같다.

한편 다음의 반응식 2는 디펩타이드 에틸 에스터의 가수분해 시에 수산화바륨 대신 수산화나트륨을 사용하는 방법을 보여주는 것이다.

상기 반응식 1과 2에 있어서, n, x, y, z 및 A-A 는 화학식 1에서 정의된 것과 동일하다.

실시예

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

본 실시예에 있어서, 탄소, 수소 및 질소의 원소 분석은 Perkin-Elmer C, H, N 분석기로 수행되었다. 한편 수소의 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker DPX-250 NMR Spectromter를, 인 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini-400 NMR Spectrometer를 사용하여 얻었다. 적외선 흡수 스펙트럼은 Nicolet Impact 400 FT-IR Spectrometer를 사용하여 측정하였다.

실시예 1

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.5(GlyGlu(Pt(dach))_0.5]_n의 제조

먼저, 분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(8.80 g, 25.9 mmol)과 나트륨 조각(0.7 g, 30.0 mmol)을 건조된 테트라하이드로퓨란 용매에 넣은 다음 아르곤 기류 하에서 24시간 동안 환류하여, 메톡시폴리에틸렌글리콜의 나트륨 염을 제조하였다.

폴리(디클로로포스파젠)(10% AlCl₃, 2.00 g, 17.2mmol)을 건조된 테트라하이드로퓨란(80 ml)에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤 중탕(-78℃)에 넣은 다음, 여기에 앞에서 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜의 나트륨 염 용액을 30분 동안 적가하였다. 30분 후에 드라이아이스-아세톤 중탕을 제거하고, 상온에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(8.4 g, 84.4 mmol)과 디펩타이드인 글라이실글루탐산 디에틸 에스터(4.5 g, 15 mmol)의 클로로포름(100 ml) 용액을 가한 다음, 상온에서 12시간 동안 반응시키고, 다시 온도를 70℃로 올려서 48시간 동안 반응시켰다. 생성된 과량의 침전물(Et₃N·HCl 또는 NaCl)을 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 과량의 에테르나 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2회 반복한 다음, 침전을 다시 소량의 물(100 ml)에 용해시키고 투석막(MWCO: 3500)을 이용하여 18시간 동안 투석한 후 동결 건조하여, 폴리포스파젠계 고분자 화합물 [NP(MPEG)_1.5(GlyGluEt₂)_0.5] (수율 80%)을 얻었다.

얻어진 폴리포스파젠계 고분자 화합물(2.00 g, 3 mmol)을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, Ba(OH)₂·8H₂O(0.79 g, 2.5 mmol)의 메탄올 용액을 적가하여 가수분해 시킨 다음, 용액을 감압 농축하고, 메탄올과 과량의 에테르를 이용하여 침전을 유도하였다. 얻어진 폴리포스파젠계 바륨 염을 소량의 물(50 ml)에 용해시키고, 여기에 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산("dach")의 백금(II) 황산염(Pt(dach)SO₄, 1.1 g, 2.5 mmol)의 수용액(30 ml)을 0℃에서 10분 동안 pH 7을 유지하며 적가하고 4 - 6시간 동안 반응시킨 다음, 침전물(BaSO₄)을 감압 여과하여 제거하였다. 여기서 얻어진 용액을 투석막(MWCO: 3500)을 이용하여 8시간 동안 증류수에서 투석한 후 동결 건조기에서 하루 동안 건조하여 최종 포스파젠 백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.5(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂CH₂COO(Pt(dach))_0.5] 1.90 g (수율 74%)을 얻었다.

조성식:C₂₉H₅₈N₃O₁₄PPt

원소 분석치: C(40.48), H(8.18), N(6.33), Pt(13.20)

이론치: C(41.16), H(7.08), N(6.07), Pt(12.80)

수소 핵자기 공명 스펙트럼:

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH₂CH ₂ O(CH ₂ CH ₂ O)₆CH₃, -NHCH ₂ CONHCHCOOCH₂CH₂COO)

δ 4.0-4.4 (b, 4H, -OCH ₂ CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH_3,-NHCH ₂ CONHCHCOOCH₂CH₂COO)

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 20.91, 18.2

평균 분자량(Mw) : 36,213

실시예 2

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.2(GlyGluPt(dach)_0.8)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(7.24 g, 25.3 mmol), 나트륨 금속 조각(0.69 g, 30 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(10% AlCl₃, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol) 및 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(6.0 g, 20.33 mmol)를 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 폴리포스파젠계 고분자의 에틸 에스테르 화합물을 합성하였다. 이 화합물(2.0 g, 2.97 mmol)을 NaOH(0.2 g, 5.0 mmol)로 가수분해하고, Pt(dach)SO₄(1.01 g, 2.5 mmol)와 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜, 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체를 수율 70%로 얻었다.

조성식:C₂₈H₅₄N₅O₁₃PPt

원소 분석치: C(38.45), H(6.86), N(6.68), Pt(13.4)

이론치: C(39.56), H(6.08), N(6.83), Pt(17.81)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

인 핵자기 공명 스펙트럼: δ 18.2, 22.3 ppm

평균 분자량: 35,213

실시예 3

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.0(GlyGluPt(dach)_1.0)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(6.35 g, 17.3 mmol), 나트륨 금속 조각(1.0 g, 25 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(10% AlCl_3, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(6.10 g, 20.8 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(1.11 g, 3.5 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(1.42 g, 3.5 mmol)를 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.0(NHCH₂CONHCHCOOCH ₂CH₂COO(Pt(dach))_1.0]를 수율 78.0%로 얻었다.

조성식:C₂₉H₅₅N₅O₁₃PPt

원소 분석치: C(37.58), H(6.08), N(7.83), Pt(21.1)

이론치: C(38.37), H(6.11), N(7.71), Pt(21.49)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 21.8, 18.1

평균 분자량: 24,193

실시예 4

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(7.25 g, 20.7 mmol), 나트륨 금속 조각(1.0 g, 25 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5% AlCl₃, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(6.15 g, 20.7 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.79 g, 2.5 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(1.1g, 2.5 mmol)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.2(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂CH₂COO(Pt(dach))_0.8]를 수율 76%로 얻었다.

조성식:C₂₈H₅₄N₅O₁₄PPt·3H₂O

원소 분석치: C(36.45), H(6.36), N(6.68), Pt(13.7)

이론치: C(37.16), H(6.93), N(7.78), Pt(17.01)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.3, 18.3

평균 분자량: 66,584

실시예 5

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.4(GlyGluPt(dach)_0.6)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(7.25 g, 20.7 mmol), 나트륨 금속 조각(10 g, 25 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5% AlCl₃, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(6.10 g, 20.7 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.7 g, 2.2 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(0.89 g, 2.2 mmol)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.4(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂CH₂COO(Pt(dach))_0.6]를 수율 69%로 얻었다.

조성식:C₂₉H₅₇N₅O₁₃PPt·6H₂O

원소 분석치: C(35.66), H(6.18), N(5.66), Pt(10.6)

이론치: C(36.39), H(7.08), N(6.09), Pt(12.32)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.0, 18.9

평균 분자량: 46,527

실시예 6

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.12(GlyGluPt(dach)_0.88)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(6.78 g, 19.3 mmol), 나트륨 금속 조각(0.57 g, 24.8 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(3% AlCl_3, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(9.0 g, 29.0 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.63 g, 2.0 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(0.81 g, 2.0 mmol)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.12(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂CH₂COO(Pt(dach))_0.88]를 70% 수율로 얻었다.

조성식:C₂₈H₅₄N₅O₁₃PPt

원소 분석치: C(39.46), H(6.56), N(7.06)

이론치: C(39.56), H(6.45), N(6.83), Pt(20.38)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm)): δ 23.0, 18.9

평균 분자량(Mw): 78,119

실시예 7

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜550)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG550)_0.9(GlyGluPt(dach)_1.1)]_n의 제조

분자량 550의 메톡시폴리에틸렌글리콜(7.8 g, 15.4 mmol), 나트륨 금속 조각(0.9 g, 22.5 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(3% AlCl₃, 2.00 g, 17.3 mmol), 트리에틸아민(18.9 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(8.4 g, 27.0 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.79 g, 2.5 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(1.1g, 2.5 mmol)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₁₂OCH₃)_0.9(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂CH₂COO(Pt(dach))_1.1]를 수율 70%로 얻었다.

조성식:C₃₇H₇₃N₅O₁₇PPt

원소 분석치: C(40.86), H(6.64), N(6.46), Pt(19.25)

이론치: C(40.17), H(6.64), N(8.33), Pt(19.46)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

δ 4.0-4.4 (b, 4H, -OCH ₂ CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₃, -NHCH ₂ CONHCHCOOCH₂CH₂COO)

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.3, 18.4

평균 분자량: 88,304

실시예 8

폴리[메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실아스파르토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.1(GlyAspPt(dach)_0.9)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(5.70 g, 19.0 mmol), 나트륨 금속 조각(1.0 g, 25 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(3% AlCl₃ 2 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.9 g, 186.3 mmol), 글라이실아스파르트산에틸 에스테르(6.10 g, 20.7 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.79 g, 2.5 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(1.1g, 2.5 mmol)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.1(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂COO(Pt(dach))_0.9]를 수율 70%로 얻었다.

조성식: C₂₈H₅₅N₅O₁₃PPt·6H₂O

원소 분석치: C(32.79), H(5.22), N(6.48)

이론치: C(33.31), H(6.56), N(7.35), Pt(20.04)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO)

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO)

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.5, 18.5

평균 분자량: 171,230

실시예 9

폴리[메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실아미노말로나토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.0(GlyMalPt(dach)_1.0)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(6.35 g, 17.3 mmol), 나트륨 금속 조각(1.0 g, 25 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(10% AlCl_3, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol), 디에틸아미노말론산(4.2 g, 20.8 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.79 g, 2.5 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(1.1g, 2.5 mmol)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃)_1.0(NHCH₂CONHCH(COO)COO(Pt(dach)) _1.0]를 수율 78.0%로 얻었다.

조성식:C₂₉H₅₅N₅O₁₃PPt

원소 분석치: C(37.58), H(6.08), N(7.83), Pt(21.1)

이론치: C(38.37), H(6.11), N(7.71), Pt(21.49)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, )

δ 1.3-1.5(b, 2H, )

δ 1.6-2.0(b, 2H, )

δ 2.0-2.3 (b, 2H, )

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ )

δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH₂CH ₂ O(CH ₂ CH ₂ O)₆CH₃, -NHCH ₂ CONHCHCOOCOO)

δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH ₂ CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₃)

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 21.8, 18.1

평균 분자량: 24,193

실시예 10

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜750)(글라이실글루타메이토트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산백금(II))포스파젠], [NP(MPEG750)_1.0(GlyGluPt(dach)_1.0)]_n의 제조

분자량 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜(12.95 g, 17.3 mmol), 나트륨 금속 조각(0.8 g, 20 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(10% AlCl₃, 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.86 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(7.63 g, 25.9 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O(0.95 g, 3.0 mmol) 및 Pt(dach)SO₄(1.21 g, 3.0 mmol)(사용량을 기재하여 주시기 바랍니다)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₁₆OCH₃)_1.0(NHCH₂CONHCH(COO)CH ₂CH₂COO-(Pt(dach))_1.0] 를 수율 70%로 얻었다.

조성식:C₄₆H₉₀N₅O₂₂PPt·6H₂O

원소 분석치: C(39.781), H(6.66), N(5.61)

이론치: C(40.73), H(7.21), N(6.1), Pt(15.46)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9-1.3(b, 4H, ),

δ 1.3-1.5(b, 2H, ),

δ 1.6-2.0(b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO),

δ 2.0-2.3 (b, 4H, , -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO),

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ ),

δ 3.5-3.9 (b, 63H, -OCH₂CH ₂ O(CH ₂ CH ₂ O)₆CH₃, -NHCH ₂ CONHCHCOOCH₂CH₂COO), δ 4.0-4.4 (b, 4H, -OCH ₂ CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₃, -NHCH ₂ CONHCHCOOCH₂CH₂COO)

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.3, 19.2

평균 분자량: 33,433

실시예 11

폴리[(메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토(2,2-디메틸-1,3-프로판디아민)백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.0(GlyGluPt(dmpda)_1.0)]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜(5.01 g, 14.30 mmol), 나트륨 금속 조각(0.8 g, 20 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5% AlCl₃ 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.9 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(7.6 g, 25.9 mmol), Ba(OH)₂· 8H₂O(0.63 g, 2.0 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민(dmpda)의 백금(II) 황산염((dmpda)PtSO₄)(0.81 g, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH ₃)_1.2(NH-CH₂CONHCH(COO)CH₂CH₂COO(Pt(dmpda))_0.8]를 수율 70%로 얻었다.

조성식: C₂₈H₅₄N₅O₁₄PPt·4H₂O

원소 분석치: C(35.41), H(5.352), N(7.831)

이론치: C(35.46), H(6.80), N(7.64), Pt(16.70)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 0.9(b, 6H, -NH₂CH₂CCH ₃ CH ₃ CH₂NH₂),

δ 1.6-2.0(b, 2H, -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO),

δ 2.0-2.3 (b, 4H, -NHCH₂CONHCHCOOCH₂ CH ₂ COO),

δ 2.2(b, 2H, -NH₂ CH ₂ CCH₃CH₃ CH ₂ NH₂),

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ ),

δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH₂CH ₂ O(CH ₂ CH ₂ O)₆CH₃, -NHCH ₂ CONHCHCOOCH₂CH₂COO),

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.4, 18.4

평균 분자량: 32,559

실시예 12

폴리[메톡시폴리에틸렌글리콜350)(글라이실글루타메이토에틸렌디아민백금(II))포스파젠], [NP(MPEG350)_1.0(GlyGluPt(en))_1.0]_n의 제조

분자량 350의 메톡시폴리에틸렌글리콜)(5.01 g, 14.3 mmol), 나트륨 금속 조각(0.8 g, 20 mmol), 폴리(디클로로포스파젠)(5% AlCl₃ 2.00 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(18.9 g, 186.3 mmol), 글라이실글루타민산 에틸 에스테르(7.6 g, 25.9 mmol), Ba(OH)₂· 8H₂O(0.92 g, 2,9 mmol) 및 에틸렌디아민(en)의 백금(II) 황산염(Pt(en)SO₄)(1.13 g, 2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 최종 폴리포스파젠 백금(II)착물 복합체 [NP((OCH₂CH₂)₇OCH₃) _1.2(NHCH₂CONHCH(COO)-CH₂CH₂COO(Pt(en))_0.8]를 수율 70%로 얻었다.

조성식: C₂₅H₅₄N₄O₁₃PPt·4H₂O

원소 분석치: C(33.41), H(5.35), N(7.831)

이론치: C(33.92), H(6.953), N(7.88), Pt(17.21)

수소 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm):

δ 1.8-2.1(b, 2H, -NHCH₂CONHCHCOOCH ₂ CH₂COO),

δ 2.1-2.6(b, 4H, -NH₂ CH ₂ CH ₂ NH₂),

δ 2.6-2.7 (b, 4H, -NHCH₂CONHCHCOOCH₂CH₃CH₂ CH ₂ COO),

δ 3.4 (s, 3H, -O(CH₂CH₂O)₇CH ₃ ),

인 핵자기 공명 스펙트럼(D₂O, ppm): δ 22.4, 18.4

평균 분자량: 18,182

실시예 13

높은 투과-보유성 효과에 대한 폴리포스파젠-백금(II)착물의 실험예

본 발명의 폴리포스파젠 백금 착물의 높은 투과-보유성 효과에 의한 암 조직 선택성에 대한 실험을 다음과 같이 실시하였다. 8 내지 9 주령의 실험용 쥐(C57 BL/6N 마우스)를 4일간 순응기간을 거친 후 마우스 당 10⁶개의 흑색 소세포종 B16F10 세포를 등 부위에 이식하였다. 2주가 지난 후 암 조직이 직경 10 mm로 커지면 이들을 2개의 군으로 나누어, 합성된 폴리포스파젠-백금(II)착물의 생리 식염수 용액을 20 mg/kg씩 정맥주사하고, 각각 2시간과 24시간이 경과한 후에 실험용 쥐로부터 종양조직과 정상근육을 동일량 적출하여, 항암제 농도를 측정하였다. TTR(종양/정상 조직)의 값으로 나타낸 백금 함량을 아래의 표 1에 나타내었다. 표 1로부터, 분자량이 80,000-100,000인 경우에 암 조직 선택성이 가장 우수하다는 것을 알 수 있다.

화합물	분자량	종양/정상 조직 분포
화합물	분자량	2 시간	24 시간
실시예 1	∼ 100,000	2.8	5.2
실시예 2	∼ 36,200	4.8	3.6
실시예 4	∼ 66,600	2.5	4.0
실시예 7	∼ 88,300	3.8	7.4

실시예 14

백혈병 L1210 세포주(cell line)에 대한 폴리포스파젠-백금(II)착물의 항암 활성 시험

본 발명의 백금 착물들을 문헌에 보고된 방법(S. S. Lee, O.-S. Jung, C. O. Lee, S. U. Choi, M. -J. Jun, Y. S. Sohn, Inorg. Chim. Acta, 239, 133(1995))에 따라 백혈병 L1210 세포주에 대하여 항암 활성 시험을 실시하였으며, 그 결과를 다음의 표 2에 나타내었다.

화합물	생체 외 (ID₅₀, μM)	생체 내 (T/C(%)/투여량(mg/kg))
실시예 1	8.2	178/30
실시예 2	6.9	>305.6/60, 208.1/30
실시예 3	3.4	toxic/60, 194.1/30
실시예 4	3.5	216.8/60, 186.8/30
실시예 5	6.2	231.1/60, 244.3/30
실시예 7	>40	209.4/60, 228.2/30

실시예 15

폴리포스파젠-백금 착물의 위암세포(YCC-3)에 대한 생체 내(in vivo) 누드마우스(xenograft) 시험

위암 세포(YCC-3)에 대한 생체 내에서의 감수성을 검사하기 위하여 nu/nu 마우스를 사용하였다. 배양된 암세포를 0.25% 트립신-EDTA로 처리한 후 PBS 용액에서 5분 정도 원침시켰다. 이를 3회 이상 시행한 다음, 단일부유 암세포로 만들고, 혈구 계산기(hemocytometer, USA)를 이용하여 세포수를 측정하여 PBS 용액 중의 암세포의 농도를 계산한 다음, 이를 얼음 속에 보관하였다가 30분 이내에 마우스에 주사하였다. 마우스 1 마리에 1 ml 주사기를 이용하여 오른쪽 옆구리 피하에 4 ×0⁷개의 세포를100㎕의 PBS 용액에 단일부유 암세포로 만들어 주사하였다.

종양이 형성된 후 그 크기가 0.5cm³ 되었을 때부터 시험약물을 고용량(high dosage, 60mg/kg)과 저용량(low dosage, 30mg/kg)의 2 가지 농도로 나누어 복강 내 주입 방법으로 100㎕씩 주사하였다. 이때, 대조군에는 동일한 양의 PBS용액만을 주사한 다음, 2일 마다 마우스의 체중과 종양의 크기를 측정하였다. 종양의 크기는 길이 ×넓이 ×넓이/2의 식을 이용하여 측정되었다. 시험결과는 표 3에 나타낸 것과 같다. 표 3으로부터, 시스플라틴의 경우 암 조직 성장률이 대조군과 별 차이가 없으나, 본 발명의 실시예 3의 경우 약물 투여 후 60일이 경과하였을 때 대조군에 비하여 암 조직 성장률이 2.8 - 11.3%로서, 항암 효과가 매우 우수하다는 것을 알 수 있다.

화합물	투여량(mg/kg)	항암제 투여후 암조직 크기(mm³)의 변화
화합물	투여량(mg/kg)	18일	32일	48일	60일
대조군	0	169.43	400.16	712.96	806.62
시스플라틴	4	161.36	330.62	588.02	815.79
실시예3	30	121.92	210.38	111.23	22.71
실시예3	60	32.69	72.08	65.36	91.10

본 발명에 따라 암 조직 선택성이 우수하고 항암활성이 우수한 폴리포스파젠계 백금(II)착물 복합체가 제공되었다. 본 발명의 폴리포스파젠-백금(II)착물은 높은 암 조직 선택성을 나타내므로, 부작용이 적고, 치료 효과는 높은 새로운 항암제로 널리 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims

다음의 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체.

[화학식 1]

식 중, x는 폴리에틸렌글리콜 반복 단위의 개수로서 7, 12 또는 16이고, y는 0, 1 또는 2이며, z는 폴리에틸렌글리콜의 몰 함량으로서 0.5 - 1.5의 값을 갖고, n은 폴리포스파젠의 중합도로서 30 - 100의 값을 가지며, A-A는 디아민을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 수용액 중에서 입자 크기가 10 - 100 nm 인, 암 조직 선택성을 나타내는 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체.
제 1 항에 있어서, 상기 디아민이 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 및 에틸렌디아민으로 구성된 군에서 선택되는 것인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체.
제 1 항에 따른 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물.
(a) 화학식 3으로 표시되는 폴리디클로로포스파젠을 화학식 5로 표시되는 친수성 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 나트륨 염 및 화학식 6으로 표시되는 친지성 디펩타이드 에스터와 단계적으로 반응시켜, 화학식 7로 표시되는 친수, 친지 양쪽 친화성 폴리포스파젠을 얻고,

(b) 화학식 7로 표시되는 화합물 중의 디펩타이드 에스터를 알코올 용액에서 알칼리로 가수분해하여 얻어지는 생성물을 화학식 8로 표시되는 백금(II)착물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체를 얻는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 3]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

(A-A)PtL

상기 화학식 1, 3, 5 내지 8에 있어서, n은 30 - 100 이고, x는 7, 12 또는 16 이고, y = 0, 1 또는 2 이며, z는 폴리에틸렌글리콜의 몰 함량으로서 0.5 - 1.5의 값을 갖고, A-A는 디아민이며, L은 하나 또는 두 개의 음이온 리간드를 나타낸다.
제 5 항에 있어서, 상기 알칼리가 수산화바륨 또는 수산화나트륨인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 음이온 리간드가 황산이온 또는 질산이온인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.
제 7 항에 있어서, 상기 디아민이 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 및 에틸렌디아민으로 구성된 군에서 선택되는 것인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 분자량이 350, 550 또는 750 인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 디펩타이드 에스터가 글라이실글루타메이트, 글라이실아스파테이트 및 글라이실아미노말로네이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.
제 6 항에 있어서, 디펩타이드 에스터를 수산화바륨으로 가수분해한 다음 L이 황산이온인 화학식 8의 (디아민)백금(II)착물과 반응시켜, 부산물로서 생성되는 불용성의 황산바륨을 여과하여 제거하는 것이 특징인 폴리포스파젠-백금(II)착물 복합체의 제조방법.