KR0161526B1 - 심상성 좌창의 국소치료용 조성물 - Google Patents

심상성 좌창의 국소치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

심상성 좌창의 국소 치료용 조성물
심상성 좌창은 이제까지 벤조일퍼옥사이드와 같은 각질용헤제(keratolytic agent), 항균 화합물, 또는 벤조일퍼옥사이드 및 미코나졸과 같은 그들의 배합물을 일차 국소적으로 적용시켜 치료하여 왔고, 상기 배합물은 문헌에 기술되어 있다[참조:미합중국 제 3,717,655호]
미합중국 특허 제 3,729,568호에서는 국소 좌창치료제로서 레티노이드의 용도를 기술하고 있다.
문헌[참조: Arch. Dermatol. 122, 629 (1986), Ghetti et al.]에서 3명의 좌창 증상을 가진 여성에게 좌창 및 다모증을 치료하기 위해 케토코나졸(300mg, 1일 2회) 경구투여하여 호전되었음이 보고되었다. 그러나, 다량의 케토코나졸 투여량을 매일 경구투여시 부작용 및 간독성증이 강력하게 나타난다. 따라서, 유럽 특허 제 0,207,316호에서는 좌창을 치료하기 위한 1-치환된 이디다졸 및 NSAIDs를 함유하는 국소 조성물을 기술하고 있다.
매우 예상치 않게, 케토코나졸을 단독으로 피부질환 상태, 예를 들어 좌창, 각화성 피부병 및 피부의 광노화증의 환자를 치료하기 위해 국소적으로 투여시켜 효과적으로 사용할 수 있음이 현재 밝혀져 있다. 국소 투여는 약제의 효능 및 안정성을 모두 증진시킨다.
본 발명은 환자 피부의 좌창부위에 효과적인 좌창치료량의 화합물 케토코나졸을 투여함을 특징으로 하여, 좌창, 특히 심상성 좌창의 환자를 국소적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
상술한 케토코나졸은 화함물(±)-시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진의 일반명이고, 하기 구조식으로 표시할 수 있다.
Figure kpo00001
본 발명의 방법에서 사용하는 화합물 케토코나졸은 공지된 항진균제이고, 그의 제조 뿐만 아니라 그의 약리학적 성질은 본 원에서 참조로 혼용하는 문헌[참조:미합중국 특허 제 4,335,125호]에서 기술하고 있다.
화합물 케토코나졸을 그 자체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 사용할 수 있고, 후자는 염기 형태를 적합한 산으로 처리하여 쉽게 수득한다. 적합한 산은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산 등; 유기산, 예를들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산,(Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 밴젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등을 포함한다. 상기에서 사용한 용어 산부가염은 또한 화합물 케토코나졸 및 그의 산부가염을 생성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물의 예는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
상기에서 사용한 용어 좌창, 더욱 특히 심상성 좌창은 모낭지선 시스템, 즉 피부의 모낭 및 피지선, 특히 안면, 등 및 가슴의 피부의 만성 염증을 의미한다.
종래의 경험으로는 화합물 케토코나졸이 경구적으로 및 국소적으로 활성인 항진균제 및 항안드로겐제인 반면에 항균제로서는 약간 활성이 낮은 것으로 인식되었다. 예를 들어, 살모넬라 아종(Salmonella spp.), 스타필로코쿠스 아종(Staphylococcus spp.)에 대한 케토코나졸의 ED50값은 체중 1kg 당 40mg 이상 인 것으로 밝혀졌다. 좌창이 박테리아 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)와 관련되는 것으로 공지되어 있으므로, 케토코나졸을 국소적으로 적용할 경우에 케토코나졸이 좌창을 경감 또는 치료하는데 효과적이라는 것은 놀라운 발견이다.
한편, 케토코나졸은 주사비와 같은 피지선이 관련되는 각화성 피부병 및 피부 질환의 환자를 치료하기 위한 유사한 방법으로 또한 사용할 수도 있다. 각화성 피부병의 예로서, 수장 및 발바닥의 각화증, 사지의 햇빛 각화증, 피부경결, 다리어 질환(Darier's disease), 어린선 및 편평태선을 언급할 수 있다. 주사비는 코, 이마 및 뺨의 피부에 조홍, 이어서 모세혈관의 확장으로 인해 적색이 착색되어 구진 및 좌창과 같은 농포가 나타나는 만성 질환이다. 화합물 케토코나졸의 유효량을 주사비 환자에게 국소적으로 및/또는 전신적으로 투여하여 양성 반응을 나타내고, 특히 좌창과 같은 농포가 없어지고 구진이 상당히 경감한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 피부의 광노화에 의해 영향받는 환자를 국소적으로 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 용어 광노화는 햇빛에 노출된 피부의 광-유발 노화를 의미하고, 이는 주름, 눈가의 잔주름 등이 특징이다.
본 발명의 방법에서 사용하는 화합물 케토코나졸은 적합한 조성물의 형태, 특히 약제 또는 화장품 조성물을 국소 투여하기 위해 통상적으로 사용하는 조성물로 적용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 본 발명의 추가 실시양태이다. 상기 조성물은 활성 성분 케토코나졸 및 피부에 허용되는 담체를 함유하고, 매우 다양한 형태, 예를들어 고체 형태, 즉 분제; 액체 형태, 즉 수성 또는 오일성 매질 중의 용액 또는 현탁액; 또는 반액체 제제, 즉 크림, 젤, 페이스트, 연고, 고약, 팅크제 형태를 취할 수 있다.
다른 이러한 조성물은 화장수, 팩, 로션, 스킨 밀크 또는 밀키 로션과 같은 화장품류의 제제이다. 상기 제제는 활성 성분 케토코나졸 이외에 이러한 제제에 통상 사용하는 성분을 함유한다. 이러한 성분의 예는 오일, 지방, 왁스, 계면활성제, 습윤제, 침투중진제, 농조화제, 지질 흡수제, 산화방지제, 점도 안정화제, 킬레 이트화제, 완충제, 보존제, 향료, 염료, 저급 알코올 등이다.
경우에 따라, 추가의 활성 성분, 즉 소염제, 향균제, 항진균제, 소독제, 비타민, 선스크린제, 항생제 또는 다른 좌창치료제를 조성물에 혼입할 수 있다.
오일의 예는 지방, 및 올리브유 및 수소화된 오일과 같은 오일; 밀랍 및 라놀린과 같은 왁스; 액체 파란핀, 세레신, 및 스쿠알란과 같은 탄화수소; 스테아르산 및 올레산과 같은 지방산; 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 라놀린 알코올, 및 헥사데카놀과 같은 알코올; 및 이소프로필 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 부틸 스테아레이트와 같은 에스테르를 포함한다. 계면활성제의 예로서, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 세틸설페이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르 포스페이트, 나트룸 N-아실 글루타메이트와 같은 음이온성 계면활성제; 스테아릴디메틸벤질암모늄 클로라이드 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제; 알킬아미노에틸글리신 하이드로클로라이드 용액 및 레시틴과 같은 양쪽성 계면 활성제; 글리세린 모노스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스크로오스 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 올레일에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 코코넛 지방산 모노에탄올아미드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 (즉, 상품명 플루로닉(Pluronic)의 제품), 폴리옥시에틸렌 피마자유, 및 폴리옥시에틸렌 라놀린과 같은 비이온성 계면활성제를 이용할 수 있다. 습운제의 예는 글리세린, 1,3-부틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다; 저급 알코올의 예는 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다; 농조화제의 예는 크산탄 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트룸 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다; 지질 흡수제의 예는 카올린, 벤토나이트 등을 포함한다; 산화방지제의 예는 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 시트르산 및 에톡시퀸을 포함한다; 킬레이트화제의 예는 이나트륨 에데테이트 및 에탄하이드록시 디포스페이트를 포함한다; 완충제의 예는 시트르산, 나트륨 시트레이트, 붕산, 붕사 및 중인산이나트륨을 포함한다; 보존제의 예는 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 데하이드로 아세트산, 살리실산, 벤조산을 포함한다.
연고, 크림, 화장수, 스킨 밀크 등을 제조하기 위해, 전형적으로 0.1 내지 10%, 특히 0.1 내지 5%, 및 더욱 특히 0.2 내지 2.5%의 활성 성분 케토코나졸을 임의로 산부가염 형태로 피부에 허용되는 담체와 완전히 혼합시킨다. 고품질의 조성물을 쉽게 제조하기 위해, 활성 성분의 미립자, 바람직하게는 극미세 입자 및 임의로 다른 고체 성분을 사용한다. 연고 또는 크림에서, 담체는 예를들어 1 내지 20%, 특히 5 내지 15% 의 습윤제, 0.1 내지 10%, 특히 0.5 내지 5%의 농조화제 및 물을 함유하거나; 상기 담체는 예를들어, 70 내지 99%, 특히 20 내지 95% 의 계면활성제, 및 0 내지 20%, 특히 2.5 내지 15% 의 지방; 또는 80 내지 99.9% 특히 90 내지 99% 의 농조화제; 또는 5 내지 15% 의 계면활성제, 2 내지 15% 의 습윤제, 0 내지 80% 의 오일, 극소량(〈2%)의 보존제, 착색제 및/또는 향료, 및 물을 함유한다. 화장수에서, 담체는 예를 들어 2 내지 10% 의 저급 알코올, 0.1 내지 10%, 또는 특히 0.5 내지 1% 의 계면활성제, 1 내지 20%, 특히 3 내지 7% 의 습윤제, 0 내지 5% 의 완충제, 물 및 소량(〈2%)의 보존제, 염료 및/또는 향료를 함유한다. 스킨 밀크에서, 담체는 전형적인 10 내지 50% 의 오일, 1 내지 10% 의 계면활성제, 50 내지 80% 의 물, 및 0 내지 3% 의 보존제 및/또는 향료를 함유한다. 다른 활성 성분은 0.005% 내지 0.5%, 특히 0.01% 내지 0.1%의 투여량으로 혼입시킬 수 있다. 상술한 제제에서, 모든 %는 중량%이다. 상기 제제에서 언급된 습윤제, 계면활성제, 오일, 다른 활성성분 등은 의약품 또는 화장품 분야에서 사용되는 특정 성분일 수 있지만, 바람직하게는 상술한 하나 또는 그 이상의 성분일 수 있다. 추가로, 상기 조성물 중의 하나 또는 그 이상의 성분이 조성물의 주성분인 경우에, 다른 성분은 지정한 최대 농도로 확실히 존재할 수 없으므로, 조성물의 잔여 성분을 구성할 것이다.
좌창, 각화성 피부병 및 피부의 광노화증을 국소 치료하기 위해 케토코나졸을 단독으로 사용하는 경우 이외에도, 본 발명은 특히 적합한 레티노이드와의 신규한 배합물 중의 상기와 같은 약제 및 화장품 조성물, 및 상술한 피부 상태에 의해 영향받는 환자의 국소 치료를 위한 상기 신규한 배합물의 용도에 관한 것이다. 적합한 레티노이드는 예를 들어 모든 트랜스 레티노산(트레티노인) 및 13-시스 레티노산(이소트레티노인)이다. 케토코나졸을 함유하는 상기 조성물에 혼입시킬 수 있는 레티노이드의 유효량은 0.005 중량% 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.01 중량 % 내지 0.1 중량% 이다. 바람직하게는, 케토코나졸 및 레티노이드를 함유하는 조성물은 두 활성 성분의 단일 혼합물로서 적용된다. 그러나, 활성 성분은 또한 분리 조성물로 적용할 수 있다. 이 후자 경우에는, 케토코나졸을 함유하는 조성물을 레티노이드를 함유하는 조성물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
상술한 배함물에서, 각각의 활성 성분은 다른 성분의 활성을 증진시킬 수 있다.
상기 및 이후에서 기술하는 조성물의 그룹 중에서 관심있는 조성물은 착제 및/또는 용해제로서 사이클로덱스트린(CD) 또는 그의 에테르 유도체를 함유하는 조성물이다. 이러한 사이클로덱스트린의 예로서, α-CD, β-CD, Υ-CD, 및 그의 에테르 또는 혼합된 에테르 유도체를 언급할 수 있다. 특히, 이러한 사이클로덱스트린 유도체는 문헌[참조: 미합중국 특허 제 3,459,731호, EP-A-0,149,197 및 EP-A-0,197,571]에 기술되어 있다.
전형적으로, 이러한 에테르 또는 혼합된 에테르 유도체는, 하나 또는 그이상의 하이드록실 그룹이 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 하이드록시 C1-6알킬, 특히 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬인 α-, β-또는 γ-CD를 포함한다. 특히 주목할 만한 착제 및/또는 용해제로서는 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD 및 2-하이드록시프로필-γ-CD 이 있다. 상술한 사이클로 덱스트린 유도체에서, DS(치환도, 즉 글루코오스 단위 당 치환된 하이드록시 작용 그룹의 평균수)의 범위는 바람직하게는 0.125 내지 3, 특히 0.3 내지 2, 더욱 특히 0.3 내지 1이고, MS(몰치환도, 즉 글루코오스 단위 당 치환제의 몰 평균수)의 범위는 0.125 내지 10, 특히 0.3 내지 3, 더욱 특히 0.3 내지 1.5, 바람직하게는 0.35 내지 0.50 이다. 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체를 물에 용해시키고, 이에 케토코나졸 뿐만 아니라 다른 보조제, 및 염화나트룸, 질산칼륨, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨과 같은 성분, 및 인산염, 아세테이트 또는 시트레이트 완충제와 같은 완충제를 가하고, 임의로 용액을 감압하에 증발 또는 동결건조시켜 농축하거나 건조시켜 상기 조성물을 쉽게 제조할 수 있다. 최종 조성물 중의 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체의 양은 일반적으로 약 1% 내지 약 40%, 특히 2.5% 내지 25%, 더욱 5% 내지 20% 이다.
특히 관심있는 신규한 조성물은 상기에서와 같이 활성 성분으로서 케토코나졸 및 레티노이드를 함유하는 조성물이고, 이는 추가로 착제 및/또는 용해제로서 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체를 함유한다. 이들 조성물의 주요 장점은 특히 불활성 레티노이드, 즉 모든-트랜스 레티노산이 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체에 의해 안정화되는 것이다. 그 결과로서, 피부에 레티노이드의 잔류를 개선시키고 조성물 중의 그의 유효농도를 저하시킬 수 있고, 이로인해 레티노이드의 농도를 너무 높게 처리한 경우의 주요 부작용일 수 있는 피부 자극 및 박리 현상이 상당히 경감한다.
이들 바람직한 조성물에서, 케토코나졸의 양은 0.5 중량% 내지 5 중량%, 특히 1 중량% 내지 2 중량% 이고, 레티노이드의 양은 0.005 중량% 내지 0.5 중량 %, 특히 0.01 중량% 내지 0.1 중량%이고, 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체의 양은 5 중량% 내지 25 중량%, 더욱 특히 10 중량% 내지 20 중량% 이다.
본 발명의 방법에서 사용하는 다른 특별한 조성물은 활성 성분 케토코노나졸을 리포좀-함유 조성물로 제형화시킨 것이다. 리포좀은 극성 지질, 예들 들어 포스파티딜 콜린, 에탄올아민 및 세린, 스핑고마일엘린, 카디오리핀, 플라스말로겐, 포스파티드산 및 세레비오사이드와 같은 양쪽성 분자에 의해 생성된 인공적인 소포이다. 리포좀은 적합한 양쪽성 분자를 물 또는 수용액에 팽윤시켜 수성 물질에 의해 서로 불리된 많은 이중층으로 구성된 통상 다층 구조의 액정을 생성시키는 경우에 리포좀이 생성된다.(또한, 조(coarse) 리포좀으로 언급). 수성 물질을 캡슐화 시키는 단일 이중층으로 구성된 것으로 공지되어 있는 다른 형태의 리포좀은 단일 라멜라충(unilamellar)소포이다. 수용성 물질은 지질이 팽윤되는 동안 수성상에 함유되는 경우, 그들을 지질 이중층 사이의 수성층에 들어가게 된다.
수용성 활성 성분, 예를 들어 대부분의 화합물 케토코나졸의 염 형태를 분자층 사이의 수성 공간으로 캡슐화시킨다. 지용성 활성 성분 케토코나졸은 극성 헤드 그룹이 층으로부터 수성 공간으로 나올 수 있더라도 우세하게 지질층으로 혼입된다. 이들 화합물의 캡슐화는 다수의 방법에 의해 성취될 수 있다. 가장 통상적으로 사용되는 방법은 포스포리피드의 박막을 유기 용매로부터 증발시켜 플라스크의 벽에 주조시킴을 포함한다. 이 막이 적당한 수성 매질에 분산된 경우, 다층 라멜라층 리포좀이 생성된다. 적당한 음파 파쇄(sonication)를 시키는 동안, 조 리포좀은 더 작고 유사한 폐쇄 소포를 생성한다.
수용성 활성 성분은 통상적으로 주조 막을 화합물 수용액에 분산시켜 통상 혼입된다. 이어서, 캡슐화되지 않은 화합물을 원심분리, 크로마토그래피, 투석 또는 다른 공지된 기술의 적당한 방법에 의해 제거한다. 지용성 활성 성분을 통상 막을 주조하기 전에 인지질과 함께 유기용매에 용해시켜 혼입시킨다. 지질상에서의 물질의 용해도가 초과하지 않거나 존재량이 지질에 결합될 수 있는 양을 초과하지 않은 경우에, 상기 방법에 의해 제조된 리포좀은 통상 지질 이중층에 결합된 대부분의 물질을 함유한다; 캡슐화되지 않은 물질로부터의 리포좀의 분리는 필요하지 않다.
활성 성분 케토코나졸의 리포좀 제형화된 형태를 제조하기 위한 특별한 통상의 방법은 본 원에서 참조로 혼용되는 문헌[참조: EP-0,253,619]에 기술된 방법이다. 이 방법에서, 캡슐화된 활성 성분을 함유하는 단일 이중층 리포좀은 지질성분을 유기 매질에 용해시키고, 가압하에 지질 성분의 유기 용액을 수성 성분에 주입하는 반면에, 유기 및 수성 성분을 동시에 고속 균질기 또는 혼합 장치로 혼합시키면 리포좀이 자발적으로 생성됨으로써, 제조된다.
캡슐화된 활성 성분 케토코나졸을 함유하는 단일 이중층 리포좀을 직접 사용할 수 있거나, 국소 투여하기 위한 적합한 약제학적으로 허용되는 담체중에서 사용할 수 있다. 리포좀의 점도는 하나 또는 그 이상의 적합한 농조화제, 예를 들어 크산탄 검, 하이드록시프로필 셀룰로이스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 그의 혼합물을 첨가함으로써 증가될 수 있다. 수성 성분은 물 단독을 함유할 수 있거나, 전해질, 완충 시스템 및 다른 성분, 예를 들어 보존제를 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 전해질은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염과 같은 금속염을 포함한다. 바람직한 금속염은 염화칼슘, 염화나트륨 및 염화칼륨이다. 전해질의 농도는 0 내지 260 mM, 바람직하게는 5mM 내지 160 mM에서 변할 수 있다. 수성 성분은 사용할 수 있는 적합한 용기에 담아 유기 성분의 주입 동안 난류를 크게 하여 균질화시킨다. 두 성분의 균질화를 용기 내에서 수행할 수 있거나, 다른 방법으로 수성 및 유기 성분을 용기 외부에 있는 혼합 장치로 따로 주입 시킬 수 있다. 후자 경우에, 리포좀을 혼합 장치로 생성시키고, 이어서 수집하기 위해 용기로 옮긴다.
유기 성분은 적합한 무독성 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 용매에 용해되는 적합한 인지질을 함유하고 있다. 사용할 수 있는 적합한 인지질은 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 라이소포스파티딜콜린 및 포스파티딜 글리세롤을 예로서 포함한다. 다른 친유성 첨가제는 리포좀의 성질을 선택적으로 개질시키기 위해 사용할 수 있다. 이러한 다른 첨가제의 예는 스테아릴아민, 포스타티딘산, 토코페롤, 콜레스테롤 및 라놀린 추출물을 포함한다.
활성 성분 케토코나졸의 극미세 형태, 즉 평균 입자의 크기가 10 미크론 미만의 물질을 사용하는 것이 유리할 수 있고, 이는 고표면적이 리포좀 성분의 용해를 촉진시킬 것이다.
또한, 인지질의 산화를 방지할 수 있는 다른 성분을 유기 성분에 가할 수 있다. 이러한 다른 성분의 예는 토코페롤, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트 및 아스코르빌 올레에이트를 포함한다. 벤조산, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤과 같은 보존제를 또한 가할 수 있다.
활성 성분 케토코나졸의 리포좀-제형화된 형태, 특히 이러한 리포좀 제형화된 형태를 제조하는 상기 언급한 방법으로 수득한 형태를 그 자체 또는 특정 상술한 담체와의 배합물로 사용하여 연고, 크림, 젤, 화장수 등을 제조할 수 있다.
상기 조성물과는 달리, 상기와 같은 적당량의 조성물을 함유하는 커버, 즉 반창고, 붕대, 드레싱, 가제 패드 등을 사용할 수 있다. 경우에 따라, 활성 성분을 함유하는 액체 제제, 즉 무균 수용액으로 함침 또는 살수시키거나, 분말 고체 조성물로 산포시키거나, 반액체 조성물로 바르고 도포 또는 피복시킨 반창고, 붕대, 드레싱, 가제 패드 등을 사용할 수 있다.
또한, 활성 성분 케토코나졸은 이온삼투용법(iontophoresis) 또는 국소 주사, 즉 주사기 또는 더모제트(dermojet)에 의해 적용될 수 있다. 후자 적용 기전에서, 조성물이 액체 형태로 존재하는 것이 편리할 것이다. 이온삼투요법에 적용하기 위해, 활성 성분 케토코나졸의 상기 산부가염을 함유하는 액체 제제를 사용할 수 있다.
케토코나졸을 함유하는 상기 조성물은 좌창, 각화성 피부병 및 피부의 광노화증의 환자를 치료하는데 특히 유용하고, 일반적으로 피부의 질, 특히 사람 안면 피부의 질을 호전시킨다. 이들 조성물은 바람직하게는 자극성이 없어야 하고, 가능한한 무취 및 무독성이어야 한다. 피부에 쉽게 적용하기 위해, 본 발명의 조성물은 통상 물 또는 유기 용매이외에도 조성물의 수성 및/또는 비수성상을 위한 여러개의 특정 유기 에몰리언트, 유화제, 습윤제, 보존제, 및 피부에 활성 제제의 침투 및 잔류를 촉진하는 제제를 함유한다.
조성물을 함유하는케토코나졸은 정기적으로, 필요에 따라 일반적으로 일일 1회 또는 2회 치료할 환부에 국소적으로 적용된다. 치료의 지속은 치료 상태의 성질, 범위 및 정도 뿐만 아니라 조성물의 적용회수에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 피부의 좌창, 각화성 피부병 및 피부의 광노화증 환자의 국소 치료에 동시, 따로 또는 시차적용하기 위한 혼합 제제로서 화합 몰 케토코나졸 및 레티노이드를 함유하는 제품을 제공하는 것이다. 이러한 제품은 예를 들어 케토코나졸을 함유하는 적합한 조성물을 함유하는 용기, 및 레티노이드와 혼합한 조성물, 더욱 특히 상기 레티노이드를 사이클로덱스트린 또는 그의 다른 유도체와 혼합시킨 조성물을 함유하는 다른 용기를 포함하는 키트로 구성될 수 있다. 이러한 제품은 각각의 성분 적당량, 및 그의 투여순서 및 투여시간을 쉽게 선택하여 환자의 반응에 따라 조절할 수 있는 장점이 있다.
하기 실시예는 그이 실시양태로 본 발명의 범주를 기술하고자 하지만, 그에 제한되서는 안된다.
[실시예]
A. 조성물 실시예
[실시예 1]
케토코나졸 2% 크림
Figure kpo00002
스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 소르비탄 모노스테아레이트 및 이소프로필 미리스테이트를 이중벽 용기에 도입시키고, 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열한다. 이 혼합물을 70 내지 75℃ 에서 액체에 대한 균질기를 사용하면서 따로 제조한 정제수, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 60의 혼합물에 가한다. 생성된 에멀젼을 계속 혼합하면서 25℃ 미만으로 냉각시킨다. 케토코나졸, 폴리소르베이트 80 및 정제수의 용액, 및 정제수 중의 무수 나트륨 설파이트 용액을 이어서 계속 혼합하면서 에멀션에 가한다. 크림을 균질화시키고 적합한 튜브에 충전시킨다.
[실시예 2]
2% 국소용 젤
Figure kpo00003
염산을 용액이 될 때까지 적당량을 가한다.
수산화 나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 적당량을 가한다.
정제수를 적당량 가하여 1g이 되게 한다.
[제조 방법]
정제수 중의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 용액에 교반하면서 케토코나졸을 가한다. 염산을 용액이 될 때까지 가하고, 이어서 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가한다. 이 용액을 혼합하면서 프로필렌 글리콜 중의 카라기난 PJ 의 분산액에 가한다. 서서히 혼합하면서 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 에틸 알코올 가하여 약 35℃ 로 냉각시킨다. 정제수의 잔량을 가하고, 혼합물을 균질할 때까지 혼합한다.
[실시예 3]
2% 국소용 크림
Figure kpo00004
염산을 용액이 될 때까지 적당량을 가한다.
수산화 나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 적당량을 가한다.
정제수를 적당량 가하여 1g이 되게 한다.
[제조 방법]
정제수 중의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 용액에 교반하면서 케토코나졸을 가한다. 염산을 용액이 될 때까지 가하고, 이어서 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가한다. 교반하면서 글리세롤 및 폴리소르베이트 60을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열한다. 서서히 혼합하면서 생성된 혼합물을 70℃에서 광유, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 모노스테아레이트 및 소르베이트 60의 혼합물에 가한다. 25℃ 미만으로 냉각시킨 후, 정제수의 잔량을 가하고, 혼합물을 균질할 때까지 혼합한다.
[실시예 4]
2% 피포좀 제제
Figure kpo00005
정제수를 가하여 100g이 되게 한다.
[제조방법]
극미세 케토코나졸, 포스파티딜 콜린, 콜레스테롤 및 에틸 알코올의 혼합물을 교반하고, 용액이 될 때까지 55 내지 60℃에서 가열하며, 균질화하면서 정제수 중의 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 이나트륨 에데테이트 및 염화나트륨의 용액에 가한다. 정제수 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 가하고, 팽윤될 때까지 혼합을 계속한다.
[실시예 5]
2% 리포좀 제제
Figure kpo00006
수산화 나트룸(1N)을 가하여 pH 5.0 이 되게 한다.
정제수를 가하여 100g이 되게 한다.
[제조방법]
에틸 알코올 중의 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤의 혼합물을 교반하고, 용액이 될 때까지 40℃에서 가열한다. 극미세 케토코나졸을 40℃에서 가열 하면서 혼합시켜 정제수에 용해시킨다. 알코올성 용액을 10분 동안 균질화하면서 서서히 수용액에 가한다. 정제수 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 가하여 팽윤될 때까지 혼합한다. 생성된 용액을 1N 수산화나트륨을 가하여 pH 5.0으로 조절시키고, 정제수 잔량을 희석시킨다.
B. 임상실시예
본 발명의 방법에서 사용하는 화합물 케토코나졸의 좌창을 경감시키거나 치료하는 유용한 성질을 하기 실험에 의해 설명할 수 있다.
[실시예 6]
이중 맹검(double-bilnd) 위약 조절 연구에서, 안면 심상성 좌창의 환자에게 활성 성분 케토코나졸 또는 위약을 함유하는 젤을 좌창 안면 환부의 작은 면적에 투여한다. 케토코나졸을 젤 제제에 2%의 케토코나졸을 함유하는 30g의 튜브에 공급한다. 이 제제는 피부에 활성 성분이 빨리 침투하도록 한다. 젤을 깨끗한 물로 피부를 씻은 후에 즉시 1일 2회(조석) 투여한다. 젤을 피부에 외상이 나지 않게 살살 문지르고, 환자에게 안면의 특정 좌창 환부를 누르지 않도록 한다. 환자를 개시일 및 최대 8주 동안 2주 간격으로 관찰한다. 관찰하는 동안 하기 표시 및 증상이 나타날 때마다 판정하고 평가한다: 구진, 농포, 결절, 낭포, 페쇄면포, 개구 면포, 염증 및 피부 긴장. 하기 표는 투여 8주 후에 관찰자와 환자 모두에 의한 총괄 평가로서, 임상 연구동안 얻어진 최종 결과이다.
Figure kpo00007
[실시예 7]
비교용 위약 조절 연구에서, 케토코나졸(2%) 및 케토코나졸(2%)+모든-트랜스 레티노산(0.01%)의 효과를 청소년 좌창 환자에게 시험하였다. 본 연구를 종전의 실시예에서 기술한 프로토콜에 따라 수행하였고, 임상 연구에서 얻어진 중간 결과를 표2에 나타내었다.
Figure kpo00008

Claims (5)

  1. 피부에 허용되는 담체, 5 내지 25 중량%의 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체; 및 단독의 제약학상 활성 성분으로서 0.5 내지 5 중량%의 케토코나졸 및 0.005 내지 0.5 중량%의 레티노이드로 이루어진 좌창, 각화성 피부병 및 피부 광노화증을 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 피부에 허용되는 담체; 1 내지 2 중량%의 케토코나졸; 0.01 내지 0.1 중량%의 레티노이드; 및 10 내지 20 중량%의 사이클로덱스크린 또는 그의 에테르 유도체로 이루어진 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 에테르 유도체가 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-Υ-사이클로덱스트린 및 2-히드록시에틸-γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 사이클로텍스트린 에테르 유도체중의 몰 치환도가 0.35 내지 0.5의 범위인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 레티노이드가 모든-트랜스형 레티노산(트레티노인) 및 13-시스형 레티노산(이소트레티노인)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
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