CN117915904A - 包含过氧化苯甲酰和壬二酸的局部制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

提供包含过氧化苯甲酰、壬二酸、锶盐和甲基磺酰甲烷(MSM)的组合物，其被配制成一种或多种剂型，其中至少一种剂型包含过氧化苯甲酰和壬二酸两者。这些组合物被配制成美容产品或医药产品，可用于治疗得益于BPO和壬二酸的局部共同给药的皮肤疾病、障碍或病症。这些皮肤护理产品提供针对神经源性炎症、刺痛、瘙痒、灼热、发红、刺激和/或与BPO和/或壬二酸的局部施用相关的其他感觉和感受的真皮屏障。

Description

包含过氧化苯甲酰和壬二酸的局部制剂及其用途

技术领域

本公开涉及将过氧化苯甲酰、壬二酸、锶和甲基磺酰甲烷(MSM)组合的制剂，其用于治疗某些皮肤科疾病和病症。

背景技术

各种皮肤疾病和病症通过局部施用超过一种活性药剂进行最佳地治疗。例如，寻常痤疮和酒渣鼻是通过几种药物或活性药剂治疗的多因素皮肤科疾病。几种药物的单独施用(有时在有限的时间间隔内顺序提供)通常给患者带来一定的不适、负担和/或累赘。此外，两种或更多种活性药剂的组合通常增强或加剧不期望的副作用，而如果每种所述活性药剂单独给药的话所述副作用原本会更低。因此，患者无法忍受和承受这种副作用超过了联合治疗的优势和益处。

过氧化苯甲酰(BPO)是一种熟知的对抗痤疮的成分。可以在非处方(OTC)凝胶、清洁剂和抗痘治疗中获得，这种成分以不同浓度用于轻度至中度痘痘。高百分率的过氧化苯甲酰产品含有最高达10％(w/w)的BPO，面部产品通常含有最高达4％ BPO。过氧化苯甲酰通过杀死皮肤下的细菌来治疗和预防痤疮，并帮助毛孔排出死皮细胞和过量皮脂(油)。尽管对大多数人来说被认为是安全的，但过氧化苯甲酰会导致严重的副作用，例如施用部位处的干燥、发红、过度剥落、瘙痒和普遍刺激。皮肤敏感的人不能使用BPO。

壬二酸是一种天然存在的酸，存在于谷物例如大麦、小麦和黑麦中。它具有抗微生物和抗炎特性，可有效治疗皮肤病症如痤疮和酒渣鼻。壬二酸可以以凝胶、泡沫和霜剂形式，作为含有15％(w/w)或更多壬二酸的处方局部制剂获得。一些非处方产品含有更少的量。壬二酸的作用是清除毛孔中可能引起刺激或痘痘的细菌，减少炎症以使痤疮变得不那么明显、不那么红、不那么刺激，并促进细胞更新以使皮肤更快愈合，将疤痕形成降至最低。

所述酸具有一些副作用，例如在施用部位处皮肤灼热或刺痛、干燥、发红和剥落。由于起效缓慢，壬二酸通常与其他形式的痤疮治疗一起处方。一些研究报告称，壬二酸霜剂可以与过氧化苯甲酰和维甲酸(Retin-A)一样有效地治疗痤疮。

使用BPO和壬二酸两者作为治疗皮肤病的联合疗法尚无记录。

对于组合两种或更多种活性药剂例如BPO和壬二酸的创新局部制剂和皮肤护理产品，仍存在着尚未满足的需求，其中它们的组合在某些皮肤疾病中可能是有利的，但在当前实践中没有共同施用，因为它们的共同施用可能促进大量且广泛的累积皮肤损伤。

发明内容

已知过氧化苯甲酰(BPO)和壬二酸这两种常用的抗痤疮活性药剂在各自单独施用时引起各种不良副作用，当以任何组合一起施用时更是如此。然而，本公开是基于本发明人的下述发现，即BPO和壬二酸当与锶和/或甲基磺酰甲烷(MSM)组合提供时，可以作为单一单位剂型施用。此外，已证明这种组合在减少、预防和/或消除通常与美容产品和/或医药产品例如抗痤疮和/或抗酒渣鼻产品中的过氧化苯甲酰和壬二酸的局部施用相关的神经源性炎症的发展、发生率和严重程度方面非常有效。

一方面，本公开涉及一种组合物，其包含过氧化苯甲酰、壬二酸、锶盐、MSM和皮肤科可接受的载体，其中所述组合物被配制成一种或多种剂型，使得至少一种剂型包含过氧化苯甲酰和壬二酸两者。

在本文公开的组合物中，过氧化苯甲酰的浓度可以是0.1％至10％w/w(重量/重量)，壬二酸的浓度可以是0.1％至20％w/w。

所述锶盐可以是氯化锶、乙酸锶、硝酸锶或六水合氯化锶。

所考虑的组合物还可以包含额外活性成分，例如但不限于α-羟基酸(AHA)、β-羟基酸(BHA)、类视黄醇、α-酮酸、二羧酸、熊果苷、间苯二酚、氢醌、曲酸、肉豆蔻酸、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、硫、维生素C、维生素C衍生物、***素、壬二酸衍生物、盐和/或前体药物,二芳基过氧化物、烷基芳基过氧化物和/或环烷基芳基过氧化物。

本文公开的任何组合物可以使用适合的赋形剂、载体、渗透增强剂等配制或制备成用于局部施用的美容产品或皮肤护理产品或药物(医药产品)。本文设想的皮肤护理/药物制剂或产品的非限制性实例包括软膏、霜剂、涂抹剂、洗剂、油、溶液、乳液、纳米乳液、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉剂或泡沫。

所述美容产品或医药产品在4至40℃下物理和/或化学稳定至少3个月的时间段。

另一方面，本公开涉及使用本文公开的任何组合物和/或美容产品或药物的治疗方法。

在某些实施方案中，所考虑的方法可用于治疗、预防、改善和/或缓解得益于BPO和壬二酸的局部共同给药的皮肤疾病、障碍或病症。可以治疗的疾病、障碍或病症包括但不限于痤疮、酒渣鼻或皮脂溢。

在某些实施方案中，所考虑的方法可用于治疗、预防、改善、缓解和/或减轻神经源性炎症。

在某些实施方案中，所考虑的方法可用于治疗、预防、改善、缓解和/或减轻下述一者或多者：刺痛、瘙痒、灼热、发红、刺激和/或与BPO和壬二酸的局部施用相关的感觉和感受。

具体实施方式

本公开涉及本发明人的下述令人吃惊的发现，即过氧化苯甲酰和壬二酸(各自单独地或以其任何组合)以常见皮肤科产品中普遍存在的浓度同时局部施用，结合锶盐和/或MSM的施用，显著减轻了由过氧化苯甲酰和/或壬二酸的局部施用引起的严重副作用例如刺激、瘙痒、红斑、灼热等。锶和MSM的共同施用对局部施用的过氧化苯甲酰和壬二酸的组合的镇静、减轻刺激的效果是即时、有效的，并且可以长期防止刺痛、瘙痒、灼烧的感觉、红斑和与神经源性炎症相关的其他感觉和感受。

因此，本发明人已经考虑，两种或多种活性药剂的共同施用以治疗各种皮肤科疾病和病症这种迄今为止由于对皮肤的严重副作用而被避免的方式，如果将这种共同施用与锶和/或MSM的施用相结合，则现在可以实现。

仍然需要一种创新的局部制剂，其组合了在当前实践中不被组合或配制成单一产品例如霜剂或软膏的两种或更多种活性药剂，所述制剂可以作为稳定的组合物递送到有需要的受试者，具有优异的化妆和/或治疗性能以及最小的不期望的副作用的特点。对于尽管在组合时提供增强和改进的治疗/美容结果，但由于累积的不可忍受的副作用而未组合的某些活性药剂的组合来说，这种需求尚未得到满足。

过氧化苯甲酰(分子式：C₁₄H₁₀O₄；MW：242.23g/mol)是一种结构式为(C₆H₅-C(＝O)O-)₂(通常缩写为(BZO)₂或BPO)的有机过氧化物，可以作为白色颗粒状结晶固体获得，具有微弱的苯甲醛气味。这种过氧化物表现出抗菌、刺激、分离角质层、粉刺溶解和/或抗炎活性。作为药物，过氧化苯甲酰主要用于治疗痤疮，可以单独使用或与其他治疗联合使用。过氧化苯甲酰通过杀死皮肤下的细菌来治疗和预防痤疮，并帮助毛孔排出死皮细胞和过量皮脂(油)。这种抗痤疮活性药剂对炎性痤疮例如寻常痤疮特别有效，所述寻常痤疮的特征在于含有脓液的红色肿块(脓疱、丘疹、囊肿和结节)而不是白头和黑头。由于其刺激作用，过氧化苯甲酰提高上皮细胞的周转率，从而剥落皮肤并促进粉刺的消解。还已提出BPO可以改善漏斗状毛囊的保留性角化过度。

用于治疗例如寻常痤疮和/或酒渣鼻的含有2.5-10％ BPO的局部药物在韩国、新加坡和中国香港等亚洲国家或地区以及欧洲和美国广泛使用，这些国家的医疗指南将BPO视为寻常痤疮的护理标准。然而，在皮肤上施用这些产品通常会导致无法忍受的副作用例如治疗部位处灼热、刺痛、刺激、皮肤炎症、剥落和/或发红。通常，由于这些副作用的水平很高，使用此类产品的疗效并不太高，因此患者往往不能完成他们的治疗方案。

因此，开发一种具有改善的疗效和耐受性的BPO产品具有挑战性。溶胶-凝胶技术已被用于开发治疗酒渣鼻的BPO(E-BPO)的微包封制剂，所述制剂可以为游离活性药剂引起的严重副作用提供一定的缓解。可商购的是E-BPO霜剂5％制剂产品，其包含包封在多孔二氧化硅壳内的BPO。所述胶囊在皮肤与BPO晶体或其他成分之间形成屏障，允许活性药物以适时方式释放(持续释放)，导致较少的皮肤刺激，并使患者对药物具有高得多的耐受性和顺从性。然而，包封的BPO的治疗效果非常缓慢。例如，酒渣鼻症状的改善在几个月内(例如40-52周内)缓慢进展。

壬二酸这种二元酸(HOOC(CH₂)₇COOH)是一种天然存在的饱和二羧酸，其已被显示在局部施用(通常作为20％霜剂)时对治疗粉刺性痤疮和炎性(丘疹性、结节性和结节囊肿性)痤疮、酒渣鼻以及以黑色素细胞功能过度活跃/异常为特征的各种皮肤色素沉着障碍例如黄褐斑和恶性雀斑样痣有效。此外，壬二酸对人类恶性黑色素细胞具有抗增殖和细胞毒性作用，并且可以阻止皮肤恶性黑色素瘤的发展。壬二酸对痤疮的抗炎作用和抗色素作用归因于其阻断酪氨酸酶的能力。在对照研究中，局部壬二酸表现出与局部维甲酸、过氧化苯甲酰、红霉素和口服四环素相当的抗痤疮功效，而在黄褐斑患者中，证实了壬二酸至少与局部氢醌同样有效。包含浓度为15-25％(w/w)的壬二酸的用于治疗例如寻常痤疮和/或酒渣鼻的产品是已知的。

壬二酸可以单独使用，也可以与其他舒缓和亮白成分如烟酰胺、羟基酸或抗氧化剂搭配使用。它经常与透明质酸搭配以提供水分，和/或与保湿剂和温和清洁剂或硫洗液搭配，用于治疗痤疮或酒渣鼻。通常强烈建议将壬二酸与其他成分联合使用，因为壬二酸是非常稳定的分子，并且因为联合治疗可能比壬二酸单药治疗有效得多。

熟知的壬二酸产品包括例如面部精华液和酸增效剂。面部精华液主要应用于治疗色素沉着，并且通常包含壬二酸与其他几种强效活性成分如视黄醇、维生素C和/或桑叶提取物的组合。酸增效剂投送至少10％的壬二酸，有时与水杨酸组合，以提亮黑斑和甚至肤色。其他产品包括凝胶，例如用于痤疮治疗和/或皮肤提亮的凝胶，其通常组合有壬二酸(例如2％w/w)、烟酰胺、水杨酸和/或透明质酸；用于舒缓皮肤和缓解发红的凝胶面膜，其含有壬二酸、绿茶提取物和芦荟叶汁，可在不剥离皮肤水分的情况下吸收多余油脂。

壬二酸通常不被很好地耐受，并且皮肤敏感的受试者可能经历轻度刺激和发红。在某些情况下，使用壬二酸产品伴有更强的副作用，例如中等程度的灼热、刺痛和/或刺激。

尽管BPO和壬二酸两者在治疗皮肤疾病和病症例如痤疮、酒渣鼻、皮脂溢等中的治疗作用是众所周知的，但将两种活性药剂一起组合在单一局部施用制剂中的实际和成功的尝试尚未被记录。加拿大专利第2,362,343号公开了一种用两种局部组合物治疗寻常痤疮的方法，第一组合物含有过氧化苯甲酰，第二组合物含有壬二酸。与当时已知的最先进的组合物相比，这些组合物显示出一些改进的功效，然而，它们不是同时局部施用而是连续施用的，推测是为了避免由过氧化苯甲酰和壬二酸两者产生的总体副作用的严重后果。

本发明人先前已经显示，锶与MSM在局部制剂中的组合可用于减轻与例如皮肤治疗产品中所含的局部应用皮肤刺激物相关的刺激和红斑的发展、发生率和严重程度(国际申请公开号WO 2019/198067)。

已知锶盐和MSM快速抑制由例如神经炎症、化学刺激物、环境刺激物、过敏和疾病引起的急性感觉刺激(例如刺痛、灼热、疼痛和/或瘙痒)。理论上，锶的抗刺激活性可能与其选择性抑制C型伤害感受器(TCN)激活的能力有关，所述TCN是产生和传递刺痛、灼热、疼痛和瘙痒感的唯一感觉神经。

本文证明，已知在单独施用时引起各种不良副作用并在以任何组合一起施用时更是如此的过氧化苯甲酰和壬二酸，当与例如采取锶盐形式的锶和/或MSM相组合提供时，可以在各种局部用产品的情况下作为单一单位剂型施用。本文进一步证明，这种组合可用于减少、预防和/或消除通常与在美容产品和/或医药产品例如抗痤疮和/或抗酒渣鼻产品中过氧化苯甲酰和壬二酸的局部施用有关的神经源性炎症的发展、发生率和严重程度。

令人吃惊的是，在锶盐和MSM存在下，通过将BPO和壬二酸这两种材料组合获得了协同效应。也就是说，观察到比通过将单独施用BPO和壬二酸中的每一者的效果简单相加所预测的功效更高的功效：更强的效果和更显著的结果。由于可能希望使用少量的BPO和/或壬二酸，因此协同效应可以使得能够使用少量这些活性药剂的有效组合，否则所述组合可能不那么有效。

神经源性炎症涉及由于炎性介导物造成的感觉神经元功能的改变。神经源性炎症诱导神经肽例如P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经激肽A(NKA)和内皮素-3(ET-3)从感觉神经末梢的局部释放增强。这些炎性介导物的释放被认为由作为有害环境刺激的主要检测器的离子通道的激活触发。

神经源性炎症可以例如由下述一者或多者引起：皮肤疾病、障碍和病症，过敏反应，对局部皮肤刺激物的反应，药物施用，化学品，温度变化，湿疹，环境暴露，细菌、真菌、病毒或寄生虫感染，pH值变化，美容产品和清洁产品，激光和其他基于光的治疗，射频(RF)和超声波治疗，叮咬或有毒植物。神经源性炎症可以引起局部疼痛、刺激、刺痛、灼热、瘙痒、水肿、红斑、不愉快的感觉和其他副作用。

本发明人进行的试验证明，当将锶盐和MSM的组合与BPO和壬二酸的组合一起局部共同施用时，它立即有效地防止了神经炎性反应和本文所定义的与其相关的症状以及与含有BPO或壬二酸的皮肤刺激性产品相关的其他感觉和感受的发展。

组合物和制剂

一方面，本公开涉及一种组合物，其包含过氧化苯甲酰、壬二酸、锶、甲基磺酰甲烷(MSM)和皮肤科可接受的载体，其中所述组合物被配制成一种或多种剂型，其中至少一种剂型包含过氧化苯甲酰和壬二酸两者。

在本公开的上下文中所使用的术语“剂型”有时也可以与术语“单位药剂”互换使用，是指一种药物和/或美容产品组合物，其采取预期将要使用(施用、给药)和/或销售的形式，包含按特定剂量分配的活性成分和任选的非活性组分(赋形剂)的特定混合物。取决于上下文，在某些实施方案中，术语剂型有时可能不仅是指药物组合物/美容组合物的成分活性物质和所涉及的任何掺混物的制剂，而且是指其最终被配置为可消费产品的方式或形式。在这种更广泛的解释中，并且取决于给药的方法/途径，剂型可以有几种类型，包括多种液体、固体和半固体剂型。常见剂型包括但不限于丸剂、片剂、胶囊、饮剂或糖浆剂等。例如，液体剂型是用于给药或消费的用作药品、药物和/或美容产品的化合物或化合物的混合物的剂量的液体形式。值得注意的是，给药途径(ROA)取决于所述物质的剂型。对于单个特定药物和/或美容组合物来说可能存在各种剂型，因为不同的条件可能需要不同的给药途径。

所公开的组合物可以被配制成包含BPO、壬二酸、锶和MSM的单一剂型。或者，所公开的组合物可以被配制成两种或更多种剂型。例如，所述组合物可以包含两种剂型，第一剂型包含BPO和壬二酸，第二剂型包含例如采取盐形式的锶和MSM。所公开的组合物可以被配制成例如三种剂型，其中第一剂型包含BPO和壬二酸，第二剂型包含例如采取盐形式的锶，第三剂型包含MSM。

所考虑的组合物可以包含壬二酸以及壬二酸的各种药学上可接受的衍生物、盐和前体药物，例如但不限于壬二酸的钠盐或钾盐、壬二酰甘氨酸和/或短链烷基酯基即C1至C6烷基酯，例如壬二酸甲酯。这些衍生物、盐和/或前体药物中的任一者或多者可以在除了壬二酸之外还可被使用，或代替壬二酸使用。同样地，在所考虑的组合物中可以使用BPO的各种药学上可接受的衍生物、盐和前体药物，例如水合过氧化苯甲酰。此外，在某些实施方案中，各种形式的其他过氧化物可以代替BPO或在除了BPO之外使用，例如但不限于二芳基过氧化物、烷基芳基过氧化物和/或环烷基芳基过氧化物，例如月桂酰基过氧化苯甲酰和/或环己基羰酰基过氧化苯甲酰。

壬二酸和/或其药学上可接受的盐、衍生物或前体药物(例如壬二酰甘氨酸、壬二酸的钠盐或壬二酸的短链烷基酯)可以以足以提供总组合物的约0.1至约40重量％(w/w)的量应用，例如约0.1％至约2％w/w、约1％至约5％w/w、约4％至约8％w/w、约5％至约10％w/w、约10％至约20％w/w、约15％至约30％w/w、约22％至约28％w/w、约25％至约30％w/w、约10％至约30％w/w、约25％至约35％w/w、约25％至约40％w/w或约30％至约40％w/w，以及其间的任何子范围和单个值。

在某些实施方案中，所考虑的组合物包含量为约0.5％至约25％w/w、约5％至约30％w/w、约10％至约25％w/w、约15％至约35％w/w、约15％w/w或约25％w/w的壬二酸。

过氧化苯甲酰和/或任何药学上可接受的衍生物、盐或替代过氧化物可以以足以提供总组合物的约0.1至约30重量％的总量存在，例如约0.1％至约2％w/w、约1％至约5％w/w、约4％至约8％w/w、约5％至约10％w/w、约8％至约12％w/w、约10％至约15％w/w、约12％至约20％w/w、约15％至约22％w/w或约20％至约30％w/w,以及其间的任何子范围和单个值。

在某些实施方案中，所考虑的组合物包含量为约2.5％至约10％w/w、约5％至约10％w/w、约8％至约15％w/w、约5％w/w或约10％w/w的BPO。

在某些实施方案中，所考虑的组合物可以包含在纳米乳液剂型中的微粉化PBO颗粒(直径<10pm)和微粉化壬二酸颗粒。

微粉化是将固体材料颗粒的平均直径减小到几微米的过程。当活性药物成分(API)的颗粒尺寸通常小于50微米时，它被称为被微粉化，这比常规药物颗粒小约4至10倍。应用微粉化是为了提高药物的生物可利用度、水溶性和/或通过身体膜的渗透性。

在某些实施方案中，过氧化苯甲酰和/或壬二酸作为均匀分布的微粉化颗粒存在于所考虑的组合物中。

本文所使用的术语“纳米乳液”和“微乳液”分别是指具有纳米尺寸范围和微米尺寸范围的颗粒或液滴的乳液。

纳米乳液是两种不混溶液体例如水包油(o/w)或油包水(w/o)的热力学稳定的透明或半透明胶体分散体形式，由表面活性剂和助表面活性剂分子的界面膜稳定，并且具有10-100nm的液滴尺寸。纳米乳液的优点包括增加的药物负载量、增强的生物可利用度、良好的稳定性、快速消化率、防止降解和受控释放。油相可以使用不同类型的脂质和油例如甘油三酯和精油配制，以产生具有不同物理化学和生物特性的纳米乳液。水性部分可以通过添加不同的水溶性组分来操纵。

霜剂、液体、喷剂和泡沫是纳米乳化的BPO和/或壬二酸可以被模制成的剂型的一些实例。纳米乳液可以通过各种技术配制，例如高压均化、超声、微流体化和滴定法。

在某些实施方案中，BPO被包封在例如二氧化硅微胶囊中。

所考虑的组合物中MSM的浓度可为约0.1％至约40％w/w，例如约0.1％至约3％w/w、约0.5％至约2％w/w、约3％至约5％w/w、约0.1％至约5％w/w、约5％至约10％w/w、约5％至约7％w/w、约7％至约10％w/w、约6％至约8％w/w、约6％至约9％w/w、约10％至约20％w/w、约10％至约15％w/w、约15％至约20％w/w、约20％至约40％、约20％至约30％w/w或约30％至约40％w/w，以及其间的任何子范围和单个值。

在某些实施方案中，MSM的浓度为约0.1％至约20％w/w，例如约5％至约10％w/w。

在某些实施方案中，锶作为锶盐提供到所考虑的组合物，其中平衡阴离子可以是无机或有机平衡阴离子。在某些实施方案中，锶采取与平衡阴离子例如氟离子(F^-)、氯离子(Cl^-)、溴离子(Br^-)、碘离子(I^-)或硝酸根的盐的形式。

在某些实施方案中，锶采取氯化锶的形式。在某些实施方案中，锶采取六水合氯化锶的形式。

在某些实施方案中，锶采取硝酸锶的形式。

在某些实施方案中，锶采取有机盐的形式，其中平衡阴离子是源自例如羧酸、烷氧基化物、氨基酸(特别是赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸和半胱氨酸)、肽、饱和或不饱和有机酸、饱和或不饱和脂肪酸的有机阴离子。

在某些实施方案中，所述有机平衡阴离子是例如乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、马来酸根、苯甲酸根、丙酸根、水杨酸根、抗坏血酸根、甲酸根、琥珀酸根、亚叶酸根、天冬氨酸根、邻苯二甲酸根、油酸根、棕榈酸根、硬脂酸根、月桂基硫酸根、羊毛脂酸根、肉豆蔻酸根、山嵛酸根、酪蛋白酸根、环拉酸根、泛酸根、EDTA或其他多胺多羧酸根、糖精、巯基乙酸根、月桂酸根、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、蓖麻油酸根或山梨酸根阴离子。

在某些实施方案中，锶采取乙酸锶的形式。

在某些实施方案中，所公开的组合物中元素锶的浓度为约0.1％至约15％w/w，例如约0.1％至约2％w/w、约0.5％至约1.5％、约2％至约4％w/w、约2％至约8％w/w、约4％至约6％w/w、约5％至约7％w/w、约6％至约8％w/w、约7％至约10％w/w、约8％至约10％w/w、约9％至约12％w/w或约10％至约15％w/w，以及其间的任何子范围和单个值。

在某些实施方案中，锶的浓度为约0.1％至约10％w/w，例如约2％至约8％w/w。

BPO和/或壬二酸的浓度越高，推荐的锶和/或MSM的浓度越高。

在某些实施方案中，所考虑的组合物可以至少包含下述成分：(i)量为约0.1％至约40％w/w、约0.1％至约5.0％w/w、约5.0％至约15.0％w/w或约10％至约30％w/w的壬二酸；(ii)量为2.5％至约10％w/w、约5％至约10％w/w、约8％至约15％w/w的过氧化苯甲酰；(iii)总量为约0.1％至约10％w/w或约2％至约8％w/w的一种或多种锶盐；和(iv)量为约0.1％至约20％w/w或约5％至约10％w/w的MSM。

任何本文公开的组合物可以进一步包含至少一种额外活性成分(或活性药剂)，例如但不限于α-羟基酸(AHA)、β-羟基酸(BHA)、类视黄醇(retinoid)、α-酮酸、二羧酸、熊果苷(arbutin)、间苯二酚、氢醌、曲酸、肉豆蔻酸、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、硫、维生素C、维生素C衍生物或***素。

在某些实施方案中，所述额外活性药剂是例如α-羟基酸(AHA)，例如乙醇酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、苹果酸或柠檬酸；β-羟基酸(BHA)，例如水杨酸或柠檬酸；类视黄醇，例如视黄醇、视黄酸或维生素A的任何其他衍生物；α-酮酸，例如丙酮酸；熊果苷，例如α-或β-熊果苷；维生素C和/或其衍生物，例如抗坏血酸四异棕榈酸酯或抗坏血酸葡萄糖苷；硫；间苯二酚、间苯二酚单乙酸酯；氢醌；曲酸；月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠；或蒸馏的洋甘菊提取物(medxtract Chamomile distilled)。

取决于制剂的类型、持续时间和/或预期用途，所述额外活性药剂中的任一者或多者的量可为0.1％w/w至70％w/w，例如约2％至约10％w/w、约5％至约15％w/w、约12％至约30％w/w、约25％至约40％w/w或约30％至约50％w/w。

在某些实施方案中，所述额外活性成分是水杨酸。在某些实施方案中，所述额外活性成分是乙醇酸。在某些实施方案中，所述额外活性成分是视黄醇和/或其衍生物。

所公开的组合物还包含皮肤科可接受的载体。本文所使用的“皮肤科可接受的载体”意指适合于局部施用到角质组织，并且与制剂中的活性成分相容，不引起安全性或毒性问题的载体。根据本文描述的实施方案，本领域公知的任何皮肤科可接受的载体可以以约0.1至99.1％w/w的量使用。

所公开的组合物可以被配制成美容产品，或药物(即医药产品)用于治疗例如痤疮。所考虑的制剂可以含有一种或多种包含过氧化苯甲酰、壬二酸、锶盐和MSM的剂型。基本上，至少一种剂型包含BPO和壬二酸和/或其衍生物、盐或替代品。当制剂旨在用于治疗痤疮时，它在本文中被称为“抗痤疮制剂”，并且它可以含有MSM和锶、BPO和壬二酸的组合，以及任选的至少一种额外的抗痤疮活性药剂和/或一种或多种抗炎活性药剂。例如，抗痤疮制剂可以包含壬二酸、BPO、MSM、锶盐，以及乳酸、硫、壬二酰甘氨酸、间苯二酚和/或间苯二酚单乙酸酯中的一者或多者。此类制剂可用于例如治疗具有丘疹和相关的发红的凸起皮肤，有助于减少变色。用于治疗痤疮的示例性制剂描述在本文的实施例1中。

本文公开的组合物表现出优异的物理和化学稳定性，其特征在于例如随着时间推移，例如在4至40℃范围的温度下至少3个月内的完整性、质地稳定性、均匀性和/或恒定黏度。

除了相关活性药剂以及MSM和锶的组合之外，本文公开的任何组合物和制剂还包含本领域技术人员公知的其他赋形剂、载体和添加剂。此类赋形剂包括例如0.01％至70％w/w范围内的各种浓度的渗透增强剂、乳化剂、保湿剂、溶剂、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、香料、染料/着色剂、黏度调节剂、润肤剂、黏合剂、吸收剂、缓冲剂、螯合剂、调理剂。

所公开的旨在用于局部施用的组合物通常包含渗透增强剂。化学渗透或渗透增强剂(CPE)是与皮肤最外和限速的层角质层(SC)的组分相互作用并提高其渗透性的分子。化学渗透增强策略用于本文公开的美容产品和医药产品中，以改善局部药物递送。化学渗透增强剂的非限制性实例包括乙醇、二甲基亚砜、异山梨醇二甲醚、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、丙二醇单丙烯酸酯(PGMC)、丙二醇单月桂酸酯(PGML))、烷基和苯甲酸酯(例如乙酸乙酯、水杨酸辛酯(OS))、醚醇(例如)、酰胺(如氮酮(Laurocapram))、脂肪酸(例如油酸(OA))、甘油和二醇例如丙二醇(PG)。

在某些实施方案中，所考虑的美容产品或药物可以包含丙二醇作为渗透增强剂。

在本文公开的美容产品和皮肤护理产品中，丙二醇可以被进一步用作保湿剂和调理剂两者。丙二醇在低浓度水平下充当保湿剂：它锁住水分并将它带到皮肤外层。因此，所公开的具有丙二醇的美容产品产品也有利于皮肤水合并提供光滑度。

所公开的组合物可以以软膏、霜剂、洗剂、油、溶液(在某些实施方案中水性溶液)、乳液、纳米乳液、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉剂或泡沫的形式配置。在某些实施方案中，所述制剂是基于水的，例如凝胶或水性溶液。在某些实施方案中，所述制剂是水包油乳液、纳米乳液、微乳液、水包油霜剂、泡沫、洗剂或喷剂。

在某些实施方案中，所考虑的组合物被配制成采取例如面膜、揭片、皂(液体或固体)、香波、剃须膏或凝胶、须后水、防晒霜、美容产品和/或卸妆剂形式的美容产品或皮肤护理产品和/或药物。

所公开的配制成药物和/或美容产品/皮肤护理产品的组合物能够在低pH下使用高浓度的活性医药和/或者美容产品成分，而没有由化学刺激物或低pH引起的典型刺激和副作用(发红等)。这是因为本文描述的组合物包含提供屏蔽效果的MSM和锶盐。由于MSM和锶都能为皮肤提供保护，因此它们在本文中也被称为“皮肤防护物”。

MSM和锶的组合可以在施用BPO和壬二酸的组合之前或之后使用。当MSM和锶配制在不含BPO和壬二酸的剂型中时，它们可以在施用包含BPO和壬二酸的剂型之前或之后、优选地在其附近施用，以便具有立即减轻或消除刺激、红斑和/或神经源性炎症的所需效果。

本公开提供了用于皮肤治疗的更有效的产品，没有典型的副作用例如发红、瘙痒、灼热、刺痛等。所述产品的有效性增加，因为如果没有副作用或副作用轻微，受试者更有可能按照处方使用这些产品。此外，如果受试者没有痛苦或不舒服，则施用例如抗痤疮、抗酒渣鼻和/或抗皮脂溢治疗的受试者更有可能保持使用所述产品更长时间，从而有利于产品中体现的全部有效性。此外，所公开的产品使受试者或从业者能够增加活性成分的量，因为诸如刺激和发红的副作用被消除或减少，并且所述活性成分的有效性不会因锶和MSM的添加而受到损害或连累。

所公开的美容产品和/或治疗产品的典型施用方式包括手指、物理涂药器例如刷子、棒、拭子、纸巾或布，或者通过施用或黏贴制备好的已经含有制剂的涂药器例如布罩。

治疗方法

另一方面，本公开涉及一种用于治疗、预防、改善、减轻和/或缓解可以得益于过氧化苯甲酰(BPO)和壬二酸的局部共同给药的皮肤疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给药有效量的本文公开的所考虑的组合物和/或所考虑的制剂。在某些实施方案中，所述可以得益于BPO和壬二酸的局部共同给药的皮肤疾病、障碍或病症是例如但不限于痤疮、酒渣鼻、皮脂溢和/或蠕形螨病。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗、预防、改善、减轻、缓解和/或减少下述一者或多者的方法：神经源性炎症、刺痛、瘙痒、灼热、发红、刺激和/或与过氧化苯甲酰(BPO)和壬二酸的局部给药或施用相关的其他感觉和感受，所述方法包括给药有效量的本文定义的所考虑的组合物和/或所考虑的制剂。

在某些实施方案中，BPO和壬二酸被同时施用/给药(共同施用或共同给药)。

在某些实施方案中，BPO和/或壬二酸与锶盐和MSM共同施用，以治疗、预防和/或减轻神经源性炎症。

在某些实施方案中，BPO和壬二酸(与MSM和锶盐一起)的局部给药或共同给药用于治疗例如但不限于痤疮、酒渣鼻、皮脂溢和/或蠕形螨病。

痤疮是一种常见皮肤病，其特征是面部、胸部和背部出现丘疹。它在皮肤的毛孔被油脂、死皮细胞和细菌堵塞时发生。寻常痤疮(常见痤疮的医学术语)是最常见的皮肤病。尽管痤疮在任何年龄都可能出现，但它通常始于发育期，并在***恶化。近85％的人在12-25岁之间的某个时间发生痤疮。高达20％的女性发生轻度痤疮。

皮脂腺(也称为皮脂毛囊)位于紧靠皮肤表面下方。它们产生一种被称为皮脂的油，是皮肤的天然保湿剂。这些毛囊通过毛孔向皮肤开放。在发育期，雄激素(雄性激素)水平的增加导致所述腺体产生过多皮脂。当多余的皮脂与死亡、黏性的皮肤细胞结合时，形成堵塞毛孔的硬塞或粉刺。轻度非炎性痤疮由两种类型的粉刺即白头粉刺和黑头粉刺组成。

在堵塞的毛囊被疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)这种通常生活在皮肤上的细菌侵入后，会导致中度和重度炎性类型的痤疮。当受损的毛囊变弱并破裂，将皮脂、细菌、皮肤和白细胞释放到周围组织中时，就会形成青春痘。皮肤表面附近的发炎青春痘被称为丘疹；在更深时，它们被称为脓疱。最严重的痤疮类型包括囊肿(闭合囊)和结节(硬肿)。当新的皮肤细胞被放置以替换受损细胞时，发生疤痕形成。

最先进的局部药物可以作为不同强度的霜剂、凝胶、洗剂或护垫制剂获得。它们包括抗生素例如红霉素、克林霉素和甲氯环素(Meclan)；粉刺溶解剂(松动硬塞和打开毛孔的药剂)例如维生素A酸(一种维生素A衍生物，也被称为视黄酸、维甲酸和Retin-A)、水杨酸、阿达帕林(Differin)、间苯二酚和硫。也使用充当粉刺溶解剂和抗生素两者的药物，例如过氧化苯甲酰、壬二酸(Azelex)或过氧化苯甲酰基加红霉素(Benjamycin)。这些药物可以使用数月(至少2个月)至数年来实现疾病控制。

基于其氧化特性，BPO对疮疱丙酸杆菌以及在长期使用抗微生物剂过程中产生的疮疱丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的抗生素抗性变体表现出足够的抗菌活性。

酒渣鼻是一种常见于三四十岁人群的皮肤病。它的特征是面部发红(红斑)、皮肤潮红、出现硬青春痘(丘疹)或充满脓液的青春痘(脓疱)，以及被称为毛细血管扩张的小的可见蜘蛛状静脉，主要分布在面部区域，包括鼻、脸颊、前额和下巴，但有时也分布在背部、颈部、头皮、手臂和腿部。在疾病的后期，面部可能肿胀，鼻可能会出现被称为鼻赘的球茎状外观。

像痤疮一样，皮肤也会有青春痘和丘疹。然而，与痤疮不同的是，酒渣鼻患者没有黑头粉刺。在酒渣鼻的早期阶段，患者通常会反复出现潮红。后来，面部区域持续发红，鼻和脸颊上出现毛细血管扩张，作为发炎的丘疹和脓疱。随着时间的推移，皮肤可能呈现粗糙的橘皮质地。

除了口服抗生素之外或代替口服抗生素，还可以尝试直接施用到面部的局部药物来治疗酒渣鼻。局部抗生素可用于控制酒渣鼻的丘疹和脓疱，但不能控制发红、潮红和毛细血管扩张。用于治疗痤疮的局部维生素衍生物也可能在治疗酒渣鼻中发挥作用。越来越多的证据表明，局部施用异维甲酸和壬二酸可以减少发红和青春痘。使用这些药物的某些患者经历皮肤刺激。对于所述障碍的晚期来说，可能需要手术来改善皮肤外观。为了去除毛细血管扩张，皮肤科医生可以使用电烙设备破坏血管。

皮脂溢一种皮脂腺疾病，其特征是皮脂分泌过多或其质量发生变化，导致皮肤上出现油性涂层、硬壳或油腻鳞片或干酪样塞。它通常伴有瘙痒和/或灼热。

本文公开的任何方法均可有效用于皮肤的治疗性和/或美容性治疗，支持皮肤舒缓，在治疗期间提供皮肤的平静和皮肤的整体平静，和/或为皮肤提供美容效果，例如改善皮肤外观。

根据本文公开的实施方案，锶和MSM与BPO和壬二酸两者一起的联合施用，与不存在锶和/或MSM共同施用的情况下相比，显著延长了与BPO和/或壬二酸的局部施用相关的抗刺激作用的持续时间。所述抗刺激作用是即时和实时的，在施用所考虑的组合物和/或制剂的时间与其开始起效的时间之间无需等待。

如上所述以及如下面的权利要求部分中所要求保护的本发明的各个实施方案和方面，在下面的实施例中得到了实验支持。

实施例

现在参考下面的实施例，它们与以上描述一起以非限制性的方式说明了本公开的某些实施方案。通常，本文中使用的命名法和本公开中使用的实验室程序包括分子、化学、生物化学和/或微生物学技术。这些技术在文献中有详尽的解释。在整个本文件中提供了其他通用参考文献。其中的程序据信是本领域中公知的，并且是为了方便读者而提供。

实施例1

用于治疗痤疮的制剂

使用表1中列出的成分制备了包含BPO、壬二酸、锶盐和MSM的用于治疗痤疮的制剂：

表1.抗痤疮制剂的主要成分

过氧化苯甲酰以稳定的纳米悬液(纳米乳液)的形式提供，例如可商购的Curoxyl^TMBP 42 USP，这是一种基于水的微粉化过氧化苯甲酰分散体(40％)，符合美国食品药品监督管理局的过氧化苯甲酰凝胶专论。BPO在配制过程的最后阶段，在35℃的温度下添加。

壬二酸作为微粉化颗粒提供，其至少一半在加热的同时溶解在丙二醇和丙二醇中，一半在配制过程的最后阶段加入。通过这种方式，可以防止导致颗粒状霜剂的聚集物的形成。

被配制成抗痤疮制剂的所考虑的组合物可以进一步包含一种或多种下述赋形剂：螯合剂，抗氧化剂例如α-熊果苷、富勒烯、维生素C、Q10、维生素E，防腐剂，电解质，着色剂，保湿剂，渗透增强剂例如丙二醇、异山梨醇二甲醚，保湿剂例如透明质酸，提供香气的精油(香水)例如柠檬皮油和柠檬烯，活性化妆剂例如维生素(维生素C、维生素A(视黄醇))和/或水杨酸，脂肪酸例如肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸和/或棕榈酸，鞘脂，二氧化硅，镇静和/或保护剂。

所公开的抗痤疮制剂经过精心设计，以掺入能够产生所需抗痤疮效果的基本成分，其特征在于浓度和相对量能够提供稳定高效的配制成霜剂或涂抹剂的产品。

由于BPO和壬二酸的角质溶解和抗细菌特性，本文描述的制剂特别适用于治疗各种形式的痤疮，例如但不限于痤疮酒渣鼻、寻常痤疮、聚合性痤疮、囊肿性痤疮、痤疮粉刺、严重结节囊肿性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、继发性痤疮如日光性痤疮和由药物引起的痤疮。

所述公开的制剂还有效地治疗皮脂腺功能紊乱，例如痤疮的高皮脂溢或单纯皮脂溢和/或脂溢性皮炎。

实施例2

在酒渣鼻、痤疮和皮脂溢的治疗中MSM和锶与PBO和壬二酸的共同施用的效果

向20位患有酒渣鼻、痤疮或皮脂溢的受试者提供实施例1中公开的包含BPO、壬二酸、锶盐和MSM的制剂(12位患者)、用作对照的类似但不含MSM和锶的制剂(4位患者)或安慰剂(4位患者)。

试验组中的所有患者均表现出皮肤病症的立即改善并且没有不良副作用，而对照组中约90％的患者表现出严重的重度发红和刺激，阻止了所述制剂的任何进一步使用。

这些结果清楚地表明，只有在MSM和锶盐的共同给药后，局部给药的BPO和壬二酸的组合才能实际上用于治疗上述皮肤疾病。

此外，与在没有MSM和锶的情况下各自单独施用BPO或壬二酸相比，MSM和锶盐与BPO或壬二酸中的任一者的联合施用提供了更快的治疗结果和减少的副作用。

Claims (20)

1.一种组合物，其包含过氧化苯甲酰、壬二酸、锶盐、甲基磺酰甲烷(MSM)和皮肤科可接受的载体，被配制成一种或多种剂型，其中至少一种剂型包含过氧化苯甲酰和壬二酸两者。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中锶的浓度为约0.1％至10％w/w，并且MSM的浓度为0.1％至20％w/w。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中过氧化苯甲酰的浓度为0.1％至30％w/w。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中过氧化苯甲酰的浓度为以下范围中的至少一者：约2.5％至约10％w/w、约5％至约10％w/w、约8％至约15％w/w，约5％w/w或约10％w/w。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中壬二酸的浓度为0.1％至40％w/w。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中壬二酸的浓度为以下范围中的至少一种：约0.5％至约25％w/w、约5％至约30％w/w、约10％至约25％w/w、约15％至约35％w/w，约15％w/w或约25％w/w。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述过氧化苯甲酰和/或壬二酸作为均匀分布的微粉化颗粒存在。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述锶盐选自氯化锶、乙酸锶、硝酸锶和六水合氯化锶。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种额外活性成分。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种额外活性成分选自α-羟基酸(AHA)、β-羟基酸(BHA)、类视黄醇、α-酮酸、二羧酸、熊果苷、间苯二酚、氢醌、曲酸、肉豆蔻酸、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、硫、维生素C、维生素C衍生物、***素、壬二酸衍生物、盐和/或前体药物、二芳基过氧化物、烷基芳基过氧化物和/或环烷基芳基过氧化物。

11.一种美容产品或药物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的组合物。

12.根据权利要求11所述的美容产品或药物，其包含选自抗氧化剂、防腐剂、电解质、着色剂、保湿剂、渗透增强剂、保湿剂、精油、活性化妆剂、维生素、必需脂肪酸、香料或镇静和保护剂的一种或多种成分。

13.根据权利要求11或12所述的美容产品或药物，其包含丙二醇作为渗透增强剂。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的美容产品或药物，其被配制成以下组分中的至少一者：软膏、霜剂、涂抹剂、洗剂、油、溶液、乳液、纳米乳液、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉剂或泡沫。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的美容产品或药物，其在4至40℃下物理和/或化学稳定至少3个月的时间段。

16.一种治疗、预防、改善和/或缓解得益于过氧化苯甲酰(BPO)和壬二酸的局部共同给药的皮肤疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的组合物和/或包含它的美容产品或药物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述皮肤疾病、障碍或病症是痤疮、酒渣鼻或皮脂溢中的至少一者。

18.一种治疗、预防、改善和/或缓解神经源性炎症和/或与过氧化苯甲酰(BPO)和/或壬二酸的局部施用相关的感觉和感受的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的组合物和/或包含它的美容产品或药物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述与过氧化苯甲酰(BPO)和/或壬二酸的局部施用相关的感觉和感受是局部疼痛、刺激、刺痛、灼热、瘙痒、水肿、红斑和不愉快的感觉。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中将BPO和壬二酸局部共同给药以治疗痤疮、酒渣鼻或皮脂溢中的至少一者。