JPH02295927A - 尋常性座瘡を局所的に処置する方法 - Google Patents

尋常性座瘡を局所的に処置する方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、尋常性座街を局所的に処置する方法に関する
。
本発明は、要約すれば、次の通りである二被検体の皮膚
に有効量の抗菌性化合物のケトコナゾールを投与するこ
とによる、アクネ（ａ　ｃ　ｎ　ｅ）、角質増殖性皮膚
病（ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｔｉｃ　　ｄｅｒｍａｔｏ
ｓｅｓ）および皮膚の光老化（ｐｈｏｔｏ−ａｇｉｎｇ
）に悩む被検体を局所的処置する方法。不活性担体およ
び活性成分として化合物ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏ
ｎａｚ。
Ｉｅ）からなる組成物。
尋常性座厘は、従来、主として、表皮剥離剤、例えば、
ベンゾイルパーオキシド、抗バクテリア化合物、または
それらの混合物、例えば、ベンゾイルパーオキシドおよ
びミコナゾールを局所的に適用することにより処置され
てきており、前記組み合わせは米国特許第３．７１７．
６５５号に記載されている。
米国特許第３，７２９．５６８号において、レチノイド
（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）類を局所的抗アクネ剤として使用
することが記載されている。
ゲッチ（Ｇｈｅ　ｔ　ｔ　ｉ）ら、Ａｒｃｈ、Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ、１２２．６２９（１９８６）には、アクネお
よび多毛症の処置においてケトコナゾール（３００ｍｇ
　　ｂｉｂ）を経口的に投与した３人の女性のアクネの
改良が報告されている。不都合なことには、このような
大量のケミ−コナゾールの毎日の経口的投与は副作用が
避けられず、そして潜在的に肝臓に毒性である。さらに
、欧州特許（ＥＰ）０．２０７．３１６号において、ｌ
−置換イミダゾール類およびＮＡＳＡ　Ｉ　Ｄ類からな
るアクネの処置のための局所的組成物が記載されている
。
非常に予期せざることには、今回、ケトコナゾール単独
は、経口的に投与したとき、皮膚科学の状態、例えば、
アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化に悩むヒ
トの処置において効果的に使用することができることが
発見された。局所的投与は薬物の効能および安全性の両
者を増大する。
本発明は、アクネ、とくに尋常性座右に悩む被検体を局
所的処置する方法に関し、この方法は被検体の皮膚上の
アクネの部位に抗アクネ量の化合物のケトコナゾールを
投与することからなる。
前述のケトコナゾールは、化合物（±）−シス−１−ア
セチル−４−［４−［［２−（２，４＝ジクロロフエニ
ル）−２−（ＩＨ−イミタソルｌ−イルメチル）−１，
３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピ
ペラジンの一役名であり、そして式 により表すすることができる。
本発明において使用する化合物ケトコナゾールは既知の
抗菌剤であり、そしてその調製ならびに薬理学的性質は
米国特許第４．３３５．１２５号に記載されており、そ
の開示をここに引用によって加える。
化合物ケトコナゾールは、そのままであるいは製薬学的
に許容されうる酸付加塩で使用することができ、後者は
その塩基の形態を適当な酸で処理することによって便利
に得られる。適当な酸の例は、次の通りである：無機酸
、例えば、ノ１０ゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭
化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例
えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ
キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン
酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−ブタ
ンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロ
キシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４
−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など。前述の用語「
酸付加塩の形態」は、また、化合物ケトコナゾールおよ
びその酸付加塩が形成することができる溶媒和物からな
る。このような溶媒和物の例は、例えば、水和物、アル
コラードなどである。
用語「アクネ」およびとくに「尋常性座厘」は、毛包脂
腺系、すなわち、皮膚、とくに顔、背中および胸の皮膚
の毛包および胸腺の慢性の炎症からなることを意味する
。
前の経験において、リン酸カルシウムは経口的および局
所的に活性な抗菌剤であるが、むしろ劣った抗バクテリ
ア剤であることが示された。例えば、サルモネラ（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ）種およびブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ）種に対するケトコナゾールのＥＤ、
。は、４０ｍｇ／ｋｇ体重をかなり越えることが発見さ
れた。アクネはバクテリウムのプロピオン酸菌属（Ｐｒ
ｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）アクネに関連するこ
とが知られているので、ケトコナゾールが、局所的に投
与しｊ；とき、アクネの軽減または治癒において効果が
あるという本発明の発見は驚くべきことである。
さらに、ケトコナゾールは、また、角質増殖性皮膚病、
および胸腺が含まれる皮膚病、例えば、しゅさに悩む被
検体を処置する同様な方法において使用することができ
る。角質増殖性皮膚病の例として、掌跋角皮症、四肢の
日光性角化症、べんち、ダリエ症、魚鱗鮮および偏平苔
Ｈを述べることができる。しゅさは、潮紅、引き続く丘
診およびアクネ様プステルの出現を伴う毛管の拡張のた
めの赤色によりしるされる、鼻、額およびほぼの皮膚に
影響を与える慢性の病気である。有効量の化合物ケトコ
ナゾールを、しゅさに悩む患者に局所的および／または
全身的に投与すると、陽性の影響が発現し、とくにアク
ネ様ブステルは消失し、モして丘診は高度に減少する。
本発明のなお他の面において、皮膚の光老化により影響
を受けた被検体を局所的に処置する方法が提供される。
用語「光老化」は、しわ、目じりのしわなどにより特徴
づけられる、太陽光線に露出した皮膚の光誘発老化から
なることを意味する。
本発明の方法において使用する化合物ケトコナゾールは
、最も好ましくは、適当な組成物、とくに薬物または化
粧組成物の局所的投与のｔ；めに通常使用される組成物
の形態で適用される。前記組成物は本発明のそれ以上の
面を構成する。前記組成物は活性成分のケトコナゾール
および皮膚許容性担体を含有し、そして広範な種類の形
態、例えば、固体の形態、例えば、粉末；液体の形態、
例えば、水性または油性の媒質中の溶液または懸濁液；
または半液体の配合物、例えば、クリーム、パスタ、軟
膏、軟膏剤、チンキを取ることができる。
他の組成物は、化粧型、例えば、トイレット水、バック
、スキンミルクまたはミルク状ローシミンの調製物であ
る。前記調製物は、活性成分のケトコナゾールの外ｌこ
、このような調製物において通常使用される成分を含有
する。このような成分の例は、次の通りである：油性、
油脂、ワックス、界面活性剤、保湿剤、浸透増強剤、増
粘剤、脂質吸収剤、酸化防止剤、粘度安定剤、キレート
剤、緩衝剤、防腐剤、香料、色素、低級アルコールなど
。
必要に応じて、それ以上の活性成分、例えば、抗炎症剤
、抗バクテリア剤、抗菌剤、消毒剤、ビタミン類、サン
スクリーン（ｓ　ｕ　ｎ　ｓ　ｃ　ｒ　ｅ　ｅ　ｎ）、
抗生物質、まＩ；は他の抗アクネ剤を組成物中に混入す
ることができる。
油の例は次の通りである二油脂および油、例えば、オリ
ーブ油および水素化油；ワックス、蜜蝋およびランリン
；炭化水素、例えば、液状パラフィン、セレシン、およ
びスクアレン；脂肪酸、例えば、ステアリン酸およびオ
レイン酸；アルコ−／ｌｚ。
例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラ
ノリンアルコール、およびヘキサデカノール；およびエ
ステル、例えば、イングロビルミリステート、イソプロ
ピルパルミテートおよびブチルステアレート。界面活性
剤の例は、次の通りである：アニオン性界面活性剤、例
えば、ステアリン酸ナトリウム、セチル’ｆ／ＬＭナト
リウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルホスフェ
ート、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム；カチオン性
界面活性剤、例えば、塩化ステアリルジメチルベンジル
アンモニウムおよび塩化ステアリルトリメチルアンモニ
ウム；両親媒性界面活性剤、例えば、アルキルアミノエ
チルグリシン塩酸塩の溶液およびレシチン；および非イ
オン性界面活性剤、例えば、グリセリンモノステアレー
ト、ソルビタンモノステアレート、スクロース脂肪酸エ
ステル、プロビレングリコールモノステアレート、ポリ
オキシエチレンオレイルエーテル、ポリエチレングリコ
ールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノパルミテート、ポリオキシエチレンココナツツ脂肪
酸モノエタノールアミド、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレングリコール（例えば、ｒＰＩｕｒｏｎｉｃ
Ｊの商標で販売されている材料〕、ポリオキシエチレン
ヒマシ油、およびポリオキシエチレンラノリン。保湿剤
の例は、グリセリン、ｌ、３−ブチレングリコール、お
よびプロピレングリコールを包含する一低級アルコール
の例は、エタノールおよびイングロパノールを包含する
：増粘剤の例は、キサンタンゴム、ヒドロキシグロビル
セルロース、ヒドロキシグロビルメチルセルロース、ポ
リエチレングリコールおよびナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースを包含する；脂質吸収剤の例は、カオリン
、ベントナイトなどを包含する：酸化防止剤の例は、ブ
チル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール、プロピルガレート、クエン酸およびエトキシゲイ
ンを包含する：キレート剤の例は、ジンジウムエデテー
トおよびエタンヒドロキシジホスフェートを包含する；
緩衝剤の例は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸
、硼砂、およびリン酸水素二ナトリウムを包含する；そ
して防腐剤の例は、メチルバヒドロキシベンゾエート、
エチルバラヒドロキシベンゾエート、デヒドロ酢酸、サ
リチル酸および安息香酸を包含する。
軟膏、クリーム、トイレット水、スキンミルクなこの調
製のため、典型的にはＯ，１−１０％、とくにＯ，１〜
５％、よりとくに０．２〜２．５％の活性成分のケトコ
ナゾールを、必要に応じて酸付加塩形態で、皮膚許容性
担体と緊密に混合して一緒にする。高い品質の組成物の
調製の容易のため、活性成分のケトコナゾールおよび必
要に応じて他の固体の成分の微細な粒子を使用する。軟
膏またはクリームにおいて、担体は、例えば、１〜２０
％、とくに５〜１５％の保湿剤、０．１０００％、とく
に０．５〜５％の増粘剤および水から成るか、あるいは
担体は７０〜９９％、とくに２０〜９５％の界面活性剤
、および０〜２０％、とくに２．５〜１５％の油脂；ま
たは８０〜９９゜９％、とくに９０〜９９％の増粘剤；
または５〜１５％の界面活性剤、２〜１５．％の保湿剤
、０〜８０％の油脂、非常に少量（く２％）の防腐剤、
着色剤および／または香料、および水から成ることがで
きる。トイレット水において、担体は、例えば、２〜ｌ
Ｏ％の低級アルコール、０．１−１０％、とくに０．５
〜１％の界面活性剤、１〜２０％、とくに３〜７％の保
湿剤、０〜５％の緩衝剤、水および少量（く２％）の防
腐剤、着色剤および／または香料から成る。スキンミル
クにおいて、担体は、典型的には、１０〜５０％の油、
１１０％の界面活性剤、５０〜８０％の水および０〜３
％の防腐剤および／または香料から成る。他の活性成分
を０．００５〜０．５％、とくに０．０１〜０．１％の
範囲の投与量で混入することができる。前述の調製物に
おいて、すべての％の記号は重量％である。前記調製物
における保湿剤、界面活性剤、油、他の活性成分などは
、製剤学または化粧に分野において使用されるこのよう
な成分のいずれであることもできるが、好ましくは前述
の成分の１種または２種以上であろう。さらに、上の組
成物において、前記の成分の１種または２種以上は組成
物の主要部分を構成し、他の成分はそれらの示した濃度
で明らかに存在しないことができ、したがって組成物の
残部を構成するであろう。
アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の元老化の局所的
処置のためにケトコナゾール単独の使用のほかに、本発
明は、ことに、適当なレチノイドとの新規な組み合わせ
で、前述の製剤学的組成物および化粧組成物、および前
述の皮膚科学的状態により影響を受けた被検体の局所的
処置のための前記新規な組み合わせの使用に関する。適
当なレチノイドは、例えば、すべてのトランス−レチン
酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）（ｈレチノイン）
および１３−シスレチン酸（インドレチノイン）である
。ケトコナゾールからなる上の組成物中に混入すること
ができるレチノイドの有効量は、０．００５〜０．５重
量％、好ましくは０．０１〜ｏ、ｔｒｔ量％の範囲であ
る。好ましくは、ケトコナゾールおよびレチノイドから
なる組成物は、２種類の活性成分の単一の混合物として
適用する。
しかしながら、活性成分は、また、別の組成物で適用す
ることができる。後者の場合において、ケトコナゾール
からなる組成物は、レチノイドからなる組成物の投与の
前、間または後に投与することができる。前述の組み合
わせにおいて、各活性成分は他方の活性を増強すること
ができる。
上および下に記載する組成物の群のうちで興味ある組成
物は、錯化剤および／または可溶化剤としてシクロデキ
ストリンＣ０Ｄ）またはそのエーテル誘導体からなる組
成物である。このようなシクロデキストリンの例として
、σ−ＣＤ、β−ＣＤ１　γ−ＣＤ、およびそれらのエ
ーテルまたはエーテル混合誘導体を述べることができる
。特定のこのようなシクロデキストリンの誘導体は、米
国特許第３，４５９，７３１号、欧州特許用ＩＩ（ＥＰ
−Ａ）０，１４９．１９７号および欧州特許出願（ＥＰ
−Ａ）０，１９７．５７１号に記載されている。
典型的なこのようなエーテルまたは混合エーテル誘導体
は、α−１β−またはγ−ＣＤからなり、ここで１また
は２以上のヒドロキシル基はＣ，−Ｃ，アルキル、とく
にメチル、エチルまたはイソプロピル；ヒドロキシＣ＋
−Ｃ６アルキル、とくにヒドロキシエチル、ヒドロキシ
プロピルまたはヒドロキシブチル：カルボキシＣ，−Ｃ
，アルキル、とくにカルボキシメチルまたはカルボキシ
エチル；またはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニルＣ＋　
　Ｃ＊アルキルで置換されている。ことに注目に値する
錯化剤および／または可溶化剤は、β−ＣＤ、２．６−
シメチルーβ−ＣＤおよびとくに２−ヒドロキシプロピ
ル−β−ＣＤ１２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−
ヒドロキシエチル−γ−ＣＤおよび２−ヒドロキシプロ
ピル−γ−ＣＤである。前述のシクロデキストリン誘導
体において、ＤＳ（置換の程度、すなわち、平均の置換
ヒドロキシ官能の数／グリコース単位）は、好ましくは
、０．１２５〜３、とくに０．３〜２、よりとくに０．
３〜ｌであり、そしてＭＳ（置換のモル程度、すなわち
、平均の置換剤のモル数／グルコース単位）は０．１２
５〜Ｉ０１とくに０．３〜３、よりとくに０．３〜１．
５、好ましくは０．３５〜０．５０である。前記組成物
は、便利には、シクロデキストリンまたはそのエーテル
誘導体を水中に溶解し次いでそれにケトコナゾールなら
びに他のアジュバントおよび成分、例えば、塩化ナトリ
ウム、硝酸カリウム、グルコース、マンニトール、ソリ
ビトール、キシリトールおよび緩衝剤、例えば、リン酸
塩、酢酸塩またはクエン酸緩衝剤を添加し；そして必要
に応じて減圧下の蒸発または凍結乾燥により溶液を濃縮
または乾燥することによって調製することができる。最
終組成物中のシクロデキストリンまたはそのエーテル誘
導体の量は、一般に、約１〜４０％、とくに２゜５２５
％、よりとくに５２０％の範囲である。
とくに興味ある新規な組成物は、活性成分としてケトコ
ナゾールおよびレチノイドからなり、そしてさらに錯化
剤および／または可溶化剤としてシクロデキストリンま
たはそのエーテル誘導体からなる、前述の組成物である
。これらの組成物の主な利点は、とくに不安定なレチノ
イド、例えば、すべてトランスのレチン酸はシクロデキ
ストリンまたはそのエーテル誘導体により安定化される
という事実にある。結局、皮膚中のレチノイドの残留は
改良され、そして組成物中のその有効濃度は低下するこ
とができ、これによりレチノイドの高過ぎる濃度の主な
副作用であることがある皮膚の刺激および剥離を有意に
減少することができる。
これらの好ましい組成物において、ケトコナゾールの量
は０．５〜５重量％、とくに１〜２重量％の範囲であり
、レチノイドの量は０．００５〜０．５重量％、とくに
０．０１〜０．１重量％の範囲であり、そしてシクロデ
キストリンまたはそのエーテル誘導体の量は５〜２５重
量％、よりとくに１０〜２０重量％の範囲である。
本発明の方法において使用する他の特定の組成物は、活
性成分のケトコナゾールがリポソームを含有する組成物
で配合されているものである。リポソームは両親媒性分
子、例えば、極性脂質、例えば、ホス７アチジルコリン
、エタノールアミンおよびセリン、シンゴミエリン、カ
ージオリボン、プラスマロゲン、ホスファチジン酸およ
びセレビオシドにより形成される人工的小胞である。リ
ポソームは、適当な両親媒性分子が水または水性溶液中
で膨潤して、通常多層構造の液晶を形成するとき形成さ
れ、水性物質により互いに分離された多くの２層から構
成されている（また、粗いリポソームと呼ぶ）。水性物
質をマイクロカプセル化する単一の２層から成ることが
知られている他のタイプのリポソームは、単層小胞と呼
ばれる。水溶性物質が脂質の膨潤の間に水性相中に含め
られる場合、それらは脂質の２層の間の水性層中に捕捉
されるようになる。
水溶性活性成分、例えば、化合物ケトコナゾールの塩の
形態の大部分は、分子の層の間の水性空間中にカプセル
化される。脂質溶解性の活性成分のケトコナゾールは主
として脂質層中に組み込まれるが、極性ヘッドの基は層
から水性空間に突起することができる。これらの化合物
のカプセル化はある数の方法により達成することができ
る。最も普通に使用されている方法は、有機溶媒からの
蒸発によりフラスコの壁上へリン脂質の薄いフィルムを
流延することを包含する。このフィルムを適当な水性媒
質中に分散させるとき、多層のリポソームが形成する。
適当な超音波処理により、粗いリポソームは同様に閉じ
た小胞を形成する。
水溶性活性成分は通常流延フィルムを化合物の水溶液で
分散することによって混入される。次いで、カプセル化
しない化合物を遠心、クロマトグラフィー、透析または
他の既知の適当な手順により除去する。脂質に可溶性の
活性成分は、通常、それを有機溶媒中に、フィルムの流
延前に、リン脂質とともに溶解することによって混入さ
れる。
脂質相中の物質の溶解度が脂質へ結合できるものを越え
ないか、あるいは存在量がそれを越えない場合、上の方
法により調製されるリポソーム脂質の２層中で結合した
物質の大部分を含有するする；カプセル化しない物質か
らのリポソームの分離は不必要である。
活性成分のケトコナゾールのリポソーム配合の調製にと
くに便利な方法は、欧州特許（ＥＰ）０．２５３．６１
９号（その開示をここに引用によって加える）に記載さ
れている方法である。この方法において、カプセル化さ
れた活性成分を含有する単一の２層リポソームは、脂質
成分を有機媒質中に溶解し、脂質成分の有機溶液を圧力
下に水性成分中に注入し、その間同時に有機および水性
の成分を高い速度のホモジナイザーまたは混合手段で混
合することによって調製し、このときリポソームは自発
的に形成する。
カプセル化された活性成分のケトコナゾールを含有する
単一の２層のリポソームは直接使用するか、あるいは局
所的処置のための製剤学的に許容されうる担体中で使用
することができる。リポソームの粘度は、１種または２
種以上の増粘剤、例えば、キサンタンゴム、ヒドロキシ
グロピルセルロース、ヒドロキシグロピルメチルセルロ
ースおよびそれらの混合物の添加により増加することが
できる。水性成分は水単独から成るか、あるいは電解質
、緩衝化系または他の成分、例えば、防腐剤を含有する
ことができる。使用できる適当な電解質は、金属塩、例
えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩を包含
する。電解質の成分の濃度は、０〜２６０ミリモル、好
ましくは５〜１６０ミリモルであることができる。水性
成分は、均質化の実施に適合した適当な容器に入れる。
この均質化は、有機成分の注入の間、大きい乱流を実施
ことによって可能である。２つの成分の均質化は容器内
で達成することができるか、あるいは水性成分および有
機成分を、容器の外側に位置する混合手段中に別々に注
入することができる。後者場合において、リポソームを
混合手段中で形成し、次いで集める目的で他の容器に移
す。
有機成分は、適当な無毒の、製剤学的に許容されうる溶
媒、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレング
リコールおよびポリエチレングリコール、および前記溶
媒中に可溶性の適当なリン脂質から成る。使用できるリ
ン脂質は、次のものを包含する：レシチン、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リソホ
ス７アチジルコリンおよびホスファチジルグリコール。
他の親油性添加剤は、リポソームの特性を選択的に変性
するために使用することができる。このような他の添加
剤の例は、ステアリルアミン、ホスファチジン酸、トコ
フェロールおよびラノリン抽出物を包含する。
活性成分のケトコナゾールの微小化した形態、すなわち
、１０ミクロンより小さい平均粒子サイズを有する物質
を使用することは有利であることがある。同様に、高い
表面積はリポソームの成分の溶解を促進するであろう。
さらに、リン脂質の酸化を予防することができる他の成
分を有機成分に添加することができる。
このような他の成分の例は、次のものを包含する：トコ
フェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化
ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテートおよび
アスコルビルレエート。防腐剤、例えば、安息香酸、メ
チルパラベンおよびプロピルパラベンを、また、使用す
ることができる。
活性成分のケトコナゾールのリポソーム配合した形態、
とくにこのようなリポソーム配合した形態を調製する前
述の方法において得られるものは、そのままであるいは
前述の担体と組み合わせて使用して、軟膏、クリーム、
ゲレー（ｇ６１６ｅｓ）、トイレット水を調製すること
ができる。
前述の組成物の外に、適当な量の前述の組成物を含有す
るカバー、例えば、プラスター、包帯、包帯剤、ガーゼ
パッドなどを使用することができる。ある場合において
、活性剤を含有する液状配合物、例えば、無菌の水溶液
で含浸または散布するか、あるいは粉末状固体組成物を
撒き散らすか、あるいは半液状組成物を塗布、覆いまた
は被覆した、プラスター、包帯、包帯剤、ガーゼパッド
などを使用することができる。
活性成分のケトコナゾールは、また、イントホレシス（
ｉｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によるか、あるいは局所的
注射、例えば、注射器またはダーモジェット（ｄｅｒｍ
ｏｊｅｔ）により適用することができる。適用の後者の
モードにおいて、組成物は便利には液状である。イント
ホレシスに基づく適用のため、活性成分のケトコナゾー
ルの酸付加塩を含有する液状配合物を使用する。
ケトコナゾールを含有する前述の組成物は、アクネ、角
質増殖性皮膚病および皮膚の光老化の処置にと（に有用
であり、そして一般に皮膚、の存在下にヒトの顔の皮膚
の品質を改良する。これらの組成物は、好ましくは、非
刺激性であり、そして可能な限り、無臭および無毒であ
るべきである。
皮膚べの適用における便宜上、組成物は通常、水または
有機溶媒以外に、ある種の有機柔軟化剤、組成物の水性
相および／または非水性相のための乳化剤、湿潤剤、防
腐剤および皮膚中で活性剤の浸透および残留の促進剤を
含有する。
ケトコナゾールを含有する組成物は、処置すべき区域に
貴族的な間隔で、必要に応じて、一般に１または２回／
日で局所的に適用する。処置の期間は、処置すべき状態
の性質、程度およびひどさならびに組成物の適用の頻度
に依存する。
本発明のそれ以上の面において、アクネ、角質増殖性皮
膚病および皮膚の光老化により影響を受けた被検体の局
所的処置において、同時に、別々にまたは順次に使用す
るための、化合物ケトコナゾールおよびレチノイドをを
含有する製品を組み合わせた調製物として提供する。こ
のような製品は、例えば、ケトコナゾールを含有する適
当な組成物の容器、およびレチノイドを含む組成物、よ
りとくに前記レチノイドがシクロデキストリンまたはそ
の他の誘導体と組み合わされている組成物を含有する他
の容器からなることができる。これらの製品は、適当な
量の各およびそれらの投与の順序およびタイミングを患
者の応答に従い容易に選択および調節することができる
という利点を有する。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例 ケトコナゾール プロピレングリコール ステアリルアルコール セチルアルコール ソルビタンモノステアレート ポリソルベート６０ イソプロピルミリステート 無水亜流酸ナトリウム ポリソルベート８０ 精製水　　適量 全量１ｇ（すなわち、　　　　６３７ｍｇ）ステアリル
アルコール、セチルアルコール、ソルビタンモノステア
レートおよびイソプロピルミリステートを二重壁のジャ
ケット付き容器に導入し、そして混合物が完全に溶融す
るまで加熱する。この混合物を、精製水、プロピレング
リコール中ヨびポリソルベート６０の別に調製した７０
〜７５０ｍｇ ２００ｍｇ ５ｍｇ 　０ｍｇ ０ｍｇ ５ｍｇ 　　０ｍｇ ２ｍｇ ２ｍｇ ℃の温度の混合物に、液体のためのホモジナイザーを使
用して添加する。生ずる乳濁液を連続的に撹拌しながら
２５℃に冷却する。次いで、ケトコナゾール、ポリソル
ベート８０および精製水の溶液および精製水中の無水亜
流酸ナトリウム溶液を、連続的に撹拌しながら、前記乳
濁液に添加する。
このクリームを均質化し、そして適当なチューブに充填
する。
実施例２：２％の局所用ゲル ケトコナゾール　　　　　　　　　２０ｍｇヒドロキシ
プロピル β−シクロデキストリン　　　　２００ｍｇプロピレン
グリコール　　　　　　５０ｍｇエチルアルコール ９５％　（ｖ　／　ｖ　）　　　　　　　　　　　　５
０　ｍ　ｇカラゲエナンＰＪ　　　　　　　　　１０ｍ
ｇ塩酸　　　　　　　　溶解となるまで適量水酸化ナト
リウム　　ｐＨ６，０まで適量精製水　　　　　　　全
量１ｇまで適量調製方法 精製水中のヒドロキシプロビルβ−シクロデキストリン
の溶液に、撹拌しながら、ケトコナゾールを添加する。
塩酸を完全に溶解するまで添加し、次いで水酸化ナトリ
ウムをｐＨ６，０まで添加する。この溶液を、混合しな
がら、プロピレングリコール中のカラゲエナンＰＪの分
散液に添加する。
ゆっくり混合しながら、この混合物を５０℃に加熱し、
そして抗体３５℃に冷却したとき、アルコールを添加す
る。精製水の残部を添加し、そしてこの混合物を均質に
なるまで混合する。
実施例３：２％の局所用クリーム ケトコナゾール　　　　　　　　　２０ｍｇヒドロキシ
グロビル β−シクロデキストリン　　　　２００ｍｇ鉱油　　　
　　　　　　　　　　１００ｍｇステアリルアルコール
　　　　　　２０ｍｇセチルアルコール　　　　　　　
　２０ｍｇグリセロールモノステアレート　　２０ｍｇ
グリセロール　　　　　　　　　　５０ｍｇソルベート
ロ０　　　　　　　　　　１５ｍｇポリソルベート６０
　　　　　　　　３５ｍｇ塩酸　　　　　　　　　　　
　　溶解まで適量水酸化ナトリウム　　　　　ｐＨ６，
０まテ適量精製水　　　　　　　　　　全量１ｇまで適
量調製方法 精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
の溶液に、撹拌しながら、ケトコナゾールを添加する。
塩酸を完全な溶解まで添加し、次いで水酸化ナトリウム
をｐＨ６，０まで添加する。
撹拌しながら、グリセロールおよびポリソルベート６０
を添加し、そしてこの混合物を７０℃に加熱する。生ず
る混合物を鉱油、ステアリルアルコール、セチルアルコ
ール、ソルビタンモノステアレートおよびソルベートロ
０の７０℃の温度の混合物に、ゆっくり混合しながら、
添加する。２５℃以下に冷却後、精製水の残部を添加し
、そしてこの混合物を均質になるまで混合する。
実施例４：リポソームの配合物 微細なケトコナゾール　　　　　　　　２ｇホスファチ
ジルコリン　　　　　　　２０ｇコレステロール　　　
　　　　　　　　　５ｇエチルアルコール　　　　　　
　　　　１０ｇメチルパラベン　　　　　　　　　　０
．２ｇプロピルパラベン　　　　　　　０．０２ｇジン
ジウムエデテート　　　　　０．１５ｇ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　０．３ｇヒドロキシメチルセルロー
ス　　　１．５ｇ精製水　　　　　　　　　　　全量１
００ｇ調製方法 微細なケトコナゾール、ホスファチジルコリン、コレス
テロールおよびエチルアルコールの混合物を、完全に溶
解するまで、５５〜６０℃において撹拌および加熱し、
そして精製水中のメチルパラベン、プロピルパラベン、
ジンジウムエデテートおよび塩化ナトリウムの溶液に、
均質化しながら、添加する。精製水中のヒドロキシメチ
ルセルロースを添加し、そして混合を膨潤が完結するま
で統ける。
実施例５：２％のリポソームの配合物 微細なケトコナゾール　　　　　　　　２ｇホスファチ
ジルコリン　　　　　　　１０ｇコレステロール　　　
　　　　　　　　１ｇエチルアルコール　　　　　　　
　７．５ｇヒドロキシメチルセルロース　　　１．５ｇ
水酸化ナトリウム（ＩＮ）　　ｐＨ５，０まで適量精製
水　　　　　　　　　　　全量１００ｇ調製方法 エチルアルコール中のホスファチジルコリンおよびコレ
ステロールの混合物を、完全に溶解するまで、４０°Ｃ
において撹拌および加熱する。微細なケトコナゾールを
精製水中に４０°Ｃに加熱しながら混合した溶解する。
アルコール溶液をこの水溶液に、１０分間均質化しなが
らゆっくり添加する。
精製水中のヒドロキシメチルセルロースを、膨潤が完結
するまで、混合しながら添加する。生ずる溶液をｐＨ５
，０に水酸化ナトリウムＩＮで調節し、そして精製水の
残部で希釈する。
Ｂ、臨床の実施例 本発明において使用すべき化合物ケトコナゾールの有用
なアクネ減少または治癒性質を、次の実験により実証す
ることができる。
実施例６ 二重盲ブラシーボ制御の研究において、顔に尋常性座厘
をもつ患者を、顔のアクネの病変の小さい区域に活性成
分のケトコナゾールまたはプラシーポを含有するするゲ
ルの適用により検査した。ケトコナゾールは、ゲル配合
物中に２％のケトコナゾールを含有する３０ｇの管で準
備した。この配合物は活性成分を皮膚中に急速に浸透さ
せた。ゲルは、新鮮な水で皮膚を清浄にした直後に、２
回（朝および夕方）適用しなくてはならなかった。
ゲルは外傷を生じさせないでおだやかにこすって皮膚に
入れた、そして患者に顔の中のアクネの病変が押し出し
ないように話した。患者は開始時および２週毎に最大８
週間観測した。各訪問の間、次の徴候および症候を評価
しそしてスコアを付けた：丘診、プステル、節、嚢包、
閉じたコメド、開いたコメド、炎症および皮膚の張力。
下表は臨床的研究の間に得られた最終結果を、゛処置の
８週毎にに研究者および患者の両者が与えた全体の評価
として示す。
実施例７ 比較プラシーボ制御の研究において、ケトコナゾール（
２％）およびケトコナゾール（２％）十すべてトランス
のレチン＃（０，０１％）を、児童の（ｊｕｖｅｎ　ｉ
　ｌｅ）アクネをもつ患者において試験した。この研究
は前の実施例に記載するプロトコルに従って実施し、そ
して臨床的研究の間に得られた中間の（ｉｎｔｅｒｉｍ
）結果を表２に示す。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
ｌ、皮膚許容性担体および０．１−１０重量％のケトコ
ナゾールからなる、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮
膚の光老化を処置するための組成物。
２．０．００５〜０．５％のレチノイドからなる、上記
第１項記載の組成物。
３．１〜４０％のシクロデキストリンまたはそのエーテ
ル誘導体からなる、上記第２項記載の組成物。
４．０．５〜５％のケトコナゾールおよび５〜２５％の
シクロデキストリンまたはそのエーテル誘導体からなる
、上記第３項記載の組成物。
５．１〜２％のケトコナゾール、０．０１〜０．１％の
レチノイドおよびｌＯに２０％のシクロデキストリンま
たはそのエーテル誘導体からなる、上記第４項記載の組
成物。
６、活性成分を担体と緊密に混合することを特徴とする
、上記第１〜５項のいずれかに記載の組成物を調製する
方法。
７、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化を局
所的に処置するためのケトコナゾールの使用。
８、活性成分のケトコナゾールを上記第１〜５項のいず
れかに記載の組成物に配合する、上記第７項記載の使用
。
９、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化の局
所的処置のための薬物の調製のためのケトコナゾールの
使用。
ｌ０１薬物は上記第１〜５項のいずれかに記載の組成物
である、上記第９項記載の使用。
１１、被検体の皮膚上の部位に有効量のケトコナゾール
を投与することからなる、アクネ、角質増殖性皮膚病お
よび皮膚の光老化に悩む被検体を局所的処置する方法。
１２、活性成分のケトコナゾールを上記第１〜５項のい
ずれかに記載の組成物に配合する、上記第１１項記載の
方法。
１３、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の局所的処
置において、同時に、別々にまたは順次に使用するため
の組み合わせられた調製物として、化合物のケトコナゾ
ールおよびレチノイドを含有する製品。
１４、活性成分としてケトコナゾールを、アクネ、角質
増殖性皮膚病および皮膚の元老化の局所的処置のための
その使用の説明書と一緒に、含有する商用パッケージ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、皮膚許容性担体および０．１〜１０重量％のケトコ
    ナゾールからなる、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮
    膚の光老化を処置するための組成物。 ２、０．００５〜０．５％のレチノイドからなる、特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、１〜４０％のシクロデキストリンまたはそのエーテ
    ル誘導体からなる、特許請求の範囲第２項記載の組成物
    。 ４、０．５〜５％のケトコナゾールおよび５〜２５％の
    シクロデキストリンまたはそのエーテル誘導体からなる
    、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５、１〜２％のケトコナゾール、０．０１〜０．１％の
    レチノイドおよび１０〜２０％のシクロデキストリンま
    たはそのエーテル誘導体からなる、特許請求の範囲第４
    項記載の組成物。 ６、被検体の皮膚上の部位に有効量のケトコナゾールを
    投与することからなる、アクネ、角質増殖性皮膚病およ
    び皮膚の光老化に悩む被検体を局所的処置する方法。 ７、活性成分のケトコナゾールを特許請求の範囲第１〜
    ５項のいずれかに記載の組成物に配合する、特許請求の
    範囲第６項記載の方法。 ８、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の局所的処置
    において、同時に、別々にまたは順次に使用するための
    組み合わせられた調製物として、化合物のケトコナゾー
    ルおよびレチノイドを含有する製品。
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