KR0159640B1 - 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 체형에 관한 것으로서, 도파민 수용기 자극제 및 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 필수 구성 성분으로 하는 안과 제형은 눈의 생리적 pH 로 조절되어 안구에 자극을 주지 않으면서 점안 투여시 혈장으로서의 이행이 적으며 망막 등 안구 각 조직으로의 이행이 우수하므로, 점안 투여에 의한 근시 치료 및 녹내장 치료에 있어서 보다 유효하게 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 비정상적인 안구 성장을 억제하여 근시를 치료할 수 있고 비정상적인 안압을 저하시켜 녹내장을 치료할 수 있는 도파민 수용기 자극제 및 사이클로 덱스트린(cyclodextrin) 또는 그 유도체를 포함한 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형에 관한 것이다.

근시는 전세계 인구의 약 25% 를 차지하고 있는데, 이중에서 약 90% 가 안축장의 증가에 기인한 축성근시로 알려져 있다.

출생시 인간의 안구는 성인 크기의 약 2/3로 이것을 상대적으로 안축장이 짧은데 기인하므로 결과적으로 소아들은 원시안이 되는 경향이 있으며, 소아기 동안 안구성장에 의해 안축장이 길어지고 이에 따라 각막과 수정체의 구조도 변화되는 조절기전에 의하여 정상인으로 교정된다.

병적인 형태의 근시에 있어서는 초자체가 지속적으로 성장하여 망막이 늘어나고 파괴되어 궁극적으로는 시력을 상실할 수도 있다.

지금까지 개발된 콘텍트렌즈 및 안경 등과 같은 광학적 교정은 안전하지도 못하고 이상적인 교정 방법이 되지도 못하는 것으로 생각되고 있다.

특히 콘텍트렌즈의 경우에는 안구에 대한 앨러지 반응에서부터 각막궤양으로 인한 시력상실 등에 이르기까지 다양한 부작용이 보고되고 있다.

안경은 콘텍트렌즈의 이러한 위험을 모두 제거할 수는 있지만 대체로 사람들은 안경쓰기를 선호하지 않는 경향이 있다.

또한 엑시머레이저를 이용한 각막수술 등을 통해 근시를 교정하려는 시도도 있으나, 이것 역시 시력 교정 효과가 제한적이며 부정확하다.

이에 따라 근시를 치료하는 새로운 방법의 개발이 매우 요망되고 있다.

스톤(Stone) 등은 안구 망막층에 존재하는 특정 신경 전달 물질의 결핍과 비정상적인 안구 성장간에는 상관관계가 있으며, 그 효능약인 도파인 수용기 자극제(Dopamine receptor agonist)의 반복적 투여는 안구의 비정상적인 서장을 억제한다고 보고하였다(Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86:704-706).

한편, 녹내장은 지속적인 안압의 상승을 특징으로 하는 질병군으로서, 이로 인해 망막 및 시신경층에 손상을 입게 되며 결국 회복할 수없는 시력상실에까지 이르는 질병이다.

현재 녹내장을 치료하는 유일한 방법은 상승된 안압을 저하시켜 정상 안압을 유지하도록 하는 것이다.

안압을 저하시키기 위한 약물로서 방수의 생성을 억제하는 β-차단제, 모양체근을 수축시켜 방수의 소실을 용이하게 해주는 축동제, 방수의 생성을 억제하는 동시에 소실을 증가시켜주는 교감신경 흥분제, 그리고 지속적인 축동을 유발시켜 안압을 저하시켜 주는 아드레날린 신경차단체 등을 안구에 투여하고 있으며, 유일한 경구투여 약물로서는 방수의 생성을 억제하는 카보닐 안하이드라제 차단약이 사용되고 있다.

포터(Potter) 등, 메키(Mekki) 등, 및 알세레드(Al Sereiti) 등은 도파민 수용기 자극제를 경구 또는 점안 투여함으로써 용량 및 시간 의존성 안압 저하를 확인했는데, 이는 전시냅스신경(Presynaptic neurone) 에 있는 도파민 수용기의 자극에 의한다고 보고한 바 있다(Potter et al., Curr. Eye Res. 1984, 3:307-314; Mekki et al., Br. J. Ophthal. 1985, 69:909-910; Al-Sereiti et al., Br. J. Clin. Phar. 1989, 27:159-163).

도파민 수용기는 도파민 수용기 1과 2, 그리고 기타 수용기로 분류되는데, 도파민 수용기 1과 2 자극제로서 아포모르핀(apomorphine), 도파민 수용기 2 자극제로서는 브로모크립틴 (bromocription), 리슈라이드(Lisuride), 레트고트라일(lergotrile), 페르고라이드(pergolide), 퀸피롤(quinpirole), 시큐 32-084(CQ 32-084) 등이 있다.

브로모크립틴은 현재 파킨슨씨 병(Parkinson's disease)과 유즙분비 억제제로서 경구제제로 쓰이고 있으나, 근시 및 녹내장 치료용 안과제제로는 임상적으로 사용되고 있지 않다.

근시의 경우에는 안검봉합 병아리에서 브로모크립틴 0.0125% 용액 0.1㏄를 점안 투여하여 안축장의 길이가 짧아졌다는 보고가 있으며 (Min et al., ARVO, 1993, 34(4), Abstract 892), 녹내장의 경에는 사람에서 브로모크립틴 0.025 내지 0.05%를 점안 투여할 때 안압저하를 보였으며 (Al-Sereiti et al., Br. J. Clin. Phar. 1989. 27:159-163), 1.25㎎을 경구 투여시 동공 크기에는 전혀 변화없이 안압저하를 보였다는 보고가 있다 (Mekki et al., Lancet, 1983, 1:1250-1251). 프랑스특허 제 2,661,832 호에서 코르비에르 (Coriere)는 녹내장 치료 목적의 브로모크립틴 용액 제형을 기술하고 있는데, 유기용매인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용하였으며 혈장을 사용하여 용해도를 증가시켰다.

그러나 이 경우에는 PEG 에 의해 안전막이 파괴될 수 있고 PEG 와 혈장 모두 용액의 pH가 생체의 pH보다 매우 낮아 실용성이 없다는 문제가 있다.

미합중국 특허 제 4,654,345 호에서 토마스 카바낙 (Thomas Cavanak) 등은 녹내장 치료 목적의 브로모크립틴 동결건조물 (lyophylisate)에 대해서 기술하고 있는데, 이 경우 용시 조제해야 하는 번거로움이 있을 뿐 아니라, 그 제형에 동결건조물과 이것의 조제용 용해제인 등장액의 모두 포함시켜야 하므로 부피가 너무 크다는 문제가 있다.

또한, 용시 조제하였을 경우에 용액의 pH가 3.5 내지 4.5로 생체 pH보다 낮기 때문에 적용 안구에 자극을 줄수 있으며 심하면 눈물막(tear film)을 손상시킬 우려가 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이 브로모크립틴이 근시 및 녹내장 치료에 유효하게 사용도록 있다는 가능성에도 불구하고, 근시치료에서는 지금까지 전혀 안구 투여 제형이 소개되지 않았으며, 녹내장 치료에서는 뉴스 몇 가지 안구 투여 제형이 제시되었으나 여러 가지 문제점으로 인하여 지금까지 임적으로 사용할 수 없었다.

따라서 본 발명의 도파인 수용기 자극제, 특히 브로모크립틴을 사용하여, 안구에 자극을 주지 않으면서 효과적으로 근시 및 녹내장을 치료할 수 있는 안과 제형을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 사이클로덱스크린 또는 그 유도체와 브로모크립틴을 필수 구성 성분으로 포함하는 안과 제형을 제공한다.

본 발명에서는 용해보조제이면서 안정호제로 사용되는 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 도파민 수용기 자극제와 함께 사용함으로써 안구에 자극을 주지 않고 근시 및 녹내장 치료가 가능한 안과 제형, 즉 pH가 눈물의 정상 pH범위인 5 내지 7인 안과제형을 얻을 수 있었다.

본 발명의 안과 제형에 적용되어 근시 및 녹내장 치료 효과를 얻을 수 있는 도파민 수용기 자극제로서는 도파민 수용기 1과 2 자극제인 아포모르핀(apomorphine), 그리고 도파민 수용기 2 자극제로서 브로모크립틴, 리슈라이드, 레르고트라일, 페르고라이드, 퀸피롤, 시큐 32-084 등이 포함된다.

특히 브로모크립틴이 바람직하게 적용될 수 있는데, 제형중 브로모크립틴의 농도는 0.01 내지 0.5% (w/v), 바람직하게는 0.01 내지 0.1% (w/v)로 사용된다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 사용되는 사이클로덱스트린은 이미 공지된 치환 및 비치환된 사이클로덱스크린으로서, 예를 들어 비치환된 알파-헥사머(α-hexamer), 베타-헵타머(β-heptamer), ,감마-옥타머(γ-octamer) 사이클로덱스트린 등이 있다.

α-사이클로덱스트린 또는 사이클로헥사아밀로즈는 6개의 무수 글로코즈 단위를 함유하는 토루스 (torus)로 구성되며, β-사이클로덱스트린 또는 사이클로헵타아밀로즈는 7개의 무수 글로코즈 단위를 함유하는 7 단위체이고, γ-사이클로덱스트린 또는 사이클로옥타아밀로즈는 8개의 무수 글루코즈 단위를 함유한다.

본 발명에 이용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미합중국 특허 제 3,459,731호에 제시된 폴리에테르로서, 본 발명에 특히 유용한 것은 β-사이클로덱스트린으로서 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린(hydroxyethyl-β-cyclodextrin), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin), 하이드록시헥실-β-사이클로덱스트린(hydroxyhexyl-β-cyclodextrin), 디메틸-β-사이클로덱스트린(dimethyl-β-cyclodextrin) 등이다.

사이클로덱스트린의 하이드록시부분은 산화 알킬렌과 치환될 수 있고 산화 알킬렌 자체도 다른 산화 알킬렌 분자와 반응할 수 있기 때문에 몰치환 평균(MS)이 글루코즈 단위당 치환제의 평균 몰수를 나타내는 척도로서 이용된다.

본 발명에서 사용한 β-사이클로덱스트린의 MS 는 0.125 내지 10이며 그 농도는 5 내지 50% (w/v)이다.

또한, 본 발명의 안과제형에는 도파민 수용기 자극제의 근시 및 녹내장 치료 효과를 극대화시키면서 본 제의 전신흡수에 의한 부작용, 즉 구토, 발작 등을 극소화시키기 위하여 폴리머를 첨가할 수 있다.

이러한 폴리머는 점안액을 눈물층에 오래 머무르도록 함으로써 약물이 안구로 흡수되는 것을 증가시킬 수 있을 뿐 아니라, 점안액의 코점막 이행으로 인한 전신흡수 정도를 크게 감소시킬 수 있다는 장점이 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 폴리머는 수용성 폴리머로서, 예를 들어 메틸 셀롤로즈 (methyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로즈(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(hydroxyproyl methtl cellulose), 카복시메틸 셀룰로오즈(carboxymethyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrolidone), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alchol), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose) 그리고 하이알루론산(hyaluronic acid) 등이 포함된다.

폴리머의 첨가량은 최종 제형의 점도를 측정하여 이들의 점도가 50 cps 이하, 바람직하게는 25 내지 35 가 되도록 조절하는데, 제형중 0.01 내지 7% (w/v) 바람직하게는 0.02 내지 3.5% (w/v) 범위의 농도로 사용한다.

본 발명의 안과제형은 브로모크립틴 등 도파민 수용기 자극제의 약효를 더욱 증가시키기 위해서 용액이외에도 현탁액, 반고형 제재, 고형 제제 등으로 제조할 수도 있으며, 또한 점안 투여 이외에도 결막하 투여, 안구 후방구 투여, 초자체 주사, 그리고 방수체 주사, 정맥 주사, 경구 투여 등을 고려할 수도 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명의 안과제형을 제조하는 방법, 및 이를 근시 치료 및 녹내장 치료에 적용하는 방법 등을 더욱 상세하게 설명한다.

단, 하기의 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명이 이로써 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[브로모크립틴 제제의 제조]

브로모크립틴의 용해

순수 10㎖ 에 브로모크립틴을 각각 0.1, 0.2, 0.4, 1 및 4 ㎎ 씩 가하고, 0.1 N 염산을 적가하면서 브로모크립틴이 완전히 용해되는 pH를 측정하였다.

그 결과는 다음 [표 1]과 같다.

사이클로덱스트린 용액에서 브로모크립틴의 용해

순수한 정확히 청량한 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(MS=0.8)을 각각 0, 0.05, 1, 1.5, 2, 3 및 4g 씩 가해 최종적으로 10㎖의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액을 만든 후, 여기에 브로모크립틴 1㎎을 가하고 0.1N 염산을 적가하면서 브로모크립틴이 완전히 용해되는 pH를 측정하였다.

그 결과는 다음 [표 2]와 같다.

브로모크립틴 안과제형의 제조

주사용증류수에 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(MS=0.8)을 용해시켜 20% (w/v) 용액으로 만들고,여기에 브로모크립틴을 0.1% (w/v) 용액이 되도록 용해하였다.

이때 0.1N 수산화나트륨 요액이나 0.1N 염산을 이용하여 pH를 5 내지 7로 조절하였다.

[실시예 2]

[브로모크립틴+사이클로덱스트린 제제의 정맥 투여]

체중 2 내지 2.5㎏의 뉴질랜드 흰토끼 4 마리에 (실시예1)에서 제조한 약액 50㎕씩을 귀정맥에 주사한 다음, 삽관된 귀동맥을 통해 채혈하여 혈중분포를 살펴보았다.

약액을 투여하고 120분 및 240분 후에 엔토발 300㎎/2-2.5㎏을 귀정맥 주사하여 토끼를 회생시키고 각각의 안구 조직을 취해 약물의 안구조직 분포를 살펴 보았다.

혈중 약물농도와 안구조직중 약물의 양은 에틸 에테르 추출한 후 고성능 크로마토그래피로 정량하여 다음 [표 3]과 [표 4]에 나타내었다.

[표 3]과 [표 4]에서 보면, 본 발명의 안과제형을 정맥 투여하였을 때 혈장 농도는 초기의 고농도 (약 10ng/㎖)에서 급격히 감소되어 각 장기 및 조직으로 이행되었으나, 안구조직으로의 약물이행은 거의 무시할 수 있었다.

[실시예 3]

[브로모크립틴+사이클로덱스트린 제제의 점안 투여]

[실시예 1]에서 조제한 약액을 체중 2 내지 2.5㎏의 뉴질랜드 흰도끼의 야 눈에 각각 25㎕인식 투여한 후 동맥 채혈하여 혈중분포를 살펴보고, 또 다른 토끼에 조제한 약액을 양 눈에 투여하고 30분, 60분, 120분, 240분, 및 360분 후에 안구조직 분포를 살펴 보았다.

브로모크립틴이 혈중 분포 결과는 다음 [표 3]에 나타냈으며 안구조직 분포는 [표 4]에 나타내었다.

브로모크립틴의 점안 투여시 혈장 농도는 15분에 최고 농도(약2 ng/㎖)를 보인 것으로 보아 혈액으로 흡수된 약물이 안구로 역이행되는 것은 무시할 수 있는 정도였다.

한편, 브로모크립틴의 점안 투여시 안구 각 조직으로의 약물 이행은 시간에 따른 흡수 분포를 보였으며, 최고 조직 농도는 각막 30분, 방수 120분, 그리고 초자체는 초기부터 1ng/㎖ 정도의 약물농도를 유지하였다.

그리고 도파민 수용기가 있는 망막에서 브로모크립틴은 초기부터 10ng/㎖의 농도를 보이고 있어서 초자체에서 농도에 역행한 흡수를 보여주고 있다.

[표 3] 브로모크립틴+사이클로덱스트린 제제 투여시 시간에 따른 혈장 농도

[실시예 4]

[로모크립틴+사이클로덱스트린+폴리비닐 피롤리딘 제제의 점안 투여]

[실시예 1]에서 조제한 용액에 폴리비닐 피롤리돈을 가하여 3.5% (w/v) 용액으로 조제한 후 [실시예 3]에서와 같은 방법으로 점안 투여하여 약물의 혈중 분포와 투여 120분 후의 안구조직 분포를 살펴 보았다.

브로모크립틴의 혈중 분포 결과는 [표 5]에 나타내었으며 안구 조직 분포는 [표 6]에 나타내었다.

[표 5] 및 [표 6]에서 보면, 브로모크립틴의 점안 투여시 폴리비닐 피롤리돈의 첨가에 의한 혈중 약물농도의 변화는 없었으나, 안구 각 조직으로의 약물이행은 증가되었음을 알 수 있다.

[실시예 5]

[로모크립틴+사이클로덱스트린+하이드록시프로필 셀룰로즈 제제의 점안 투여]

폴리비닐 피롤리돈 대신 하이드록시프로필 셀룰로오즈 0.85% (w/v) 용액을 사용하여 [실시예 4]에서와 같은 방법으로 실험하였다.

브로모크립틴의 혈중 분포 결과는 [표 5]에 나타내었으며, 안구 조직 분포는 [표 6]에 나타내었다.

[표 5] 및 [표 6]에서 보면, 브로모크립틴의 점안 투여시 하이드록시프로필 셀룰로오즈의 첨가에 의한 혈중 약물농도의 변화는 없었으나, 안구 각 조직으로의 약물이행은 증가되었음을 알 수 있다.

[실시예 6]

[로모크립틴+사이클로덱스트린+폴리비닐 알코올 제제의 점안 투여]

폴리비닐 피롤리돈 대신 폴리비닐 알코올 0.2% (w/v) 용액을 사용하여 [실시예 4]에서와 같은 방법으로 실험하였다.

브로모크립틴의 혈중 분포 결과는 [표 5]에 나타내었으며, 안구 조직 분포는 [표 6]에 나타내었다.

[표 5] 및 [표 6]에서 보면, 브로모크립틴의 점안 투여시 폴리비닐 알코올의 첨가에 의한 혈중 약물농도의 변화는 없었으나, 안구 각 조직으로의 약물이행은 증가되었음을 알 수 있다.

[실시예 7]

[로모크립틴+사이클로덱스트린+하이알루론산 제제의 점안 투여]

폴리비닐 피롤리돈 대신 하이알루론산 0.02% (w/v)용액을 사용하여 [실시예 4]에서와 같은 방법으로 실험하였다. 브로모크립틴의 혈중 분포 결과는 [표 5]에 나타내었으며, 안구 조직 분포는 [표 6]에 나타내었다.

[표 5] 및 [표 6]에서 보면, 브로모크립틴의 점안 투여시 하이알루론산의 첨가에 의한 혈중 약물농도의 변화는 없었으나, 안구 각 조직으로의 약물 이행은 증가되었음을 알 수 있다.

[실시예 8]

[효과 시험]

[실시예 1]에서와 같은 방법으로 제조한 브로모크립틴 0.02 및 0.01% (w/v) 용액을 가지고 병아리를 I, II 및 III 의 3군으로 나누어 다음 시험을 실시하였다.

병아리의 한쪽 눈을 안검 봉합후 봉합 안에 제I군은 대조군으로서 브로모크립틴을 함유하지 않는 안과 제형 (20% (w/v) HPCD), 제 II군은 0.02% (w/v) 브로모크립틴을 함유하는 안과 제형, 그리고 제 III 군은 0.1% (w/v) 브로모크립틴을 함유하는 안과 제형을 각각 100㎕ 씩 점안한 다음, 4주 후에 봉합안과 봉합하지 않은 눈의 안축장의 길이를 측정하여 안구성장 정도를 비교하여, 그 겨과를 [표 7]에 나타내었다.

상기 [표 7]에서 보면, 각 군에서 봉합안이 비봉합안보다 안축장이 커진 것을 알 수 있다.

각 군에 있어서 안축장의 성장 정도를 비교하여 보면, 0.02% (w/v) 브로모크립틴 제형을 점안한 제 II 군에서는 대조군인 제 I 군 보다 성장 정도가 작았으며, 0.1% (w/v) 브로모크립틴 제형을 점안한 제 III 군에서는 안축장의 성장이 더욱 지연된 것 확인할 수 있었다.

이상에서 살펴 본 바와 같이, 브로모트립틴 등과 같은 도파민 수용기 자극제와 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 필수 구성 성분으로 하며, 바람직하게는 수용성 플리머를 포함하여 제제화시킨 본 말명의 안과 제형은, 눈의 생리적 pH로 조절되어 안구에 자극을 주지 않으면서, 점안 투여시 혈장으로의 이행이 적으며 망막 등 안구 각 조직으로의 이행이 우수하다는 것을 알 수 있다.

특히, 병아리의 안구 성장에 미치는 영향 등을 고려할 때, 본 발명의 제형은 점안 투여에 의한 근시 치료의 직접적인 방법을 시사하고 있으며, 녹내장 치료에 있어서 보다 유효한 방법을 제시하고 있다.

Claims (7)

1. 아포모르핀, 브로모크립틴, 리슈라이드 및 페르고라이드로 이루어진 그룹에서 선택된 도파민 수용기 자극제 및, 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 필수 구성 성분으로 하는 안과 제형.
2. 제1항에 있어서, 브로모크립틴이 농도가 0.01 내지 0.5% (w/v) 인 안과 제형.
3. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체가 5 내지 50% (w/v)인 안과 제형.
4. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체가 β-사이클로덱스트린인 안과 제형.
5. 제1항에 있어서, 수용성 폴리머를 더욱 포함하는 안과 제형.
6. 제5항에 있어서, 수용성 폴리머가 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 하이알루론산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 안과 제형.
7. 제5항에 있어서, 수용성 폴리머가 0.01 내지 7% (w/v)인 안과 제형.