WO1991012236A1

WO1991012236A1 - Derive de sulfonanilide et medicament

Info

Publication number: WO1991012236A1
Application number: PCT/JP1991/000138
Authority: WO
Inventors: Akira Morino; Iwao Morita; Shin-Ichi Tada
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1990-02-07
Filing date: 1991-02-06
Publication date: 1991-08-22
Also published as: EP0538469A1; AU7213891A; ES2078507T3; DE69113466T2; KR0150649B1; HUT63827A; EP0538469B1; JPH0819084B2; HU9202515D0; DE69113466D1; HU211578A9; CN1054249A; DK0538469T3; KR927003525A; HU00207A9; ATE128459T1; GR3018226T3; CA2075482C; EP0538469A4; AU637197B2

Description

明細睿

スルホンァニリド誘導体及び医薬技怖分野

本発明は、次の式〔 I 〕

で表される化合物、

次の式〔 E〕

N H S 0 ₂ C H a

〔 E 〕

で表される化合物、

次の式〔ΠΙ〕〕

で表される化合物、

次の式〔IV〕

で表される化合物、

次の式〔V〕

で表される化合物、

次の式〔ΎΙ〕

で表される化合物、の上記〔 I〕〜〔VI〕の化合物で構成される群から選択される一の化合物、若しくはその光学活性体、又はこれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明に係る化合物は、尿失禁治療剤として極めて有用である 0

背景 ά fer

尿失禁は、膀胱、尿道を柽由してなされる尿の***動作が随意に行われなくなる症状である。

平均寿命が著しく延びたことから老人医療の高度化が叫ばれて久しいが、寝たきり老人の尿失禁発現顔度は約 75% と推定され、この克服のための尿失禁治療剤の開発が治療者介護者の切実な問題となってきている。

今日、女埤の社会的進出が注目されているが、尿失禁は女性特に妊振を経験した女性に多く、社会参加に不安を惹起することから尿失禁治療剤の重要性が髙まってきている, 従来の尿失禁治療剤には、例えばフラボキサート等のように、頻尿を治療することによって尿失禁回数の減少を目指す治療剤があった。これらは膀胱に作用してその弛緩によって尿失禁を克服せんとするものであった。

—方これとは別の作用機作に基づいて尿失禁を防止する薬剤として、 α 受容体刺激剤があった。これは尿道平滑筋の収縮作用を促すことにより症状を克服するもので、例えば昇圧剤ミドドリンゃ鎮咳剤ノルエフ X ドリン等が主として日本以外の菌において用いられていた。

特公昭 41-15101号公報、特公昭 42-06169号公報、特公昭 45-19500号公報には、 ^下の一般式を有する化合物群とその化合物の一部に、脈管昇圧物質、脈管降圧物質、鎮痛剤、気管支拡張剤、な一受容体刺激物質、 α—受容体遮断剤、 J9一受容体刺激物質、一受容体遮断剤、パパペリン様平滑筋弛緩剤、又はアナフィラキシーの抑制防止に投立つ抗炎症剤として適している有用な薬理効果等の広範な作用がある旨が記載されている。

〔式中 Xは氷素、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、ペンジルォキシ基、ハロゲン、メチル基又は

R ² S 0 ₂ N H—基であり、 R ¹及び R ²は低級アルキル基、フユニル基又はトリル基であり、 R ³ は水素又はメチル基を表わし、 Zは >C =0、文は >CHOH基を表わし、 -NR⁵ (R⁴) 基に於ける R⁴ は氷素、低級アルキル基又はペンジル基であり、 R S は永素、低級アルキル基、アル了ルキル基、環置換アルアルキル基、ァリールォキシ了ルキル基又は瑋置换了リールォキシアルキル基を表わすか (この場合前記琨匿換基はヒドロキシ基、メトキシ基又はメチレンジォキシ基であり且前記低极了ルキル基及び低級アルコキシ基は 4個以内の炭素原子を有し、前記アルキル基、環置換了ルアルキル基及び環置換ァリールォキシアルキル基は 10個 £1内の炭素原子を有するものである）或はまた R*及び R^sは窒素原子と共にビ a Uジノ基、モルホリノ基又はピペリジノ基を表わす〕を有するスルフォンァニリ

Γ Ο

更に、特公昭 41-15101号公報（12頁左欄）には上記一般式で表される化合物の一つとして 2-フルオロー 5- (2—メチルァミノー 1-ヒドロキシェチル）メタンスルホンァニリッドが記載されている（注 ·用語等は公報記載のまま）。これは下記構造式〔X〕を有するものである。

T JP91/00138

6

しかしながら、これら先行出願に開示された化合物の有する薬効は平滑筋に対する一般的収縮作用のみであって、これらから尿失禁治療に役立つ薬剤を見出すことは困難でのつ / 。

発明の開示

尿道平滑筋を収縮する作用を有していたとしても尿失禁治療剤として適用することができるためには、 ①末梢血管等他の臓器への作用と比較して目的臓器たる尿道平滑筋の収縮作用が選択的に強いものであること（いわゆる臓器選択性があること）、 ②柽ロ投与によっても充分な効果が比較的長時間持続すること、 ③生体に対する毒性が弱いもの

であること、等の特徴を有することが必須であった。本発明の目的はこれらの特徴を有する物質を探索することにあつ 7 0

本発明の要旨は、本発明化合物が有する構造式そのものにある o

既に明らかなように、本発明化合物〔 I〕は、特公昭 41 -15101号公報記載の化合物のうち、 R ¹ がメチル、 Xがフッ素、が> 0 11 0 11、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ が水素、である化合物である。本発明化合物〔 I〕はまた、〔X〕とは、 ①フッ素の置換位置が 2-位ではなく 4-位である、 ②ァミノ基にメチル基が置換せずに氷素のままである、の 2点が異なる化合物である。

本発明化合物〔Π〕は、特公昭 41-15101号公報記載の化合物のうち、 R¹ がメチル、 Xがフッ素、 2が>じ1!011、 R ³ がメチル、 R⁴ 、 R⁹ が氷素、である化合物である。本発明化合物〔Π〕はまた、〔X〕とは、 ①フッ素の匿換位置が 2-位ではなく 4-位である、 ②了ミノ基にメチル基が置換せずに水素のままである、 ③ァミノ基が接続する炭素にメチルが置換している、の 3点が異なる化合物である。本発明化合物〔II〕は、フユュル基に置換するフッ素がニ偭であるので、特公昭 41-15101号公報記載の化合物には舍まれることがない。

本発明化合物〔IV〕は、特公昭 41-15101号公報記載の化合物のうち、 R¹ がメチル、 Xがフッ素、 ∑が> 11011、 R³ がメチル、 R⁴ 、 R⁵ が氷素、である化合物である。本発明化合物〔IV〕はまた、〔X〕とは、 ①ァミノ基にメチル基が置換せずに水素のままである、 ②ァミノ基が接続する炭素にメチルが置換している、の 2点が異なる化合物である。

本発明化合物〔V〕は、フニル基に置換するフッ素が二個であるので、特公昭 41-15101号公報記載の化合物には含まれることがない。

本発明化合物〔VI〕は、特公昭 41-15101号公報記載の化合物のうち、 R】がメチル、 Xがフッ素、が>〇11011、 R³ 、、 R ⁵ が水素、である化合物である。本発明化合物〔VI〕はまた、〔X〕とは、 ①フッ素の置換位匿が 2- 位ではなく 5-位である、 ②ァミノ基にメチル基が置換せずに水素のままである、の 2点が異なる化合物である。

上記のことから本発明化合物は前記先行出願明細書に記載された化合物群から選択された一の化合物を含むものであるが、本発明化合物が前記先行出願明細害に具体的に開示されている事実はない。本発明はまた、本発明化合物が特異的に有する薬理作用を発現することを本発明者らが見出したことによって初めて完成されたものであり、いわゆる選択発明として前記先行出願明細書記載の発明とは異なる発明であって、かつ先行出願明細害記載の発明からは容易には想到することができなかった発明でもある。

本発明化合物はその構造式から明らかなように 1個又は 2個の不斉炭素を舍むから、 2個又は 4個の立異性体が存在する。これらの立体異性体のうち、各光学活性体及びこれらの混合物のいずれもが本発明に包含されることは明白である。

本発明化合物〔 I〕〜〔Ή〕は、下記一般式〔X I〕のように表すことができる。

N H S 0 2 C Η 3 〕

ここに R H、 R ^{1 2}は水素又はメチルを表し、 X _n はモノ置換フッ素又はジ置換フッ素を表す。

本発明化合物〔X I〕は、例えば、化合物〔X E〕又はその塩の還元によって製造玄ることができる。

Π 〕

この還元反応は、それ自体公知の方法で行うことができる。例えば、化合物〔X E〕又はその塩の、ナトリウム、亜鉛等の金属による還元、永素化ホウ素ナトリウム、氷素化アルミニウムりチウム等の佘厲水素鐯化合物による還元、及びパラジゥ厶、ラネーニッケル等の揍触水素添加により、本発明化合物〔X I 〕のラセミ体を製造することができる _c 化合物〔X Π〕又はその塩の、ナトリウム、亜鉛等の金属による還元は、例えば、. 了ルカリ金属を低級了ルコールとともに反応することによって行うことができる。アル力リ金属としてナトリウム、リチウム等を 1〜 20当量使用し、エタノール、 tert-ブタノール、 tert -ァミルアルコール等の低扱アルコールを 1〜： 100倍量用い、一 10〜 120でにて 2〜 30時間反応することにより、本発明化合物〔X I 〕を製造することができる。

また、亜鉛、アルミニウム等の両性金属を中性又はアル力リ性永溶液とともに反応することによって行うことができる。亜鉛、アルミニウム等を 1 〜20当量使用し、水酸化ナトリウム、永酸化力リウムの 0 〜50%水溶液を 5 〜 150 倍-量用い、 5 〜 lOO :にて 1 〜20時間反応することによつて本発明化合物を製造することができる。

化合物〔X E〕又はその塩の、氷素化ホウ素ナトリウム、氷素化了ルミニゥムリチウム等の金属氷素錯化合物による還元は、例えば永素化ホウ素ナトリゥムを 0. 25〜 1. 0モル使用し、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプ口トン性溶媒 2 〜 100倍量に溶解し、一 50〜80 :にて 0. 5〜 3時間反応することにより本発明化合物〔X I〕を製造することができる。

また氷素化アルミニウムリチウムの場合には、上記のプロトン性溶媒に代えて、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4 -ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒を使用し、同様に反応することができる。

金属水素錯化合物としては上記試薬のほかにジボラン、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリェトキシ永素化アルミニゥムリチウム等、の錯化合物を使用することができる。化合物〔X II〕又はその塩の接蝕永素添加には、例えばパラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、酸化クロム一銅等の触媒を D. 5〜50% (w/w) 使用し、永、メタノール、エタノール、ィソプロパノール、齚酸等のプロトン性極性溶媒又はエーテル、ジォキサン、亍トラヒドロフラン、酌酸ェチル等の非プロトン性溶媒 5〜 100倍量に舷¾5し、 1〜200 気圧の氷素雰西気下、 0〜 200 :にて 5〜50時簡接触水素添加することにより本発明化合物〔X I〕を製造することができる。

また R ^{1 1}が永素の場合、.化合物〔Χ Π〕又はその塩を、 MCCP B I NAP, BPPP0H等の不斉配位子を用いて、文献記載の方法〔特開平 1-216963号公報、ジャーナルォブァメ IIカンケミカルソサイァティー 110卷 629頁（1988)、テトラへドロンレターズ 1979年 425頁〕に従って不斉還元することにより、： ^{1 1}が水素の本発明化合物〔X I 〕の光学活性体を製造することができる _Θ 例えば、 MCCPM-口ジゥム触媒 0. 001〜： 10モル％使用し、水、メタノール、ェ夕ノール等のプロトン性極性溶媒 5〜 200倍量に溶解し、トリェチルァミン 0. 01 〜10モルを添加し、 2〜 150気圧の永素雰囲気下、 1〜 100時間反応することにより、本発明化合物〔X I〕を製造することができる。

望ましくは、 MCCPM-口ジゥ厶触媒 0. 01 〜 0. 1モル％、メタノール溶媒、トリ工手ル了ミン 0. 05 〜 0. 5モル％、 15〜35気圧の永素圧、 40〜70で、 15〜30時間の反応条件がよい。

上記の MCCPM- ジゥムに代えて、 BI HAP-ルテニゥム、 BPPPQH-口ジゥム等の不斉還元触媒を使用しても、同様に反応することができる。これらの反応においては、不斉配位子の対掌体を適切に選択することにより、（R) -体又は（S) - 体の光学活性体を任意に製造することができる。

上記光学活性体は、ラセミ钵よりその塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジペンゾィル酒石酸、マンデル酸等）を用いて光学分割することにより取得することができる Ο

さらに詳細に説明すれば、本発明化合物は、例えば、以下の ω〜 (}の方法（注：例として、 R ¹¹が永素の場合のみを示してある。）により取得することができる。

ここに Ar とは、

を表す。 X はハロゲンを表す。

X₂ R²¹R⁸²NH

(DArCOCHa → ArC0CH₂X → ArCQCH₂NR²¹ R²²

→ ArCHCHsNHR¹³ OH

R²¹は永素、メチル又はペンジル、 R²²は水素、又はベンジル、 R¹²は水素又はメチルを表す。

この場合において、 R²¹又は R²³がべンジルであるときには、力ルポニル基の還元と同時に脱ペンジル化反応をすることによって目的物を取得することができる。場合によつては、脱ペンジル化反応を行った後にカルボニル基の還元をして目的物を取得することもできるし、またカルボニル基を還元した後に脫ペンジル化反応をすることによって目的物を取得することもできる。

(CH ₂) ₈N₄ +

(2)ArC0CH₂X → ArC0CH_aN₄ (CH₂) ₆

χ-

HC1 Η₃

→ ArC0CH₂NH₂ · HC1 ■→ ArCHCH₈NH₂

(Na'BH*) I

(3) Ar

HC1 H₈

→ ArC0CH₈NH₂ · HC1 → ArCHCH₂NH₂

(NaBH₄). I

OH

NaN₃ - L iAlH*

(4}ArCQCH_aX → ArC0CH_aN₃ → ArCHCH₈NH₂

QH

R ^{, 2}NH₂

{5)ArCH-CH₂ → ArCHCH₂NHR ^{1 2}

0 DH n-BuONO H₃

(6)ArC0CH₃ - ArCQCH=NOH;— ArCHCH₃NH₂

OH NH₂0H TsCl

(7) ArC0CH₃ → ArCHCH₃ → ArCHCHa

NOH NOTs

NaOBt HC1 NaBH«

→ → ArC0CH_aNH_a → ArCHCH₂NH₂

♦HC1 I

OH

SOC CuCN LiAlH*

(8) ArCOOH → -→ ArCOCN - ArCHCH₃NH₂

OH

CH₃NQ₂ MnQ₂ H_s

(9)ArCHO → → ArCOCH₂N0₂→ ArCHCH₈NH₂

OH 上記の本発明化合物の製造方法とその他の有益な製造方法の一例を、化合物中のフユニルにフッ素が置換しているものについて図示すれば、以下のように記載することができる。 F (

Ol

CH₂(C00Bt)

NaH ^r F(n)

C'0CH(CQ₃Bt) c. H_aSO, HNQ;

F (n)

COCH-

c. HC1 ftHSO_aMe

CH₃S0₂C1 Br:

P (n)

COCH;

F

式〔 I 〕〜〔VI〕で表される化合物の薬理学的に許容される塩は本発明に包会される。このような塩としては、塩酸、臭化永素酸、硫酸、' 尋揮等の鉱酸の塩、齚酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、パラートリレエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。特に、塩酸塩又は酒石酸塩が好ましい。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 1% ~ 99. 5%、好ましくは 0. 5% ~ 90% 舍有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液妆の希釈剤、充塡剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、柽ロ投与、組織内投与（静脈内投与）、局所投与（柽皮投与等）又は柽直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、柽ロ投与が特に好ましい。

尿失禁治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の钛態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 0. 01mg〜 1 g Z日 Zヒトの範囲が、好ましくは、 0. lnig〜 300ragZ日 Zヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 1〜 3回に分割して投与することが望ましい。

経口投与は面形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。

剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述ぺるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカブセルのような力ブセル外皮の中へ充读することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド钛のシリカ、タルク、ステ了リン酸マグネシゥム、ステ了リン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド σキシブ口ピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリゥ厶、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することがで含る。

また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで软カプセル剤とすることができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造され o

粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセル π —スナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニル了ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばペントナイト、カオリン、 y ン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステ了リン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物を次いで打錠する。また薬物は、上述のように穎粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シュラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖ゃ髙分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。

他の経口投与剤型、例ば溶液、シロップ、エリヰシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を舍有するように用量単位形態にすることができる。シ口ッブは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒铨担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオヰシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカブセル化してもよぃ₀ 該処方はまた被覆をしたり、髙分子 ' ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時 ¾の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非柽ロ的投与は、皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液ゃ懸湯剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、ィヒ合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば永性や油性の媒体懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を鑌菌するとにより製造される。又は、化合物の一定量をバイ了ルとり、そののち該パイアルとその内容物を璩菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾逞した有効成分に添えて、予備的のパイアルや担体を準備してもよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の永に可溶又は不溶の固钵、例えばポリエチレングりコール、カカオ脂、髙級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。

本発明化合物の薬剤には、他の薬剤、例えば、他の顔尿治療剤、尿失禁治療剤等を配合又は併用することができる。

下に本発明化合物の薬理効果試験例を掲げ.る。

I . 尿道平滑筋及び大腿動脈標本に対する作用

雌ゥサギ（2 〜 3. 5kg) を用いて実験を行った。

動物をペントバルビタール（30mg/ kg, i. v. ) 麻酔下に放血致死させ、尿道平滑筋及び大腿動脈を摘出する。各標本を改変クレプス（Mod i f i ed Krebs)液（37 ：、混合ガス通気下）を満たしたマグヌス槽に入れ、尿道平滑筋、大腿動脈とも 1 g の食荷をかけて懸垂した。

被験薬物を累積し、標本を収縮させることにより濃度反応曲線を得た。その濃度反応曲線より、 E D _{5 L)}値（M)、及び P D ₃ 值を算出し、更に尿道選択性を求めた。結果を下表に示す, 物 PD ₂ 選ZS枳 J V性 ul

(BD_S。； xlO-⁶ )

(B/A) 本発明化合物 5. 36 5. 49 0. 73

(4.41) (3.21)

フエ二レフリン 5.43 6.32 0.13

(3.75) (0.48)

アミデフリン 4.97 5.71 0.18

(10.8)

本発明化合物としては後記する化合物番号（49B) の化合物である（R) -（-） - 3， -(2-ァミノー 1-ヒドロキシェチル） -4' -フルォ πメタンスルホン了二リド塩酸塩〔実施例 5の化合物〕を使用した。本発明化合物の尿道選枳性は、フ二レフリン及びアミデフリンの約 4〜 6倍も高い。本発明化合物の確実な臓器選択性が明白であり、尿失禁治療剤としての有用性が明らかである。

Π. or】 -アドレナリン性受容体に対する作用受容体膜標品の調製は以下の如く行った。ラットを断頭し、小脳を除く全脳を摘出し、秤量後、 40倍容 50ΠΙΜト I スー塩酸緩衝液（ ΡΗ 7.4 ) を加え、ポリトンホモジナィザ一でホモジナイズし、 39，000xg で 20分間遠心分雜した。沈渣に緩衝液を加え、據瘃し、再度 20分簡の遠心分雔を行った後、その沈渣に 40倍容のトリス一塩酸緩街液を加えて懸濁し、受容体胰標品とした。以上の操作はすべて 4 •Cの冷却下に行った。

a i -ァドレナりン性受容体結合試験は、放射性リガンドとして〔³H〕一ブラゾシン（prazosin) を用いて行った。まず、上記の方法で調製した受容体胰標品を 50ηιΜトリス —塩酸緩衝液（PH 7.4)中で〔³H〕一ブラゾシン（0.2πΜ) と 25 、 30分藺ィンキュペートした。インキュベート ^了後、反応液をガラス繊維 ¾紙（Whatman GF/B )上に吸引濾過した。濾紙を 3 m£の氷冷した緩衝液で 3回洗浄し、これをパィアル瓶に移し、シンチレ一ター 10m£を加えた。室温中に約 10時 K以上放置した後、その放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンターで測定し、これを全結合（Total binding) とした。

また、上記と同様の反応を 1 M ブラゾシンの存在下でも行い、得られた放射活性を非特異的結合（Non-specific binding)とし、全結合と非特異的結合との差を特異的結合 (Specific binding)とした。 £1上の実験は、すべてデュプリゲート（duplicate)にて行った。

〔³H〕一プラゾシン結合に対する被験薬物の阻害活性は、種々の濃度の被験薬物存在下において、受容钵膜標品への

〔³H〕一プラゾシンの特異的結合量を測定することにより算出した。〔³H〕一プラゾシンの特異的結合を 50%抑制する薬物濃度を I C₅₀值とした。結果を下表に示した。薬物 I C

本発明化合物 0.77 X 10-⁵ Μ

フエ二レフリン .4.1 X 10-⁵ Μ

アミデフリン 1.8 X 10-5 Μ 本発明化合物としては、（R)-(-)-3'-(2 -ァミノ一 1-ヒド πキシェチル） -4'一フルォロメタンスルホンァニリド塩酸塩〔化合物番号（49B) 、実施例 5の化^物〕を使用した。本発明化合物の〔³H〕二ブラゾシンに対する結合阻害活性は強力で、了ミデフリンの約 2倍、フ _Λ二レフリンの約 5倍であった。本発明化合物のぼ ,-ァドリナ II ン受容体に対する優れた結合親和性が明白である。

Μ. 尿道内圧及び血圧に対する作用

艳食条件下で体重 1.4〜3.1 kgの雄ゥサギを用いて実験を行った。動物をゥレタン（ 1.2 g /kg s. c. ) 麻酔下に背位に固定し、下腹部を正中切開した後、膀胱を露出した ₍ 膀胱聍留尿の尿道内圧への影響を防ぐため、強制的に膀胱聍留尿を体外へ排出した後、雨側の尿管にカテーテルを揷入し、？?臓から排出された尿を体外に導出した。

生理食塩液で滴たしたバルーンを先端に取りつけたマイクロチップ圧トランスジューサーを用いて、膀胱頸部から約 0.5〜 1 cmの近位尿道部の尿道内圧（IUP) を測定した。また大腿動脈にポ！] エチレンチューブを挿入し、血圧（BP) を測定した,

HI一 a.静脈内投与の場合

被験荬物を 15分簡隔で耳静脈内に投与し、各用量における尿道内圧上昇作用及び血圧上昇作用の最大反応を測定した。各用量における最大反值をもとに最小二乗法を用いて尿道内圧を 150%上昇させる用量〔IUP(BD_150¾†) 〕と血圧を 30%上昇させる用量〔BP(BD₃₀ † ) 〕を求め、その結果を下表に示した。

被联薬物の各化合物番号は、 £1下の化合物をそれぞれ表す。

化合物審号（24A) (士） -3'-(2—アミノ一 1-ヒドロキシェチル）メタンスルホンァニリド塩酸塩

化合物銎号（24B) (R)-(- )-3'- (2-ァミノ一 1 -ヒド Dキシェチル）メタンスルホン了ユリド塩酸塩

化合物番号（49A) (土） -3'- (2—了ミノ一 1 -ヒド TPキシェチル） - 4' -フルォロメタンスルホン了二リド塩酸塩〔実施例 2の化合物〕

化合物蕃号 9B) (R) -(-) - 3'-（2-了ミノ一 1-ヒドロキシェチル） -4， -フルォロメタンズルホンァニリド塩酸埴〔実施例 5の化合物〕

化合物番号（49K) (R)-(-)-3' -（2-了ミノー 1 -ヒドロキシェチル） -4，-フルォロメタンスルホンァニリド · L- (+)- 酒石酸塩〔実施例 4の化合物〕

化合物番号（59A) (士） - (エリス口） -3， -(2-了ミノ一 1 -ヒドロキシプロピル） -4'一フルォロメタンスルホン了二リド塩酸塩〔実施例 6の化合物〕

化合物番号（61A) (土） -2'-フルォロ -5'- (1-ヒドロキシ -2 - メチルアミノエチル）メタンスルホンァニリド塩酸塩

化合物蕃号（63A) (士） -5'- (2—了ミノー 1-ヒド πキシェチル） -2' , 4' -ジフルォロメタンスルホンァニりド塩酸塩〔実施例 9の化合物〕化合物番号（67A) <土） -4，-クロ口- 3'- (1-ヒドロキシ -2—メチルアミノエチル）メタンスルホンァニリド塩酸塩

化合物番号（70A) (土） - (エリスロ）-5， -（2-アミノー 1-ヒドキシプロビル） -2'—フルォロメタンスルホンァニリド塩酸塩〔実施例 8の化合物〕

化合物番号（71A) (土） - ジフルォ α-5'_(1— ヒド aキシ -2—メチルアミノエチル）メタンスルホン了二リド塩酸塩〔実施例 7の化合物〕

化合物蕃号（73Α) (土） -3'-(2—了ミノー 1 -ヒドロキシェチル） -5'-フルォロメタンスルホン了二リド塩酸塩〔実施例 11の化合物〕

上記化合物番号中、 ω はラセミ体の塩酸塩を、（Β) は

(R〉- (-) -体の塩酸塩を、（K) は（R)- (-) -体の酒石酸塩を、それぞれ表し、各数字は、以下の化合物を表す。

(24)は化合物〔XX〕、 9)は化合物〔 I〕、

(59)は化合物〔 H〕、（61)は化合物〔X〕、

(63)は化合物〔1Π〕、（67)は化合物〔XXX〕、

(70)は化合物〔IV〕、（71)は化合物〔V〕、

(73)は化合物 C I] o 〕

m-b. 十二指腸内投与の場合

胃直上の腹部を正中切開した後、 0.5%メチルセル口一ス（ 0.5%MC) に懸濁した被験薬物を、 0.5m£Zkgの容量で十二指腸内に投与し、投与後柽時的に尿道内圧（ΙϋΡ) 及び血圧（BP)の変化を測定し、その結果を下表に示した。この十二指腸内投与は、動物麻酔下における消化管内投与として、柽ロ投与に相当するものである。 ¾4¾τ 用鼉 ■& 化率 ( % )

(化合物 ws kff 号投与^の ^v 睡、3簡 IRJ（分J) / ta / i d 10 20 30 コント ΙϋΡ ① 2.4 0.4 0.3 ロール BP ② 2 1 —0 8 -3 6 本発明 I UP 0 1 ③ 10 5 11 0 20 7 化合物 0.3 ④ 21.5 44.2**65.2*

(49Β) BP 0.1 ⑤ 2.7 1.9 3.3

0.3 ⑥ 2.8 4.0 4.7 ァミデ IUP 1 ⑦ 0.7 0.6 8.3 フリン 3 ⑧ -4.5 15,9 47.1**

BP 1 ⑨ 2.4 一 0.1 2.2

3 5.8 3.7 4.1

P < 0.05, ** ; P < 0.01

(Dunnetf s method)

IV. 急性毒性作用

マウス（ddY 系雄、 6〜 8週令）は 1群 4匹として、ラット（SD系雄、 6〜 7週令）は 1群 &匹として使用した, 投与前日（16〜18時間）から始食した勤物に柽ロゾンデを用いて、 iOmi/kgの容量で、被験薬物を柽ロ投与した。薬物投与後は自由に餌と氷の摂取が行える状態に戻し、一般症状及び死亡例の出現の有無を 2適簡観察した。被験薬物は 0. 5%メチルセルロース（ 0. 5% MC) を舍む生理食塩液に懸濁して柽ロ投与した。結果を下表に示す。

(以下次頁）

マウス V

投与量死亡数与量死亡数 LD₅o€ 物番化 mg/kg) (mg/kg) vmg/kg) 号合

(24A) 1000 0 / 4 30 0 / 6

3000 3/4 100 1 /6 > 300

300 1/6

(24B) 1000 0 /4 5 0/6

10 2 / 6 23.2 30 4 / 6 (10.5 100 5 / 6 〜66.9)

(49A) 1000 0 / 4 100 0 / 6 > 500

500 1 /6

(49B) 1000 0/4 500 0 / 6

3000 0/4 1000 0 / 6 >1000

(4910 1000 0 / 4 100 0 / 6

3000 0/4 300 0 / 6 >1000

500 2 / 6

1000 1 / 6

(59A) 100 0 / 6 > 100 (61A) 300 0 Ζ 6 > 300 (61B) 3 0 / 6

10 2 / 6

30 1 /6 36.1 100 5 / 6 (15.8 300 6 / 6 〜83.3)

(63Α) 300 0 / 6 > 300 (67Α) 300 0 / 6 > 300 (70Α) 300 2X6 > 300 (71A) 300 0 / 6 > 300 (73Α) 100 1X6 Ca. 200

300 5/ 6 アミデフリジ 1000 0/4 5 0 / 6

3000 3/4 10 3 / 6 12.4

20 4 / 6 (7.8

30 6 / 6 〜18.4) 以上の m. 尿道内圧及び血圧に対する作用と、 IV. 急性毒性作用を総合的に判断する。

m- a . において化合物〔XX〕 ( (24A)及び（24B) ) は選択性値が 1.0で臓器選択性に乏しく、かつ（24B)は、 IV. 急性毒性で LDsc値が 23.2mgZkgとずばぬけて髙く医薬として使用することができず本発明化合物としての資質がない。

化合物〔 I〕（（49A)、 (49B) 及び（4910)は選択性值が最大 6.6で、充分の臟器選択性を有し、かつ尿道内圧に対する作用も最大 0.009ragZkgと充分の作用を有していてまた急性毒性も充分に低い。

化合物〔 Π〕 ((59Α)) は、選択性値が 1.9と既存薬物であるフ二レフりンに比較して約 4倍の臓器選択性を有し、かつ尿道内圧に対する作用も 0.044mgZl<gと充分であり、また急性毒性も充分に低い。

化合物〔X〕（（6U)及び（61B))は、 61A の選択性値が 1.2と余り髙くない上、 61B の急性毒性がし0₅|>植で 36， lrag kgと非常に髙く医薬として使用することができず本発明化合物としての资質がない。

化合物〔HI〕 ((63A)) は選択性值が 2.9とフ二レフリンの約 6倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も 0.065mg /kgと充分である上、また急性毒性も充分に低い。

化合物〔X XX〕 ((67A)) は選択性植が 4.2と良好な植を示すものの、尿道内圧に封する作用が 0.70ragZkgと既存薬物の約 1/20しか示さないほど極端に弱いため、毒性が低いにもかかわらず、本発明としての资質がない。

化合物〔IV〕 ((70A)) は、選択性値が 3.6とフユ二レフリンの約 7倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も 0.028 rogZkgと充分である上、また急性毒性も充分に低い。

化合物〔V〕 ((71A)) は、選択性值が 2.1とフ： n二レフリンの約 4掊を示し、かつ尿道内圧に対する作用も 0.041 mgZkgと充分である上、また急性毒性も充分に低い。

化合物〔VI〕 ((73A)) は、選択性值が 3.0とフ二レフリンの約 6倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も 0.02? rogZkgと充分である上、また急性毒性も充分に低い。

柽ロ投与時の効果をみる消化管内投与実験において、既存薬物ァミデフりンに比較して本発明化合物の代表例である 9B)は約 1ノ 10の用量ほぽ同程度の尿道内圧上昇作用を示し、血圧上昇も柽激でかつ長時間持続していた。

以上の考察から、本発明化合物として選択することができるものは、以下の 8化合物である。

(49A) (49B) (49K) (59A) (63A) (70A)

(71A) (73A)

[実施例]

以下に本発明化合物の製造に係る参考例及び実施例、及び本発明医薬の製造例を掲げて、本発明を更に詳しく説明する。参考例 1

(1) 5' -ァミノ - 2' -フルォ了セトフヱノン 28g を齚酸ェチル 100m£とビりジン 15. 9 に溶解し、氷冷攙拌下、メタンスルホニルクロ r; ド 23g の齚酸ェチル 50 ^溶液を加え、室温にて 3時間反応する。反応混合物を氷洗し乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ πホルム溶出）にて精製し、 3，- 了セチル -4' -フルォロメタンスルホンァニリド 33. 7 g を得た。融点 120〜123 t：。

(2) 3' -ァセチル -4，-フル才メタンスルホンァニリド 32g を齚酸 250m£に溶解し、室温にて臭素 22. lg をゆつくり滴下し、室温にて 3時間反応する。反応混合物を氷水に加え、酌酸ェチルで抽出する。重曹水で洗浄し、水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、ジイソプ σ ピルエーテルより結晶化させて、 3' - (2-ブロモアセチル） -4，-フルォ πメタンスルホン了二リド 38g を得た。融点 110~ 113で。

(3) 3' - (2- プロモ了セチル） -4' -フルォロメタンスルホン了二リド 30g を Ν, Ν-ジメチルホルムァミド 200m£に溶解し、永冷攙拌下、ジペンジルァミン 38g の N, N-ジメチルホル厶アミド溶液を加え、室温にて 1時間反 ¾する。反応混合物を氷に加え、酌酸ェチルで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、ジイソプ π ピルエーテルより結晶化させて、 3' - (2-ジペンジル了ミノ了セチル） - 4' _フル才 πメタンスルホンァニリド 35g を得た。この結晶を塩酸塩とし、 35g の結晶を得た。融点 185〜188 。 (0 3' -(2- ジベンジルアミノアセチル） -4，-フルォ πメタンスルホンァニリド塩酸塩 10g を 100m£のメタノ一ルに懸 Sし、 5 %パラジウム炭素 l.Og を加え、氷素圧 8気圧、室温にて還元する。触媒を除き、溶媒を留去し、析出する結晶を攄取して、 3'-(2-了ミノァセチル） -4，-フルォロメタンスルホンァ二りド埴酸塩 4.6g を得た。

融点 177〜181t。

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO-ci₆)

δ； 2.960Η, s). 4.23〜4.5(2H, in),

7.0〜8.0(3H， m)， 8.2〜8·9(3Η, broad),

9.55〜： LO.2(1 broad)

参考例 1の (1)〜(3)と同様にして以下の化合物を得た。参考例 2

3' -(2-ジペンジルァミノプロピオニル） -4' -フルォロメタンスルホンァニリド

核磁気共鵪スぺクトル（CDC1₃)

δ； 1.34(3H, d, J=6.4Hz), 3.0K3H, s)，

3.59(4H, B), 4.23(1H, q, J=6.4Hz),

6.91 〜7.52(13H, m)

参考例 3

5， -(2-ジベンジルァミノブ πピオニル） -2，-フルォ πメタンスルホンァニリド

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃)

6； 1.32(3H, d, J=7.0Hz), 2.99(3H, s), 3.59(4H, d， J=3.5Hz), 4.22〜4.33(2H, ra), 7.23C13H, m) 参考例 4

5， -(2-ジペンジルァミノァセチル） -2' , 4' -ジフルォ口メタンスルホンァニリド

融点 168〜172 。

参考例 5

5， -（2-ペンジルメチルァミノ了セチル）-2·， 4'-ジフルォ Ώメタンスルホンァニリド

核磁気共鳴スペクトル（CDC1₃, DMSO-de)

δ； 2.34(3H, s), 2.95-(3H, s)，

3.64 ~3.98(4H, m), 7.19〜7.31 (7H， n)

参考例 6

(1) 2-フルオロー 5-ニトロ安息眷酸 60gを 300m2のメタノールに懸濁し、 5%パラジウム炭素 6^0g を加え、水素圧

6.5気圧、 40tにて還元する。触媒を除き、溶媒を留去し、析出する結晶を據取して、 5-アミノー 2-フルォロ安息香酸

42 g を得た。融点 189〜192 t。

核磁気共鳴スぺクトル（DMS0- )

δ ； 6.65〜7.25(3H， m), 5.5 -7.5 (3H, broad)

(2) 5-ァミノ一 2 -フルォ口,安息香酸 100g を 1.3 ^のメタノールに懸濁し、この中に'濃塩酸 100g をゆつくり加え、 24時間還流攪拌する。メダノールを留去し、残留物を氷氷に注ぎ、重曹で中和し、鏵酸ェチルで抽出する。水洗乾燥後、溶媒を留去して析出言る結晶を據取し、メチル 5-ァミノ- 2- フルォロペンゾエート 88gを得た。

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃)

δ ; 2.9 -3.8 (2Η, broad) , 3.92 (3Η, s),

6.8 〜7·3 (3Η, m)

(3) メチル 5-ァミノ- 2- フルォロペンゾエート 50gとビリジン 23.4gを酢酸ェチル 300m£に溶解し、氷冷攙拌下、メタンスルホユルク ϋリド 37 gを加え、室温にて 3時間反応する。反応混合物を永洗し乾爆後、溶媒を留去し、析出する結晶を據取する。メチル 2-フルオロ- 5- メタンスルホニルァミノペンゾエート 72gを得た。融点 135〜 137で。核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃)

3 ； 3.02 (3H, s), 3.96 (3H, s)， 6.9 -7.9 (3H, a) ( メチル 2-フルォ -5- メタンスルホニルァミノペンゾエート 72 gと水酸化力リウム 49gを氷一メタノール（1:1 )40Dnigに溶解し、還流攙拌を 2時間行う。メタノ一ルを留去し、塩酸で酸性とし析出する結晶を據取し、水洗乾燥する。 2-フルォロ-5- メタンスルホニルァミノ安息香酸 63g を得た。截点 203〜205 で。

核磁気共鳴スぺクトル（DMS0-d₆)

δ ； 2.98 (3Η, s), 7.2 〜7.8 (3Η, ra),

9.82 (1H, broad s)

(5) N， N-ジメチルホルムァミド 20mgに 60%永素化ナトリゥム 3.0gを懸濁し、氷冷攙拌下、ニトロメタン 8.4gをゆつくり滴下し、室温にて 30分閒摟拌する。 2-フルォ in - 5- メタンスルホニルァミノ安息香酸 8.0gと Ν,Ν'-カルボ二ルジィミダゾール 6.7Β を Ν, Ν -ジメチルホルムアミドに溶解し、室温にて 1時 Μ反応する。この反応混合物を氷冷下、上記溶液に加え、室温にて 2時藺摄拌する。その後氷水に注ぎ、塩酸で酸性とし、析出する結晶を濾取し、少重のエタノールで洗浄後乾燥する。 4'- フルォ ϋ-3'- (2- ニトロァセチル）メタンスルホンァニリド 8.2 gを得た。融点 174〜 176 ：。

核磁気共鳴スぺクトル（DMS0-d_B)

δ ； 2.97 (3Η, 8), 5.87 (2Η, d, J=3.5Hz) ，

7.0 〜B, 0 (3H, ID), 9.81. (1H， broad s)

(6) 4' - フルォ σ -3， - ( 2- トロ了セチル）メタンスルホン了ニリド 0.5gをメタノール 10«£に溶解し、 10%塩酸一メタノール 2 m と 5 %パラジウム炭素 50mgを加え、 1気圧の水素雰囲気下、室温にて 21時間纔拌する。. 触媒を除き、溶媒を留去して、少量のエタノールより析出する結晶を瀘取する。 3'-(2-アミノアセチル） -4，-フルォロメタンスルホン了二リド塩酸塩 0,4gを得た。融点 179〜181 t：。核磁気共鳴スぺクトル（DMS0- )

δ ; 2.96 (3Η, s), 4.23〜4.5 (2H, m) ,

7.0〜8. Q(3H， in), 8.2〜8.9 (3Η, broad).

9.55〜： 10.2 (1H， broad)

参考例 6の (1)〜(6)と同様にして、辺下の化合物を得た。参考例 7 3， -（2-ァミノァセチル） -5'-フルォロメタンスルホンァニ U ド塩酸塩

戳点 190〜200 Ό (分解）。

元素分析值（C sH n F NaO a S ' H C l として）

理諭值（％) C ： 38.24 H ： 4.28 N ： 9.91

測定植（％) C ： 38.04 H ： 4.15 N ： 9.66

核磁気共鳴スぺクトル（DMS0-d₆)

δ ; 3.09 (3Η, s), 4.53 (2H, s),

7.37 (1H, dt, J=llHz, 1.5Hz),

7.54〜7· 68 (2H, in), 8.3〜10.6 (4H， broad)

実施例 1

3， -(2-ァミノァセチル） -4，-フルォロメタンスルホンァ二リド塩酸塩 3g を、メタノール 30 に溶解し、 0〜 5 t にて氷素化ホウ素ナトリウム 0.20 g を加え、同温度で 1 時間反応する。溶媒を留去し、イオン交換樹脂（Dowex-50 W-X2) を用いて遊雜塩基とし、濃縮乾固した後、メタノールより再結晶し、（士） -3'- (2 -ァミノ— 1- ヒドロヰシェチル） -4，-フルォロメタンスルホン了ニリドを 2.4g 得た。融点 176〜： 179で。

実施例 2

(土） -3'- (2-了ミノ - 1- ヒドロキシェチル） -4'-フルォ aメタンスルホン了二リド 2.3g を 20%塩酸一エタノールで処理し、（土） -3'- (2 -ァミノ -1- ヒドロキシェチル ) -4，-フルォ口メタンスルホンァニリド塩酸塩を 2.4s 得た。搌点 178〜： 181で。

元素分析楦（CsH_iaFN_a0₃S · HC1 として）理繪值（％) C ： 37.96 H ： 4.96 N ： 9.84

測定値（％) C ： 37.9? H ： 5.06 N ： 9.59

実施例 3

3，- (2-ァミノァセチル） -4' -フルォロメタンスルホンァニリド塩酸塩 21g をメタノール 210«£に懸濁し、（2R, 4 )-N-メチルカルバモイルー 4-ジシク πへキシルホスフイノ — 2 -ジフユ -ルホスフイノメチルビ口リジン 50mgとジ一 //一クロ口一ビス（シクロォクタジェン）二ロジウム（

I ) 18m から調製した触媒、及びトリエチルアミン 19mgを加え、 20気圧の永素雰囲気下、 50 :にて還元する。反応混合物を濃箱し、イオン交換樹脂（Dowex-50W-3(2) にて遊離塩基とし、（1 -(-)-3，-(2-ァミノ-1- ヒド πキシェチル） -4'-フルォロメタンスルホンァニリドの粗製品 15.8 g を核磁気共鳴スぺクトル（DMSO- d₆)

δ； 2,4〜2.76(2H, m). 2.92(3H, a),

3.9〜4.6(2H, broad), 4.65〜4.74(1H, in),

5.2〜5.6(1H， broad), 7.03〜7， 12 (2H, ID),

7.28〜7.37(1H， m)

実施例 4

(R)- (-）—3，—（2-ァミノ—： l一ヒドロキシェチル） -4·-フルォロメタンスルホンァニ 9 ドの粗製品 15.8 g とい（+)— 酒石酸 9.6g を氷に溶解し、エタノールを加えて析出する結晶をとり、水一エタノールより再結晶を接り返し、 (R)-(-)-3'-(2-ァミノ - 1- ヒドロキシェチル） -4，—フルォ口メタンスルホンァニリド ♦ レ（+) —酒石酸塩 16g を得た。融点 91〜92t：。

元素分析值 (C sH ₁₃F N ₂0₃ S

， C ₄H ₆0₆ · H_aOとして）

理論值（％) C ： 37.49 H ： 5.08 N ： 6.73

測定値（％) C ： 37.67 H ： 5.22 N ： 6.65

比旋光度 [ a ]_D =-5.03' (H₂0, c=1.033)

実施例 5

(R)-(-)-3' -(2-ァミノ -： l- ヒドロキシェチル） —4，-フル ^口メタンスルホンァニリド · L- (+) 一酒石酸塩 2.0g をイオン交換樹脂（Dowex-50fil - X2) を用いて遊雜塩基とし、 20%塩酸一エタノールで処理し、析出結晶をとり、（R)- (- )ー3'-(2 -ァミノ - 1 - ヒドロキシェチル） -4，-フルォ口メタンスルホン了ニリド塩酸塩 l. lg を得た。截点 189〜： 191 Ό₀

元素分析値（C ₃H ₁₃F N₂0₃S ' H C 1 として）

理論値（） C ： 37· 96 H ： 4.96 N ： 9.84

測定値 {%) C ： 37.85 H ： 4.96 N ： 9.80

比旋光度 [ a ]_D =- 22.33' (H₃0, c=l.012)

核磁気共鳴スぺクトル（DMS0 -^)

δ； 2.73〜3.07(2H， m), 2.970H, s), 5.0〜5.13(1H, m), 6.21〜6.30(1H, broad),

7.12 〜7.23(2H, m), 7.35〜7.45 (1H, m).

7.9〜8.9 H, broad)

実施例 6

3' -(2-ジぺンジルァミノプロピオニル） -4' -フルォ口メタンスルホン了ニリド塩酸埴 0.8g をメタノール 8 m£に懸濁し、 5 %パラジウム炭素 0.08g を加え、氷素圧 8気圧、室温にて 15時間還元する。触媒を除き溶媒を留去し、結晶 0.5 g を得た。得た結晶をメタノール 40η£に溶解し、永冷攙拌下、水素化ホウ素ナトリウム 0.32 g を加え、 15分間反応する。反応混合物ぬ溶媒を留去し、イオン交換樹脂

(Dowex - 50W 2 ) にで ί雜塩基とし、メタノール再結晶後、 20%塩酸一エタノールで処理、析出結晶の、（士） -( エリス口）-3' -(2-ァミノ -1一ヒドロキシブ口ビル） —4' -フルォロメタンスルホンァニリド塩酸塩 0.27 g を得た。

融点 239〜241t：。

元素分析值（C₁₀H₁₅FNC S · HC1 として）

理論值（％) C ： 40.20 H : 5.40 N ： 9.38

測定植 {%) C ： 39.81 H ： 5.35 N ： 9.47

核磁気共鳴スぺクトル (DMSO-de)

d； 0.95(3H, d, J=7.0Hz), 2.94(3H, s),

2.25〜2.39(1H， ra), 5.12〜5.20 (1H, broad),

6.24(1H, d, J=4.0Hz), 7.13 〜7.18(2H, ID),

7.38〜7.42(1H* m), 8.02〜8.54 (3H, broad), 9.61〜9.90(1H, broad),

実施例 7

5' -(2-ペンジルメチルァミノァセチル） -2', 4'-ジフルォロメタンスルホンァニリド 2.5g をテトラヒドロフラン 10 ^に溶解し、氷冷攙拌下水素化ホウ素ナト（Jゥム 0.28 g の水 2 m£溶液を加え、 15分簡反応する。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸ェチルで抽出し、永洗、乾煥後、溶媒を留去する。得られた（±)-5'-(2-ペンジルメチルァミノ - 1- ヒドロキシェチル） -2，， 4' -ジフルォロメタンスルホンァニリド 2.7g をメタノール 90m£に懸濁し、 5 %—パラジウム炭素 0.5g を加え、水素圧 8気圧、 3Q :で 15時簡還元する。触媒を除き、溶媒を留まし、残留物を 20%塩酸エタノールで処理し、（土） - 2，， 4，-ジフルォロ -5， - (卜ヒドロキシ -2 - メチルアミノエチル）メタンスルホンァ-リド塩酸塩 1.25 gを得た。融点 192〜194 ：。

元素分析值（C₁₀H₁₄F₂N₂0₃S * HC1 として）理論植（％) C ： 37.92 H ： 4.77 N ： 8.84

'測定植（％) C ： 37.98 H ： 4.80 N ： 8.79

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃, DMSD-de)

δ； 2.46(3H, s)， 2.55〜2·80(2Η, ID),

3.00(3H, s), 4.8！)〜 5.19 (1H, m).

67〜7.01(1H， m), 7.67〜7.80(1H， ra)，

実施例 8

5' -(2-ジペンジルァミノプピオニル） -2' -フルォ口メタンスルホンァニリド塩酸塩 2.6g を 50mのメタノールに溶解し、 5%パラジウム炭素 0.26 g を加え、氷素圧 7気圧、 30tにて 15時簡還元を行う。触媒を除き、その溶液に、氷冷攙拌下、永素化ホウ素ナトリウム 0.41 g を加え、窒温で 2時閒反応する。溶媒を留去し、残留物をシり力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム、メタノール溶出）にて精製する。得られた油状物を 20%塩酸ーェタノールで処理し、（土） - (ェリス） -5'-(2-了ミノ -1- ヒドキシプロピル） -2' -フルォロメタンスルホンァニリド塩酸塩 0.7g を得た。融点 235t。

元素分析値（C₁₀H_l5FN₂O₃S · HC1 として）

理論惶 (%) C ： 40.2Q H ： 5.40 N ： 9.38

測定植（％) C ： 40.03 H ： 5.67 N ： 9.30

核磁気共鳴スペクトル（CDC1₃, DMSO-de)

δ； 0.93(3H, d, J=7.0Hz), 2.96(3H, s),

2.55〜3.28(1H, m), 4.00〜4.39 "H, m),

4.39〜4.50(1H, ID), 7.04〜7.48 (3H, m)

実施例 9

5， -（2-ジペンジル了ミノ了セチル）-2' , 4' -ジフルォ σメタンスルホン了ニリド 1.8g を 35ι ^のタノールに溶解し、室温攪拌下、永素化ホウ素ナトリウム 0.16 g を加え、同温度で 1時間反応する。溶媒を留去し、酌酸ェチルで抽出する。永洗、乾燥後、溶媒を留去し残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（_n-へキサン、酌酸ェチル溶出）にて精製し、油状物 1.6g を得る。このものを 30ίπ£のメタノールに溶解し、 5 —パラジウム炭素 160mgを加え、永素圧 7気圧、 30 にて 15時間還元する。触媒を除き、溶媒を留去し、残留物を 20%塩酸一エタノールで処理し、（士） -5' -(2- アミノー 1- ヒドロキシェチル） -2，， 4'-ジフルォ口メタンスルホンァニリド塩酸塩 0.53 g を得た。

融点 209〜211 ：。

元素分析值（C₈H₁₃F₂N ₂0₃ S - HC1 として）理諭植（％) C ： 35.71 H ： 4.33 N ： 9.25

測定植（） C ： 35.73 H ： 4.59 N ： 9.01

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃, DMSQ-d_B)

d； 2.57〜2.88(2H, m), 2.97(3H, s),

4.20(3H, s), 4.74〜4.83(1H， tn),

6. Π〜7.04(1H, ro)， 7.4？〜 7.75(2H, m)

実施例 10

3' -(2-ァミノァセチル） -5'-フルォメタンスルホン了二りド塩酸塩 1.7gをメタノール 70«£に懸濁し、 5〜； lOt で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム l iogを加え、室温にて 30分間攙拌する。溶媒を留まし、イオン交換榭脂（Dowex -50W-X2 ) を用いて遊雛塩基とし、メタノール一エタノールから再結晶して、（±)-3'-(2-ァミノ - 1- ヒドロキシェチル） -5'-フルォロメタンスルホンァニリド 1.07gを得た。融点 167〜169 。

元素分析楦（C₃H₁₃F ₂0₃ Sとして）理論值（％) C ： 43.54 H ： 5.28 N ： 11.28

測定植（） C ： 43.55 H ： 5.33 N ： 11.39

実施例- 11

実施例 10で得られた化合物 0.70gを 20%塩酸ーェタノ一ルで処理し、（±)-3'-(2 -了ミノ - 1- ヒドキシェチル） -5，-フルォロメタンスルホンァニリド塩酸塩 0.72 gを得た, 融点 183〜186 ΐ：。

元素分析植（C₃H ₁₃F N_a0₃S * HCl として）

理論值（％) C ： 37.96 H ： 4.96 N ： 9.84

測定值（％) C ： 37.72 Η ： 5.18 Ν ： 9.97

核磁気共鳴スぺクトル（QMS0-d₆)

6； 2, 74〜3.1 (2H, m), 3.04 (3H， s),

4.75〜4· 88(1Η， ra)， 6.12〜6.28 (1Η， broad),

6.86〜7.12(3Η， η , 8·24〜8.86 H, broad) 製剤例 1

本発明化合物（化合物番号（49B) ) をとり、通常錠剤を製造する方法を適用して、下記のものを使用して錠剤を製造した。

1錠中

本発明化合物 l ing

乳糖 6 O ig

トウモロコシデンプン 3 0 a

結晶セル口ース 2 0 i ヒドロキシブ口ビリレセル口ース 7 jig

ステ了リン酸マグネシウム 2

1 2 0 mg

製剤例 2

本発明化合物（化合物番号（49B) ) をとり、通常散剤を製造する方法を適用して、下記のものを使用して散剤を製造した。

本発明化合物 2 mg

乳糖 9 8 8 mg

舍氷二酸化ケイ素 1 O mg

1 0 0 0 ug

製剤例 3

本発明化合物（化合物番号（49 B) ) をとり、通常注射剤を製造する方法を適用して、下記のものを使用して注射剤を製造した。

本発明化合物 1 mg

生理食塩液適量

5 mi

Claims

請求の範囲

1 . 次の式〔 I〕

·〕

で表される化合物、

次の式〔Π〕

〔 H 〕

で表される化合物、

次の式〔II〕

N H S 0 a C H

〔 I D

N H で表される化合物、

次の式〔IV〕

〕

で表される化合物、

次の式〔V〕

で表される化合物、

次の式〔VI〕

で表される化合物、の上記〔 I〕〜〔VI〕の化合物で構成される群から選択される一の化合物、若しくはその光学活性体、又はこれらの薬理学的に許容される塩。

2 . 請求項 1記載の化合物を主成分とする尿失禁治療剤。