KR0146931B1 - 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염

Info

Publication number
KR0146931B1
KR0146931B1 KR1019930704109A KR930704109A KR0146931B1 KR 0146931 B1 KR0146931 B1 KR 0146931B1 KR 1019930704109 A KR1019930704109 A KR 1019930704109A KR 930704109 A KR930704109 A KR 930704109A KR 0146931 B1 KR0146931 B1 KR 0146931B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
formula
pharmaceutically acceptable
atom
Prior art date
Application number
KR1019930704109A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940701389A (ko
Inventor
신고 야노
도모야스 오오노
가즈오 오가와
하루오 야마다
데쓰히꼬 시라사까
히로유끼 가와무라
신이찌 와따나베
Original Assignee
고바야시 유끼오
다이호야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고바야시 유끼오, 다이호야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 filed Critical 고바야시 유끼오
Publication of KR940701389A publication Critical patent/KR940701389A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0146931B1 publication Critical patent/KR0146931B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

하기 식(1)의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염, 그의 제조방법, 이 유도체를 활성성분으로 함유하는 항-과지혈성 조성물, 및 이 유도체를 투여하는 과지혈증 치료법.
[상기 식중,
R1, R2및 R3은 H, 임의로 할로겐화된 알킬, 임의로 할로겐화된 알콕시, OH, 할로, NO2, 임의로 아세틸 또는 알킬을 갖는 아미노, COOH, 알콕시카르보닐, CN, 알카노일, 2-옥사졸릴이거나, 또는 R1및 R2은 서로 결합하여 고리를 형성하는 -(CH2)P- 또는 -O(CH2)qO-(p는 3~5, q는 1~3)을 나타내고;
m 및 n은 각각 0 또는 1이며'
R4및 R5은 H 또는 알킬이고;
X는 C 또는 N이며;
Y는 CH2OH, CHO 또는 COOR6(R6은 알킬, 벤질 또는 H)이고;
A는 알킬렌, 카르보닐 또는 술포닐이며;
B는 알킬렌이고;
E는 할로-치환 가능한 알킬렌 또는 알케닐렌이며;
Z는 0 또는 S이고;
단, n가 0이고, m가 1이며, Y가 CH2OH인 화합물 및 n가 0이고 Y가 COOR6(R6은 알킬)인 화합물은 제외한다].

Description

[발명의 명칭]
옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
[기술분야]
본 발명은 혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 감소시키는 활성을 가지며 항-과지혈제
[배경기술]
헬싱키에서의 유행병학 연구조사에 따르면 혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤은 과지혈증 개시와 밀접한 관련이 있다고 생각된다[Circulation, 1992; vol.85:37~45). 따라서, 과지혈증을 더욱 유효 적절하게 억제하기 위해서는혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 합성 둘 다 저해하는 것이 바람직하다. 이들의 합성을 강력하게 저해할 수 있는 약제 개발이 강력히 요구되고 있다. 그러나, 일본국 공개특허 공보 제56452/1990 및 275666/1991호에 개시된 페닐카르복실산 유도체 등은 혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 저감시킬 수 있는 화합물로 알려져 있으나, 이들 둘다 저감시키는 효과를 만족하게 제공할 수 있는 화합물은 아직 개발되지 않았다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 종래 기술의 문제점의 견지에서 예의연구하여, 하기식(Ⅰ)의 신규 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 트리글리세라이드 합성 저해활성 및 콜레스테롤 합성 저해활성이 우수하고 약제로 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 의거하여 완성되었다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(상기 식중,
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기, 임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자, 니트로기, 임의로 1개 이상의 아세틸 또는 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 시아노기, 저급 알카노일기 또는 2-옥사졸릴기를 나타내거나, 또는 R1및 R2은 서로 결합하여 환상 구조를 형성하는 알킬렌쇄 -(CH2)p- 또는 알킬렌디옥시쇄 -O(CH2)qO- (식중, p는 3,4 또는 5이고; q는 1,2 또는 3이다)을 나타내고;
m 및 n은 각각 0 또는 1이며;
R4및 R5은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
X는 탄소원자 또는 질소원자이며;
Y는 히드록시메틸기, 알데히드기 또는 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기, 벤질기 또는 수소원자이다)로 표시되는 기이고;
A는 저급알킬렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기이며;
B는 저급 알킬렌기이고;
E는 할로겐-치환될 수 있는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며;
Z는 산소원자 또는 황원자이고;
단, n가 0이면 m가 1이고 Y가 히드록시메틸기인 화합물은 배제되고, n가 0이면 Y가 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기이다)로 표시되는 기인 화합물은 배제된다).
식(Ⅰ)의 옥사졸리딘 유도체를 사용하면 광학 이성체 및 기하 이성체가 존재한다. 본 발명은 이들 이성체 및 그 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 감소시키는 활성을 갖는다. 이들 화합물은 생체 흡수성이 크고 효험이 장기간 지속되며 안전성, 흡수성 및 배출성이 뛰어나고 독성이 낮은 특징을 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 항-과지혈제, 동맥 경화증 예방 치료제, 항-비만제 등의 약제로 유용하다.
즉, 본 발명은 각각 유효량의 식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 항-과지혈성 조성물, 동맥 경화중 치료용 조성물 및 비만증 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 식(Ⅰ)의 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 과지혈증, 동맥 경화증 또는 비만증 치료법을 제공한다.
또한, 본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
이하에는 식(Ⅰ)의 R1, R2, R3, R4, R5및 R6, A, B, E 및 Y로 정의된 기 및 본 명세서에 기재된 기의 구체예를 나타낸다.
임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기의 예로는 저급 알킬기 및 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기가 있다.
저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 있다.
1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기의 예로는 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 4-클로로부틸, 5-클로로헵틸, 6-클로로헥실, 3-클로로-2-메틸프로필 등의 1~3개 할로겐원자를 갖는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 있다.
임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알콕시기의 예로는 저급알콕시기 또는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알콕시기가 있다
저급 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기가 있다.
1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알콕시기의 예로는 클로로메톡시, 브로모메톡시, 요오도메톡시, 플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1-클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4-클로로부톡시, 5-클로로헥실옥시, 6-클로로헥실옥시, 3-클로로-2-메틸프로필옥시 등의 1~3개의 할로겐 원자를 갖는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알콕시기가 있다.
할로겐 원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 있다.
임의로 1개 이상의 아세틸 또는 저급 알킬기를 갖는 아미노기의 예로는 아미노기, 아세틸아미노기 또는 1개 이상의 저급 알킬기를 갖는 아미노기가 있다.
1개이상의 저급 알킬기를 갖는 아미노기는 그의 수소원자 하나가 상기 예시된 저급 알킬기로 일치환되고 그의 수소원자 두 개가 상기 예시된 동일하거나 상이한 저급 알킬기로 이치환된 아미노기이며, 그 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 메틸에틸아미노, 메틸 n-프로필아미노, 에틸 n-프로필아미노, 에틸 n-부틸아미노, 에틸이소부틸아미노 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 1개 이상을 갖는 아미노기가 포함된다.
저급 알콕시카르보닐기는 카르복실기와 상기 예시된 알킬기의 에스테르기이며, 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 함유 저급알콕시카르보닐기가 포함된다.
저급 알카노일기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등의 탄소수 1~6개이 직쇄 또는 측쇄 알카노일기가 있다.
알킬렌쇄 -(CH2)p- (식중, p는 3,4 또는 5)의 예로는 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등의 탄소수 3~5의 알킬렌쇄가 있다.
알킬렌디옥시쇄 -O(CH2)qO- (식중, q는 1,2 또는 3)의 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 등의 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시쇄가 있다.
저급 아킬렌기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 메틸메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 등의 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 있다.
할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬렌기의 예로는 저급 알킬렌기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬렌기가 있다.
할로겐 원자로 치환된 저급 알킬렌기의 예로는 플루오로에틸렌, 클로로메틸렌, 브로모메틸렌, 1-클로로에틸렌, 2-클로로에틸렌, 1-브로모에틸렌, 2-브로모에틸렌, 2-클로로트리메틸렌, 2-클로로테트라메틸렌, 클로로메틸메틸렌, 2-클로로메틸트리메틸렌 등의 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 있다.
저급 알케닐렌기의 예로는 비닐렌, 2-메틸비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등의 탄소수 2~4의 직쇄 또는 측쇄 시스-또는 트란스-알케닐렌기가 있다.
식(Ⅰ)의 화합물의 염으로는 식(Ⅰ)의 화합물에 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기성 화합물을 작용시켜 제조한 산 부가염 또는 염기성 염이 포함된다. 산 부가염의 예로는 염기성 기, 특히 아미노기, 또는 모노-또는 디-저급 알킬아미노기를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물과 산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산등의 무기산, 또는 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조인산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산과의 염이 있다. 염기성 염의 예로는 산성기, 특히 카르복실기를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물과 염기와의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염 또는 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속염이 포함되며, 또한 식(Ⅰ)의 화합물과 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 시클로헥실아민, 트리에틸아민 등의 아민과의 유기염이 포함된다.
식(Ⅰ)의 화합물에서,
m은 0 또는 1, 바람직하게는 0이고;
n은 0 또는 1, 바람직하게는 0이며;
B는 옥사졸리딘 고리의 4-또는 5-위치, 바람직하게는 5-위치에 결합되어 있고;
Y는 바람직하게는 카르복실기이며;
R4는 바람직하게는 수소원자이고;
R5는 바람직하게는 수소원자이며;
Z는 바람직하게는 산소원자이다.
바람직한 화합물은 m 및 n가 0이고 B가 옥사졸리딘 고리의 5-위치에 결합된 것이다.
바람직한 것은 m가 0이고, B가 옥사졸리딘 고리의 5-위치에 결합되어 있으며, R4및 R5가 수소원자이고, Z가 산소원자인 것이다. 또한 m 및 n가 0이고, B가 옥사졸리딘 고리의 5-위치에 결합되어 있으며, R4및 R5가 수소원자이고, Z가 산소원자인 것이 바람직하다.
본 발명의 식(Ⅰ)의 옥사졸리딘 유도체는 예컨대 하기 A~F제법으로 각종 출발 화합물로부터 제조할 수 있다.
하기 제법에서, 식 중 Y가 히드록시메틸기 또는 카르복실기인 화합물은 이 기를 적당한 보호기로 보호시킨 후 반응시킬 수도 있다. 유용한 보호기로는 탈보호 반응에 의해 제거될 때 역효과를 주지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 히드록시메틸기 보호시, 유용한 보호기로는 메틸, 에틸 등의 저급알킬기, 메톡시메틸, 메톡시에틸등의 저급 알콕시알킬기, 테트라히드로피라닐, 벤질, 트리메틸실릴, 벤조일 등의 아실기가 포함되며; 카르복실기 보호시는 메틸, 에틸등의 저급 알킬기, 벤질등이 사용될 수 있다.
식중 R1, R2및 R3가 히드록실 또는 카르복실기인 경우 화합물도 이들기를 적당한 보호기로 보호시킨 후 반응시킬 수도 있다. 유용한 보호기로는 탈보호 반응에 의해 제거될 때 역효과를 주지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 히드록실기 보호시 유용한 보호기로는 메틸, 에틸 등의 저급 알킬기, 메톡시메틸, 메톡시에틸 등의 저급 알콕시알킬기, 테트라히드로피라닐, 벤질, 트리메틸실릴, 벤조일 등의 아실기가 포함된다. 카르복실기 보호시는 메틸, 에틸 등의 저급 알킬기, 벤질등이 사용될 수 있다.
R1,R2및 R3가 1개 이상의 저급 알킬기를 가질 수 있는 1차 또는 2차 아미노기인 경우 당해 화합물은 이 기를 적당한 보호기로 보호시킨 후 반응시킬 수도 있다. 유용한 보호기로는 탈보호 반응에 의해 제거될 때 역효과를 주지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 보호기로 사용가능한 것은 아세틸, 벤조일 등의 아실기, 벤질, Boc, Cbz 등의 우레탄계 보호기이다.
이들 보호기는 상법으로 탈보호될 수 있다.
(제법 A)
상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, E, X, Y, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알칸술포닐옥시기 또는 임의로 치환된 아릴술포닐옥시기이다.
식(Ⅲ)의 화합물에서, W로 표시되는 할로겐 원자로는 상기 예시된 바와 같은 원자가 포함되고; 임의로 치환된 저급 알칸술포닐옥시기는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 할로겐-치환 가능한 탄소수 1~6의 알칸술포닐옥시기이며; 임의로 치환된 아릴술포닐옥시기로는 탄소수 1~6의 알킬기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환가능한 것, 예컨대 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, p-클로로벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시 등이 포함된다.
상기 반응도식의 단계는 이하에서 더 상세히 기재된 바와 같이 수행한다.
[단계 1]
부분적으로 신규 화합물을 포함하는 식(Ⅳ)의 화합물은 예컨대[Journal of Synthesis Organic Chemistry, Japan, 24, 60(1966)에 기재된 방법에 따라 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 중에서 공지의 식(Ⅱ)의 화합물과 공지의 식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등이 알킬케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있다.
염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민과 같은 유기 염기성 화합물 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 및 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물과 같은 무기 염기성 화합물이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 식(Ⅲ)의 화합물 1~2몰 당량, 및 염기성 화합물 1~10몰 당량, 바람직하게는 1~3몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 0~80℃이다. 반응 시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 1~24시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(Ⅳ)의 화합물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 2에서 사용할 수 있다.
[단계 2]
본 발명의 식(Ⅰ-a)의 화합물은 브롬화 리튬 및 트리 n-부틸포스핀옥시드의 존재하에 적당한 용매 중에서 식(Ⅳ)의 화합물과 공지의 식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비양자성 극성 용매등이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅳ)의 화합물 1몰당 식(Ⅴ)의 화합물 1~1.5몰 당량 및 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥시드 각각 0.01~0.3몰 당량, 바람직하게는 0.03~0.05몰 당량을 사용하는 것이다.
반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 70~140℃이다. 반응시간은 0.1~6시간, 바람직하게는 0.5~2시간이다.
(제법 B)
상기 식중 , R1, R2, R3, R5A, B, E, W, X, Y, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응도식의 단계는 이하에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이 수행한다.
[단계 1]
식(Ⅵ)의 화합물은 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥시드의 존재하에 적당한 용매중에서 공지의 식(Ⅴ)의 화합물과 공지의 식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비양자성 극성 용매등이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 식(Ⅲ)의 화합물 1~1.5몰 당량, 및 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥시드 각각 0.01~0.3몰 당량, 바람직하게는 0.03~0.05몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 70~140℃이다. 반응 시간은 0.1~6시간, 바람직하게는0.5~3시간이다.
상기 반응으로 제조한 식(Ⅳ)의 화합물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 2에 사용할 수 있다.
[단계 2]
본 발명의 식(Ⅰ-a)의 화합물은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 중에서 식(Ⅳ)의 화합물과 식(Ⅱ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 알킬케톤등이 있다.
염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민과 같은 유기 염기성 화합물, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등의 알칼리 금속 탄산수소염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물 등의 무기 염기성 화합물이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 식(Ⅳ)의 화합물 1~1.5몰 당량, 및 염기성 화합물 1~10몰 당량, 바람직하게는 1~3몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 0~80℃이다. 반응 시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 2~12시간이다.
식중 Y가 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기 또는 벤질기)인 (제법 A) 또는 (제법 B)에 의해 수득된 식(Ⅰ-a)의 화합물은 공지의 상업으로 가수분해 또는 촉매 환원되어 식중 R6가 수소원자인 본 발명의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 가수분해 반응은 산성 화합물 또는 염기성 화합물을 식(Ⅰ-a)의 화합물에 작용시켜 적당한 비활성 용매중에서 수행된다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 아세트산 에스테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 비양성자성 극성 용매, 이황화 탄소, 아세트산, 물, 물과 이들 유기 용매의 혼합물 등이 있다.
산성 화합물의 예로는 무수 염화 알루미늄, 염화주석, 사염화 티탄, 삼염화 붕소, 삼불화 붕소-에틸 에테르 복합체, 염화 아연 등의 루이스산, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 아세트산 등의 유기산, 산계 이온 교환 수지 등이 있다. 염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 트리알킬아민, 피리딘, 피콜린, 1,5-디아자비시클로(4,3,0) 노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로(5,4,0) 운데센-7(DBU), 7,4-디아자비시클로(2,2,2) 옥탄(DABCO)등의 유기 염기성 화합물, 및 탄산 나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 및 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물 등의 무기 염기성 화합물이 있다. 상기 산성 화합물 또는 염기성 화합물은 식(Ⅰ-a)의 화합물 1몰당 약 1~약 100몰 당량, 바람직하게는 약 1~약 20몰 당량의 양으로 사용되는 것이 추천할 만하다. 이 반응은 약 -20~약 150℃, 바람직하게는 -10~120℃에서 약 0.5~약 48시간, 바람직학는 1~24시간 수행된다.
촉매 환원은 촉매 존재하에 비활성 용매중에서 수행된다. 유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 에틸 아세테이트, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세트산 등이 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 유용한 촉매로는 팔라듐 탄소, 백금 등이 포함된다. 반응시 촉매는 식(Ⅰ-a)의 화합물 1g당 0.01~2g, 바람직하게는0.1~0.5g 사용되는 것이 바람직하다. 수소압은 대기압~3기압, 바람직하게는 대기압~2기압의 범위이다. 반응 온도는 0~약 100℃, 바람직하게는 실온~70℃이다. 반응시간은 0.5~12시간, 바람직하게는 1~4시간이다.
Y가 COOR6(식중, R6은 수소원자, 저급 알킬기 또는 벤질기)인 (제법 A) 또는 (제법 B)에 의해 수득된 식(Ⅰ-a)의 화합물은 공지의 상법으로 환원시켜 식중 Y가 히드록시메틸기인 본 발명의 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로 말하면, 이 화합물은 수소화 리튬 알루미늄 등의 존재하에 비활성 용매 중에서 환원되어 수득된다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등이 있다. 이들용매는 단독으로 또는조합으로 사용될 수 있다. 반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅰ-a)의 화합물 1몰당 수소화 리튬 알루미늄 0.5~3몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 0~100℃, 바람직하게는 0~50℃이다. 반응 시간은 0.1~24시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다.
제법 A 및 제법 B는 식(Ⅲ)의 광학 활성 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 식(Ⅰ-a)의 광학 활성 옥사졸리딘 유도체를 제조할 수 있다. 광학활성 화합물은 상법으로 라세미체로부터 제조할 수 있다.
[제법 C]
상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, E, W, X, Y, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응도식의 단계는 이하에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이 수행된다.
[단계 1]
부분적으로 신규 화합물을 포함하는 식(Ⅷ)의 화합물은 [Chemistry Letrer, 1991, 1245)에 기재된 방법에 따라 트리에틸아민의 존재하에 비활성 용매 중에서, 공지의 식(Ⅴ) 및 (Ⅶ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 욤매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 벤젠,톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 식(Ⅶ)의 화합물 1~1.5몰 당량, 및 트리에틸아민 0.5~10몰 당량, 바람직하게는 1~3몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 0~80℃이다. 반응 시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 2~24시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(Ⅷ)의 화합물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 2에서 사용할 수 있다.
[단계 2]
식(Ⅸ)의 화합물은 식(Ⅷ)의 화합물을 유기 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 비활성 용매 중에서 할로겐화제,할로겐-치환가능한 탄소수 1~6의 알칸술포닐 클로라이드 또는 임의로 치환된 아릴술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 적당한 용매 중에서 수행된다. 유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 벤젠, 툴루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소, 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있다.
유기 염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민이 있다. 유용한 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 삼브롬화인 등이 포함된다. 할로겐-치환 가능한 탄소수 1~6의 알칸술포닐 클로라이드 또는 임의로 치환된 아릴술포닐 클로라이드의 예로는 메탄술포닐옥시 클로라이드, 에탄술포닐옥시 클로라이드, 프로판술포닐옥시 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐옥시 클로라이드, 벤젠술포닐옥시 클로라이드, 톨루엔술포닐옥시 클로라이드, p-클로로벤젠술포닐옥시 클로라이드, m-니트로벤젠술포닐옥시 클로라이드 등이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅷ)의 화합물 1몰당 유기 염기성 화합물 1~3몰 당량, 및 할로겐화제, 할로겐-치환 가능한 탄소수 1~6의 알칸술포닐 클로라이드 또는 임의로 치환된 아릴술포닐 클로라이드 1~2몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 0~100℃이다. 반응 시간은 0.1~24시간, 바람직하게는 0.5~3시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(Ⅸ)의 화하물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 3에서 사용할 수 있다.
[단계 3]
본 발명의 식(Ⅰ-b)의 화합물은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 중에서 식(Ⅸ)의 화합물은 공지의 식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤등의 알킬케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸 포스포르아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있다.
염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민과 같은 유기 염기성 화합물, 및 탄산 나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물과 같은 무기 염기성 화합물이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅸ)의 화합물 1몰당 식(Ⅱ)의 화합물 1~2몰 당량, 및 염기성 및 염기성 화합물 1~5몰 당량, 바람직하게는 1~2몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 0~80℃이다. 반응 시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 1~8시간이다.
Y가 COOR6(식 중 R6은 저급 알킬기 또는 벤질기)인 (제법 C)에 의해 수득된 식(Ⅰ-b)의 화합물은 공지의 상법으로 가수분해 또는 촉매환원되어 식중 Y가 수소원자인 본 발명이 화합물을 제공한다. 또한, Y가 히드록시메틸기인 본 발명의 화합물은 Y가 COOR6(식중, R6은 수소원자, 저급 알킬기 또는 벤질기)인 식(Ⅰ-b)의 화합물을 공지의 상법으로 환원하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 이 화합물은 식(Ⅰ-a)의 화합물 제조시 사용된 것과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
이 방법에서는 식(Ⅶ)의 광학 활성 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 식(Ⅰ-b)의 광학 활성 옥사졸리딘 유도체를 제조할 수 있다. 광학 활성 화합물은 상법으로 라세미체로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일부는 하기 기타 방법, 즉 제법 D~F에 의해 제조할 있다.
[제법 D]
상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X, Z 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R7은 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기이다.
임의로 치환된 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 등의 할로겐-치환 가능한 탄소수 1~6의 알킬기가 있다. 임의로 치환된 아릴기의 에로는 탄소수 1~6의 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환 가능한 아릴기, 예컨대 페닐, 톨릴, p-클로로페닐, p-니트로페닐 등이 있다.
상기 반응도식의 단계는 이하에서 보다 상세히 기재되는 방법으로 수행된다.
[단계 1]
식(ⅩⅠ)의 화합물은 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸 포스핀 옥시드의 존재하에 적당한 용매 중에서 공지의 식(Ⅴ)의 화합물을 공지의 식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 알킬 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비양자성 극성 용매 등이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅹ)의 화합물 1몰당 식(Ⅴ)의 화합물 1~1.5몰 당량, 및 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸포스핀 옥시드 각각 0.01~0.3몰 당량, 바람직하게는 0.03~0.05몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 70~140℃이다. 반응 시간은 0.1~6시간, 바람직하게는 0.5~2시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(ⅩⅠ)의 화합물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 2에서 사용할 수 있다.
[단계 2]
식(ⅩⅡ)의 화합물은 산성 화합물 또는 염기성 화합물을 적당한 비활성 용매 중에서 식(ⅩⅠ)의 화합물에 작용시켜 통상의 가수분해로 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤등의 알킬 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트등의 아세트산 에스테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성극성 용매, 이황화 탄소,아세트산, 물, 물과 이들 유기용매의 화합물 등이 있다.
산성 화합물의 예로는 무수 염화 알루미늄, 염화 주석, 사염화 티탄, 삼염화 붕소, 삼불화 붕소-에틸 에테르 복합체, 염화 아연 등의 루이스산, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 아세트산 등의 유기산, 산계 이온 교환 수지 등이 잇다.
염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민과 같은 유기 염기성 화합물, 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 및 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물과 같은 무기 염기성 화합물이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(ⅩⅠ)의 화합물 1몰당 산성 또는 염기성 화 합물 1~100몰 당량, 바람직하게는 1~20몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 -20℃~용매 비점, 바람직하게는 -10~120℃이다. 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 1~24시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(ⅩⅡ)의 화합물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 3에서 사용할 수 있다.
[단계 3]
식(ⅩⅣ)의 화합물은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매중에서 식(ⅩⅡ)의 화합물을 식(ⅩⅢ)의 p-플루오로벤조니트릴과 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤등의 알킬케톤, 메탄올,에탄올, 프로판올 등의 알콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있다.
염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민과 같은 유기 염기성 화합물, 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속,및 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물과 같은 무기 염기성 화합물이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(ⅩⅡ)의 화합물 1몰당 식(ⅩⅢ)의 p-플루오로벤조니트릴 1~2몰 당량, 및 염기성 화합물 1~5몰 당량, 바람직하게는 1~2몰 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매비점, 바람직하게는 0~80℃이다. 반응 시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 1~8시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(ⅩⅣ)의 화합물은 단리 후 또는 단리하지 않고 단계 4에서 사용할 수 있다.
[단계 4]
식(Ⅰ-c)의 화합물은 적당한 비활성 용매중에서 라니 니켈을 식(ⅩⅣ)의 화합물에 작용시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 포름산, 아세트산, 물, 물과 이들 유기 용매의 혼합물 등이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(ⅩⅣ)의 화합물 1g당 라니 니켈 0.5~10g, 바람직하게는 1~3g을 사용하는 것이다. 반응 온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 50~100℃이다. 반응 시간은 0.5~12시간, 바람직하게는 1~3시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(Ⅰ-c)의 화합물은 그 자체로 혈중 지질 함량을 감소시키는 활성을 갖는 것이며 단리 후 또는 단리하지 않고 중간체로서 단계 5에 사용될 수 있다.
[단계 5]
본 발명에 따른 식(Ⅰ-d)의 화합물은 수소화 붕소 나트륨 등의 존재하에 비활성 용매 중에서 식(Ⅰ-c)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등의 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅰ-c)의 화합물 1몰당 수소화 붕소 나트륨 0.5~3몰 당량을 사용하는 것이다. 반응온도는 0~100℃, 바람직하게는 0~50℃이다. 반응 시간은 0.1~24시간, 바람직하게는 0.5~6시간이다.
이 방법에서는 식(Ⅹ)이 광학 활성 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 식(Ⅰ-c) 및 (Ⅰ-d)의 광학 활성 옥사졸리딘 유도체를 제조할 수 있다. 광학 활성 화합물은 상법으로 라세미체로부터 제조할 수 있다.
[제법 E]
상기 식중 , R1, R2, R3, R5A, B, W, Z 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R1', R2'또는 R1', R2'또는 R3'은 니트로기 또는 니트릴기 이외의 것인 것을 제외하고는 R1, R2, R3와 동일하며, R8은 저급 알킬기이다.
상기 반응도식의 단게는 이하에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이 수행된다.
[단계 1]
본 발명에 따른 식(Ⅰ-f)의 화합물은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매중에서 식(Ⅰ-e)의 화합물[식(Ⅰ-c)의 화합물과 동일]을 식(ⅩⅤ)의 말론산과 반응시킨 후, 수득된 카르복실산 화합물을 예컨대 [Org, synth. Coll., vol. 2, 414(1943)]에 기재된 바와 같은 피셔(Fischer)에스테르화법에 의해 에스테르화하여 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성극성 용매 등이 있다.
염기성 화합물의 예로는 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등이 알칼리 금속 지방산염, 트리에틸아민, 피리딘 등의 3차 아민, 피페리딘 등과 같은 유기염기성 화합물, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 및 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물과 같은 무기 염기성 화합물이 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅰ-e)의 화합물 1몰당 식(ⅩⅤ)의 말론산 1~3몰 당량, 및 염기성 화합물 0.05~50몰 당량, 바람직하게는 0.1~10몰 당량을 사용하는 것이다. 반응온도는 약 0℃~용매비점, 바람직하게는 80~120℃이다. 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 1~12시간이다.
또한, 이렇게 수득된 카르복실산 화합물(본 발명의 화합물)은 산 촉매의 존재하에 적당한 용매중에서 에스테르화되어 에스테르 화합물을 수득한다. 용매는 원하는 에스테르의 종류에 따라 적당히 선택되며 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜을 포함한다. 유용한 산 촉매로는 염산, 황산 등의 무기산이 포함된다. 반응물의 비율로 바람직한 것은 카르복실산 화합물 1g당 산촉매 0.01~1ml, 바람직하게는 0.1~0.5ml을 사용하는 것이다. 반응온도는 약 0℃~용매비점, 바람직하게는 20~100℃이다. 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 2~24시간이다.
식(Ⅰ-f)의 화합물은 그 자체로 혈중 지질 함량을 감소시키는 활성을 가지며 단리후 또는 단리하지 않고 중간체로서 단계 2에 사용될 수 있다.
[단계 2]
본 발명에 따른 식(Ⅰ-g)의 화합물은 촉매 존재하에 비활성 용매 중에서 식(Ⅰ-f)의 화합물을 촉매 환원시켜 제조한다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다.용매의 예로는 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 유용한 촉매로는 팔라듐 탄소, 백금 등이 포함된다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅰ-f)의 화합물 1g당 촉매 0.01~2g, 바람직하게는 0.1~0.5g을 사용하는 것이다. 수소압은 대기압~20기압의 범위이다. 반응온도는 약 0℃~100℃, 바람직하게는 실온~50℃이다. 반응시간은 0.5~24시간, 바람직하게는 1~8시간이다.
상기 반응으로 제조된 식(Ⅰ-g)의 화합물은 그 자체로 혈중 지질 함량을 감소시키는 활성을 가지며 단리후 또는 단리후 또는 단리하지 않고 단계 3에서 사용할 수 있다.
[단계 3]
본 발명에 따른 식(Ⅰ-h)의 화합물은 식(Ⅰ-g)의 화합물은 수소화 리튬 알루미늄 등의 존재하에 비활성 용매중에서 환원시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 반응물의 비율로 바람직한 것은 식(Ⅰ-h)의 화합물 1몰당 수소화 리튬 알루미늄 0.5~3몰 당량을 사용하는 것이다. 반응온도는 0~100℃, 바람직하게는 0~50℃이다. 반응시간은 0.1~24시간, 반응시간은 0.5~6시간이다.
이 방법에서는 식(Ⅰ-e)의 광학 활성 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 식(Ⅰ-f)~(Ⅰ-f)의 광학 활성 옥사졸리딘 유도체를 제조한다. 광학 활성 화합물은 상법으로 라세미체로부터 제조할 수 있다.
[제법 F]
상기 식중, R1, R2, R3, R5, R8, A, B, X, z 및 m은 상기 정의된 바와 같고(R1, R2또는 R3가 니트로기인 화합물은 제외) T는 할로겐원자이다.
상기 반응도식의 단계는 이하에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이 수행된다.
[단계 1]
식(ⅩⅦ)의 화합물은 촉매 존재하에 비활성 용매 중에서 공지의 식(ⅩⅥ)의 화합물은 촉매 환원시켜 제조할 수 있다. 식(ⅩⅣ)의 화합물은 [Journal of Syntheisis Organic Chemistry, Japan, 24, 60(1966)]에 개시된 바와 같이 N-아릴 우레탄을 p-니트로페닐 글리시딜 에테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 유용한 촉매의 예로는 팔라듐 탄소, 백금 등이 포함된다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(ⅩⅣ)의 화합물 1g당 촉매 0.01~2g, 바람직하게는 0.1~0.5g을 사용하는 것이다. 수소압은 대기압~100기압, 바람직하게는 대기압~20기압의 범위이다. 반응온도는 0~100℃ 바람직하게는 실온~60℃이다. 반응시간은 0.5~48시간, 바람직하게는 2~24시간이다. 상기 반응으로 제조된 식(ⅩⅦ)의 화합물은 단리후 또는 단리하지 않고 단계 2에서 사용할 수 있다.
[단계 2]
식(Ⅰ-i)의 화합물은 아질산나트륨을 사용하여 할로겐화 수소(HT)의 존재하에 적당한 용매중에서 식(ⅩⅦ)의 화합물을 디아조화한 후 수득된 화합물을 산화구리의 존재하에 식(ⅩⅧ)의 아크릴산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
유용한 용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 알킬 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
반응물의 비율로 바람직한 것은 식(ⅩⅦ)의 화합물 1몰당 할로겐화 수소(HT) 1~50몰당량, 아질산나트륨 1~2몰당량, 식(ⅩⅧ)의 아크릴산 에스테르 1~10몰당량 및 산화구리 0.05~0.5몰당량을 사용하는 것이다. 반응온도는 약 0℃~용매 비점, 바람직하게는 0~50℃이다. 반응시간은 0.1~24시간, 바람직하게는 0.5~3시간이다.
이 방법에서는 식(ⅩⅤ)의 광학 활성 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 식(Ⅰ-i)의 광학 활성 옥사졸리딘 유도체를 제조할 수 있다. 광학 활성 화합물은 상법으로 라세미체로부터 제조할 수 있다.
제법 A~F의 어느 하나에 의해 제조된 본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 재결정, 감압증류 등의 통상적인 분리법에 의해 반응 생성물로부터 단리할 수 있다.
식(Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e), (Ⅰ-f), (Ⅰ-g), (Ⅰ-h) 및 (Ⅰ-i)의 화합물의 염은 각 유리 화합물을 상법으로 상기 예시된 산 또는 염기성 화합물과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
약제로 사용시, 본 발명의 화합물은 예방 치료목적에 따라 각종 약제 투여형태로 제형될 수 있다. 약제 투여형태의 예로는 경구제, 주사제, 좌제, 연고, 경고 등이 있다. 이런 제제는 이미 당업자에게는 통상적인 방법으로 제형될 수 있다.
경구투여용 고형제 제형시는, 부형제 및 필요에 따라 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교정제, 풍미제 등을 본 발명의 화합물에 첨가한 후, 상법으로 정제, 피복정제, 과립제, 분제, 캡슐제 등으로 제형한다. 상기 첨가제는 당 분야에 이미 공지된 것이며, 그 예로는 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 글루코스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정성 셀룰로스 및 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코스액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드로시프로필 전분, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 쉘락, 인산칼슘 및 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제; 건전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산 모노글리세라이드 및 락토스 등의 붕해제; 정제 활석, 스테아린산 염, 붕사 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제; 수크로스, 쓴 오렌지 껍질, 시트르산 및 타르타르산 등의 교정제가 있다.
경구투여용 액제 제형시는, 교정제, 완충제, 안정제, 풍미제 등을 본 발명에 첨가한 후, 혼합물을 상법으로 경구성 액제, 시럽, 엘릭시르 등으로 제형할 수 있다. 유용한 교정제의 예는 상기 예시한 바와 같다. 완충제의 예로는 시트르산 나트륨 등이 있다. 안정제의 예로는 트라가칸트, 아라비아고무, 젤라틴 등이 있다.
주사제는 본 발명의 화합물에 pH 조정제, 완충제, 안정제, 등장제, 국부마취제 등을 첨가하여 상법으로 피하, 근육내 또는 정액내 주사제로서 제형 가능하다. pH 조정제의 예로는 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산 나트륨 등이 있다. 안정제의 예로는 피로아황산 나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등이 있다. 국부 마취제의 예로는 크로카인 히드로클로라이드, 리도카인 히드로클로라이드 등이 있다. 등장제의 예로는 염화나트륨, 글루코스 등이 있다.
좌제는 본 발명의 화합물에 당분야에 이미 공지인 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 카카오 유지, 지방산 트리글리세라이드 및 필요에 따라 Tween(등록상표명) 등의 계면활성제를 첨가하여 상법으로 제조할 수 있다.
연고 제조시는, 필요에 따라 당분야에 상용되는 염기, 안정제, 흡습제, 보존제 등을 사용한다. 본 발명의 화합물과 함께 이들 첨가제는 상법으로 연고로 제형된다. 염기로 유용한 예를 들면 액체 파라핀, 백광유, 표백 밀랍, 옥틸 도데실 알콜, 파라핀 등이 있다. 보존제로는 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 에틸 파라-히드록시벤조에이트, 파라-히드록시 프로필 벤조에이트 등을 들 수 있다.
경고 제조시는, 상기 약제의 연고, 크림, 젤 또는 페이스트를 상법으로 당분야에 상용되는 기질에 도포한다. 이런 기질의 적당한 예로는 면, 레이온, 화학섬유 등의 직포 또는 부직포 및 연질 비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포 시트가 있다.
각 단위 투약 형태로 배합되는 본 발명의 화합물의 양은 환자 증상 또는 제제 형태에 따라 다르다. 투약단위당 바람직한 양은 경구제의 경우 약 1~약 1,000mg, 주사제의 경우 약 0.1~약 500mg, 또는 좌제의 경우 약 5~약 1,000mg이다. 상기 투약형태로 약제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 및 기타 인자에 따라 다르나, 성인의 경우 1일 통상은 약 0.1~약 5,000mg, 바람직하게는 약 1~약 1,000mg이다. 제제는 1회 투여 또는 2~4회 분할투여되는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하에 참고예 및 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하려는 것이다.
[참고예 1]
(R)-(-)-4-(옥시라닐메톡시)-벤즈알데히드의 합성:
무수 메틸 에틸 케톤 800ml에 4-히드록시벤즈알데히드 23.54g 및 (R)-(-)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트 50g을 용해한다. 이 용액에 무수 탄산칼륨 34.6g을 가하고, 혼합물을 가열하에 2.5시간 환류한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축한다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 클로로포름으로 정제하여 표제 화합물 30.6g을 수득한다(수율 89%).
[참고예 2]
(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-벤즈알데히드의 합성:
(R)-(-)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트 대신 (S)-(+)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트를 사용하는 것 이외는 참고예 1의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 91%)
[참고예 3]
4-(옥시라닐에톡시)-벤즈알데히드의 합성:
(R)-(-)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트 대신 옥시라닐에틸 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외는 참고예 1의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 유상물로 수득한다(수율 78%)
[참고예 4]
벤질 4-(옥시라닐메톡시)-벤조에이트의 합성:
무수 N,N-디메틸포름아미드 120ml에 벤질 4-히드록시벤조에이트 25.9g 및 에피브로모히드린 12.7ml을 용해한다. 이 용액에 무수 탄산칼륨 23.6g을 가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리액으로 정제하여 표제 화합물 24.5g을 유상물로 수득한다(수율 76%).
[참고예 5]
메틸(R)-(-)-4-(옥시라닐메톡시)-벤조에이트의 합성
벤질 4-히드록시벤조에이트 대신 메틸 4-히드록시벤조에이트를 사용하고 에피브로모히드린 대신 (R)-(-)-글리시딜 톨루엔술포네이트를 사용하는 것 이외는 참고예 4의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 90%).
[참고예 6]
메틸(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-벤조에이트의 합성:
벤질 4-히드록시벤조에이트 대신 메틸 4-히드록시벤조에이트를 사용하고 에피브로모히드린 대신(S)-(+)-글리시딜 톨루엔술포네이트를 사용하는 것 이외는 참고예 4의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 90%).
[참고예 7]
5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘의 합성:
4-클로로페닐 이소시아네이트 5.9g 및 에피클로로히드린 3.3ml의 톨루엔(10ml) 용액을 100℃에서 브롬화 리튬 0.2g 및 트리-n-부틸포스핀옥시드 0.42g의 톨루엔(1ml)용액에 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축한다. 에탄올을 수득된 잔류물에 가하여 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물 8.9g을 수득한다(수율 93%).
[참고예 8]
04s,5s)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트의 합성:
4-메톡시페닐 이소시아네이트 1.13ml 및 (2s,3s)-(-)-3-메틸글리시딜 p-니트로벤조에이트 2.06g의 크실렌(6ml) 용액을 140℃에서 브롬화리튬 55mg 및 트리-n-부틸포스핀옥시드 110mg의 크실렌(1ml)용액에 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 에탄올을 수득된 잔류물에 가하여 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물 2.53g을 수득한다(수율 75%).
[참고예 9]
(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트의 합성:
(2S,3S)-(-)-3-메틸글리시딜 p-니트로벤조에이트 대신 (S)-(-)-2-메틸글리시딜 p-니트로벤조에이트를 사용하는 것 이외는 참고예 8의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 92%).
[참고예 10]
(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트의 합성:
(2S,3S)-(-)-3-메틸글리시딜 p-니트로벤조에이트 대신 (S)-(+)-2-메틸글리시딜 p-니트로벤조에이트를 사용하는 것 이외는 참고예 8의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 96%).
[참고예 11]
(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 알콜의 합성:
8% 수산화 나트륨 수용액 3.8ml을 참고예 8에서 수득된 (4S,5S)0(+)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트 2.43g의 메탄올(20ml) 용액에 가한다. 혼합물을 50℃에서 20부간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 표제 화합물 1.04g을 수득한다(수율 70%).
[참고예 12]
(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸알콜의 합성:
(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트 대신 참고예 9에서 수득된 (R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메탈-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트를 사용하는 것 이외는 참고에 11의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 90%).
[참고예 13]
(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸알콜의 합성:
(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트 대신 참고예 10에서 수득된 (R)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메탈-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트를 사용하는 것 이외는 참고에 11의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 95%).
[참고예 14]
(R)-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일) 메톡시벤조니트릴의 합성:
무수 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중의 60% 수소화 나트륨 200mg의 현탁액에 질소 기류 중 실온에서 참고예 11에서 수득된 (4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 알콜 0.98g의 N,N-디메틸포름아미드(7ml) 용액을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 25분간 교바한다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중의 p-플루오로벤조니트릴 500mg의 용액을 동일 온도에서 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 표제 화합물 0.98g을 수득한다(수율 70%).
[참고예 15]
4-[(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴의 합성
(4S,5S)-(-)-3-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 알콜 대신 참고예 12에서 수득된 (R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 알콜을 사용하는 것 이외는 참고예 14의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 76%)
[참고예 16]
4-[(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴의 합성:
(4S,5S)-(-)-3-3(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 알콜 대신 참고예 13에서 수득된 (S)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 알콜을 사용하는 것 이외는 참고예 14의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 수득한다(수율 76%)
[참고예 17]
3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 알콜의 합성:
40℃에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 2.5g 및 글리시돌 2.5g의 디클로로메탄(25ml) 용액에 트리에틸아민 8.5ml을 적가하고, 혼합물을 동일온도에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 5% 염산으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 디클로로메탄-에탄올 경사 용리를 정제하여 표제 화합물 5.30g을 유상물로 수득한다(수율 69%).
2.50(1H,t), 3.60~3.80(2H,m), 4.40~4.60(3H,m), 7.30~7.50(4H,m)
[참고예 18]
3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 알콜의 합성:
4-클로로페닐 이소시아네이트 대신 페닐 이소시아네이트 대신 이소시아네이트를 사용하는 것 이외는 참고예 17의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 유상물로 수득한다(수율 31%)
[참고예 19]
3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 메탄술포네이트의 합성:
트리에틸아민 8.5ml 및 참고예 17에서 수득된 3-(4-클로로페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 알콜 5.30g의 디클로로메탄(50ml)용액에 메탄술포닐 클로라이드(3.0g)를 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 클로로포름-에탄올 경사 용리로 정제하여 표제 화합물 6.50g을 수득한다(수율 91%)
융점:124~126℃
[참고예 20]
3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 메탄술포네이트의 합성:
3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 알콜 대신 참고예 18에서 수득된 3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 알콜을 사용하는 것 이외는 참고예 19의 공정을 반복실시하여 표제 화합물을 유상물로 수득한다(수율 89%)
[참고예 21]
4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시아닐린의 합성:
1,4-디옥산 50ml 및 N,N-디메틸포름아미드 150ml 중의 4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시니트로벤젠 4.64g의 용액에 10% 팔라듐 탄소 0.47g을 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 수소 기류 중 5기압하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압농축한다. 수득된 잔류물에 메탄올을 가하여 여과로 결정을 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물 3.41g을 수득한다(수율 81%).
●
[참고예 22]
4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시아닐린 및 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시아닐린의 합성:
4-(3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시니트로벤젠 대신 4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시니트로벤젠 및 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시니트로벤젠의 혼합물 3.65g을 사용하는 것 이외는 참고예 21의 공정을 반복실시하여 표제 화합물의 혼합물 2.89g을 수득한다.
[실시예 1]
4-[3-(4-메톡시페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시벤즈알데히드의 합성:
(2S,3S)-(-)-3-메틸글리시딜 p-니트로벤조에이트 대신 참고예 3에서 수득된 4-(옥시라닐메톡시)-벤즈알데히드를 사용하는 것 이외는 참고예 8의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 1)을 수득한다(수율 91%).
[실시예 2]
적당한 출발 물질을 사용하여, 표 1에 나타낸 화합물 2~34, 표 2에 나타낸 화합물 35~39, 표 3에 나타낸 화합물 40~43 및 표 4에 나타낸 화합물 45~48을 실시예 1에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 3]
메틸 4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조에이트의 합성:
4-니트로페닐 이소시아네이트 5.4g 및 메틸 4-(옥시라닐메톡시)-벤조에이트 6.9g의 크실렌(15ml) 용액을 140℃에서 브롬화 리튬 170mg 및 트리-n-부틸포스핀 옥시드 360mg의 크실렌(2ml) 용액에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 에탄올을 수득된 잔류물에 가하여 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물(화합물 50) 11.0g을 수득한다(수율 90%).
[실시예 4]
메틸 4-[3-(4-클로로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조에이트의 합성:
메틸 4-히드록시-벤조에이트 1.52g을 무수 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중의 60% 수소화 나트륨 0.42g의 현탁액에 질소 기류중 빙냉하에 가한다. 혼합물에 참고예 7에서 수득된 5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐-2-옥소옥사졸리딘 2.56g의 무수 N,N-디메틸포름아미드(15ml)용액을 동일 온도에서 적가하고, 혼합물을 40℃에서 48시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 이어서, 여액을 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 표제 화합물(화합물 51) 1.75g을 수득한다(수율 48%).
[실시예 5]
적절한 출발 물질을 사용하여, 표 5에 나타낸 화합물 52~80 및 116, 표 6에 나타낸 화합물 117, 표 7에 나타낸 화합물 119~128, 표 8에 나타낸 화합물 136~143, 표 9에 나타낸 화합물 153`160 및 표 10에 나타낸 화합물 169 및 170을 실시예 3에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 6]
메틸(R)-(-)-4-[3-(4-아세틸페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조에이트의 합성:
5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐-2-옥소옥사졸리딘 대신-(R)-(-)-4-(3-(4-아세틸페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일) 메틸 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외는 실시예 4의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 144)을 수득한다(수율 82%).
[실시예 7]
4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조산의 합성:
아세트산 18ml 및 농축 염산 6ml 중의 실시예 3에서 수득된 메틸 4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조에이트(화합물 50) 2.0g의 용액을 12시간 가열하에 한류한다. 반응용액을 빙냉한후, 에테르를 가하고 형성된 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물(화합물 81) 1.64g을 수득한다(수율 85%).
[실시예 8]
적절한 출발물질을 사용하여, 표 5에 나타낸 화합물 82~111, 표 6에 나타낸 화합물 118, 표 7에 나타낸 화합물 129~133, 표 8에 나타낸 화합물 145~152 및 표 9에 나타낸 화합물 161~168을 실시예 7에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 9]
메틸 4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]-메톡시벤조에이트의 합성:
60℃에서 실시예 3에서 수득된 메틸 4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조에이트(화합물 50) 3.0g의 아세트산(60ml) 용액에 아연 분말 6.0g을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 수득된 잔류물에 에탄올을 가하여 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물(화합물 112) 3.0g을 정량적 수율로 수득한다.
[실시예 10]
메틸 4-[3-(4-아세트아미도페닐)-2-옥사졸리딘-5-일]-메톡시벤조에이트의 합성:
실온에서 실시예 9에서 수득된 메틸 4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조에이트 3.0g의 아세트산(60ml) 용액에 무수아세트산 1.2ml을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반한다. 결정을 여과로 수거하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물(화합물 113) 3.05g을 수율 99%로 수득한다.
[실시예 11]
메틸 4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥사졸리딘-5-일]-메톡시벤조산 히드로클로라이드의 합성:
메틸 4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조에이트 대신 실시예 9에서 수득된 메틸 4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조에이트(화합물 112)를 사용하는 것 이외는 실시예 7의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 114)을 수율 64%로 수득한다.
[실시예 12]
4-[3-(4-아세트아미도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조산의 합성:
메틸 4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조에이트 대신 실시예 11에서 수득된 4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시 벤조산(화합물 114)을 사용하는 것 이외는 실시예 10의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 115)을 수율 83%로 수득한다.
[실시예 13]
4-(3-벤조일-2-옥소옥사졸리딘-5-일)에톡시벤조산의 합성;
아세트산 50ml 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml 중의 실시예 5에서 수득된 벤질 4-[3-벤조일-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시벤조에이트(화합물 120) 3.5g의 용액에 10% 팔라듐 탄소 1.0g을 가한다. 혼합물을 구소 가류중 60℃에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 에탄올을 수득된 잔류물에 가하여 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물(화합물 134) 235mg을 수득한다(수율 8%).
[실시예 14]
4-[3-(4-메틸벤젠술포닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시벤조산의 합성:
벤질 4-(3-벤조일-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시벤조에이트 대신 실시예 5에서 수득된 벤질 4-[3-(4-메틸벤젠술포닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조에이트(화합물 124)를 사용하는 것 이외는 실시예 13의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 135)을 수율 62%로 수득한다.
[실시예 15]
4-(3-페닐-2-옥사졸리딘티온-5-일)메톡시벤조산의 합성:
0.5N 수산화 칼륨 수용액 8.7ml을 실시예 5에서 수득된 메틸 4-(3-페닐-2-티오옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시벤조에이트(화합물 169) 750mg의 75% 에탄올(80ml) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 5일간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수득된 잔류물에 희석 염산을 가하고 결정을 여과로 수거한다. 이렇게 해서 표제 화합물(화합물 171)235mg을 수득한수(수율 33%).
[실시예 16]
4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드의 합성:
포름산 80% 수용액 25ml 중의 참고예 14에서 수득된 4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조니트릴 0.88g의 용액에 라니 니켈 1.8g을 가한다. 혼합물을 1.5시간 가열하에 환류한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 표제 화합물(화합물 172) 0.71g을 수율 80%로 수득한다.
[실시예 17]
4-[(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에톡시벤조알데히드의 합성:
4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴 대신 참고예 15에서 수득된 4-[(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조니트릴을 사용하는 것 이외는 실시예 16의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 44)을 유상물로 수득한다(수율 85%).
[실시예 18]
4-[(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에톡시벤조알데히드의 합성:
4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴 대신 참고예 16에서 수득된 4-[(2)-(+)-3-(4-메톡시페닐-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤조니트릴을 사용하는 것 이외는 실시예 16의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 49)을 유상물로 수득한다(수율 85%).
[실시예 19]
4-[3-(4-포르밀페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드의 합성:
4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴 대신 참고예 16에서 수득된 4-[3-(4-시아노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤즈알데히드(화합물 34)를 사용하는 것 이외는 실시예 16의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 173)을 수율 89%로 수득한다.
[실시예 20]
4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤질 알콜의 합성:
실시예 2에서 수득된 4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드(화합물 7) 1.00g의 메탄올(30ml)용액에 수소화붕소 나트륨 114mg을 가하고, 혼합물을 60℃에서 5분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압농축한다. 수득된 잔류물에 5% 염산을 가하고 혼합물을 아텔 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨후 여과한다. 여액을 감압농축한다. 수득된 잔류물을 에탄올에서 재결정화하여 표제 화합물(화합물 174)862mg을 수율 86%로 수득한다.
[실시예 21]
4-[3-(4-톨릴)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤질 알콜의 합성:
4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤즈알데히드 대신 실시예 2에서 수득된 4-[3-(4-톨릴)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시벤즈알데히드(화합물 20)를 사용하는 것 이외는 실시예 20의 공정을 반복 실시하여 표제 화합물(화합물 175)을 수율 63%로 수득한다.
[실시예 22]
메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메톡시벤조에이트의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 20ml에 3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 메탄술포네이트 1.50g 및 메틸 4-히드록시벤조에이트 0.80g을 용해한다. 이 용액에 무수 탄산카륨 0.80g을 가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압농축하고 물을 가한다. 수득된 잔류물을 메탄올에서 재결정화하여 표제 화합물(화합물 176) 1.60g을 수율 90%로 수득한다.
[실시예 23]
메틸 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시벤조에이트의 합성:
3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 메탄술포네이트 대신 참고예 20에서 수득된 3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 메탄술포네이트를 사용하는 것 이외는 실시예 22의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 177)을 수율 60%로 수득한다.
[실시예 24]
4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메톡시벤즈알데히드의 합성:
메틸 4-히드록시벤조에이트 대신 4-히드록시벤즈알데히드를 사용하는 것 이외는 실시예 22의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 178)을 수율 92%로 수득한다.
[실시예 25]
4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메톡시벤조산의 합성:
아세트산 18ml 및 농축 염산 10ml 중의 실시예 22에서 수득된 메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일] 메톡시벤조에이트(화합물 176) 1.30g의 용액을 24시간 가열하에 환류한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 수득된 잔류물을 아세트산-물에서 재결정화 하여 표제 화합물(화합물 179) 0.80g을 수율 64%로 수득한다.
[실시예 26]
4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시벤조산의 합성:
메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-일] 메톡시벤조에이트 대신 실시예 23에서 수득된 메틸 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일) 메톡시벤조에이트(화합물 177)를 사용하는 것 이외는 실시예 25의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 180)을 수율 61%로 수득한다.
[실시예 27]
4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시신남산의 합성:
실시예 2에서 수득된 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시벤즈알데히드(화합물 19) 250mg 및 말론산 131mg을 피리딘 1ml에 용해한다. 이 용액에 피페리딘(0.05ml)을 가하고 혼합물을 100℃에서 3시간 교반한다. 이 혼합물에 10% 황산을 가하고, 수득된 잔류물을 메탄올로 세척하여 표제 화합물(화합물 181) 240mg을 수율 84%로 수득한다.
[실시예 28]
적절한 출발물질을 사용하여, 표 14에 나타낸 화합물 182~184을 실시예 27에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 29]
메틸 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시신나메이트의 합성:
실시예 27에서 수득된 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시신남산(화합물 181) 200mg을 메탄올 20ml에 용해한다. 이 용액에 농축 황산(0.95ml)을 가하고 혼합물을 16시간 가열하에 환류한다. 반응 혼합물을 감압농축하고 수득된 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물(화합물 185) 195mg을 수율 94%로 수득한다.
[실시예 30]
적절한 출발물질을 사용하여, 표 14에 나타낸 화합물 186~188을 실시예 29에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 31)
메틸 3-[4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시페닐] 프로피오네이트의 합성:
실시예 29에서 수득된 메틸 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일) 메톡시신나메이트(화합물 185) 1.75g의 테트라히드로푸란(50ml) 용액에 10% 팔라륨 탄소 200mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 수소 기류중 3기압하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하고 메탄올로 세척하여 표제화합물(화합물 189) 1.59g을 수율 88%로 수득한다.
[실시예 32]
적절한 출발물질을 사용하여, 표 14에 나타낸 화합물 190 및 191을 실시예 31에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 33]
절절한 출발물질을 사용하여, 표 14에 나타낸 화합물 192 및 193을 실시예 25에서와 같은 방법으로 합성한다.
[실시예 34]
3-{4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시페닐} 프로필 알콜의 합성:
실시예 32에서 수득된 메틸 3-{4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시페닐}프로피오네이트(화합물 191) 750mg의 테트라히드로푸란(15ml) 용액에 수소화 리튬 알루미늄(59mg)을 가한다. 혼합물을 질조 기류중 40분간 빙냉하에 교반한다. 반응 혼합물에 5% 염산을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한다. 여액을 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 표제 화합물(화합물 194) 498mg을 수율 71%로 수득한다.
[실시예 35]
3-{4-(4-페닐-3-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시페닐] 프로핀 알콜의 합성:
메틸 3-{4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시페닐} 프로피오네이트(화합물 189)를 사용하는 것 이외는 실시예 34의 공정을 반복실시하여 표제 화합물(화합물 195)을 수율 48%로 수득한다.
[실시예 36]
메틸 3-{4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-]메톡시페닐}-2-브로모프로피오네이트의 합성:
메탄올 40ml, 아세톤 10ml 및 47% 브롬화 수소산 8.0g 중의 참고예 21에서 수득된 4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일] 메톡시아닐린 3.30g의 용액에 아질산 나트륨 0.90g을 가한다. 혼합물을 빙냉하에 0.5시간 교반한다. 혼합물에 메틸 아크릴레이트 6.4ml을 가하고, 산화 구리 256mg을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반한다.
반응 혼합물을 감압농축하고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수성 암모니아 및 염화 나트륨 수용액으로 순차 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 표제 화합물(화합물 196) 2.7g을 유상물로 수득한다(수율 53%).
[실시예 37]
메틸 3-[4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시페닐]-2-클로프로피오네이트 및 메틸 3-{4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시페닐}-2-클로로프로피오네이트의 합성:
4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시아닐린 대신 참고예 22에서 수득된 4-[3-(4-클로로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시아닐린 및 4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시아릴린의 혼합물 2.89g을 사용하고, 47% 브롬화 수소산 대신 농축 염산을 사용하는 것 이외는 실시예 36의 공정을 반복실시한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트 경사 용리로 정제하여 메틸 3-[4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시페닐]-2-클로로프로피오네이트(화합물 197) 210mg 및 메틸 3-{4-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시페닐}-2-클로로프로피오네이트(화합물 198) 180mg을 수득한다.
메틸 3-[4-(3-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시페닐])-2-클로프로피오네이트:
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물의 구조 및 물성은 다음과 같다.
[제조예]
본 발명의 화합물이 사용된 제조예를 이하에 나타낸다.
[제조예 1]
정제
하기 성분을 하기 비율로 사용하여 상법으로 정제를 제조한다.
[제조예 2]
과립
하기 성분을 하기 비유로 사용하여 상법으로 과립을 제조한다.
[제조예 3]
미립자
하기 성분을 하기 비율로 사용하여 상법으로 미립자를 제조한다.
[제조예 4]
캡슐
하기 성분을 하기 비율로 사용하여 상법으로 캡슐을 제조한다.
[제조예 5]
시럽
하기 성분을 하기 식으로 사용하여 상법으로 시럽을 제조한다.
[제조예 6]
주사제
하기 성분을 하기 양으로 사용하여 상법으로 주사제를 제조한다.
[제조예 7]
좌제
하기 성분을 하기 비율로 사용하여 상법으로 좌제를 제조한다.
[약리 시험예 1]
쥐 간의 얇은 조각으로 부터 수득된 스테롤 및 지방산 생합성계에 대한 영향:
문헌 [Endo, A., tsujita, Y., Kuroda, M. and Tanzawa, K., eur. J. Biochem., 77, 31~36(1977)]을 참고하여 하기 방법에 따라 약리시험한다.
수컷 위스타르 쥐(체중:약 200g)를 목을 베어 죽인 직후 간을 적출하고, 빙냉 크렙스-린저 중탄산염 완충액을 충분히 뿌린다. 간 조작(100mg)을 각종 농도로 시험 화합물의 하나 및 (1-14C) 아세트산
(약리 시험예 2)
수컷 스프라그-다우레이 쥐(체중:약 130g)를 1주일간 예비 사육하여 각 군에 5마리씩 군을 나눈다. 각 시험 화합물을 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 수용액에 현탁하고 현탁액을 매일 오전 9시에 300mg/kg의 투여량으로 14일간 쥐에 경구 투여한다. 최종 투여후 24시간이 지나면 쥐를 에테르 마취하에 개복하고 하대 정맥에서 채혈한다. 혈액을 방치한 후 원심분리하여 혈청을 수득한다. 수득한 혈청의 지질(트리글리세라이드 및 콜레스테롤)을 자동 분석기를 이용하여 효소법으로 측정한다.
시험 화합물의 약리활성은 불과 0.5% HPMC 수용액을 투여한 대조군에 비교한 혈청 지질 감소율(%)로 측정한다.
결과를 표 17에 나타낸다.

Claims (13)

  1. 하기식(Ⅰ)로 표시되는 옥사졸리딘 유도체 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    [상기 식중, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기, 임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알콕식, 히드록실기, 할로겐 원자, 니트로기, 임의로 1개 이상의 아세틸 또는 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 시아노기, 저급 알카노일기 또는 2-옥사졸릴기를 나타내거나, 또는 R1및 R2은 서로 결합하여 환상 구조를 형성하는 알킬렌쇄 -(CH2)p-또는 알킬렌디옥시쇄 -O(CH2)qO-(식중, p는 3,4 또는 5이고; q는 1,2 또는 3이다)을 나타내고; m 및 n은 각각 0 또는 1이며; R4및 R5은 동잉ㄹ하거나 상이하며, 각각은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 히드록시메틸기, 알데히드기 또는 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기, 벤질기 또는 수소 원자이다)로 표시되는 기이고; A는 저급 알킬렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기이며; B는 저급 알킬렌기이고; E는 할로겐-치환될 수 있는 저급 알킬렌기 또는 알케닐렌기이며; Z는 산소원자 또는 황원자이고; 단, n은 0일 때 m가 1이고 Y가 히드록시메틸기인 화합물은 배제되고, n가 0일 때 Y가 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기이다)로 표시되는 기인 화합물은 배제된다].
  2. 제1항에 있어서, m가 0인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, n가 0인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, B가 옥사졸리딘 고리의 5-위치에 결합된 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, Y가 카르복실기인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R4가 수소원자인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R5가 수소원자인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, Z가 산소원자인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, m가 0이고, B가 옥사졸리딘 고리의 5-위치에 결합되며, R4및 R5가 수소원자이고, Z가 산소원자인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, m 및 n가 각각 0이고, B가 옥사졸리딘 고리의 5-위치에 결합되며, R4및 R5가 수소원자이고, Z가 산소원자인 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 유효량의 제1항의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유함을 특징으로 하는 항-과지혈성 조성물.
  12. (ⅰ) 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조하기 위하여, 하기식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 용매중에서 하기식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 식(Ⅳ)의 화합물을 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥시드의 존재하에 용매중에서 하기식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고; (ⅱ) 하기식(Ⅰ-b)의 화합물을 제조하기 위하여, 식(Ⅴ)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 비활성 용매 중에서 하기식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 하기식(Ⅷ)의 화합물을 수득한 후, 식(Ⅷ)의 화합물을 할로겐화제, 할로겐-치환 가능한 탄소수 1~6의 알칸술포닐클로라이드 또는 임의로 치환된 아릴술포닐클로라이드와 반응시켜 하기식(Ⅸ)의 화합물을 수득한 다음, 식(Ⅸ)의 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 용매중에서 식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고; 필요에 따라 식(로일-a) 또는 (Ⅰ-b)의 화합물을 산 또는 염기성 화합물과 반응시켜 식(Ⅰ-a) 또는 ( Ⅰ-b)의 화합물의 염을 수득함을 특징으로 하는, 하기식(Ⅰ)의 옥사졸리딘 유도체 또는그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    [상기 식중, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기, 임의로 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알콕시기, 히드록실기, 할로겐 원자, 니트로기, 임의로 1개 이상의 아세틸 또는 저급 알킬시기를 갖는 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 시아노기, 저급 알카노일기 또는 2-옥사졸릴기를 나타내거나, 또는 R1및 R2은 서로 결합하여 환상 구조를 형성하는 알킬렌쇄 -(CH2)p-또는 알킬렌디옥시쇄 -O(CH2)qO-(식중, p는 3,4 또는 5이고; q는 1,2 또는 3이다)을 나타내고; m 및 n은 각각 0 또는 1이며; R4및 R5은 동잉ㄹ하거나 상이하며, 각각은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 히드록시메틸기, 알데히드기 또는 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기, 벤질기 또는 수소 원자이다)로 표시되는 기이고; A는 저급 알킬렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기이며; B는 저급 알킬렌기이고; E는 할로겐-치환될 수 있는 저급 알킬렌기 또는 알케닐렌기이며; Z는 산소원자 또는 황원자이고; 단, n은 0일 때 m가 1이고 Y가 히드록시메틸기인 화합물은 배제되고, n가 0일 때 Y가 COOR6(식중, R6은 저급 알킬기이다)로 표시되는 기인 화합물은 배제된다].
    [상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, E, X, Y, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알칸술포닐옥시기 또는 임의로 치환된 아릴술포닐옥시기이다.]
  13. (ⅰ) 하기식(Ⅰ-a)이 화합물을 제조하기 위하여, 식(Ⅴ)의 화합물을 브롬화 리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥시드의 존재하에 용매 중에서 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기식(Ⅵ)이 화합물을 수득하고, 식(Ⅵ)의 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 용매 중에서 식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고; (ⅱ) 하기식(Ⅰ-b)의 화합물을 제조하기 위하여, 식(Ⅴ)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 비활성 용매 중에서 하기식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 하기식(Ⅷ)의 화합물을 수득한 후, 식(Ⅷ)의 화합물을 할로겐화제, 할로겐-치환 가능한 탄소수 1~6의 알칸술포닐클로라이드 또는 임의로 치환된 아릴술포닐클로라이드와 반응시켜 하기식(Ⅸ)의 화합물을 수득한 다음, 식(Ⅸ)의 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 용매 중에서 식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고; 필요에 따라 식(Ⅰ-a) 또는 (Ⅰ-b)의 화합물을 산 또는 염기성 화합물과 반응시켜 식(Ⅰ-a) 또는 (Ⅰ-b)의 화합물의 염을 수득함을 특징으로 하는, 하기식(Ⅰ)의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    [상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, E, X, Y, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알칸술포닐옥시기 또는 임의로 치환된 아릴술포닐옥시기이다.]
KR1019930704109A 1992-04-30 1993-04-28 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 KR0146931B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11177392 1992-04-30
JP111773/92 1992-04-30
PCT/JP1993/000559 WO1993022298A1 (en) 1992-04-30 1993-04-28 Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940701389A KR940701389A (ko) 1994-05-28
KR0146931B1 true KR0146931B1 (ko) 1998-08-17

Family

ID=14569807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930704109A KR0146931B1 (ko) 1992-04-30 1993-04-28 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5480899A (ko)
EP (1) EP0605729B1 (ko)
KR (1) KR0146931B1 (ko)
AT (1) ATE194981T1 (ko)
AU (1) AU653896B2 (ko)
CA (1) CA2112129C (ko)
DE (1) DE69329106T2 (ko)
FI (1) FI935920A0 (ko)
HU (2) HU220601B1 (ko)
WO (1) WO1993022298A1 (ko)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0605729B1 (en) * 1992-04-30 2000-07-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
HU222175B1 (hu) * 1992-12-23 2003-04-28 Bristol-Myers Squibb Co. Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
TW268952B (ko) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (ko) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
EP0710657B1 (de) * 1994-11-02 1998-08-26 MERCK PATENT GmbH Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1082323A2 (en) 1998-06-05 2001-03-14 AstraZeneca UK Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2007081569A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
KR20140107671A (ko) * 2005-12-30 2014-09-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｅｔｐ 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체
US8835426B2 (en) * 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7998992B2 (en) * 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
ES2395081T3 (es) * 2007-07-26 2013-02-08 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2244576A4 (en) * 2008-01-24 2011-06-08 Merck Sharp & Dohme 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES
JP5490020B2 (ja) * 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
EP2252598A2 (en) * 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009102460A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2274287B1 (en) * 2008-03-18 2016-03-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CL2009001058A1 (es) 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
WO2009134400A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5451752B2 (ja) * 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2730499A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2729998A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010061366A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Corden Pharma Ip Limited Manufacture of bisoprolol and intermediates therefor
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
US20100331320A1 (en) * 2009-04-30 2010-12-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
US8883778B2 (en) 2009-07-01 2014-11-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2017184072A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Kat2Biz Ab Difunctional grafting agent based on phenolic backbone from lignin
MA45614B1 (fr) 2017-03-20 2020-04-30 Forma Therapeutics Inc Compositions de pyrrolopyrrole en tant qu'activateurs de la pyruvate kinase (pkr)
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
MA53668A (fr) 2018-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r
KR102651062B1 (ko) * 2020-10-08 2024-03-25 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3020262A (en) * 1957-12-19 1962-02-06 Jefferson Chem Co Inc Method for producing 2-oxazolidones from epoxides and isocyanates
DE3205457A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Oxazolidin-2-one
US4602093A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Merck & Co., Inc. Novel substituted imidazoles, their preparation and use
EP0394440B1 (en) * 1987-10-20 1994-05-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylcarboxylic acid derivatives
CA1330079C (en) * 1988-10-13 1994-06-07 Michihiko Tsujitani Pyrrolo (3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
DE69025418T2 (de) * 1989-04-19 1996-11-14 Otsuka Pharma Co Ltd Phenylcarbonsäurederivate mit einem Heterocyclus
EP0605729B1 (en) * 1992-04-30 2000-07-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0605729A4 (en) 1994-08-24
EP0605729A1 (en) 1994-07-13
FI935920A (fi) 1993-12-29
CA2112129A1 (en) 1993-11-11
CA2112129C (en) 1997-10-07
ATE194981T1 (de) 2000-08-15
HUT70423A (en) 1995-10-30
EP0605729B1 (en) 2000-07-26
HU211901A9 (en) 1996-01-29
KR940701389A (ko) 1994-05-28
AU653896B2 (en) 1994-10-13
FI935920A0 (fi) 1993-12-29
HU220601B1 (hu) 2002-03-28
US5480899A (en) 1996-01-02
DE69329106T2 (de) 2001-03-22
DE69329106D1 (de) 2000-08-31
AU4271093A (en) 1993-11-29
WO1993022298A1 (en) 1993-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0146931B1 (ko) 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
KR0173145B1 (ko) 티아졸리딘 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US4775687A (en) Thiazolidine derivatives, their production and use
EP1000938A1 (en) Heterocyclic compounds as pharmaceuticals
US4797417A (en) Furanone derivatives, process for preparation thereof and use thereof
CZ291694A3 (en) 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
ITMI20010042A1 (it) Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici
KR20050104352A (ko) 아릴 알킬 카르바메이트 유도체, 이들의 제법 및치료법에서의 이들의 용도
JP4986927B2 (ja) 医薬
US4062870A (en) Chroman derivatives
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
IE920046A1 (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and¹antiinflammatory agents
JPS6340433B2 (ko)
PL175707B1 (pl) Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu
AU689320B2 (en) New 5-(aryloxymethyl)oxazolines, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0388620B1 (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones
US11479572B2 (en) Ifosfamide intermediate, preparation method and application thereof
EP3939976B1 (en) Prodrug of caspase inhibitor
FR2531704A1 (fr) Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CN116217553A (zh) 一种三嗪酮类化合物及其制备方法和应用
JPH02169583A (ja) ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JPH0588712B2 (ko)
JP2936595B2 (ja) チエノピリジン系メバロノラクトン類

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060425

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee