KR0143565B1 - 피발산의 p-치환된 페닐 에스테르 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물. - Google Patents

피발산의 p-치환된 페닐 에스테르 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물.

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KR0143565B1
KR0143565B1 KR1019890008080A KR890008080A KR0143565B1 KR 0143565 B1 KR0143565 B1 KR 0143565B1 KR 1019890008080 A KR1019890008080 A KR 1019890008080A KR 890008080 A KR890008080 A KR 890008080A KR 0143565 B1 KR0143565 B1 KR 0143565B1
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요시노브 아라이
타다오 오케가와
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사노 가즈오
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
피발산의 p-치환된 페닐 에스테르 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 엘라스타제(elastase)상에 저해 활성을 갖는 피발산의 p-치환 페닐 에스테르 유도체에 관한 것이다. 호중구(Neutrphils)의 리소좀 가수분해제는 미생물에 의해 야기되는 조직 손상 또는 염중에 대한 방어 반응에 중요한 역할을 한다.
엘라스타제 및 카텝신G는 아주르호성(azuropil)과립내에 국부적으로 존재하는 중성 세린 프로테이나제로, 결합 조직의 분해시 중요한 역할을 한다.
특히, 엘라스타제는 예컨대 폐 조직의 탄력성을 직접적으로 유지시키는 엘라스틴의 가교결합을 절단시키고, 단백질의 소수성 부분을 절단시키고[J.cell.Biol.,40,366(1969)],콜라겐 뿐만 아니라 엘라스틴의 가교 결합을 선택적으로 변화시켜[J.Biochem., 84,559(1978)]탄력성 결합 조직을 변화시킨다. 이는 프로테오글리칸과 같은 조직 단백질상에 또한 작용한다.[J.Clin.Invest.,57,615(1976)]따라서 엘라스타제는 결합 조직의 신진대사에 중요한 역할을 한다는 사실을 알게될 것이다.
엘라스타제는 생체내 세린 프로테이나제에 대한 통상적인 저해제인 a1-프로테이나제 저해제(a1-PI)에 의해 불활성화되며 효소 및 저해제의 불균형은 조직의 파괴를 야기시킨다.[Schweiz.Med.Wshr.,114,895(1984)]
정상 조직 내 엘라스팀의 교체(turnover)는 매우 느리지만[내분비학,120,92(1978)], 엘라스틴의 변화시 병리학적 진전은 폐기종[Am.Rev.Respir.Dis.,110,254(1974)], 아테롬성동맥 경화증[Lab.Invest.,22,228(1970)] 및 류마티스성 관절염[우르반 및 쉬바르젠 베르그, 발티모어-무니크의 인간의 다핵형 백혈구의 중성 프로테아제에서, (1978),p390]과 같은 다양한 질병 상태에서 발견되며, 이는 엘라스타제와 이런 질병들 사이의 관계를 제시해주고 있다.[감염 염증 면역, B,13(1983)]
이런 측면에서, 엘라스타제 저해제의 개발에 대한 많은 연구가 최근 이루어져 왔으며, 엘라스타제를 저해하는 다양한 물질들이 제한되어 왔으며 많은 특허 출원이 출원되어 왔다.
특히, 최근에, 미합중국 특허 제4683241호의 명세서에는 하기 일반식(A)의 화합물이 공개되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, Xa는 카르보닐기, 메릴렌 기, 산소원자, 아조 기, 설포닐 기,
Figure kpo00002
로부터 선택된 기를 나타내거나 벤젠고리와 함께 기
Figure kpo00003
을 나타내고, Ra및 R1a는 각각 알킬기, 2-6개 탄소원자의 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 6개 이하의 탄소원자의 카르복시알킬기, 3-6개 탄소원자의 시클로알킬기 또는 10개이하의 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬 기를 나타내고, R2a및 R3a는 히드록시기, 할로겐원자, 피라닐옥시, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 4개이하 탄소원자의 포르밀 알킬기, 또는 6개 이하 탄소원자의 카르복시알킬 기를 나타낸다.
통상적인 것과 꽤 다른 화학 구조식을 갖는 신규 엘라스타제 저해제를 발견하려는 실험 및 연구 결과로서 이제 엘라스타제에 대해 저해 활성을 갖는 다음의 일반식(I)의 화합물을 발견했다.
상기 미합중국 특허 제4683241호의 명세서에는 엘라스타제에 대한 저해제로서 어떤 종류의 피발산의 벤젠 설포닐 페닐에스테르 또는 벤조일페닐 에스테르도 공개되어 있지 않다.
본 발명의 화합물은 미국특허 제4683241호의 화합물과 구조에 있어서 본질적으로 다른 설파모일 페닐 에스테르 및 카르바모일페닐 에스테르이며, 따라서 본 발명의 화합물이 엘라스타제에 대한 저해 효과를 갖는다는 사실을 예견치 못했다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure kpo00004
상기식에서, Y는 설포닐(-SO2-)기 또는 카르보닐(
Figure kpo00005
)기를 나타내고, (i)R1및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자;16개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 카르복시기(-COOH)에 의해 치환된 16개 이하의 탄소 원자의 알킬기;또는 X가 단일 결합, 설포닐기, 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기, 또는 카르복시 또는 벤질 옥시카르보닐기(
Figure kpo00006
)에 의하여 치환된 4개 이하의 탄소 원의 알킬렌기를 나타내고, ⓐ가 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, n이 1-5의 정수를 나타내고, R4가 독립적으로, 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기;14개 이하의 탄소 원자의 알콕시기;6개 이하의 탄소 원자의 알킬 티오기;히드록시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 트리할로메틸기;R41및 R42가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내는 일반식-NR41R42기;테트라졸기;설폰산기(-SO3H)또는 히드록시메틸기(-CH2OH);R41및 R42가 상기와 같은 일반식 -SO2NR41R42기;Z41이 단일 결합, 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기 또는 2-4개 탄소 원자의 알케닐렌기를 나타내고, R43이 수소 원자, 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 벤질기를 나타내는 일반식 -Z41-COOR43기;R41및 R42가 상기와 같은 일반식 -CONR41R42기;Z42가 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기를 나타내고, R43이 상기와 같은 일반식 -COO-Z42-COO43기;Z42, R41및 R42가 상기와 같은 일반식 -COO-Z42-CONR41R42기;R45가 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타내는 일반식 -OCO-R45기;R46이 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내는 일반식 -CO-R46기;Z43이 6개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기를 나타내고, R45가 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타내는 일반식 -O-Z43-COOR45기;-N-Z44-CO가 아미노산 잔기를 나타내고, R47이 단일 결합 또는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내고, R48이 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내고, R49가 히드록시기, 4개 이하의 탄소 원자의 알콕시기, 아미노기, 4개 이하의 탄소 원자의 하나 또는 두 개의 알킬기에 의하여 치환된 아미노기, 카르바모일메톡시기, 또는 카르바모일기의 질소 원자가 4개 이하의 탄소 원자의 하나 또는 두 개의 알킬기에 의하여 치환된 카르바모일메톡시기를 나타내거나,
Figure kpo00007
는 Z44및 R48이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하는 고리 내 4-7개 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R47및 R49가 각각 상기와 같은 의미를 가지는 일반식
Figure kpo00008
기를 나타내는, 일반식 X-ⓐ-(R4)n을 나타내거나, (ii)R1,R2및 R1,R2에 결합된 질소 원자가 함께 -COOH에 의하여 치환되고 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리, 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 비치환된 레테로시클릭 고리를 나타내고, R3는 (1)수소 원자;(2)히드록시기;(3)6개 이하의 탄소 원자의 알킬기;(4)할로겐 원자;(5)4개 이하의 탄소 원자의 알콕시기 또는 (6)2-5개의 탄소 원자의 아실옥시기를 나타내고, n은 4 이하의 정수를 나타낸다.
첨부된 청구범위를 포함하는 본 명세서에서, 알킬기,알킬렌기,알케닐렌기,알콕시기 및 아실옥시기라는 용어는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알콕시기 및 아실옥시기를 나타낸다.
일반식(I)에서 Y로 표시된 설포닐 또는 카르보닐기가 바람직하다.
일반식(I)에서 R3로 표시된 6개 이하의 탄소 원자의 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기 및 그 이성질체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, R3및 R4로 표시된 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급된다.
일반식(I)에서, R3로 표시된 4개 이하의 탄소 원자의 알콕시기로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시기 및 그 이성질체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, R3로 표시된 2-5개 탄소 원자의 아실옥시기로서, 아세톡시기, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 발레릴옥시기 및 그 이성질체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, R1및 R2로 표시된 16개 이하의 탄소 원자의 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 헥사데실기 및 그 이성질체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, X 및 Z41로 표시된 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기 및 그 이성질체가 언급되며, 이 모든 것들이 바람직하다.
일반식(I)에서, ⓐ로 표시된 카르보시클릭 고리는 12개를 넘지 않는 탄소 원자를 함유하는 일-또는-이-방향족 카르보시클릭 고리 및 이에 상응하는 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리일 수 있는 고리이다.
상기의 고리들의 예로는, 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 아줄렌 고리 및 부분적 또는 완전히 포화된 그 유도체이다.
일반식(I)에서, ⓐ로 표시된 헤테로시클릭 고리는 12개를 넘지 않는 탄소 및 헤테로 원자를 함유하는 일-또는 이-방향족 헤테로시클릭 고리 및 부분적 또는 완전히 포화될 수 있는 이에 상응하는 고리이며;하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 고리가 바람직하다.
상기 고리의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌리딘, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리딘, 푸린, 인다졸, 퀴나졸린, 신놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 고리 및 부분적 또는 완전하게 포화된 그 유도체가 있다.
일반식(I)에서, R4로표시된 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 및 그 이성체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, R4로 표시된 14개 이하의 탄소 원자의 알콕시기로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데시클옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시 및 테트라실옥시기 및 그 이성체가 언급되며 이들 모두가 바람직한데:특히 메톡시, 펜틸옥시, 데실옥시 및 그 이성체가 바람직하다.
일반식(I)에서, R4로 표시된 6개 이하의 탄소 원자의 알킬티오 기로서, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 기 및 그 이성체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, R4로서, 할로겐, 트리할로메틸, 니트로, 히드록시, 테트라졸, 설폰 산 및 히드록시메틸이 바람직하다.
일반식(I)에서, R41,R42,R43및 R46으로 표시된 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기 및 그 이성체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, Z41로 표시된 2-4개 탄소 원자의 알케닐렌 기로서, 비닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌 기 및 그 이성체가 언급되며, 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, R45로 표시된 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기 및 그 이성체가 언급되며, 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, Z43으로 표시된 6개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 기 및 그 이성체가 언급되며 이들 모두가 바람직하다.
일반식(I)에서, 일반식 -N-Z44-CO로 표시된 아미노 산-잔기는 카르복시 기가 에스테르화되는 그런 잔기를 비롯하여 임의 아미노산-잔기 일 수 있다.
바람직하게는 아미노 산-잔기는 중성, 산성 또는 염기성 아미노 산-잔기이다. 상기 잔기들의 특정한 예로는 글리신, 알라닌, β-알라닌, 발린, 페닐알라닌, 리진, 메티오닌, 티로신, 프롤린, 로이신, 트립토판, 4-아미노 부티르 산, 6-아미노 카프로 산, 1-아미노-1-페닐아세트 산, 2-아미노-2-페닐 프로피온 산, m-아미노 벤조 산 및 p-아미노벤조 산이 있다.
R48로 표시된 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기 및 그 이성체가 언급된다. 알킬기로서, R49로 표시된 알콕시기내, 아미노기의 치환체로서 또는 카르바모일메톡시기의 치환체로서, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기 및 그 이성체가 언급된다.
Figure kpo00009
로 표시된 헤테로시클릭 고리로서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 퍼히드로 아제핀이 언급된다.
일반식(I)에서, 이것들이 붙은 R1,R2및 질소 원자로 표시된 헤테로시클릭 고리는 3-6탄소 원자 및 질소 및 또는 산소 일 수 있는 1또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 모노-레테로시클릭 고리를 포함한다.
상기 고리의 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 아재티딘이있다.
일반식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 무독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 이것들은 산 부가염을 포함한다.
적합한 산 부가염으로는 염산 염, 브롬산염, 요오드산 염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 무기산 부가염 및 아세트산염, 락트산염, 주석산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄설폰 산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔 설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 및 글루콘산 염과 같은 유기 산 부가염을 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 또한 알카리 금속(예컨대, 나트륨 또는 칼륨)의 염, 알칼리 토금속(예컨데, 칼슘 또는 마그네슘)의 염, 암모늄 염, 및 제약학적으로 허용가능한 유기 아민(예컨데, 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘아민, 모노에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리진, 아르기닌)의 염 및 N-메틸-D-글루카민 염을 포함한다.
일반식(I)의 본 발명의 화합물은 임의 공지된 방법에 의해 상당하는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 특징에 따라, 일반식(I)의 화합물은 이후 설명되는 임의 단계들에 의해 제조될 수 있다.
하기 일반식에서:R11및 R21은 R1및 R2에서와 같은 의미를 갖고, 단 적어도 R11및 R21중 하나는 벤질옥시카르보닐기를 함유하는 기를 나타내고, R12및 R22는 R1및 R2에서와 같은 의미를 갖고, 단 적어도 R12및 R22중 하나는 카르복실 기를 함유하는 기를 나타내고, R13은 수소 원자가 아닌 다른 R1또는 R2에서와 같은 의미를 갖고, R14는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타내고, R31은 아실옥시기를 나타낸다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
에스테르화 반응인 단계1은 예컨데, 불활성 유기 용매(예컨데, 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트, 벤젠, 헥산, 디에틸에테르)내 탈수소할로겐화제의 존재하에 실온에서 할로겐화 피발로일과 일반식(II)의 화합물을 반응 시켜 수행될 수 있다.
탈수소할로겐화제로서, 삼차 유기 아민, 또는 원한다면, 알카리 금속 중탄산염과 같은 무기 염기를 사용할 수 있다.
삼차 유기 아민으로서, 지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭아민, 예컨데, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸알라닌, 피리딘을 사용할 수 있다.
용매로서 또한 사용될 수 있기 때문에 피리딘이 특히 바람직하다.
아미드-결합을 형성하는 반응인 단계2는 예컨대, -20℃-0℃(바람직하게는 얼음으로 냉각)의 온도에서, 유기 또는 무기 염기(예컨대, 트리에틸아민과 같은 삼차 아민)의 존재하에, 불활성 유기 용매(예컨데 염화메틸렌)안에서 일반식(III)의 화합물을 아민과 반응시켜 수행 될 수 있다.
벤질기를 제거시키는 반응인 단계3은 예컨데, 0℃-40℃의 온도에서 불활성 유기 용매(예컨데 아세트산 및 THF)의 혼합물안에 촉매로서 팔라듐-탄소를 사용하여, 수소 기체의 분위기하에 일반식(Ib)의 화합물을 반응시켜 수행될수 있다.
N-알킬화 반응인 단계4는 예컨대, 실온으로부터 환류 온도에서 적합한 염기(예컨데, 수소화 나트륨)의 존재하에, 적합한 불활성 유기 용매(예컨데, 벤젠, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포룸아미드)안에서 일반식(Id)의 화합물을 할로겐화 알킬과 반응시켜 수행될수 있다.
아실 기를 제거시키는 반응인 단계5는 예컨대, 실온에서 촉매(예컨데 트리에틸아민)의 존재하에 메탄올내 일반식(If)의 화합물을 반응시켜 수행될수 있다.
상기 반응에서 사용된 일반식(II) 및 (III)의 화합물은 예컨데 이후 도표 A에 따라, 공지된 방법의 적용에 의해 제조될 수 있다.
도표 A의 일반식에서, G는 메톡시기 또는 아세톡시기를 나타내고, 다른 기호들은 상기와 같다.
Figure kpo00012
상기 도표의 모든 반응은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 명세서의 각 반응에서, 생성물은 공지된 방식으로 정제될 수 있다. 예컨데, 정제화는 대기압 또는 감압에서 증류에 의해, 고성능 액체 크로마토그래피, 박충 크로마토그래피 또는 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 세척 또는 재결정화에 의해 수행될수 있다. 정제는 각 반응후, 또는 일련의 반응후에 수행될수 있다.
도표 A의 일반식(IV),(V) 및 (VII)의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 의해 제조될수 있다.
예컨데, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 일반식 X-ⓐ(R4)n(여기서 X는 단일결합을 나타내고, -ⓐ-는 벤젠 고리를 나타내고 적어도 하나의 R4는 일반식
Figure kpo00013
-COOR49기(여기서 다양한 기들은 상기 의미를 갖는다.)를 나타낸다.)의 기를 나타내는 일반식(IV)의 화합물은 이후 도표 B에 의해 제조될 수 있다.
일반식에서, p 및 r의 합은 1-5의 정수를 나타내고 r은 0을 나타내지 않는다.
R24는 상기 R4에 대해 정의된대로, 수소 원자 또는 알킬, 또는 알콕시기를 나타낸다.
Figure kpo00014
본 발명의 일반식(I)의 피발산의 p-치환된 페닐 에스테르의 유도체, 및 무-독성 염 및 그 산부가염은 엘리스타제에 대해 저해 효과를 갖는다.
따라서, 이것들은 엘라스틴, 콜라겐 섬유 및/또는 프로테오글리칸의 변화의 비정상적인 향상, 포유동물, 특히 인간에 있어서 엘라스타제의 작용에 의해 야기되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
이런 질병의 예로는 폐기종, 아테롬성 동맥 경화증 및 류마티스성 관절염이다.
엘라스타제에 대한 화합물의 저해 효과는 상기 스크리닝 시스템에 의해 확인된다.
(1)실험방법
인간의 호중구로부터 엘라스타제를 사용하여 비에쓰 일동의 방법[Biochem.Med.,75,350(1974)를 보라]를 약간 변형시켜 시험한다.
이는 호중구 엘라스타제에 대해 비교적 높은 특이성을 갖는 합성된 기질[숙시닐-알라닐-프롤릴-알라닐-p-니트로아닐라이드(Suc-Ala-Pro-Ala-pNA, 펩티드 실험에 의해 생성됨.)]를 사용하는 분광측정 방법이다.
반응 혼합물은 1mM의 Suc-Ala-Pro-Ala-pNA(100mM농도로 N-메틸피롤리돈 간에 용해시킨다음 반응 혼합물에 용액의 1/100양을 첨가시킨다.), 트리스-염산(pH8.0)의 0.1M완충 용액, 0.2M 염화나트륨 수성 용액으로 이루어지며, 최종 부피 1.0ml 내 다양한 농도의 샘플 용액 및 효소 용액을 30분동안 37℃에서 항온처리한다.
반응 혼합물 안에 100㎕의 50%아세트산을 첨가시켜 반응을 중단시킨 다음, 방출된 P-니트로 아닐라이드는 405nm에서의 흡광도에 의해 측정한다.
시험 화합물의 저해%는 하기식에 의해 계산한다:
저해%
Figure kpo00015
(2) 결과
결과는 표1에 주어진다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
실험 결과는 본 발명의 화합물이 엘라스타제에 대한 저해 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
또한 본 발명 화합물의 독성은 제약품으로서 안전하게 쓰일 수 있을 만큼 충분히 낮다는 것이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 동물의 체 내, 특히 인체 내에서 엘라스타제의 작용에 의하여 엘라스틴과 같은 단백질의 비정상적 변화 전개에 의하여 생기는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다는 것을 확증해 준다.
상기 언급한 목적에 따라, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염은 보통, 경구 또는 비경구적 투여에 의하여 전신계로 또는 부분적으로 투여될 것이다.
투여될 적용량은, 예컨대 연령, 체중, 증상 원하는 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 기간에 따라 결정된다. 성인에 있어서, 1인당 정용량은 보통, 경우 투여시에는 1회에 1mg내지 500mg으로 하루에 수 회, 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)시에는 1회에 0.1mg내지 200mg으로 하루에 수 회이다.
상기 언급한 바와 같이, 사용될 적용량은 여러 상태에 따른다. 그러므로, 상기 구체화된 것보다 적은 적용량과 상기 구체화된 것 보다 많은 적용량이 사용되는 경우도 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 고형 조성물에는 압축 정제, 분산성 분말 및 과립들이 포함된다. 그러한 고형 조성물에서, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물들은 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미소결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐-피롤리돈 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합된다. 이 조성물들은 또한, 보통 실행상 불활성 회석제 이외의 다른 부가적 물질, 예를들면 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트와 같은 붕해제, 락토오스와 같은 안정제 및 글루타민산과 아스파르긴산과 같은 용해제를 포함할 수 있다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 당-피복된, 젤라틴-피복된, 히드록시프로필 셀룰로오스-피복된 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트-피복된 정제 또는 환약과 같은 위 필름-피복된 또는 장 필름-피복된 정제 또는 환약으로 제조될 수 있으며;둘 또는 그 이상의 충돌이 사용될 수 있다. 경구 투여용 조성물에는 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여용 액체 조성물에는 증류수 또는 에탄올과 같은 이 기술분야에 보통 사용되는 불활성 희석제를 함유하는, 제약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘리시트가 있다.
불활성 희석제외에도 그러한 조성물들은 습윤제 현탁화제, 감미제, 향미제, 향료 및 방부제와 같은 보조제도 함유할 수 있다.
경구 투여용의 다른 조성물들에는 활성 화합물들중 하나 또는 그 이상의 것들을 포함할 수 있으며 공지 방법에 의해 제조될 수 있는 분무 조성물들도 있다. 불활성 희석제 이외에도 그러한 조성물들은 중아황산 나트륨과 같은 안정제와 등장성 완충제, 예를들면 염화나트륨, 구연산 나트륨 또는 구연산도 포함할 수 있다.
분무 조성물들의 제조 방법은 예를들면 미합중국 특허 제2868691호 및 제3095355호의 명세서에 상세히 기술되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 주사용 제제에는 살균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼이 있다. 수성 용매 또는 현탁 매체의 예에는 주사용 증류수 또는 생리학적 염 용액이 있다. 비수성 용매 또는 현탁 매체의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올, 폴리소트베이트 80(등록상표)이 있다. 이 조성물들에는 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 및 안정제(예를들면, 락토오스)와 같은 보조제 및 용해제(예를들면, 글루타민산 및 아스파라긴산)도 포함될 수 있다.
이들은 예를들면 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로, 조성물에 안정제를 함입시킴으로 또는 조사에 의해 안정될 수 있다. 이들은 사용직전에 살균수 또는 몇몇 다른 살균 주사 매체에 용해될 수 있는 살균 고형 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용의 다른 조성물들에는 공지 방법에 의해 제조될 수 있으며 하나 또는 그 이상의 활성 화합물들을 함유하는 외부 사용을 위한 액체, 고약과 같은 피부에 바르는 약, 직장 투여용 좌약 및 질 투여용 페사리가 있다.
다음 참고 실시예들 및 실시예들은 본 발명의 화합물들 제조를 설명한다. 참고실시예들 및 실시예들에서, TCL,NMR 및 IR은 각각 얇은막 크로마토크라피,핵자기 공명 및 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
괄호안의 용매들은 전개 또는 용출 용매를 나타내며 사용된 용매들의 비는 크로마토그라피 분리에 있어서의 부피 비이다. 특정 언급이 없는 한, IR은 KBr법에 의해 측정되었으며 NMR은 삼중수소클로로포름(CDCl3)으로 측정비교되었다.
[비교실시예1]
1-(N-메틸-N-페닐)설파모일-4-메톡시벤젠
Figure kpo00021
p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(965mg)를 트리에틸아민(2ml), 메틸아닐린(500mg) 및 염화 메틸렌(10ml)의 혼합물에 얼음으로 냉각시키면서 용해시키고, 이 혼합물을 30분간 휘저어 섞었다.
반응 용액을 실온에서 밤새 휘저어 섞었다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 에테르로 추출하였다. 추출물을 1N-HCl, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 계속적으로 세척하였다.
용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증류시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[비교실시예2]
P-[N-메틸]-N-(p-브로모페닐)설파모일]페놀
Figure kpo00022
보론 트리브로마이드(2.2ml)를 얼음으로 냉각시키면서 참고 실시예1에서 얻어진 화합물의 염화메틸렌(10ml)용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 휘저어 섞었다.
반응 용액을 -20℃내지 -30℃로 냉각시키고 여기에 물을 첨가하고 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 염화나트륨의 포화된 수용액으로 계속적으로 세척하였다.
용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증류시키고 잔사를 실리카겔상으로 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(900mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.20(염화메틸렌:에틸 아세테이트=30:1)
[참고 실시예3]
P-[N-[(P-톨릴)카르바모일]페놀
Figure kpo00023
탄산 칼륨(500mg)을 참고 실시예1과 동일한 공정에 의해 얻어진[P-아세톡시-N-(P-톨릴)]벤즈아미드(300mg)의 메탄올 용액(50ml)에 첨가하고 혼합물을 밤새 휘저어 섞었다.
얻어진 반응 용액을 감압하에서 증류하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N-히드로산, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 계속적으로 세척하였다.
용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류시켜서 다음의 물리적 치료를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.31(염화메틸렌:에틸 아세테이트=10:1)
[실시예1]
피발산의 P-[N-(p-브로모페닐)-N-메틸설파모일]페닐 에스테르.
Figure kpo00024
염화 피발로일(0.5ml)을 얼음으로 냉각시키면서 참고 실시예2의 공정에 의해 얻어진 화합물들의 트리에틸아민(1.5ml)-염화메틸렌(5ml)의 혼합물 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 10분간 가만히 놔둔 후 실온에서 한시간 동안 휘저어 섞었다.
반응 용액을 에테르로 추출하고 추출물을 물, 1N-HCl물, 중탄산나트륨의 포화 수용액, 물, 및 염화나트륨의 포화 수용액을로 계속적으로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증류시켰다.
농축물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(510mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.81(염화메틸렌:에틸 아세테이트=30:1)
IR:1750,1590,1460,1400,1350cm-1
하기 표II 및 III에 기술된 화합물들은 참고 실시예1→참고 실시예2(또는 참고 실시예3)→실시예1과 동일한 공정에 의해 상응하는 출발 물질을 사용하여 얻어졌다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[참고 실시예4]
P-피발로일옥시벤젠설폰산의 나트륨 염
Figure kpo00030
염화 피발로일(2.4g)을 페놀4-설폰산(1.74g)의 수산화 나트륨(7.5ml)의 4N 수성 용액 및 테트라히드로푸란(5ml)의 혼합물에 녹이고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 10분동안 휘저어 섞어준다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 반응시킨다.
반응 용액을 감압하에서 증류시키고, 결정을 여과시킨다. 그리고 얻은 결정을 소량의 냉각수로 두 번 씻어주고, 건조시켜서 하기의 물리적 자료를 가지는 표제 화합물(1.26g)을 얻는다.
TLC=Rf 0.65(에틸 아세테이트:아세트 산:물=6:2:1)
[참고 실시예5]
P-피발로일옥시벤젠설포닐 염화물
Figure kpo00031
염화티오닐(2.1ml)을 참고실시예4의 화합물(2.8g)의 디메틸포름아미드 용액(33ml)에 첨가시키고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 30분 동안 휘저어 섞어주고, 실온에서 30분동안 휘저어 섞어준다.
반응 용액을 에테르-헥산(1:1)으로 추출시키고, 추출물을 냉각수로 두 번 씻어준다.
용액을 황산 마그네슘으로 건조시켜서 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(2.49g)을 얻는다.
TLC:Rf 0.34(헥산:에틸 아세테이트=10:1)
[실시예2]
피발산의 P-[N-(트랜스-p-카르복시클로헥실)메틸 설파모일]페닐 에스테르.
Figure kpo00032
참고 실시예5의 염화 설포닐 및 상응하는 아민과 참고실시예1과 같은 방법을 사용하여, 하기의 물리적 자료를 가지는 표제 화합물(110mg)을 얻는다.
TLC:Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트 산=100:5:1)
NMR:7.9(2H,d),7.25(2H,d),4.4(1H,m),2.8(2H,m),2.4-1.9(9N,m),1.35(9H,s)
하기에서, 참고 실시예5의 염화 설포닐 및 상응하는 아민과 실시예2와 같은 방법을 사용하여 하기표 IV 및 V에서 원하는 화합물을 얻는다.
Figure kpo00033
*벤젠고리의 탄소원자의 수는 먼저 피발로일기내 산소원자와 결합된 탄소원자로 부터 명명된다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
[실시예3]
피발산의 P-[N-(P-(P-구아니디노벤조일옥시)페닐)설파모일]페닐 에스테르(아세트 산과의 부가 염)
Figure kpo00077
얼음으로 냉각하에 실시예2(7)에서 얻은 본 발명의 화합물(500mg)의 피리딘 용액(5ml)에 염화 p-구아니디노벤조일 히드로클로라이드(800mg)를 첨가시키고, 혼합물을 2시간동안 휘저어 섞어준다.
반응후에, 에테르를 반응 혼합물에 첨가시키고 상등액을 기우려 따른다. 중탄산나트륨의 포화된 수성 용액을 잔류물에 첨가시켜 유성 탄산염을 얻는다.
게다가, 상등액을 기우려 따르고 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트:아세트산:물=400:100:30)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(532mg)을 얻는다.
TLC:Rf 0.80(에틸 아세테이트:아세트 산:물=3:1:1);
IR:v3600∼2300,1750∼1700,1680,1500,1400.
[실시예4]
피발산의 P-[N-(P-벤질옥시카르보닐페닐)설파모일]페닐 에스테르
Figure kpo00078
출발물질로서 상당하는 염화 설포닐 화합물을 사용하여, 참조 실시예1→실시예1과 같은 절차에 의해 표제 화합물(210mg, 실시예1(5)에서 얻어진 화합물과 같음)을 얻는다.
게다가 하기 표VI 및 VII에 기술된 본 발명의 화합물은 상당하는 아민 및 염화 피발로일을 사용하여 실시예4에서와 같은 절차에 의해 얻는다.
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예5]
피발산의 P-[N-(P-카르복시페닐)설파모일]페닐 에스테르
Figure kpo00081
수소 기체에 대기압에서, 실시예4의 벤질 화합물(190mg), 10%pd-탄소(30mg), 아세트산(10ml) 및 THF(4ml)용액의 혼합물을 3시간동안 실온에서 휘저어 섞어준다.
반응 용액을 여과시키고, 여액을 톨루엔-THF의 혼합물에 의해 공비 농축시키고, 공비 농축물을 에틸 아세테이트-헥산의 혼합물에 의해 재결정화시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(143mg)을 얻는다.
TLC:Rf 0.56(에틸 아세테이트:헥산=1:1);
IR:v2700,2400,1750,1680,1600,1340,1290,1200,1160,1110cm-1.
이후, 상당하는 벤질 화합물을 사용하여, 실시예5의 같은 절차에 의해, 하기표VII에 기술된 본 발명의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
[실시예6]
피발산의 P-[(N-메틸-N-페닐)설파모일]페닐 에스테르
Figure kpo00089
아르곤 분위기에서, 실시예1(1)(300mg)의 본 발명의 화합물의 THF용액(8ml)을 얼음으로 냉각하에 수소화 나트륨(37mg)에 첨가시키고, 혼합물을 2시간동안 휘저어 섞어준다.
요오드화 메틸(66㎕) 및 헥사메틸포스포트아미드(HMPA)(1ml)를 반응 용액에 첨가시키고, 혼합물을 30분동안 휘저어 섞어준다.
반응 용액을 에테르로 추출시키고, 추출물을 연속적으로, 물 및 염화나트륨의 포화된 수성 용액으로 세척한다.
게다가, 용액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증류시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(180mg)을 얻는다.
TLC:Rf 0.61(염화메틸렌:에틸 아세테이트=30:1);
IR:1750,1590,1490,1450,1340cm-1
이후, 피발산의 상당하는 유도체를 사용하여, 실시예 VII에 기술된 본 발명의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00090
Figure kpo00091
[실시예7]
피발산의 3-히드록시-4-[(N-메틸-N-페닐)카르바모일]페닐 에스테르
Figure kpo00092
실시예2(112)의 절차에 의해 얻어진 본 발명의 화합물(83mg)의 메탄올(5ml) 및 트리에틸아민(0.3ml)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 휘저어 섞어준다.
반응 용액을 에테르로 추출시키고, 물을 연속적으로, 1-N-HCl, 물로 세척하고, 염화나트륨의 수성 용액으로 포화시킨다.
용액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증류시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(68mg)을 얻는다.
TLC:Rf 0.34(염화메틸렌:에틸 아세테이트=30:1);
NMR(CDCl1):7.0∼7.4(6H,m),6.65(1H,d),6.1(1H,2d),3.5(3H,s),1.3(9H,s).
[예비실시예]
하기 성분들을 통상 방식으로 혼합시키고 혼합물을 펀칭(punching)시켜 각각 50mg의 활성 성분을 함유하는 100개의 정제를 얻는다.
。N-[o-(p-피발로일옥시벤젠)]……5g
설포닐아미노벤조일]글리신
。셀룰로오스 칼슘 클리콜레이트……0.2g
(붕해제)
。스테아트산 마그네슘……0.1g
(윤활제)
。미세결정성 셀룰로오스……4.7g

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)의 피발산 에스테르 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    Figure kpo00093
    상기식에서, Y는 설포닐기(-SO2-)또는 카르보닐기(
    Figure kpo00094
    )를 나타내고, (i)R1및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자;16개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 카르복시기(-COOH)에 의해 치환된 16개 이하의 탄소 원자의 알킬기;또는 X가 단일 결합, 설포닐 기, 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기 또는 카르복시 또는 옥시카르보닐(
    Figure kpo00095
    )기에 의해 치환된 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기를 나타내고, ⓐ가 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, n이 1-5의 정수를 나타내고, R4기가 독립적으로, 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기;14개 이하의 탄소 원자의 알콕시기;6개 이하의 탄소 원자의 알킬티오기;히드록시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 트리할로메틸기;R41및 R42가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내는 일반식 -NR41R42기;테트라졸기;설폰산기(-SO3H)또는 히드록시메틸기(-CH2OH);R41및 R42가 상기와 같은 일반식 -SO2R42기;Z41이 단일 결합, 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기 또는 2-4개 탄소 원자의 알케닐렌기를 나타내고, R43이 수소 원자, 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 벤질기를 나타내는 일반식 -Z41-COOR43기;R41및 R42가 상기와 같은 일반식 -CONR41R42기;Z42가 4개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기를 나타내고, R43이 상기와 같은 일반식 -COO-Z42-COOR43기;Z41,R41및 R42가 상기와 같은 일반식 -COO-Z42-CONR41R42기;R45가 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타내는 일반식 -OCO-R45기;R46이 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내는 일반식 -CO-R46기;Z43이 6개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기를 나타내고, R45가 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타내는 일반식 -O-Z43-COOR45기;-N-Z44-CO가 아미노산 잔기를 나타내고, R47이 단일 결합 또는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내고, R48이 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자의 알킬기를 나타내고, R49가 히드록시기, 4개 이하의 탄소 원자의 알콕시기, 아미노기, 4개 이하의 탄소 원자의 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기, 카르바모일메톡시기, 또는 카르바모일기의 질소 원자에서 4개 이하의 탄소 원자의 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 치환된 카르바모일메톡시기를 나타내거나,
    Figure kpo00096
    가 Z44및 R48이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하는 고리내 4-7개 원자를 함유하는 레테로시클릭 고리를 나타내고, R47및 R49가 각각 상기와 같은 의미를 갖는 일반식
    Figure kpo00097
    기를 나타내는, 일반식 X-ⓐ-(R4)n기를 나타내거나, (ii)R1,R2및 R1R2에 결합된 질소 원자가 함께 -COOH에 의해 치환되고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 레테로시클릭 고리, 또는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 비치환된 레테로시클릭 고리를 나타내고, R3는 (1)수소 원자;(2)히드록시 기;(3)6개 이하의 탄소 원자의 알킬기;(4)할로겐 원자;(5)4개 이하의 탄소 원자의 알콕시기 또는 (6)2-5개 탄소 원자의 아실옥시기를 나타내고, m은 4이하의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 설포닐(-SO2-)인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, ⓐ가 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 일-또는-이 방향족 카르보시클릭 고리, 또는 이에 상응하는 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, ⓐ가 페닐기인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4중 하나가 아미노산 잔기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 아미노산 잔기 R4가 글리신 또는 알라닌 잔기인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, N-[0-(p-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]글리신,
    N-[2-(p-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노-5-클로로벤조일]글리신,
    N-[5-메틸티오-2-(p-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]글리신,
    N-[2-(p-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노-5-프로필티오벤조일]글리신,
    N-[5-메틸-2-(p-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]글리신,
    N-[0-(p-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일 글리신) 메틸 에스테르
    N-[0-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]-dl-알라닌,
    N-[0-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]-β-알라닌,
    N-[0-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]-1-알라닌,
    N-[5-클로로-2-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]-1-알라닌 및
    N-[5-클로로-2-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)설포닐아미노벤조일]-β-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 일반식:
    Figure kpo00098
    (여기서 R1,R2,R3및 m은 제1항에 정의된 바와 같다.)의 화합물을 에스테르화시키는 것으로 구성되는 일반식:
    Figure kpo00099
    (여기서 R1,R2,R3및 m은 제1항에 정의된 바와 같다.)의 피발산 유도체의 제조방법.
  9. 일반식:
    Figure kpo00100
    (여기서 R3, Y 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다.)의 화합물을 일반식 HNR1R2(여기서 R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.)의 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 것으로 구성되는 일반식 I의 피발산 유도체의 제조 방법.
  10. 일반식:
    Figure kpo00101
    (여기서 R11및 R21은 R1및 R2에 대해 제1항에 정의된 바와 같고, 다만 R11및 R21중 하나 또는 둘 다는 벤질옥시카르보닐기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기들은 제1항에 정의된 바와 같다.)의 화합물로부터 벤질기를 수소화분해시킴으로써 제거시키는 것으로 구성되는 일반식I의 피발산 유도체의 제조 방법.
  11. 일반식:
    Figure kpo00102
    (여기서 R13은 수소를 제외하고 R1및 R2에 대해 제1항에 정의된 바와 같고 R3, Y 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다.)의 화합물을 N-알킬화시키는 것으로 구성되는 일반식I의 피발산 유도체의 제조 방법.
  12. 일반식:
    Figure kpo00103
    (여기서 R31은 아실옥시기를 나타내고, R1,R2,Y 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다.)의 화합물을 탈아실화시키는 것으로 구성되는, 일반식 I의 피발산 유도체의 제조 방법.
  13. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 피복물과 함께, 활성 성분으로서, 제1항에 정의된 일반식(I)의 피발산 에스테르 유도체, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하여 구성되는 제약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 폐기종의 예방 또는 치료용 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 아테름성 동맥 경화증의 예방 또는 치료용 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 류마티스성 관절염의 예방 및 또는 치료용 화합물.
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