KR0138005B1 - 신규의 화학적 보호제(chemopreventive agent)및 그의 제조방법 - Google Patents

신규의 화학적 보호제(chemopreventive agent)및 그의 제조방법

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KR0138005B1 KR1019930021876A KR930021876A KR0138005B1 KR 0138005 B1 KR0138005 B1 KR 0138005B1 KR 1019930021876 A KR1019930021876 A KR 1019930021876A KR 930021876 A KR930021876 A KR 930021876A KR 0138005 B1 KR0138005 B1 KR 0138005B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 신규의 화학적 보호제 (chemopreventive agent) 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 체내대사에 있어서 제 1 상 반응은 억제시키고, 제 2 상 반응은 증가시키는 작용을 함으로써, 화학적 보호제(chemopreventive agent)로 작용가능한 피라진 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
여기서, R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, R2는 페닐, 푸란일 (furanyl), 또는 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)이고, R2가 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)일때 Ra, Rb, 및 Rc는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 메틸, 또는 페닐이다.

Description

신규의 화학적 보호제(chemopreventive agent)및 그의 제조방법
제 1 도는 파라진과 본 발명의 화합물 투여시 웨스턴 블럿(Western blot)결과 (제1상 효소)를 나타낸 도면이고,
제 2 도는 피라진과 본 발명의 호합물 투여시 p-니트로페놀 하이드롤라제의 활성도 변화를 나타낸 도면이고,
제 3 도는 피라진과 본 발명의 화합물 투여시 아닐린 하이드록실라제의 활성도 변화를 나타낸 도면이고,
제 4 도는 피라진과 본 발명의 화합물 투여시 N-니트로디메틸아민 디메틸라제의 활성도 변화를 나타낸 도면이고,
제 5 도는 이소니아지드(INAH)와 본 발명의 화합물 투여시 웨스턴 블럿(Western blot) 결과를 나타낸 도면이고,
제 6 도는 피라진과 본 발명의 화합물 투여시 웨스턴 블럿(Western blot)결과(제2상 효소)를 나타낸 도면이고,
제 7 도는 본 발명의 화합물 투여시 GST의 활성도 변화를 나타낸 도면이고,
제 8 도는 피라진과 본 발명의 화합물 투여시 GST의 활성도 변화를 나타낸 도면이고,
제 9 도는 알릴설파이드와 피라진을 병용투여한 경우 GST의 활성도 변화를 나타낸 도면이고,
제 10 도는 본 발명의 화합물(실시예2∼실시예8)투여시 웨스턴 블럿(Western blot)결과를 나타낸 도면이다
* 제 2, 3, 4 도 및 제 7, 8, 9도의 ★표시는 유의수준을 나타내는 것으로서, 각각 ★ : p0.05, ★★ : p0.01, ★★★ : p0.001을 나타낸다.
본 발명은 신규의 화학적 보호제(chemopreventive agent) 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 체내대사에 있어서 제 1상반응은 억제시키고, 제 2상 반응은 증가시키는 작용을 함으로써, 화학적 보호제(chemopreventive agent)로 작용가능한 피라진 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 생체는 체외물질(Xenobiotics)을 불활성화하거나 지용성을 저하시켜 수용성으로서 체외로 배설하려고 하는 기능(대사)을 가지고 있다. 이러한 생체의 대사기능은 다양한 효소를 매개로 하여 수행되며, 효소계에 따라 제 1상반응(산화, 환원, 가수분해) 및 제2상반응(포합, 혹은 합성반응)으로 분류한다. 그러나 이러한 생체의 대사작용은 반드시 체외물질(Xenobiotics)을 불활성화시키는 것만이 아니고, 때로는 작용이 보다 강한 반응성 화합물로 변화시키는 경우도 있어 세포내의 거대분자들에 대한 손상을 야기시킴으로써 발암 및 독성을 나타내기도 한다.
특히 시토크롬 P-450(Cytochrome P-450, CYP 450))은 제 1상반응에 관여하는 산화효소로서, 간세포를 비롯한 여러기관의 세포의 활면소포체(smooth endoplasmic reticulum)에 존재하는 대사효소이다. 이들은 주로 스테로이드(steroid)나 지방산, 생합성된 아민(amine)등을 산화시킬 뿐 아니라, 의약품, 화학성 발암물질, 돌연변이원성 물질들을 대사시켜 친수성을 높임으로써 체외로 배설을 촉진시키지만, 오히려 체외물질을 활성화된 반응성 대사중간체로 대사시킴으로써 세포내의 거대분자들에 대한 손상을 일으켜 발암 및 독성을 일으키기도 한다 (Black, S. D. ; Coon, M.J. P-450 cytochromes ; structure and functon. Adv. Enzymol. 60 ; 35-87. 1987). 이러한 시토크롬 P-450계 효소는 아미노산 염기배열에 따라 그 동종효소들을 유전자군(gene family)으로 분류한다. 이중 시토크롬 P-450 2E1는 매우 폭넓고 다양한 외부 화합물에 높은 기질 특이성을 가지고 있어 외부물질의 대사성 활성화를 통해 독작용을 강화시킨다.
예를들면, 만성 알콜중독자에게 치료용량으로 아세트아미노펜(acetaminophen)을 투여한 경우 간독성이 유발되는데, 이는 시토크롬 P-450 2E1이 아세트아미노펜에 높은 기질특이성을 갖기 때문에 단백질을 포함한 거대분자를 공격하여 조직괴사를 유발하는데 기인한다(Wrighton, S.A. ; Thomas, P.E. ; Molowa, D.T. ; Haniu, M. ; Guzelian P.S. Characterization of ethanol-inducible human liver N-nitrosodimethylamine demethylase. Biochemistry. 25 ; 6731-6735. 1986).
또한, 간독성을 일으키는 사염화탄소의 대사에서도 반응성이 높은 대사중간체를 증가시키는 현상이 시토크롬 P-450 2E1 발현증가와 밀접한 관련이 있음이 보고되고 있으며(Ansher, S.S. ; Dolan, P. ; Bueding E. Chemoprotective effects of two dithiolthiones and butylhydroxyanisole against carbonterachloride and acetamiophen toxicity. Hepatology. 3 ; 932-935, 1983), 발암전구체인 니트로소아민(nitrosoamine)에 높은 친화성을 가져 체외물질을 활성화시키는데 주된 역할을 하기도 한다(Peng, R. ; Yang, C.S. The induction and competitive inhibition of a high affinity microsomal nitrosodimethylamine demethylase by ethanol. Carcinogenesis. 3 ; 1457-1461, 1982).
또한 벤젠(benzene)은 백혈구감소증(leucopenia), 골수성 백혈병(leucogenous leukemia) 및 무과립성 빈혈을 유발하는 것으로 알려져있는데, 시토크롬 P-450 2E1가 이의 대사에 관여하고 있는 것으로 보고되고 있으며 (Lewis, J.G. ; Stewart, W. ; Adams, D.C. Role of oxygen radicals in induction of DNA damage by metabolite of benzene. Cancer Res. 48 ; 4762-4765. 1988), 최근 이 효소는 흡입마취제인 할로텐(halothane)의 대사에서 대단히 높은 기질특이성을 보임으로써 간독성을 일으키는 것이 보고되고 있는데, 이는 대상중간체로부터 생성된 트리플루오로아세틸 유리기(trifluoroacetyl free radical)농도가 높아지고 간세포의 단백질들과 부과물(adduct)을 형성함으로써 신생항원(neoantigen)을 생성하기 때문이다.(Kenna, J.G ; Pohl L.R. Factors affecting the expression of trifluoroacetylated microsomal protein neoantigen in rats treated with halothane. Drug Metab. Dispos. 18 ; 788-792. 1990).
이외에도 시토크롬 P-450 2E1은 이소니아지드(Isoniazid), 에탄올 (ethanol), 아세톤(acetone), p-니트로소디메틸아민(p-nitrosodimethylamine), 니트로소아민(nitrosoamine), 패놀(phenol), 피리딘(pyridine), 피라졸(pyrazole), p-니트로페놀(p-nitrophenol), 아닐린(aniline), 디에틸에테르(diethyether)등의 다양한 소분자 유기물들을 활성화시킴으로써 간독성 강화에 밀접한 관련을 보이고 있다. 또한, 시토크롬 P-450 2E1는 상기와 같은 소분자 유기물에 의해 유도증가되는 것외에도, 절식, 당뇨병등의 병적상태에서도 유도된다.
한편, 글루타치온 S-트랜스퍼라제(Glutathione S-Transferase, 이하 GST 라 한다.)와 마이크로소멀 에폭사이드 히드롤라제(Microsomal epoxide hydrolase, 이하 mEH라 한다.)와 같은 제 2상 대사계 효소는 체내로 유입된 독성물질들의 해독에 주로 관여한다. 즉, GST의 여러동종효소들은 화학물질의 전자친화성 수용체에 클루타치온(Glutathione)의 치올(Thiol)기를 첨가함으로써, mEH는 옥사이드(Oxide)에 수화반응을 시킴으로써 해독작용을 한다. 따라서 이러한 효소들의 증가는 산화적 손상과 스트레스(stress)로부터 조직을 보호하는데 중요한 역할을 할 수 있다.(Pickette, C.B. ; Lu, A.Y.H. Glutathione S-tranferases ; gene structure, regulation, and biological function. Annu Rev. Biochem. 58 ; 743-764. 1989 및 Seidegrad, J. ; DePierre, J.W. Microsomal epoxide hydrolase properties, regulation and function, Biochim. Biophys. Acta. 695 ; 251-270. 1983)
상기와 같이, 체외물질(Xenobiotics)의 활성화로 야기될 수 있는 발암 및 독성을 생체의 대사계를 적절히 조절함으로써 예방 및 치료할 수 있는 약물 즉, 체내대사에 있어서 제 1상 반응을 억제시켜 독성을 갖는 활성화된 대사중간체의 생성을 억제하고, 제 2상 반응을 증가시켜 독성물질의 체외로의 배설을 촉진하는 작용을 갖는 화학적 보호제(chemopreventive agent)를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있으며, 이러한 기능을 가지는 화합물이 일부 보고되고 있다.
예를 들면, 음식에 첨가하는 항산화제인 부틸히드록시아니솔(butylhydroxyanisole)은 제 2 상 대사효소를 유도시킴으로써 항암작용을 나타냄이 보고되고 있으며(Cha, Y.N. ; Bueding, E. Effect of 2(3)-tert-butyl-4-hydroxyanisole administration on the activities of several hepatic microsomal and cytoplasmic enzymes in mice. Biochem. Phamacol. 28 ; 1917-1921. 1979), 부틸히드록시톨루엔(butylhydroxytoluene)도 제 2상 대사효소를 유도시킴으로써 항암작용을 나타냄이 보고되고 있다(Cha, Y.N. ; Heine, H.S. Comparative effects of dietary administration of 2(3)-tert buty1-4-hydroxyanisole and 3,5-ditert-butyl-4-hydroxytoluene on the several hepatic enzyme activities in mice and rat. Cancer Res. 42 ; 2609-2615. 1982)
또한 천연약물이나 의약품(예를 들어, pyrazinamide, oltipraz)의 구성성분으로 존재하는 피라진은 시토크롬 P-450 2E1과 GST, mEH를 유도시키는 것이 보고되고 있으며(Novak, R.F. ; Kim, S.G. ; Brooks, S.C. ; Primiano, T. ; Salinas, F. ; Novak J.C. Thiazole, pyridazine and pyrazine induction of glutathione S-trasferase in rat. Toxicologist. 11 ; 48. 1990), 피라진을 모핵으로 하는 올티프라즈(Oltipraz)도 제 2상 효소의 유도작용을 가지고 있어 벤조피렌(benzopyrene)에 의한 폐, 위암을 억제할 수 있는 것이 보고되고 있다.
그러나, 상기와 같은 물질은 주로 대사효소를 유도시키는데 주된 역할을 하는 것으로서, 가장 바람직한 화학적 보호제(chemopreventive agent)의 특성 즉, 제 1상 반응을 매개하는 효소를 억제시키고, 제 2상 반응을 매개하는 효소를 유도시키는 성질을 갖는 물질에 대하여는 아직 만족할 만한 보고가 되고 있지 않다.
한편, 마늘유의 성분인 알릴설파이드(allylsulfide)가 발암전구체인 니트로소아민을 활성화시키는 효소인 시토크롬 P-450 2E1 발현을 억제시킴으로써 니트로소아민으로 인한 간암 및 대장암을 강력하게 억제함이 보고되었으며 (Brady, J.F. ; Li, D. ; Ishzaki, H.; Yang, C.S. Effect of diallylsulfide on rat liver microsomal nitrosamine metabolism and other monooxygenase activities. Cancer Res. 48 ; 5937 -5940. 1988. 및 Hayes, M.A. ; Rushmore, T.H. ; Goldberg, M.T. Inhibition of hepatocarcinogenic responses to 1,2-dimethylhydrazine by diallylsulfide, a component of garlic oil. Carcinogenesis. 8 ; 1155 - 1157. 1987.), 또한 본 발명자들에 의해서도 알릴설파이드가 시토크롬 P-450 2E1의 발현을 강력하게 억제하며, 피라진에 의해서 유도된 시토크롬 P-450 2E1을 완벽하게 억제함이 보고된 바 있다. (Biochemical pharmacology, (submitted) 1993)
이에 본 발명자들은 더욱 작용이 강한 유도체에 관하여 연구하던 중, 본 발명의 피라진 유도체가 제 1상 반응을 매개하는 대사효소계를 강력히 억제함과 동시에 제 2상 반응을 매개하는 대사효소계는 강력히 유도하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 제 1상 반응을 억제시켜 독성을 갖는 활성화된 중간체의 생성을 억제시키고, 제2상 반응을 증가시켜 독성물질의 체외로의 배설을 촉진시켜 화학적 보호제(chemopreventive agent)로 사용가능한 신규의 피라진유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 피라진 유도체를 제공하는 것을 포함한다.
여기서 R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, R2는 페닐, 푸란일(furanyl), 또는 -C(R3)=C(Rb)(Rc)이고 R2가 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)일때 Ra, Rb, 및 Rc는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 메틸, 또는 페닐이다.
본 발명의 화합물중 특히 높은 화학적 보호제(chemopreventive agent)효과를 갖는 화합물을 예시하면 다음표1과 같다.
R1 R2
12345678 HHHHHHHMethyl -CH=CH2-C6H5-CH = C (CH3)2-CH = CH (C6H5)2-푸란일-CH2C(CH2)(CH3)-CH=CH(CH3)-CH=CH2
일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지되어있는 제약용 담체나 부형제와 함께 약제조성물을 형성할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 유성 또는 수성 매질에서 액제, 현탁제 또는 유화제의 형태로 제제화할 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁화제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조성하는 건조 분말의 형태가 될 수 있으며, 코코아버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약으로 제제화할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 인간 및 동물의 체중 1kg당 50-500mg/day, 더 바람직하게는 100-300mg/day, 을 복강투여할 수 있으며, 단위투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어 있을 수 있다.
본 발명은 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
상기 제조방법에서 X는 할로겐 또는 히드록시를 나타내며, R1은 수소 또는 C1∼3알킬이며, R2는 페닐, 푸란일 또는 -C(R3) = C(Rb)(Rc)이고 R2가 -C(Ra) = C(Rb)(Rc)일 때 Ra, Rb및 Rc는 같거나 다를 수 있으며 수소, 메틸, 또는 페닐이다.
상기 제조방법에서 일반식(II)의 목적 화합물은 일반식(I)와 일반식 (III)의 화합물과 반응시켜 제조 할 수 있다. 본 반응은 일반식(III)에서 X가 할로겐일 경우 불활성 용매(예를 들면 N, N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)속에서 염기의 존재하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 염기로는 유기염기(예를들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, DBU(디아자비시클로운데센))등을 사용할 수 있으며 반응온도는 0내지 100℃, 바람직하게는 30내지 80℃에서 1내지 5시간동안 수행할 수 있다.
본 반응은 일반식(III)에서 X가 히드록시일 경우 불활성 용매(예를 들면 N, N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로포포름, 또는 테트라하드로푸란)속에서 유기포스핀 시약(예를들면 트리페닐포스핀)과 할로겐화시약(예를들면 N-브로모숙신이미드, 또는 N-클로로숙신이미드)을 사용하여 반응성 중간체를 생성시킨 후, 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 목적화합물(I)을 얻을 수 있다. 이 경우 일반식(II)의 화합물은 유기염기(예를들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 및 N,N-디메틸아닐린)를 사용하여 불활성 용매(예를들면 N,N-디메틸아세트아미드)에 용해시켜 작용시킨다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
참고예 1 2-머캅토피라진의 제조
2-클로로피라진 5.0g을 디메틸포름아미드 40ml에 녹인후 NaSH·xH2O5.0g을 첨가했다. 반응용액을 60℃의 온도에서 2시간동안 가열한 후 5℃으로 냉각했다. 생성된 고체를 여과하고, 여액에 400ml의 디에틸에테르를 가했다. 생성된 고체를 여과한 후 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 노란색의 고체 3.0g을 획득했다.
IR (KBr) 1650, 1570, 1562, 1425 cm-1
NMR (DMSO-d6) ppm 7.60(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.55(s, 1H), 14,35(bs, 1H)
[실시예 1-1]
(2-프로펜-1-티오)피라진의 제조
참고예 1에서 제조된 2-머캅토피라진 6.57g을 디메틸포름아미드 80ml에 녹인후 트리에틸아민 8.6ml를 첨가했다. 반응용액에 6.84ml의 브로모알릴을 첨가하고 50℃의 온도에서 2시간 교반했다. 반응용액을 얼음물 500ml에 붓고 디에틸에테르로 추출한후 농축했다. 잔사를 진공증류하여 연한노란색긔 오일상 액체를 획득했다.(7.85g, 85%)
bp. 0.5torr/68∼69℃
IR(paraffin oil) 1700,1633,1559,1506 (cm-1)
NMR (DMSO-d6) (ppm) 3.77 (d, 2H), 5.10 (d, 1H), 5.30(d, 1H), 5.81 - 6.02(m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60(s, 1H)
[실시예 1-2]
(2-프로펜1-티오)피라진의 제조
참고예 1에서 제조된 2-머캅토피라진과 브로모알릴대신 염화알릴을 사용하여 실시예2와 동일한 방법으로 표제화합물을 획득했다.
bp. 0.5torr/68∼69℃
IR (paraffin oil) 1700, 1633, 1559, 1506 (cm-1)
NMR (DMSO-d6) ppm 3.77(d, 2H), 5.10(d, 1H), 5.30(d, 1H), -6.02(m, 1H) 8.33(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60(s, 1H)
[실시예 1-3]
(2-프로펜-1-티오)피라진의 제조
알릴알코올 0.58g을 디클로로메탄 50ml에 녹인후 트리페닐포스핀 2.89g과 N-브로모숙신이미드 1.96g을 첨가했다. 반응용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 이용액에 2-머캅토피라진 1.0g과 트리에틸아민 1ml가 녹아있는 디메틸포름아미드 용액 5ml을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 물 100ml에 붓고, 유기층을 분리한 후 탈수 농축했다. 잔사를 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피 (용출액 : 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/1)하여 표제화합물 0.6g을 획득했다.
bp. 0.5torr/68∼69℃
IR (paraffin oil) 1700, 1633, 1559, 1506 (cm-1)
NMR (DMSO-d6) ppm 3.77(d, 2H), 5.10(d, 1H), 5.30(d, 1H), -6.02(m, 1H) 8.33(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60(s, 1H)
[실시예 2]
벤질티오피라진의 제조
브로모알릴 대신에 브로모벤질을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 반응시킨후 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(용출액 에틸아세테이트/n-헥산 = 1/5)하여 표제화합물을 획득했다.
mp 65∼67℃(흰색고체)
IR (KBr) 1500, 1445, 1380 (cm-1)
NMR (CDCl3) (ppm) 4.45(s, 2H), 7.2-7.35 (m, 5H), 8.2-8.35(m, 3H)
[실시예 3]
(3-메틸-2부펜-1-티오)피라진의 제조
알릴알코올 대신에 프레닐알코올을 사용하여 실시예1-3과 동일한 방법으로 표제화합물을 오일상 액체로 획득했다.
IR (paraffin oil) 1501, 1455, 1375 (cm-1)
NMR (CDCl3) (ppm) 1.74(s, 6H), 3.81(d, 2H), 5.35(m, 1H), 8.2. 8.35. 8.4(m, 3H)
[실시예 4]
신나밀티오피라진의 제조
알릴알코올 대신에 신나밀알코올을 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 표제화합물을 흰색 고체로 획득했다.
mp 65∼68℃
IR (paraffin oil) 1490, 1440, 1380 (cm-1)
NMR (CDCl3)(ppm) 4.0(d, 2H), 6.35(tt, 1H), 6.6(d, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.2, 8.4, 8.47(m, 3H)
[실시예 5]
퓨르프릴티오피라진의 제조
알릴알코올 대신에 퓨르프릴 알코올을 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 표제화합물을 오일상 액체로 획득했다.
IR (paraffin oil) 1501, 1456, 1382 (cm-1)
NMR (CDCl3)(ppm) 4.46(s, 2H), 6.26(m, 2H), 7.34(d, 1H), 8.2, 8.4, 8.45(m, 3H)
[실시예 6]
(3-메틸-3-부텐-1-티오)피라진의 제조
알릴알코올대신에 3-메틸-3-부텐-1-올을 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일상 액체로 획득했다.
IR (paraffin oil) 1500, 1450, 1370 (cm-1)
NMR (CDCl3)(ppm) 1.80(s, 3H), 2.42(t, 2H), 4.8(d, 2H), 8.2, 8.4, 8.45(m, 3H)
[실시예 7]
(2-부텐-1-티오)피라진의 제조
알릴알코올대신에 2-부텐-1-올을 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일상 액체로 획득했다.
IR (paraffin oil) 1502, 1455, 1381 (cm-1)
NMR (CDCl3)(ppm) 1.7(d, 3H), 3.8(d, 2H), 5.6(m, 2H), 8.2, 8.4, 8.45(m, 3H)
[실시예 8]
(3-부텐-2-티오)피라진의 제조
알릴알코올 대신에 3-부텐-2-올을 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 표제화합물을 오일상 액체로 획득했다.
IR (paraffin oil) 1502, 1475, 1380 (cm-1)
NMR (CDCl3)(ppm) 1.4(d, 3H), 4.4(d, 1H), 5.0(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.9(m, 1H), 8.14, 8.3, 8.35(m, 3H)
[시험예 1]
제 1 상 반응억제효과
1-1 피라진과 본 발명의 화합물 투여시의 웨스턴 블럿 분석
(Western blot assay)
190±30g의 스프라그-도울리계 랫트(male)를 7군으로 나누어 제 1군은 대조군(옥수수유 투여군), 제 2, 3, 4군은 각각 피라진을 1일, 2일, 3일동안 투여한 군, 제 5, 6, 7군은 실시예 1-1에서 제조한 화합물을 1일, 2일, 3일동안 투여한 군으로 하였다. 제 1군에는 옥수수유 0.1ml/200g을, 제 2, 3, 4, 5, 6, 7군은 실시예 1-1에서 제조한 화합물을 각각 체중 1kg당 200mg의 용량으로 옥수수유에 희석하여 복강내에 투여하였다. 이때 투여시간은 오전 11시 전후로 하였다.
투여 후 18시간동안 절식시키고 다음날 아침 7-8시경 경부이탈하여 치사시켰다. 즉시 간문맥을 통하여 4℃의 생리식염수를 관류하여 간조직내의 혈액을 제거후 간을 절개하고 세절하였다. 4배 용량의 ph7.4의 0.1M트리스-염산-완충액을 가하고 조직을 분쇄하였다. 이때 모든 조작은 4℃를 유지하도록 하였다. 분쇄된 조직은 12,000g에서 20분간 원심분리하였으며 상등액은 105,000g에서 1시간동안 초원심분리하여 상등액인 사이토졸(cytosol)과 침전물인 마이크로솜을 분리하고, 마이크로솜을 0.1M 트리스-KC1 완충액에 재분산시킨 후, 다시 105,000g에서 1시간동안 초원심분리하여 세정하여 간조직의 마이크로솜을 분리하였다.
상기와 같이 분리한 마이크로솜은 Laemmli 방법 (Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during assembly fo the head of bacteriophage T4. Nature. 227 ; 680-685. 1970.)에 따라 소듐 도데실설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, 이하 SDS-PAGE라 한다.)으로 이뮤노블럿을 시행하였다. 사용한 기구는 바이오래드 미니 프로티안 II (BioRad Mini Protean II)이며 겔의 준비과정은 다음과 같다.
분리겔(separating gel)은 4.9ml의 이차증류수와 ph8.5의 1.5M 트리스완충액 2.5ml, 50μ 1의 20% 쇼듐도데실설페이트 (SDS), 30%아크릴아미드/0.8% 비스아크릴아미드 2.5ml를 섞은 후, 진공을 걸어 용액내의 공기를 제거하였다. 위의 용액에 즉시 조제한 10% 암모늄 퍼셀페이트(ammonium persulfate) 50μ 1와 N, N, N', N' - 테트라메틸에틸렌디아민 5μ 1를 가하여 유리판 사이에 부어 1시간동안 방치하여 굳혔다.
굳힘겔(stacking gel)은 7.35ml)의 이차증류수, ph6.8의 1.5M트리스완충액 1.25ml, 50μ 1의 20% SDS와 30% 아크릴아미드/0.8%비스아크릴아미드 1.3ml를 가해 공기를 제거한후 10% 암모늄페설페이트 50μ 1와 N, N, N', N' - 테트라메틸에틸렌디아민 10μ 1를 가하여 제조하였다.
제 1군, 제 2군 및 제 3군에서 각각 분리한 마이크로솜은 샘플완충액(ph6.8의 1M 트리스 완충액 2.5ml, 80%글리세롤 5ml, 20%SDS 5ml, 1%브로모페놀불루 0.2ml, β -머캅토에탄올 2ml와 이차증류수 5.3ml로 제조)을 가해 희석하고 100℃에서 5분간 가열하였다. 이때 희석배수는 7μl당 시토크롬 P-450 2E1 20μg을 함유하도록 하였다. 준비된 겔에 셈플을 가한후 전류를 걸어 전개 완충액(running buffer, 1L의 용액중에 3.04g의 트리스, 14.42g의 글라이신, 5ml의 20% SDS 포함) 내에서 전기영동을 행하였다. 공급하는 전류의 크기는 굳힘겔(stacking gel)에서 겔당 12.5 mAmps로 하고 전개겔(running gel)에서는 20mAmps로 하였다.
전기영동이 끝난 후 겔은 Davis의 방법(Davis, L.G. ; Dibner, M.D. ; Battey, J.F. Basic methods in molecular biology. New York ; Elsevier. 311-314. 1986.)에 따라 웨스턴블럿(Western blot)을 시행하였다. 바이오래드 미니 트랜스-블럿(BioRad Mini Trans-blot)기구를 이용하여 70볼트에서 2시간동안 니트로설룰로오스지에 전이하였다. 이때 사용한 트랜스퍼 버퍼(transfer buffer)는 1L 용액중에 3.04g의 트리스와 14.42g의 글라이신, 200ml의 메탄올을 포함하여 제조하였다. 전이가 끝난 니트로셀룰로오스지는 물에 씻어 3% 탈지유 용액에 넣어 4℃에서 1주야 보관 후 생리식염수로 세척한후, 면역화학적 측정을 시행하였고, 그 방법은 다음과 같다.
염소 항-토끼 P-450 2E1 IgG(Goat anti-rabbit P-450 2E1 IgG) 14μl를 15ml의 PBS에 섞어 니트로셀룰로오스지를 넣은 비닐백에 가하여 흔들면서 2시간동안 반응시켰다. PBS 세정과정을 거친 후 바이오티닐레이티드-돈키앤티-고우트 IgG (biotinylated donkey anti-goat IgG) (15ml PBS에 15μl)를 가하여 2시간 반응 후 다시 PBS로 세정하여 스트렙트아비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다제(Streptavidine-horseradish peraxidase) (PBS 15ml에 1μl)를 가해 1시간동안 반응시켰다. 마지막으로 발색을 위해 4-클로로-1-나프톨(3mg/ml 메탄올)과 15μl의 하이드로겐 퍼옥시다제(hydrogen peroxidase)를 가하고 30초후쯤 발색이 확인되면 탈이온수에 씻어 반응을 중단시켰다.
상기와 같이 항-P-450 2E1 항체를 이용한 웨스턴 블럿 분석 결과는 제 1도와 같다. 피라진 투여군(제 2, 3, 4군)에서는 투여기간에 비례하여 현저한 P-450 2E1의 단백질 발현 증가를 보이고 있으나, 이에 반하여 실시예 1-1에서 제조한 화합물을 투여한 군(제5, 6, 7군)은 투여기간을 증가시킴에 따라 단백질 발현 수준이 현저히 감소함을 확인할 수 있으며, 특히 2일, 3일간 투여하였을 때, 그 효과는 더욱 현저하여 대조군 이하수준까지 감소시킴을 알 수 있다.
1-2 효소활성도 측정
1-2-1 피라진 및 본 발명의 화합물 투여시 p-니트로페놀 하이드롤라제의 활성도 변화
190±30g의 스프라그-도울리계 랫트를 2군으로 나누어, 피라진 및 실시예 1-1에서 제조한 화합물을 각각 kg당 200mg의 용량으로 3일간 투여한 후 1-1과 동일한 방법으로 간 마이크로솜을 분리한 후 p-니트로페놀 하이드롤라제의 활성도를 Koop의 방법에 따라 측정하였다. (Dennis R. Koop-Hydroxylation of P-nitrophenol by rabbit ethanoll inducible cytochrome P-450.isozyme 3a. Molecular Pharmacol. 29 ; 399-404. 1986.)
즉, 분리한 마이크로솜 1mg과 0.1M의 포타슘 포스페이트 완충액(ph6.8) 0.6ml와 1mM p-니트로페놀을 가하여 총용량이 0.9ml가 되게 하였다. 이를 2분간 37℃ 항온조에서 미리 전반응 시킨 후 1mM의 NADPH(0.1ml)를 가하면서 반응을 시작하였다. 3분후 0.6N 퍼클로린산(perchloric acid) 0.5ml을 가하여 발색시키고 즉시 546 nm에서 흡광도를 측정하였다. 효소활성도는 1분간 생성시킨 반응산물의 몰농도로 표시하였는데, 반응산물인 4-니트로카테콜(4-nitrocatechol)을 이용한 검량선으로부터 얻었다.
상기와 같은 방법으로 p-니트로페놀 하이드롤라제의 활성도 측정결과는 제 2 도와 같다. 제2도에서 확인할 수 있는 바와 같이, 활성도는 피라진의 단독 투여군에 비하여 64%, 73%, 82%로 감소하고 있으며, 투여기간이 증가함에 따라 뚜렷한 감소를 보이고 있다.
1-2-2 피라진 및 본 발명의 화합물 투여시 아닐린 하이드록실라제의 활성도 변화
1-2-1과 동일한 방법으로 피라진 및 실시예 1-1에서 제조한 화합물을 투여한후, 간마이크로솜을 분리한 다음, John J.Mieyal등의 방법에 따라 아닐린하이드록실라제의 활성도를 측정하였다. (John J. Mieyal. Accelerationn of the autooxidation of human oxyhemoglobin by aniline and its relation to hemoglobin-catalyzed aniline hydroxylation. J. Biol. Chem. 251 ; 3442-3446, 1976.)
즉, 분리한 마이크로솜 1mg에 0.1M의 포타슘 포스페이트 완충액 (ph6.8)과 5mM 아닐린을 가하여 0.9ml의 반응혼합물을 만든 후, 1mM의 NADPH를 가함으로써 총 반응액을 1ml가 되게 하고 37℃에서 반응을 시작하였다. 10분후 20% 트리클로로아세트산 (Trichloroacetic acid)을 가해 반응을 중지후 원심분리를 통하여 1ml의 상등액을 얻었다. 이에 0.1N NaOH에 녹인 5% 페놀 0.1ml와 2.5N 소듐카보네이트 0.1ml을 가하여 30분간 방치하여 발색후 630 nm에서 흡광도를 측정하였다. 생성된 반응산물의 양은 4-아미노페놀을 이용한 검량선으로부터 얻었다.
상기와 같은 방법으로 아닐린 하이드록실라제의 활성도를 측정한 결과는 제 3 도와 같다. 제 3 도에서 확인할 수 있는 바와 같이 활성도는 피라진의 단독투여군에 비하여 57%, 80%, 88%로 감소하고 있으며, 투여기간이 증가함에 따라 뚜렷한 감소를 보이고 있다.
1-2-3 피라진 및 본 발명의 화합물을 투여시 N-니트로소디메틸아민 디메틸라제의 활성 변화
1-2-1과 동일한 방법으로 피라진 및 실시예 1-1에서 제조한 화합물을 투여한 후 간마이크로솜을 분리한 다음, Kaul과 Novak등의 방법에 따라 N-니트로소디메틸아민 디메틸라제의 활성도를 측정하였다. (Kaul L.L. ; Novak, R.F. Induction of rabbit hepatic microsomal cytochrome P-450 by imidazole ; enhanced metabolic activity and altered substrate specificity. Arch. Bidchem. Biophys. 235 ; 470-481. 1984.)
즉, 분리한 마이크로솜 1mg에 0.1M의 포타슘 포스페이트 완충액(ph7.4)와 NDMA 10mM 아닐린을 가한 후, NADPH를 가함으로써 총반응액이 1ml이 되도록 한후 반응을 시작하였다.(37℃) 30분후 20% 트리클로로아세트산을 가하여반응을 중지시킨 후 원심분리하여 얻은 상등액 0.75ml에 나쉬(Nash)시약(100ml 용액에 암모늄아세테이트 15.416g, 아세틸아세테이트 0.206ml, 아세트산 0.289ml포함)을 가했다. 37℃에서 45분간 방치하여 발색시킨 후 412nm에서 흡광도를 측정하였다. 생성된 반응산물의 양은 포름알데히드를 이용한 검량선으로부터 얻었다.
상기와 같은 방법으로 N-니트로소디메틸아민 디메틸라제의 활성도 측정 결과는 제 4 도와 같다. 제 4 도에서 확인할 수 있는 바와 같이, 활성도는 피라진의 단독투여군에 비하여 49% ∼ 73%로 감소하고 있으며, 투여기간이 증가함에 따라 뚜렷한 감소를 보이고 있다.
시험예 2. 이소니아지드(INAH)와 동시투여시 제 1 상 반응의 억제 효과
이소니아지드는 제 1 상 반응 효소계를 유도시키는 작용을 갖는 물질로 이 화합물과 본 발명의 화합물을 동시투여한 경우의 효과는 다음과 같다.
2-1. 이뮤노 블럿 분석(Immunoblot assay)
190±30g의 스프라그-도율리계 랫트(male)를 9군으로 나누어, 제 1 군에는 옥수수유 0.1ml/200g을 투여하고, 제 2군에는 INAH를, 제 3군 내지 제 9군에는 각각 INAH를 체중 1kg당 200mg의 용량으로 투여한후, 즉시 실시예 2 내지 실시예 8 에서 제조한 화합물을 각각 체중 1kg당 200mg의 용량으로 옥수수예에 희석하여 복강내에 투여하였다. 시험예 1-1과 동일한 방법으로 간마이크로솜을 분리한 후 전기영동하여 웨스턴블럿을 시행하였다.
웨스턴블럿분석 결과는 제 5 도와 같다. 제 5도에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여한 경우 INAH에 의해 유도된 효소가 억제되고 있음을 알수 있으며, 실시예 5 내지 실시예8의 화합물투여군에서 밴드가 약해진 것으로부터 INAH에 의해 유도된 효소가 실시예 5 내지 실시예 8에서 제조된 화합물을 투여함으로써 억제된 것을 확인할 수 있으며, 특히 실시예 8에서 제조된 화합물은 INAH에 의해 유도된 효소를 강력히 억제함을 알 수 있다.
2-2. 효소활성도 변화
190±30g의 스프라그-도율라계 랫트(male)를 8군으로 나누어 제 1군에는 INAH를, 제 2군 내지 제 8군에는 각각 INAH를 체중 1kg당 200mg의 용량으로 투여한 후, 즉시 실시예 2 내지 실시예 8에서 제조한 화합물을 각각 체중 1kg당 200mg의 용량으로 옥수수유에 희석하여 복강내에 투여하였다.
시험예 1-2-1 및 시험예 1-2-2와 동일한 방법으로 효소활성도의 변화를 측정하여였고, INAH만을 단독투여한 경우의 효소활성도를 100%로 하였을때, 실시예 2 내지 실시예 8에서 제조된 화합물을 병용 투여한 경우의 결과는 다음표 2와 같다.
-1 -1
상기 표3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여한 경우 효소량은 효과적으로 증가되는 것을 알 수 있으며, 특히 실시예 5 및 실시예 7, 실시예 8의 화합물을 투여한 경우 효소가 70%이상으로 유도되는 것을 알수 있다.
4-2-1 INAH와 병행투여시 효소활성도 변화
190±30g의 스프라그-도울라계 랫트(male)를 8군으로 나누어 제 1 군에는 INAH를, 제 2군내지 제 8군에는 각각 INAH를 체중 1kg당 200mg의 용량으로 투여한 후, 즉시 실시예 2 내지 실시예 8에서 제조한 화합물을 각각 체중 1kg당 200mg의 용량으로 옥수수유에 희석하여 복강내에 투여하였다.
시험예 3-2와 동일한 방법으로 효소활성도의 변화를 측정하였고, INAH만을 단독투여한 경우의 효소활성도를 100%로 하였을때, 실시예2내지 실시예 8에서 제조된 화합물을 병용 투여한 경우의 결과는 다음표 4와 같다.
상기 표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여한 경우 INAH를 투여한 후에도 효소가 효과적으로 유도되고 있음을 알수 있으며, 특히 실시예 3, 실시예 5, 및 실시예 8에서 제조된 화합물은 INAH를 투여한 경우에도 효소를 강력히 유도함을 알수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학적 보호제(Chemopreventive agent).
    여기서 R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, R2는 페닐, 푸란일(furanyl), 또는 -C(R3)=C(Rb)(Rc)이고, R2가 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)일때 Ra, Rb, 및 Rc는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 메틸, 또는 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)이며, Ra는 수소이고, Rb및 Rc는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화학적 보호제(Chemopreventive agent).
  3. 제 1 항에 있어서, (2-프로펜-1-티오)피라진, 벤질티오피라진, (3-메틸-2-부펜-1-티오)피라진, 신나밀티오피라진, 퓨르프릴티오피라진, (3-메틸-3-부텐-1-티오)피라진, (2-부텐-1-티오)피라진, (3-부텐-2-티오)피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학적 보호제(Chemopreventive agent).
  4. 일반식(II)로 표시되는 화합물과 일반식(III)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)로 표시되는 화학적 보호제(Chemopreventive agent)의 제조방법.
    여기서 X는 할로겐 또는 히드록시를 나타내며, R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, R2는 페닐, 푸란일 (furanyl), 또는 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)이고, R2가 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)일때 Ra, Rb, 및 Rc는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 메틸, 또는 페닐이다.
  5. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 화학적 보호제 (Chemopreventive agent) 조성물.
    여기서 R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, R2는 페닐, 푸란일(furanyl), 또는 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)이고, R2가 -C(Ra)=C(Rb)(Rc)일때 Ra, Rb, 및 Rc는 같거나 다를수 있으며, 수소, 메틸, 또는 페닐이다.
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