KR0134940B1

KR0134940B1 - 신규한 7-아미노옥시피롤리딘 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

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Publication number: KR0134940B1
Application number: KR1019940016989A
Authority: KR
Inventors: 남두현; 최훈; 장재혁; 김영관; 김세호; 홍창용; 김성일; 조민희
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1994-07-14
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 1998-04-22
Also published as: KR960004338A

Abstract

본 발명은 퀴놀론 모핵회 7-번 위치에 아미노옥시기가 치환된 피롤리딘 그룹의 유도체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 하기 화학식(Ｉ)의 신규한 퀴놀린 및 나프티리딘 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-O-알킬(C₁-C₄), 또는 N이고, R₁은 에틸, 사이클로프로필 또는 1개 이상이 불소 원자로 치환된 페닐이며, R₂는 수소, 메틸, 또는 아미노이고, R₃는 수소, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 또는 NR₆R₇(여기에서 R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이거나, R₆및 R₇이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 서로 연결되어 임의로, N,O 또는 S중에서 선택된 헤테로 원자를 추가로 1개 이상 함유할 수 있는 4 내지 8원 환을 형성할 수 있다)이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 또는 두 그룹이 함께 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 C₁-C₄알켄을 형성할 수 있다.

Description

신규한 7-아미노옥시피롤리딘 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 특히, 퀴놀론 모핵희 7-번 위치에 아미노옥시기가 치환된 피롤리딘 그룹의 유도체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균장력과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 하기 일반식(Ｉ)의 신규한 퀴놀린 및 나프티리딘 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-O-알킬(C₁-C₄), 또는 N이고, R₁은 에틸, 사이클로프로필 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 페닐이며, R₂는 수소, 메틸, 또는 아미노이고, R₃는 수소, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 또는 NR₆R₇(여기에서 R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이거나, R₆및 R₇이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 서로 연결되어 임의로, N,O 또는 S중에서 선택된 헤테로 원자를 추가로 1개 이상 함유할 수 있는 4 내지 8원 환을 형성할 수 있다)이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 또는 두 그룹이 함께 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 C₁-C₄알켄을 형성할 수 있다.

1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(G.Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-1065(1962))이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 항균제, 즉 옥솔리닉산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipemidic acid) 들이 개발되었는데, 이들 초기의 항균제(Albrecht R., Prog. Drug Res., 21, 9(1977))들은 그람양성군에 대해서는 활성이 거의 없어 주로 그람음성균의 향균제로서 사용되어 왔다.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물인 노플록사신(Norfloxacin; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발되면서 퀴놀론계 항생제에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다. 그러나, 노플락사신은 그람양성균에 대한 항균력이 비교적 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람음성균들에 의하여 야기되는 요로 감염증(urinary tract infections), 위장감염(gastro-intestinal infections)이나 성적전달감염(sexually transmitted desaeae)에 대해서만 주로 사용되었다. 그러나, 그후, 시프로플록사신(Ciprofloxacin : R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 3, 559(1983)), 오플록사신(Oflexacin : K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother, 22, 548(1982)) 등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제들보다 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

한편, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에서 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 피페라진이 치환되어 있는 유도체가 주로 이루고 있으나 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제 개발을 위한 지속적인 노력의 결과, 7번 위치에 3-아미노 또는 3-아미노 메틸피롤리딘 그룹을 도입시키며 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물에 비해 그람음성균에 대한 항균력을 유지하는 동시에 그람양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다. 그러나 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 이유로 인해 생체외에서는 항균력과 같은 강력한 항균성을 생체내에서 보여주지 못하는 단점이 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점을 개선하여 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약동력학적 성질을 개선시키기 위한 노력이 계속되었으며, 이러한 연구의 예는 여러 보고에서 나타나고 있다. 예를 들면((2S,4S)-4-아미노-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Rosen, T; Chu, D.T.W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611) 또는 (트란스-3-아미노-4-미텔피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Matsumoto. J etc. Proceedings of the 14th International Congress of Chemotherapy; Ishigami, J., Ed. : University of Tokyo Press : Tokyo, 1985; pp 1519-1520)들은 피롤리딘에 메틸그룹이 없는 화합물에 비해 생체외 항균력은 유사하면서 물에 대한 용해도가 각각 20배와 40배가 증가함으로써, 경구 흡수율이 증가하고 약동력학적 성질이 개선되었음을 보여주고 있다.

한편, 피롤리딘이나 피페라진에 다른 작용기를 도입시켜 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점, 즉 그람양성균에 대해 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 용해도가 낮은 점들을 개선하여 약동력학적 성질을 개선하려는 노력들도 진행되었는데, 예를 들어 이러한 노력의 일환으로 유럽특허 제288519-A(1988)호에는 하기 일반식[A]로 표시되는 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기 식에서, R_1,2,3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 플루오로, 염소, 페닐 또는 하이드록시를 나타내고; X는 플루오로와 같은 할로겐 원소를 나타내며; Y는 수소 또는 할로겐 원소를 나타낸다.

또 다른 예로, 일본국 특허 제01-100165(1989)호에는 하기 일반식[B]로 표시되는 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 사이클로프로필, 2,4-디플루오로페닐, 4-하이드록시, 또는 페닐이고, R₄는 수소, 불소 또는 염소이며; R₃은 3-하이드록시아미노피롤리딘, 3-메톡시아미노피롤리딘, 3-아미노-4-메톡시아미노피롤리딘, 3-옥심피롤리딘(하기 구조식 a), 또는 3-메틸옥심피롤리딘(하기 구조식 b)이다.

상기 선행 문헌에서는, 옥심의 아민기가 피롤리딘 환에 직접 연결되어 있는 것을 특징으로 하고 있다. 한편, 일본국 특허 제028998(85)호에는 하기 일반식[C]로 표시되는 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R'는 저급 알킬, 사이클로프로필과 같은 환형 저급 알킬 또는 불소가 치환된 벤젠기를 나타내며; X는 불소 또는 염소와 같은 할로겐 원소를 나타낸다.

또 다른 예로, 바이엘(Bayer AG.)사의 유럽특허 제0551653호에는 하기 일반식[D]로 표시되는 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 저급알킬을 나타낸다. 상기식의 화합물은 그람양성균에 대해서는 우수한 항균력을 보이는 반면, 그람음성균에 대해서는 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있다.

바이엘(Bayer AG.)사의 또다른 일본국 특허 제2-69474호에는 하기 일반식[E]로 표시되는 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 수소 및 저급알킬의 에스테르 형성 그룹에 해당하고; X는 수소 또는 불소와 같은 활로겐 원소를 나타내며; R₁은 사이클로프로필이나 불소와 같은 할로겐으로 치환된 벤젠이고; R₂, R₃, R₄는 각각 동일하거나 상이한 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다.

상기 식들에 표시된 화합물들의 구조적 특징은 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 피롤리딘 그룹에 아미노기가 직접 결합되어 있는 것으로서, 본 발명의 목적 화합물과 같이 아미노옥시 그룹의 산소가 직접 또는 메틸렌 그룹을 통해 피롤리딘에 연결되어 있는 아미노옥시피롤리딘 그룹을 갖는 화합물은 전혀 포함하고 있지 않다.

따라서, 본 발명자들은 이러한 선행 기술을 바탕으로 하여 그람양성균 및 그람음성균 뿐 아니라 내성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균력을 나타내고 더욱 향상된 약동력학적 특성을 갖는 퀴놀론계 화합물을 개발하려는 노력을 거듭한 결과, 퀴놀론 모핵 7번 위치의 피롤리딘 그룹에 아미노옥시기가 직접 또는 메틸렌을 통해 결합되어 있는 화합물이 이러한 목표에 부합된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀론계 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-O-알킬(C₁-C₄), 또는 N이고, R₁은 에틸, 사이클로프로필 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 페닐이며, R₂는 수소, 메틸, 또는 아미노이고, R₃는 수소, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 또는 NR₆R₇(여기에서 R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이거나, R₆및 R₇이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 서로 연결되어 임의로 N,O 또는 S중에서 선택된 헤테로 원자를 추가로 1개 이상 함유할 수 있는 4 내지 8원 환을 형성할 수 있다)이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 또는 두 그룹이 함께 질소 원자로 이중 결합으로 연결된 C₁-C₄알켄을 형성할 수 있다.

탁월한 항균 작용 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F 또는 N이고, R₁는 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이며, R₂는 수소이고, R₃는 수소, C₁-C₄알콕시, 또는 NR₆R₇(여기에서 R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이거나, R₆및 R₇이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 서로 연결되어 5 내지 6원 환을 형성할 수 있다)이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 수소이거나, 두 그룹이 함께 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 C₁-C₄알켄을 형성하는 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 Q는 C-H 또는 C-F이고, R₁은 사이클로프로필이며, R₂는 수소이고, R₃는 수소 또는 NH₂이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 수소이거나, 두 그룹이 함께 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 이소프필리덴을 형성하는 화합물이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘 그룹에서, -R₃그룹이나 -(CH₂)_nONR₄R₅그룹이 치환된 3번 및 4번 위치는 비대칭탄소로서 각각 R 또는 S 이성체이거나, R 및 S의 혼합물 형태로 포함하고 있다. 따라서, 본 발명에서는 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물도 포함된다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산 등의 유기 카르복실산 또는, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 등의 설폰산과의 염의 퀴놀론계 화합물 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 기타 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물에 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200℃의 온도로 1 내지 20시간 동안 교반시킴으로써 제조할 수 있으며, 따라서 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공함도 본 발명의 목적이 있다.

상기 식에서, Q, R₁, R₂, n, R₃, R₄및 R₅는 전숙한 바와 동일하고, X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 그 자체로, 또는 염산, 브롬산 또는 트리플루오로아세트산 등과의 염을 형태로도 사용할 수 있다.

상기 반응에서 사용되는 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등이 바람직하며, 반응을 진행시킴에 있어서는 상대적으로 고가인 출반물질(Ⅱ)의 반응효율을 높이기 위해서 반응 물질(Ⅲ)을 출발 물질(Ⅱ)에 대해 동몰량 내지 10몰배량 사용하고, 바람직하게는 1.2 내지 10몰배량 사용하며, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 5몰배량 사용하여 반응시키는 것이 좋다.

또한 상기 반응은 산수용체의 존재하에서 진행되는데, 이때 사용 가능한 산수용체로는 탄소수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이 클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기가 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있으나, 경우에 따라서는 하기 반응식 2에 나타내는 바와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 R₃가 아미노기인 경우에 아미노기가 보호된 형태인 일반식(Ⅲ')의 화합물을 사용하여 상기 반응식 1에서와 같은 조건에서 반응시킨 후, 수득된 일반식(Ⅰ')의 화합물을 탈 보호기화시켜 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 획득할 수도 있다.

상기 식에서, Q, R₁, R₂, n, R₃, R₄및 R₅는 전술한 바와 동일하고, X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며; P는 아미노보호기를 나타낸다.

이때 사용가능한 아미노보호기는 유기화학 분야에서 통상 사용되는 것으로서 반응 결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 용이하게 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 무방하다. 그의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐, t-부틸옥시카르보닐기 등이 있다.

반응을 완료시킨 후 수득된 화합물(Ⅰ')에 들어 있는 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원반응을 이용하여 수행할 수 있는데, 예컨대, 0 내지 130℃ 온도의 용매중에서 산 또는 염기 존재하 또는 부재하에 수행된다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 또는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드나 아세트산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물 또는 화합물의 종류에 따라 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리콜, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.

또한, 보호기가 파라-톨루엔설포닐, 벤질, 트리틸, 벤질카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다를 수 있으나, 불활성 용매 내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도로 수소기류를 불어넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.

본 발명에서 출발 물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 선행 문헌(J. M. Do magala, et al., J. Med. Chem. 34 1142(1991); J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 31 991(1988); D. Bouzard, et al., J. Med. Chem. 35 518(1992)등)에 공지된 방법에 따라 반응을 진행시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.

본 연구에서 반응물질로 사용된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기의 반응식들에 나타낸 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있으며, 먼저 그 예로서 피롤리딘-3-일-하이드록아민(Ⅲa)는 하기 반응식 3의 반응에 의해 제조할 수 있다.

상기 식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다.

상기 반응식 3에 따르면, 3-하이드록시피롤리딘 유도체[1]을 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 N-하이드록시프탈아미드, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 함께 10 내지 50℃의 온도로 1 내지 10시간동안 반응시켜 N-하이드록시프탈이미드 그룹이 피롤리딘기에 치환된 화합물[2]를 높은 수율로 수득할 수 있다. 화합물[2]의 아미노기 보호그룹인 프탈아미노기는 하이드라진(T. Sasaki, K, Minamoto and H. Itoh, J. Org. Chem., 1978, 43, 2320)이나 페닐하이드라진(I. Schumann and R. A. Boissinnas, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2235) 또는 황화나트륨(S. Kukolja and S. R. Lammert, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 5582) 등을 이용하는 공지의 바업들을 이용하여 높은 수율로 쉽게 탈보호기화시킬 수 있다. 또한 피롤리딘환에 있는 아미노기의 보호기는 앞에서 언급한 방법들을 이용함으로써 용이하게 탈보호기화하여 목적 화합물(Ⅲa)을 높은 수율로 수득할 수 있다.

또 다른 방법으로서, 4-아미노피롤리딘-3-일하이드록실아민(Ⅲb)은 반응식 4의 방법으로 피롤린 화합물[3]으로부터 수득할 수 있다.

상기 반응식 4에 따르면, 3-피롤린 화합물[3]은 일반적으로 에폭사이드를 합성하는데 많이 사용되는 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 또는 과산화수소(H₂O₂)를 산화제로 사용하여 클로로포름과 같은 유기용매, 물, 또는 그 혼합액중에서 반응시킴으로써 용이하게 에폭사이드 화합물[4]로 전환시킬 수 있고, 에폭사이드 화합물[4]는 아세톤, 물 또는 그 혼합액중에서 염화아지드를 이용하는 공지의 방법(J. Org. Chem. 1985, 50, 5696)에 따라 실온 또는 가열 환류조건에서 반응시킴으로써 아지도화합물[5]을 정량적으로 수득하는데 이용할 수 있다. 수득된 화합물[5]의 아지도그룹은 파라듐 또는 플라티늄과 같은 금속 촉매의 존재하에 수소를 이용하거나(M. K. Eberhardt, Tetrahedron 1967, 23, 3029), 리튬알루미늄하이드리드(J. H. Boyer, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5865), 염화나트륨(B. A. Belinka and A. J. Hassner, J. Org. Chem., 1979, 44, 4,712) 또는 트리페닐포스핀(R. Carrie, etc., Tet-rahedron Letters 1983, 4 763) 등을 이용하여 쉽게 아민 그룹으로 환원시키고, 환원된 아민 그룹은 t-부틸카르보닐 그룹으로 보호한 후, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 하이드록시프탈이미드, 트리페닐포스핀, 및 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 함께 10 내지 50℃의 온도로 1 내지 10시간 동안 반응시켜 N-하이드록시프탈이미드 그룹이 피롤리딘기에 치환된 화합물[7]을 높은 수율로 수득할 수 있다. 수득된 화합물의 아미노기 보호그룹은 프탈이미노기와 피롤리딘 환 구조상의 아미노 보호기인 t-부톡시카르보닐 그룹은 반응식 3에서와 같은 방법으로 탈 보호기화하여 목적 화합물(Ⅲb)을 수득한다.

한편, [1,3']비피롤리디닐-4'-일하이드록실아민(Ⅲc)은 반응식 5와 같은 방법에 의해 합성할 수 있다.

상기 반응식 5에 따르면, 출발 물질인 에폭사이드 화합물[4]를 수용액 또는 디메틸포름이미드와 같은 유기용매중에 피롤리딘과 함께 20 내지 120℃의 온도로 1 내지 10시간동안 반응시켜 정량적인 수율로 하이드록시화합물[9]를 수득할 수 있으며, 계속하여 3-하이드록시피롤리딘 화합물[9]를 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 N-하이드록시프탈이미드, 트리페닐포스핀, 및 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 함께 10 내지 50℃의 온도로 1 내지 10시간동안 반응시킴으로써 N-하이드록시프탈이미드 그룹이 피롤리딘기에 치환된 화합물[10]을 85%의 수율로 수득할 수 있다. 수득된 화합물[10]의 아미노 보호기인은 프탈이미노 그룹과 피롤리딘환 구조의 아미노 보호기인 t-부톡시카르보닐 그룹은 반응식 3에서와 같은 방법으로 탈보호기화하여 목적 화합물(Ⅲc)를 수득한다.

또 다른 아민의 예로, 4-메톡시피롤리딘-3-일하이드록실아민(Ⅲd)는 반응식 6과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

상기 반응식 6에 따르면, 에폭사이드 화합물[4]를 수용액 또는 메탄올과 같은 유기용매중에서 소디움메톡사이드와 함께 20 내지 120℃의 온도로 1 내지 10시간동안 반응시켜 높은 수율로 하이드록시화합물[11]을 수득할 수 있으며, 계속하여 3-하이드록시피롤리딘 화합물[11]은 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 N-하이드록시프탈이미드, 트리페닐포스핀, 및 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 함께 10 내지 50℃의 온도로 1 내지 10시간 동안 반응시켜 N-하이드록시프탈이미드 그룹이 피롤리딘기에 치환된 화합물[12]을 수득할 수 있다. 수득된 화합물[12]의 아미노 보호기인은 프탈아미드 그룹과 피롤리딘 환구조의 아미노보호기인 t-부톡시카르보닐 그룹은 반응식 3에서와 같은 방법으로 탈보호기화하여 목적 화합물(Ⅲd)를 무기산염 형태로 수득한다.

또한, 아민의 또 다른 예로 피롤리딘-3-일메틸하이드록실아민(Ⅲe)는 반응식 7과 같은 방법으로 합성할 수 있다.

상기 반응식 7에 따르면, 벤질아민과 이타코닉산(Itaconic acid)을 반응시켜 수득한 피롤리딘 유도체[13]을 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매중에서 리튬알루미늄하이드리드로 환원시켜 알콜화합물[14]를 수득할 수 있으며, 계속하여 알콜화합물[14]의 보호기인 벤질기를 앞에서 언급한 방법으로 탈보호기화하고, t-부톡시카보네이트로 다시 보호화하면 알콜화합물[15]를 높은 수율로 수득할 수 있다. 아미노기가 보호된 알콜화합물[15]는 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 N-하이드록시프탈이미드, 트리페닐포스핀, 및 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 함께 10 내지 50℃의 온도로 1 내지 10시간 동안 반응시켜 N-하이드록시프탈이미드 그룹이 피롤리딘기에 치환된 화합물[16]을 수득하고, 수득된 화합물[16]에서 아미노 보호기인 프탈이미노 그룹과 피롤리딘 환구조의 아미노 보호기인 t-부톡시카르보닐 그룹은 반응식 3에서와 같은 방법으로 탈보호기화하여 목적 화합물(Ⅲe)를 무기산염 형태로 수득한다.

또 다른 아민으로서 3-아미노-4-이소프로필리덴이미노옥시피롤리딘(Ⅲf)는 아미노옥시피롤리딘 유도체[8]로부터 반응식 8과 같은 방법으로 수득할 수 있다.

상기 반응식 8에 따르면, 아미노옥시피롤리딘 유도체[8]을 아세톤과 함께 10 내지 50℃의 온도로 반응시키면 옥심화합물[17]을 높은 수율(92%)로 수득할 수 있고, 계속하여 옥심화합물[17]의 보호기를 앞에서 언급된 방법을 사용하여 제거함으로써 염의 형태로 목적 화합물(Ⅲf)를 수득한다.

위에서 언급된 합성 방법들에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 여러가지 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여될 수 있는데, 이때 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 구성될 수 있음은 물론이다.

본 발명에 기술된 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 불활성인 동시에 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다.

고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적당한 고체 투여 형태로는 정제, 분말, 카세 및 캡슐을 들 수 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질 또는 캡슐화 물질 중에서 하나 이상 선택된다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성성분을 5 내지 70%, 바람직하게는 10 내지 70% 함유하며, 적당한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사용으로는 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합 용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액으로 형성될 수도 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 비분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

바람직한 약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적당한 양을 포함하는 단위 형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며, 예를 들면, 바이알 또는 앰플내이 포장된 정제, 캡슐, 분말 및 튜브나 병내의 고약이다. 단위 투약의 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 이러한 포장 형태의 몇가지 종류의 적당한 수 일수 있다.

제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100mg까지 조정할 수 있다.

세균성 전염병을 치료하기 위한 목적에 있어서, 본 발명에 따른 약제학적 방법에 사용되는 화합물은 초기에는 킬로그람당 약 6 내지 14mg의 투약량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 가변적이다. 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투여량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날 때 조금씩 투여량을 증가시킨다. 편의에 따라 하루 총 투여량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여하는 것도 가능하다.

이상에서 언급된 본 발명에 따른 화합물들은 여러가지 그람양성균 및 그람음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균작용을 나타내는데, 그람음성균에 대해서는 기존의 약제(예를 들면 오플록사신)와 동등 또는 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있다.

더우기 본 발명에 따른 화합물은 약동력학적인 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘되고, 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의해 질병의 예방 및 치료 목적에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

1-t-부톡시카르보닐-3-피놀린의 제조

클로로포름 130ml에 3-피롤린 18g(0.26몰)을 가하고 50ml의 클로로포름에 용해시킨 디-t-부톡시카르보닐디카르보네이트 62.51g(0.28몰)을 첨가한 후 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응물을 묽은 염산 수용액, 물 및 소금물로 세척해준 다음 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압증류시켜 표제화합물을 거의 정략적(수율 99%)으로 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ5.77(2H,d,J=7.29Hz), 4.11(4H,d,J=7.56Hz), 1.48(9H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=170

[제조예 2]

3-t-부톡시카르보닐-6-옥사-3-아자비사이클로[3,1,0]헥산의 제조

3-t-부톡시카르보닐 피롤린 49.8g(0.26몰)을 클로로포름 250ml에 용해시키고, 여기에 클로로포름 1ℓ에 용해시킨 메타-크롤로퍼옥시벤조산(mCPBA) 97.21g(0.34몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반시켜 준 다음 5% 나트륨하이드로설파이트 수용액으로 세척해주고 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척해준 다음 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 감압증류시켜 표제화합물을 82%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ3.9-3.6(4H,m), 3.32(2H,dd), 1.46(9H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=186

[제조예 3]

1-t-부톡시카르보닐-4-아지도-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 7.41g(0.04몰)을 아세톤 : 몰(1 : 1)의 혼합용액 60ml에 가하고, 여기서 나트륨아지드 13g(0.2몰) 및 암모늄클로라이드 4.28g(0.008몰)을 첨가한 다음 15시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 에틸아세테이트 50ml로 희석시킨 다음 포화 소금물로 가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압증류시켜 표제화합물을 96%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ4.25(1H,s), 3.92(1H,s), 3.8-3.2(2H,m), 3.5-3.2(2H,m), 2.6-2.3(1H,d), 1.46(9H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=229

[제조예 4]

1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-3-피롤리디놀의 제조

제조예 3에서 합성한 화합물 8.57g(37.5밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 85ml에 용해시키고, 여기에 트리페닐포스핀 9.84g(37.5밀리몰)을 가한 다음 상온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응물에 물 3ml를 가하고 13시간동안 더 교반시킨 후 반응물을 감압증류시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 6.86g(수율 90%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ3.98(1H,m), 3.70(2H,m), 3.40-3.05(3H,m), 1.80(3H,br), 1.47(9H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=203

[제조예 5]

1-t-부톡시카르보닐-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-피롤리디놀의 제조

제조예 4에서 합성한 화합물 6.86g(33.9몰) 및 트리에틸아민 6.65ml(47.5밀리몰)를 클로로포름 20ml에 용해시키고, 여기에 디-t-부틸디카보네이트 8.98g(40.7밀리몰)을 용해시킨 클로로포름 20ml 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반시키고 디클로로메탄 30ml를 가하여 희석시킨 다음 묽은 염산 수용액, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압증류시켜 표제화합물을 92%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ4.72(1H,s), 4.21(1H,s), 3.91(1H,s), 3.85-3.60(3H,m), 3.40-3.10(2H,m), 1.46(18H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=303

[제조예 6]

1-t-부톡시카르보닐-3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일옥시)피롤리딘의 제조

트리페닐포스핀 2.02g(7.7밀리몰)을 용해시킨 테트라하이드로퓨란 30ml 용액을 물-얼음 용기에 냉각시키고 여기에 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.21ml(7.7밀리몰)를 첨가한 후 20분간 교반시켰다. 이 용액에 제조예 5에서 합성한 화합물 2.12g(7밀리몰) 및 N-하이드록시프탈이미드 1.26g(7.7밀리몰)을 첨가하고 실온에서 2.5시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압증류시켜 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.51g(수율 80%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.80(4H,m), 5.80(1H,dd,J=8.6Hz), 4.33(1H,m),4.70(1H,m),3.98(1H,dd,J=5.94Hz),3.86(1H,t,J=9.72Hz)3.58(1H,m), 3.31(1H,m), 1.48(9H,s), 1.42(9H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=449

[제조예 7]

1-t-부톡시카르보닐-3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-아미노옥시피롤리딘의 제조

제조예 6에서 합성한 화합물 0.23g(0.51밀리몰)을 에탄올 4ml에 가하고, 여기에 하이드라진(80%) 0.12g(2.44밀리몰)을 첨가하여 실온에서 330분간 교반시켰다. 반응물을 감압증류시켜 수득한 잔류물을 에틸에테르로 희석시키고 5% 탄산나트륨 수용액으로 세척해준 다음, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압증류시켜 표제화합물 161mg(수율 100%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ5.50(1H,s), 5.20-4.90(1H,m), 4.16(2H,m), 3.80-3.50(2H,m), 3.39(1H,dd,J=4.2Hz), 3.08(1H,m), 1.46(18H,s)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=318

[제조예 8]

4-아미노-피롤리딘-3-일-하이드록실아민 이염산염의 제조

메탄올 5ml을 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드 2ml을 천천히 첨가한 다음 실온에서 30분간 교반시키고, 여기에 제조예 7에서 합성한 화합물 0.19g(0.6밀리몰)을 메탄올 2ml에 용해시켜 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 감압증류시켜 수득한 잔류물을 에틸에테르로 세척해준 후 건조시켜 흰색 고체상의 표제화합물 100mg(수율 75%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆) : δ9.79(2H,s), 8.90(4H,s), 4.75(1H,s), 3.95(1H,m), 3.68(1H,d,J=12.96Hz), 3.50(2H,m), 3.25(1H,t,J=10.53Hz)

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=318

[제조예 9]

1-t-부톡시카르보닐-4-메톡시-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 3.71g(20밀리몰) 및 포타슘시아나이드 6.51g(0.1몰)을 메탄올 50ml에 가하고 60℃로 가열 교반시켰다. 1.5시간 후에 반응물을 13시간 동안 가열 환류시킨 다음 감압증류하여 농축시키고, 농축액을 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 2.86g(수율 66%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ4.25(1H,s), 3.72(1H,s), 3.65-3.45(3H,m), 3.45-3.25(5H,m), 1.47(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=218

[제조예 10]

1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일옥시)피롤리딘의 제조

제조예 9에서 합성한 화합물 652mg(3밀리몰), 트리페닐포스핀 866mg(3.3밀리몰), 및 N-하이드록시프탈이미드 538mg(3.3밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 20ml에 가하고 20분 동안 실온에서 교반시켜 준 다음, 여기에 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 0.47ml(3.6밀리몰)을 첨가하고 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압증류시켜 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 440mg(수율 41%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.80(4H,m), 4.90(1H,m), 3.90-3.30(4H,m), 3.50(3H,s), 1.48(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=363

[제조예 11]

1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-아미노옥시피롤리딘의 제조

제조예 10에서 합성한 화합물 440mg(1.21밀리몰) 및 하이드라진(80%) 365mg(5.83밀리몰)을 에탄올 6ml에 가하고 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 감압증류시켜 수득한 농축액을 에틸에테르로 희석시키고 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압증류시켜 표제화합물을 171mg(수율 61%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ4.28(1H,m), 3.90(1H,m), 3.65-3.20(4H,m), 3.45(3H,s), 1.45(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=233

[제조예 12]

3-메톡시피롤리딘-4-일하이드록실아민 염산염의 제조

메탄올 4ml를 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드 2ml를 천천히 첨가한 후 실온에서 20분간 교반시키고, 여기에 제조예 11에서 합성한 화합물 165mg(0.71밀리몰)을 메탄올 10ml에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 감압증류시켜 수득한 잔류물을 에탄올 및 에틸에테르로 세척하여 표제화합물을 92mg(수율 64%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ9.80(5H,s), 3.92(1H,m), 3.80-3.30(4H,m), 3.46(3H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=133

[제조예 13]

1-t-부톡시카르보닐-4-(피롤리딘-1-일)-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 1.00g(5.4밀리몰) 및 피롤리딘 3.0g(54밀리몰)을 증류수 1ml와 혼합한 다음 80℃에서 2.5시간 동안 가열교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고 포화소금물로 세척해준 다음 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압증류시켜 표제화합물을 99%의 수율로 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ4.31(1H,m), 3.80-3.10(4H,m), 2.71(1H,s), 2.61(4Hs), 2.80(4H,s) 1.46(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=257

[제조예 14]

1-t-부톡시카르보닐-3-(피롤리딘-1-일)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일옥시) 피롤리딘의 제조

트리페닐포스핀 866mg(3.3몰)을 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 0.52ml(3.3밀리몰)를 첨가하여 20분간 교반시켰다. 제조예 13에서 합성한 화합물 768mg(3밀리몰)의 테트라하이드로퓨란 10ml 용액을 상기 용액을 첨가하고, 여기에 N-하이드록시프탈이미드 538mg을 첨가한 후 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압증류시켜 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 971mg(수율 81%)수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.58(4H,m), 4.90(1H,s), 3.74(3H,m), 3.51(1H,m), 3.18(1H,m), 2.70-2.50(4H,m), 1.75(4H,s), 1.47(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=402

[제조예 15]

1-t-부톡시카르보닐-3-아미노옥시-4-(피롤리딘-1-일)롤리딘의 제조

제조예 14에서 합성한 화합물 1.67g(4.2밀리몰)과 하이드라진(80%) 1.25g(20밀리몰)을 에탄올 35ml에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과한 여과액을 감압증류시켜 농축시키고, 농축 액을 에틸에테르로 희석시켜 5% 탄산나트륨 수용액, 물, 및 소금물로 세척한 후 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압증류시켜 표제화합물 734mg(수율 64%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ5.41(2H,s), 4.22(1H,m), 3.70-3.30(4H,m), 2.89(1H,s), 2.60(4H,s), 1.80(4H,s), 1.48(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=272

[제조예 16]

[1,3']비피롤리디닐-4'-일-하이드록실아민 염산염의 제조

제조예 15에서 합성한 화합물 734mg(2.7밀리몰)을 메탄올 10ml에 용해시키고, 이것을 메탄올 10ml에 아세틸클로라이드 5ml를 첨가하여 제조한 용액에 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압증류시킨 다음 잔류물을 에탄올 및 에틸에테르로 세척하여 표제화합물 0.393g(수율 60%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ9.70(2H,s), 5.11(1H,s), 4.14(1HMs), 3.75(3H,m) 3.50-3.30(5H,m), 1.95(4H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=172

[제조예 17]

1-t-부톡시카르보닐-3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-이소프로필리덴 아미노옥시피롤리딘의 제조

제조예 7에서 합성한 화합물 32mg(0.1밀리몰)을 아세톤 1ml에 가하고 1시간 동안 실온에서 교반시켜 준 다음 감압증류시켜 표제화합물 40mg(수율 10%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ5.03(1H,m), 4.61(1H,m), 4.29(1H,m), 3.80(1H,t), 3.75-3.40(2H,m), 3.10(1H,m), 1.89(3H,s), 1.85(3H,s), 1.48(18H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=358

[제조예 18]

3-아미노-4-이소프로필리덴아미노옥시-피롤리딘 디트리플루오로아세트산염의 제조

제조예 17에서 합성한 화합물 40mg(0.1밀리몰)을 트리플루오로아세트산 0.5ml에 가하고 10분간 교반시켜 준 다음 감압증류시켜 수득한 잔류물을 에틸에테르로 세척함으로써 표제화합물 32mg(수율 83%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ9.3(3H,s), 8.40(3H,s), 4.76(1H,s), 3.98(1H,m), 3.60-3.20(4H,m), 1.89(3H,s), 1.84(3H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=158

[제조예 19]

1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조

벤질아민 107.2g(1.0몰) 및 이타코닉산 130.1g(1.0몰)을 혼합하고 110 내지 120℃로 2.5시간 동안 가열 교반시킨 다음 얼음물 500ml에 혼탁시켰다. 생성된 고체를 여과한 다음 에틸에테르로 세척해주고 건조시켜 표제화합물을 199.4g(수율 91%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.32(5H,m), 4.46(2H,dd,J=14.65, 15.26Hz), 3.50(2H,m), 3.27(1H,m), 2.83(2H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=220

[제조예 20]

1-벤질-3-하이드록시메틸피롤리딘의 제조

리튬알루미늄하이드리드 4.74g(0.125몰)을 테트라하이드로퓨란 200ml에 가하고 0℃로 냉각시킨 다음, 여기예 제조예 19에서 합성한 화합물 10.96g(50밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음 0℃로 냉각시키고 물 5ml, 15% 수산화나트륨 수용액 5ml 및 물 5ml의 순서로 첨가한 후 여과하였다. 여과액을 감압증류시켜 표제화합물을 9.37g(수율 98%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.29(5H,s), 3.67(1H,dd,J=4.32, 4.05Hz), 3.59(2H,s), 3.51(1H,dd,J=4.32, 5.13Hz), 2.82(1H,m), 2.64(1H,m), 2.50(1H,t,J=6.75Hz), 2.30(2H,m), 2.01(1H,m), 1.72(1H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=192

[제조예 21]

1-t-부톡시카르보닐-3-하이드록시메틸피롤리딘의 제조

제조예 20에서 합성한 화합물 5.74g(30밀리몰)을 메탄올/아세트산(6/4)의 혼합액 60ml에 가하고 10% 팔라듐/카본 2,87g을 첨가한 후 수소 가스(400psi) 하에서 70℃로 가열하면서 교반시켰다. 2시간 후에 반응물을 여과하고, 여과액을 감압증류시켜 수득한 잔류물을 클로로포름 80ml에 용해시킨 다음, 여기에 트리에틸아민 7.59g(75밀리몰)을 첨가한 후 3-t-부틸디카보네이트 7.86g(36밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반시켜 준 다음 묽은 염산수용액 및 물로 세척하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 소금물로 세척해준 다음 무수마그네슘 설페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압증류시켜 표제 화합물을 5.25g(수율 87%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ3.61(2H,m), 3.55-3.25(3H,m), 3.10(1H,m), 2.41(1H,m), 1.97(1H,m), 1.64(1H,m), 1.46(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=202

[제조예 22]

1-t-부톡시카르보닐-3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일옥시)메틸피롤리딘의 제조

트리페닐포스핀 1.57g(6밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.04ml(6.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반시키고, 여기에 제조예 21에서 합성한 화합물 1.21g(6밀리몰) 및 N-하이드록시프탈이미드 0.98g(6밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15ml에 용해시켜 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 감압증류시켜 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 1.85g(수율 89%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.80(4H,m), 4.17(2H,m), 3.62(1H,dd,J = 7.83Hz), 3.55-3.15(3H,m), 2.70(1H,m), 2.16(1H,m), 1.90(1H,m), 1.47(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=347

[제조예 23]

1-t-부톡시카르보닐-3-아미노옥시메틸피롤리딘의 제조

제조예 22에서 합성한 화합물 1.08g(3.13밀리몰)을 에탄올 20ml에 가하고, 여기에 하이드라진(80%) 0.78g(15.7밀리몰)을 첨가한 후 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 감압증류시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 5% 탄산칼륨 수용액으로 세척하고 유기층을 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압증류시켜 표제화합물 680mg(수율 100%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ5.42(2H,s), 3.70-3.20(5H,m), 3.04(1H,m), 2.52(1H,m), 1.95(1H,m), 1.60(1H,m),1.46(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=217

[제조예 24]

피롤리딘-3-일메틸하이드록실아민 염산염의 제조

메탄올 10ml를 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드 3.5ml를 천천히 첨가한 후 실온에서 20분 동안 교반시켜 중 다음, 여기에 제조예 23에서 합성한 화합물 580mg을 메탄올 10ml에 용해시켜 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 감압증류시켜 수득한 잔류물을 에탄올 및 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 402mg(수율 79%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ10.90(3Hs), 9.29(2H,m), 4.01(2H,m), 3.30-3.00(3H,m), 2.91(2H,m), 2.60(1Hm), 2.00(1H,m), 1.63(1H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=117

[제조예 25]

1-t-부톡시카르보닐-3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일옥시)피롤리딘의 제조

트리페닐포스핀 2.88g(10.9밀리몰)을 용해시킨 테트라하이드로퓨란 25ml 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여기에 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.73ml(10.9밀리몰)을 천천히 첨가하고, 1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리딘올 1.71g(9.15밀리몰) 및 N-하이드록시프탈이미드 1.64g(10.1밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 35ml에 용해시켜 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 감압증류시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 2.62g(수율 86%) 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ7.80(4H,m), 4.95(1H,m), 3.90-3.50(4H,m), 2.25(1H,m), 1.99(1H,m), 1.49(9H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=333

[제조예 26]

피롤리딘-3-일 하이드록실아민 염산염의 제조

제조예 25에서 합성한 화합물 2.62g(7.89밀리몰)을 에탄올 30ml에 가하고, 여기에 하이드라진(80%) 1.98g(39.5밀리몰)을 실온에서 첨가한 후 40분간 교반시켰다. 반응물을 감압증류시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 에틸에테르로 희석시킨 다음 5% 탄산나트륨 수용액, 물, 및 소금물로 세척하고, 무수마그넴슘설페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압증류시켜 수득한 잔류물을 제조예24에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 963mg(수율 70%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ10.46(3H,s), 9.63(2H,s), 4.94(1H,s), 3.49(1H,d), 3.40-3.10(3H,m), 2.26(1H,m), 2.09(1H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=103

[실시예 1]

7-(3-아미노옥시피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰) 및 피롤리딘-3-일하이드록실아민 염산염(105mg, 0.6밀리몰)을 무수 아세토니트릴 1.5ml에 현탁시켰다. 여기에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-운데세-7-엔(DBU, 228mg, 1.5밀리몰)을 첨가하고 1시간 동안 가열환류시킨 후 상온에서 냉각시켜 여과하였다. 수득한 잔류물을 물/아세토니트릴(2/8) 혼합용액으로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 150mg(수율 82%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(1H,s), 7.7(1H,d), 6.1(2H,br), 4.25(1H,m), 4.1(1H,m), 3.9(2H,m), 4.75-4.55(2H,m), 2.15(1H,m), 1.9(1H,m), 1.15(4H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=366

[실시예 2]

7-(3-아미노옥시피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(133mg, 0.5밀리몰) 및 피롤리딘--일하이드록실아민 염산염(88mg, 0.5밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 0.5시간 반응시키고, 여과, 건조시켜 표제화합물을 66mg(수율 38%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(1H,s), 7.85(1H,d), 7.1(1H,d), 6.1(2H,s), 4.3(1H,m), 3.75(3H,m), 3.6(2H,m), 2.25-1.95(2H,m), 1.25(2H,m), 1.1(2H,d).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=348

[실시예 3]

7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 제조

7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰) 및 피롤리딘-3-일하이드록실아민 염산염(105mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 20분간 반응시킨 후 여과, 건조시켜 표제화합물을 137mg(수율 79%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.55(1H,s), 8.0(1H,d), 6.1(2H,s), 4.3(1H,s), 4.05(1H,m), 3.85-3.65(3H,m), 2.2-1.9(2H,m), 1.15(2H,d), 1.05(2H,d).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=349

[실시예 4]

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(71mg, 0.25밀리몰) 및 4-아미노피롤리딘-3-일히드록실아민 이염산염(57mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 2시간동안 반응시킨 뒤, 여과, 건조시켜 표제화합물을 63mg(수율 66%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(H,s), 7.7(1H,d), 6.5-5.8(2H,br), 4.1(1H,m), 3.95(1H,s), 3.85(2H,s), 3.7(1H,m), 3.45(2H,m), 1.15(4H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=381

[실시예 5]

7-(3-아미노-4-아미노옥시피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 제조

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카프복실산(35mg, 0.1밀리몰) 및 4-아미노피롤리딘-3-일하이드록실아민 이염산염(30mg, 0.13밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 20분간 반응시킨 뒤 여과, 건조시켜 표제화합물을 31mg(수율 71%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.8(1H,s), 8.05(1H,d), 7.8(1H,dd), 7.35(1H,dd), 7.6(1H,dd), 7.35(1H,dd), 4.1-3.8(3H,m), 3.6(3H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=436

[실시예 6]

7-[3-아미노옥시-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰) 및 (1.3')비피롤리디닐-4'-일하이드록실아민 염산염(168mg, 0.6밀리몰)을 실시예에 1과 동일한 방법으로 하여 45분간 반응시킨 뒤 여과, 건조시켜 표제화합물을 120mg(수율 55%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(1H,s), 7.75(1H,d), 6.2(2H,s), 4.3(1H,s), 4.1(1H,m), 3.95(2H,m), 3.7(2H,m), 2.9(1H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=435

[실시예 7]

7-(3-아미노옥시-4-메톡시피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(71mg, 0.225밀리몰) 및 4-메톡시피롤리딘-3-일하이드록실아민 염산염(62mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 2시간동안 반응시킨 뒤 여과, 건조시켜 표제화합물 32mg(수율 32%) 수득하였따.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.62(1H,s), 7.7(1H,d), 6.2(2H,s), 4.3(1H,m), 4.0(1H,m), 3.85(3H,m), 3.6(1H,m), 3.4(4H,s), 1.2(4H,m).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=396

[실시예 8]

7-(3-아미노-4-이소프로필리덴아미노옥시피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(21mg, 0.076밀리몰) 및 3-아미노-4-이소프로필리덴아미노옥시피롤리딘 디트리플루오로아세트산염(32mg, 0.084밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 1.5시간 반응시킨 후 여과, 건조시켜 표제화합물을 12mg(수율 39%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(1H,s), 7.7(1H,d), 4.5(1H,m), 4.05(2H,m), 3.75(2H,m), 3.5(3H,m), 3.35(2H,m), 1.05(6H,d), 1.2(4H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=421

[실시예 9]

7-(3-아미노옥시메틸피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰) 및 피롤리딘-3-일메틸하이드록실아민 염산염(113mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 1시간동안 반응시키고 여과, 건조시켜 표제화합물을 141mg(수율 74%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(1H,s), 7.7(1H,d), 6.05(2H,br), 4.05(1H,m), 3.7(3H,m), 3.6(3H,m), 2.0(1H,m), 1.6(1H,m), 1.15(4H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=380

[실시예 10]

7-(3-아미노옥시메틸피롤리딘-1-일)-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(66mg, 0.25밀리몰)을 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 35mg(수율 39%) 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ8.6(1H,s), 7.8(1H,D), 6.05(2H,s), 3.7-3.5(6H,m), 3.4(1H,m), 2.6(1H,m), 2.1(1H,m), 1.7(1H,m), 1.25(2H,m), 1.15(2H,s).

MS(FAB, pos) : [M+1]⁺=362

[실시예 11]

시험관내(in vitro) 항균력 검정

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 오플록사신(Ofloxacin)을 대조약제로 하여 표준 균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, μg/ml)를 구하여 평가하였다. 최고 억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음 ml당 10⁷CFU를 갖는 표준 균주를 5μl씩 접종하고 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.

[실시예 12]

급성 경구 독성시험

본 발명은 목적화합물중에서 화합물 1 및 8의 급성 경구독성을 조사하기 위하여 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 체중 1kg당 10ml의 투약양으로 경구 투여하였다. 경구투여 후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고, 리츠필드-월콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치사(LD₅₀, mg/kg)를 계산하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그이 염 및 그의 용매화물.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cℓ, C-O-알킬(C₁-C₄), 또는 N이고, R₁은 에틸, 사이클로프로필 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 페닐이며, R₂는 수소, 메틸, 또는 아미노이고, R₃는 수소, C₁-C₄알콕시, 또는 NR₆R₇을 나타내며, 여기에서 R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬을 나타내거나, 함께는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클로를 형성하며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 또는 두 그룹이 함께 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 C₁-C₄알킬리덴을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, Q는 C-H, C-F, 또는 N이고, R₁은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이며, R₂는 수소이고, R₃는 수소, C₁-C₄알콕시, 아미노 또는 피롤리딘이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소이거나, 함께는 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 C₁-C₄알킬리덴을 형성하는 화합물.
제2항에 있어서, Q는 C-H 또는 C-F이고, R₁은 사이클로프로필이며, R₂는 수소 또는 NH₂이며, n은 0 또는 1이고, R₄및 R₅는 각각 수소이거나, 두 그룹이 함께 질소 원자에 이중 결합으로 연결된 이소프로필리덴을 형성하는 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매중에서 산수용체의 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘, 및 헥사메틸포스포아미드 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 산수용체는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1, 8-디아자비사이클로[5,4,0]운데서-7-엔, 1, 4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, R₂가 아미노인 경우, 일반식(III)의 화합물은 아미노기가 보호된 하기 일반식(III')의 형태로 일반식(II)의 화합물과 반응시키고 계속하여 아미노보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 방법.

상기식에서, R₄및 R₅는 제1항에서 언급한 바와같고, P는 아미노보호기를 나타낸다.
활성 물질로서 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유함을 특징으로 하는 향균제 조성물.
제10항에 있어서, 활성 물질을 단위 투여량내에 1 내지 10mg 함유함을 특징으로 하는 조성물.