KR19980015377A - 신규 퀴놀론 카르복실산 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항균제로서 유용한 다음의 일반식(I)로 표시되는 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 탄소수 1-6의 저급알킬기, 할로겐치환-페닐기, 할로겐치환-알킬기, 또는 X가 C-Y인 경우 C-Y가 함께 옥사졸환을 만드는 t-0 기이며,
R2, R3는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며, Z는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기 또는 메틸기를 나타내며, X는 질소원자 또는 C-Y로서 Y는 할로겐원자, 메톡시기 또는 메틸기이며, m 및 n은 1 또는 2의 정수로서 m + n은 3 이하이다.
Description
본 발명은 다음의 일반 구조식 (I)로 표시되는 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필 등의 탄소수 1-6의 저급알킬기, 할로겐치환-페닐기, 할로겐치환-알킬기, 또는 X가 C-Y인 경우 C-Y가 함께 옥사졸환을 만드는 t-0 기이며 광학적 이성질체를 포함한다. R2, R3는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며, Z는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기 또는 메틸기를 나타낸다. X는 질소원자 또는 C-Y로서, 이때 Y는 할로겐원자, 메톡시기 또는 메틸기이며, m 및 n은 각각 1 또는 2의 정수로서, m + n은 3 이하이다.
일반식 (I)로 표시된 화합물은 3번위치의 비대칭탄소로 인한 광학적 이성질체를 포함한다. 따라서 모든 광학 이성질체 및 그들의 혼합물은 편리상 단일 구조식으로 표기하며, 본 발명의 범위에 속한다.
일반적으로 퀴놀론 카르복실산 항균제는 뛰어난 항균력과 광범위한 항균활성 화합물로서 이미 널리 사용되고 있으며, 그 대표적인 예로서 노플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신 등이 현재 널리 사용되고 있다. 그러나 이들 항균제의 경우 그람음성균에 대해서는 탁월한 항균력을 보여주지만 그람양성균에 대해서는 그 항균력이 현저히 떨어지고 또한 내성균 발현으로 인하여 새로운 항균제 개발이 현저히 요구되어져 왔다.
본 발명자들은 이와 같은 종래 퀴놀론 항균제의 단점을 보완하기 위해 오랜 연구를 수행해 왔으며 그 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 상기 일반식(I)의 신규 화합물은 퀴놀론 카르복실산의 C-7위치에 일반구조식(II)로 표시되는 아민을 도입시킴으로써 완성된다.
상기식에서 R2, R3 및 n 및 n은 전술한 바와 같다.
본 발명의 일반구조식(I)의 화합물은 상기 일반구조식 (II)의 아민고리 화합물을 다음 일반구조식(III)의 퀴놀론 화합물과 반응시켜서 제조되며 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기식 중에서 R1, R2, R3, X, Z, n 및 m은 전술한 바와 같고 R4는 할로겐원자, 메실기 또는 토실기이다.
본 발명의 반응은 통상의 유기용매하에서 일반구조식(II)의 화합물과 일반 구조식(III)의 화합물을 적당한 염기, 예를 들면 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-운데스-7-엔, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물의 존재하에 반응시켜서 제조한다.
상기 일반구조식(I)로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체는 탁월한 항균력으로 알려진 시프로플록사신에 비하여 더욱 우수한 항균활성을 가지며 항균제로 사용할 수 있다.
일반구조식(I)의 퀴놀론 유도체는 약제학적으로 통상으로 사용되는 부형제, 희석제, 윤활제 등과 통상의 방법으로 약학적 제제로 제조하여 항균제로서 사용할 수 있다.
이하, 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
: 1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[3-아미노히드록시피롤리디닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조(KL-306).
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소-3퀴놀린 카르복실산 100mg(0.35mmol)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔[DBU] 0.08ml(0.53mmol)을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 O-(3-피롤리디닐)히드록시아민 130mg(1.27mmol)을 가한 다음 8시간 환류시켰다. 감압하 용매를 제거하고 클로로포름과 메탄올 혼합용매에 녹인 다음 아세토니트릴을 사용하여 고체화시키고 아세토니트릴로 고체를 씻어주었다. 목적화합물 52mg을 얻었다. (수율 40.8%)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm)
: 1.15(4H, m) 1.92-1.94(2H, m) 3.67(1H, m) 3.88-3.93(2H, m) 4.04-4.13(2H, m) 4.36(1H, s) 7.66-7.70(1H, d) 8.57(1H, s)
mp. 269℃
실시예 2
:1-시클로프로필-6-플루오르-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노히드록시피 롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린 카르복실산의 제조(KL-307).
1-시크로프로필-6-플루오르-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린 카르복실산 100mg(0.35mmol), DBU 0.08ml(0.53mmol) 및 O-(3-피롤리디닐)히드록시아민 120mg(1.18mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 43mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, ppm)
: 1.04-1.21(4H, m) 1.82-1.91(2H, m) 3.62(1H, m) 3.85-3.95(3H, m) 4.33(1H, s) 5.04(1H, m) 7.13(1H, d) 8.43(1H, s)
mp. 267℃
실시예 3
: 10-[3-아미노히드록시피롤리디닐]-9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3,-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조(KL-305).
9,10-디플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 100mg(0.39mmol), DBU 0.08ml (0.53mmol) 및 O-(3-피롤리디닐)히드록시아민 80mg(0.78mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 65mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, ppm)
: 1.41-1.44(3H, m) 1.80-1.90(2H, m) 3.61(1H, m) 3.93(2H, m) 4.25-4.32(2H, m) 4.49-4.51(1H, d) 4.85-4.96(2H, d) 7.49-7.53(1H, d) 8.86(1H, s)
mp. 266℃
실시예 4
: 1-시클로프로필-5아미노-7-(3-아미노히드록시피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조.
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 120mg, DBU 0.08 ml 및 O-(3-피롤리디닐)히드록시아민 138mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 72mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, ppm)
: 1.16(4H, m) 1.96(2H, m) 3.72(1H, m) 3.87-3.92(2H, m) 4.05-4.17(2H, m) 4.37(1H, s) 8.71(1H, s)
mp. 273℃
실험예 1 :항균시험
위와 같이 제조된 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3의 화합물의 시험관내 항균력을 한천배지 희석법으로 측정하여 다음의 표 1에 나타내었다. 그 결과, 기존 퀴놀론 항균제인 시프로플록사신보다 그램양성균주에 대해서 더욱 우수한 항균력을 나타내었다.
표 1. 퀴놀린 화합물의 시험관내 항균활성(최소발율저지농도 : mg/㎖)
실험예 2. 급성독성시험
상기 실시예에서 제조한 본 발명의 화합물을 이용하여 급성독성시험을 실시하여 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 특성이 거의 없는 것으로 나타났다.
표 2. LD50(mg/kg)
이상에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 일반구조식 (I)의 화합물은 기존의 퀴놀린 카르복실산 항균제에 비하여 특히 그람양성균에 대하여 우수한 항균성을 가지며, 그 독성이 극히 적어서 새로운 항균제로서 크게 기대된다.
Claims (2)
- 다음 일반구조식(I)로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염상기식에서, R1은 탄소수 1-6의 저급알킬기, 할로겐치환-페닐기, 할로겐치환-알킬기, 또는 X가 C-Y인 경우, C-Y가 함께 옥사졸환을 만드는 t-0 기이며, R2, R3는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며, Z는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기 또는 메틸기를 나타내며, X는 질소원자 또는 C-Y로서 Y는 할로겐원자, 메톡시기 또는 메틸기이며, m 및 n은 1 또는 2의 정수로서 m + n은 3 이하이다.
- 다음 구조식(II)로 표시되는 피롤리딘 유도체와 다음 구조식(III)으로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체를 용매존재하에 염기를 사용하여 축합반응시켜 일반구조식(I)의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법상기식에서, R1은 탄소수 1-6의 저급알킬기, 할로겐치환-페닐기, 할로겐치환-알킬기, 또는 X가 C-Y인 경우, C-Y가 함께 옥사졸환을 만드는 t-0 기이며, R2, R3는 서로 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며, Z는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기 또는 메틸기를 나타내며, X는 질소원자 또는 C-Y로서 Y는 할로겐원자, 메톡시기 또는 메틸기이며, m 및 n은 1 또는 2의 정수로서 m + n은 3 이하이며, R4는 할로겐원자, 메실기 또는 토실기이다.
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|---|---|---|---|---|
| CN115572437A (zh) * | 2022-11-14 | 2023-01-06 | 江苏松上科技有限公司 | 一种抗菌聚丙烯复合材料及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910016737A (ko) * | 1990-03-29 | 1991-11-05 | 채영복 | 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 |
| KR0134940B1 (ko) * | 1994-07-14 | 1998-04-22 | 성재갑 | 신규한 7-아미노옥시피롤리딘 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR100209298B1 (ko) * | 1995-12-26 | 1999-07-15 | 구광시 | 새로운 아민고리 화합물 |
-
1996
- 1996-08-21 KR KR1019960034676A patent/KR19980015377A/ko not_active Application Discontinuation
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